專利名稱：新的五元雜環(huán)化合物、它們的制備方法、用途以及含有它們的藥物制劑的制作方法
以及含有它們的藥物制劑本發(fā)明涉及式Ⅰ所示的化合物
其中B、E、W、Y、Z、R、R2、R2a、R2b、R3、g和h具有下述含義。式Ⅰ化合物是重要的藥物活性化合物，適用于例如炎癥疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)或過敏性疾病的治療和預(yù)防。式Ⅰ化合物是白細胞粘著和遷移抑制劑和/或隸屬整聯(lián)蛋白族的粘著受體VLA-4的拮抗劑。它們一般適宜治療或預(yù)防那些由白細胞粘附和/或其遷移達到不利程度或相關(guān)原因所誘發(fā)的疾病、或那些由基于VLA-4與其配體相互作用的細胞-細胞或細胞-基質(zhì)間相互反應(yīng)所引起的疾病。本發(fā)明還進一步涉及制備式Ⅰ化合物的方法、它們在治療和預(yù)防所述疾病中的用途以及含有式Ⅰ化合物的藥物制劑。
整聯(lián)蛋白是一種在細胞-細胞結(jié)合以及細胞-胞外基質(zhì)結(jié)合過程中起關(guān)鍵作用的粘著受體。它們具有αβ-異源二聚體結(jié)構(gòu)并呈廣泛的細胞分布，并且其進化保守性很高。整聯(lián)蛋白例如包括位于血小板上的并特別與血纖蛋白原的RGD(Arg-Gly-Asp)序列相互作用的血纖蛋白原受體；或位于破骨細胞上的并特別與玻連蛋白或骨橋蛋白中的RGD序列相互作用的玻連蛋白受體。整聯(lián)蛋白主要分為3族，以LFA-1(白細胞功能相關(guān)抗原-1)、Mac-1和p150/95為代表的β2亞族特異地作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)的細胞-細胞間反應(yīng)，而β1和β3的代表物卻主要介導(dǎo)細胞和胞外基質(zhì)組分間的粘附行為(Russlahti,Annu.Rev.Biochem.1988,57,375)。β1亞族的整聯(lián)蛋白，亦稱VLA蛋白(極遲(活化)抗原)，至少包括六種以配體形式與纖連蛋白、膠原蛋白和/或?qū)诱尺B蛋白特異作用的受體。在VLA族中，整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，因為它僅主要限于淋巴樣細胞和骨髓細胞并且決定著與許多其他細胞間的細胞-細胞相互作用。例如，VLA-4介導(dǎo)了T和B淋巴細胞與人體血漿纖連蛋白(FN)的肝素-Ⅱ結(jié)合片段之間的相互反應(yīng)。VLA-4與血漿纖連蛋白的肝素Ⅱ-結(jié)合片段間的結(jié)合是基于與LDVP序列間的相互作用。和血纖蛋白原或玻連蛋白相比，VLA-4不是典型的RGD-結(jié)合整聯(lián)蛋白(Kilger & Holzmann,J.Mol.Meth.1995,73,347)。
血循環(huán)內(nèi)白細胞在正常時對排列在血管上的血管內(nèi)皮細胞的親和力很低。但自炎性組織釋放的細胞因子卻誘發(fā)內(nèi)皮細胞激活并因此使細胞表面抗原而大量表達。其中包括例如，與嗜中性粒細胞特定結(jié)合的粘附分子ELAM-1(內(nèi)皮細胞粘連分子-1；亦稱為E-選擇蛋白)、與白細胞上LFA-1(白細胞功能相關(guān)抗原1)相互作用的ICAM-1(胞間粘附分子-1)以及與多種白細胞特別是淋巴細胞相結(jié)合的VCAM-1(血管細胞粘附分子-1)(Osborn等人，細胞，1989,59,1203)。與ICAM-1類似的VCAM-1同樣是免疫球蛋白基因超家族中的一元。VCAM-1(早先被作為INCAM-110)被證實是一種由炎癥細胞因子例如TNF和IL-1和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的位于內(nèi)皮細胞上的粘附分子。Elices等人(細胞，1990,60,577)認(rèn)為VLA-4和VCAM-1形成的受體-配體對介導(dǎo)了淋巴細胞的粘著行為并由此激活內(nèi)皮細胞。此時VCAM-1并未結(jié)合VLA-4，因為VLA-4與RGD-序列之間的相互作用；VCAM-1中卻不含此序列(Bergelson等人，現(xiàn)代生物學(xué)(Current Biology),1995,5,615)。然而，VLA-4也存在于其他白細胞中并且同樣通過VCAM-1/VLA-4粘附機制來介導(dǎo)除淋巴細胞之外的白細胞粘著。所以VLA-4僅作為通過配體VCAM-1和纖連蛋白而對細胞-細胞間的相互作用和細胞-胞外基質(zhì)間相互作用產(chǎn)生重要影響的β1整聯(lián)蛋白受體的一個實例。
細胞因子誘發(fā)型粘附分子主要影響著白細胞向血管外組織區(qū)域內(nèi)的募集。白細胞通過細胞粘附分子而被募集到炎癥組織區(qū)域內(nèi)，而該細胞粘附分子是在內(nèi)皮細胞的表面被表達并作為白細胞表面蛋白或蛋白復(fù)合物(受體)的配體(配體和受體亦可互換使用)。血液來源的白細胞在遷移到滑膜細胞內(nèi)前必須首先與內(nèi)皮細胞粘連。由于VCAM-1可與那些載有整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)的細胞例如嗜酸性粒細胞、T和B淋巴細胞、單核細胞或嗜中性粒細胞結(jié)合，則它與VCAM-1/VLA-4機制都具有將血流中此類細胞募集到感染和炎癥病灶內(nèi)的功能(Elices等人，細胞1990,60,577；Osborn，細胞1990,62,3；Issekutz等人，J.Exp.Med.1996,183,2175)。
VCAM-1/VLA-4粘著機制涉及許多生理和病理過程。除了細胞因子誘發(fā)型內(nèi)皮細胞外，VCAM-1可被另外表達于下列細胞成肌細胞、淋巴樹突細胞和組織巨噬細胞、類風(fēng)濕性滑膜、細胞因子刺激型神經(jīng)細胞、Bowman氏囊壁的上皮細胞、腎小管上皮細胞、心臟和腎移植排異作用中的炎性組織以及宿主抗移植物疾病中的腸組織。還發(fā)現(xiàn)VCAM-1可在兔模型早期動脈硬化斑上的動脈內(nèi)皮細胞組織區(qū)域內(nèi)表達。此外，VCAM-1被表達在人體淋巴節(jié)的小結(jié)樹突細胞上并被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在骨髓基質(zhì)細胞上，例如在小鼠中。后一發(fā)現(xiàn)表明了VCAM-1在B-細胞發(fā)育中的作用。除造血源性細胞外，VLA-4還被發(fā)現(xiàn)存在于例如黑素瘤的細胞系上并且VCAM-1/VLA-4粘附機制與該腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)(Rice.等人，科學(xué)，1989,246,1303)。
帶有7個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的VCAM-7D是VCAM-1在體內(nèi)內(nèi)皮細胞上的主要存在形式并且是體內(nèi)的優(yōu)勢形式。就氨基酸序列而言結(jié)構(gòu)域4、5和6與結(jié)構(gòu)域1、2和3類似。在由6個結(jié)構(gòu)域組成的另一形式中通過另外的剪切后第4結(jié)構(gòu)域?qū)⒉辉俅嬖冢撔问皆诖吮环Q作VCAM-6D。VCAM-6D仍可結(jié)合VLA-4表達細胞。
更具體的有關(guān)VLA-4、VCAM-1、整聯(lián)蛋白和附著蛋白的描述記載在文獻，例如Kilger和Holzmaan,J.Mol.Meth.1995,73,347；Elice，人體疾病中的細胞粘附，Wiley,Chichester 1995,79頁；Kuijpers,Springer Semin.免疫病理學(xué).1995.16,379中。
鑒于VCAM-1/VLA-4機制在細胞粘著過程中的例如在感染、炎癥或動脈粥樣硬化等中的重要作用，人們已嘗試通過介入上述附著過程的方法而對疾病進行控制，特別是在例如炎癥中(Osborn等人，細胞，1989,59,1203)。該方法采用了可直接對抗VLA-4的單克隆抗體。此類作為VLA-4拮抗劑來阻斷VCAM-1和VLA-4間相互作用的單克隆抗體(mAB)是已知的，因此，例如，抗-VLA-4 mAB HP2/1和HP1/3抑制了VLA-4-表達性Ramos細胞(B-細胞樣細胞)向人體臍帶內(nèi)皮細胞和VCAM-1轉(zhuǎn)染COS細胞上的粘附?？?VCAM-1 mAB 489同樣可抑制Ramos細胞、Jurkat細胞(T-細胞樣細胞)和HL60細胞(粒細胞樣細胞)向用于表達VCAM-6D和VCAM-7D的遺傳組分轉(zhuǎn)染的COS細胞上的附著。對于直接對抗VLA-4中α4亞基的抗體，其體外數(shù)據(jù)表明淋巴細胞向滑膜內(nèi)皮細胞上的粘附被阻斷，該粘附作用在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起一定作用(van Dinther-Janssen等人，免疫學(xué)雜志(J.Immunol),1991,147,4207)。
體內(nèi)試驗已表明抗-α4 mAB可抑制實驗所采用的自體免疫腦脊髓炎。白細胞向炎癥病灶內(nèi)的遷移也因?qū)筕LA-4中α4鏈的單克隆抗體被阻斷。利用氣喘模型來研究抗體對VLA-4依賴型粘附機制的影響，從而驗證VLA-4對白細胞向炎癥肺組織內(nèi)募集的影響(USSN07/821768；EP-A-626 861)?？?VLA-4抗體的給藥可抑制變應(yīng)性綿羊的晚期反應(yīng)和呼吸道過度反應(yīng)。
VLA-4依賴型細胞粘附機制還在患腸炎疾病(IBD)的靈長類模型中得到證實。在這種與人體潰瘍性結(jié)腸炎相對應(yīng)的模型中，抗-VLA-4抗體的給藥使急性炎癥顯著減少。
此外還表明VLA-4依賴型細胞粘著作用可能在包括以下慢性炎癥過程的下列臨床癥狀中起一定作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Cronstein和Weismann,Arthritis Rheum.1993,36,147；Elices等人，J.Clin.Invest.1994,93,405)、糖尿病(Yang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10494)、全身性紅斑狼瘡(Takeuchi等人，J.Clin.Invest.1993,92,3008)、延遲型的變應(yīng)反應(yīng)(Ⅳ型變應(yīng)反應(yīng))(Elices等人，Clin.Exp.Rheumatol.1993,11,S77)、多發(fā)性硬化(Yednock等人，自然，1992,356,63)、瘧疾(Ockenhouse等人，J.Exp.Med.1992,176,1183)、動脈硬化(O’Brien等人，J.Clin.Invest.1993,92,945)、移植(Isobe等人，移植進程，1994,26,867-868)、多種惡性腫瘤，例如黑素瘤(Renkonen等人，Am.J.Pathol.1992,140,763)、淋巴瘤(Freedman等人，血液，1992,79,206)和其它疾病(Albelda等人，J.Cell Biol.1991,114,1059)。
因此，由適宜拮抗劑產(chǎn)生的VLA-4阻斷作用可提供有效的治療可行性，特別是，例如治療包括氣喘和IBD在內(nèi)的炎癥疾病。VLA-4拮抗劑在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的特有相關(guān)性是根據(jù)這樣的事實得出(如上所述)的血液來源的白細胞在遷移入滑膜內(nèi)之前必須首先與內(nèi)皮細胞粘附，而VLA-4受體在此粘附中發(fā)揮一定作用。VCAM-1在內(nèi)皮細胞上被炎性物質(zhì)誘發(fā)(Osborn，細胞，1990,62,3；Stoolman，細胞，1989,56,907)以及多種白細胞募集進入感染和炎癥病灶內(nèi)區(qū)域的內(nèi)容已在上文中探討。在這方面，T細胞主要以LFA-1/CAM-1和VLA-4/VCAM-1粘附機制向激活的內(nèi)皮上粘著(Springer，細胞，1994,76,301)。對于大多數(shù)滑膜T細胞而言，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，VLA-4結(jié)合VCAM-1的能力增強(Postigo等人，J.Clin.Invest,1992,89,1445)。此外，業(yè)已觀察到滑膜T細胞與纖連蛋白間粘附增強(Laffon等人，J.Clin.Incest,1991,88,546；Morales-Ducret等人，J.Immunol.1992,149,1424)。VLA-4在其表達過程和在對類風(fēng)濕性滑膜T淋巴細胞上都被上調(diào)。阻斷VLA-4與其生理配體即VCAM-1和纖連蛋白之間的結(jié)合可以有效地防止或緩解關(guān)節(jié)的炎癥進程。這種效果在抗體HP2/1對患佐劑關(guān)節(jié)炎的Lewis大鼠的試驗中也得到證實，其中可觀察到有效的病癥預(yù)防功效(Barbadillo等人，Springer Semin.Immunopathol.1995,16,427)。所以VLA-4是重要的治療靶分子。
上述VLA-4抗體及這些抗體作為VLA-4拮抗劑的用途在專利申請WO-A-93/13498、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790中已有記載。專利申請WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216中描述了作為VLA-4拮抗劑的肽化合物。但抗體和肽化合物作為藥物的應(yīng)用卻存在著不利之處，例如缺乏口服有效性、易降解性或長期使用后的免疫原性作用。因此仍需要那些在治療和預(yù)防中具有良好應(yīng)用特性的VLA-4拮抗劑。
在WO-A-94/21607和WO-A-95/14008中描述了5元雜環(huán)類化合物，EP-A-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、WO-A-93/18057、EP-A-566 919(US-A-5 397 796)、EP-A-580 008(US-A-5 424 293)和EP-A-584 694(US-A-5 554 594)公開了具有血小板聚集抑制活性的乙內(nèi)酰脲衍生物。EP-A-842 934(德國專利申請19647380-2)記載了此類具有令人驚異的白細胞粘著抑制作用并且成為VLA-4抑制劑的化合物。進一步的研究顯示本發(fā)明所述化合物同樣是白細胞粘著的抑制劑和VLA-4拮抗劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
其中W是R1-A-C(R13)或R1-CH=C；Y是羰基、硫代羰基或亞甲基基團；Z是N(R0)、氧、硫或亞甲基；A是二價基團，選自(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-苯基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基；或二價5-元或6-元、飽和或不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)含有1或2個氮原子并且可被(C1-C6)-烷基或雙鍵氧或雙鍵硫單取代或二取代；B是二價的(C1-C6)-亞烷基基團，該基團可是未取代的或被選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基的取代基取代；E和Ea彼此獨立的地為四唑基、(RdO)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任選性取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任選性取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選性取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選性取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R、Ra、Rb、Rc和Rd彼此獨立地為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基或其芳基可任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1是X-NH-C(=NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p為0、1、2或3；X是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選性取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選性取代的(C6-C14)-芳氧基羰基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(RdO)2P(O)、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1是具有X含義之一或是R’-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”彼此獨立地具有X的含義；R2、R2a和R2d彼此獨立地為氫、(C1-C8)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R3是R11NH、(C9-C12)-環(huán)烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、CO-N(R2)-R4-Ea或CO-R5-R6-R7；但是其中，如果同時W為R1-A-C(R13),R1-A是4-脒基苯基，R13是甲基，Z為NH,Y為羰基，B為CH2,R和R2為氫，E為羥基羰基，g為0并且h為1，并且對于二氧代咪唑烷環(huán)中的不對稱碳原子以及對于帶有R2和R3基團的碳原子，其R構(gòu)型和S構(gòu)型的摩爾比為1∶1時，R3不為1-金剛烷基；R4是二價的(C1-C6)-亞烷基，該基團可被選自R11NH、(C9-C12)-環(huán)烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基的取代基取代，并且該基團還可被另外一個或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；R5是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸，其中的游離官能團可用肽化學(xué)中的常規(guī)保護基來保護或以酯或酰胺形式存在，在氨基酸或氮雜氨基酸中，N-末端的氮原子帶有基團Rb；R6獨立于R5但具有R5的含義或是直接鍵；R7是R8-NH或Het；R8是(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基或(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R9是氫、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基羰基、任選性取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基或(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選性取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、R8-NH或Het；R11為R12NH-CO、R12-NH-CS、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)、R14dS(O)2、R14eNH-S(O)或R14fNH-S(O)2；R12為任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基或R15；R13是氫、(C1-C6)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R14a是任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14b和R14d彼此獨立地為其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14c和R14e彼此獨立地為(C1-C18)-烷基、任選性取代的(C6-C14)--芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14f是其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是3元-12元的單環(huán)或6元-24元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些基團是飽和或部分不飽和的，并且還可含有1、2、3或4個相同和不同的選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子，并且也可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；Het是5元-10元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以是芳香的或部分不飽和的或飽和的，并且可含有1、2、3和4個相同或不同的選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團碳原子和另外的環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且選自Rc、RcCO和RcO-CO；g和h彼此獨立并且為0或1；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
烷基可以是直鏈或支鏈的，當(dāng)它們帶有取代基或作為其它基團的取代基(例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基基團中作取代基)時這同樣適用。二價亞烷基也是如此。適宜的(C1-C18)-烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八戊基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、3-甲基戊基、2,3,5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。亞烷基中的兩個游離鍵可位于同一碳原子上或出自不同的碳原子。亞烷基的實例是亞甲基、亞乙基(=1,2-亞乙基)、三、四、五和六亞甲基、1-甲基亞乙基和2-甲基亞乙基(=1,2-亞丙基)、1,1-二甲基亞乙基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基；被烷基取代的亞甲基，例如被甲基取代的亞甲基(=甲基亞甲基或1,1-亞乙基)、被乙基、異丙基、異丁基或叔丁基取代的亞甲基；或兩個烷基取代的亞甲基，例如二甲基亞甲基(2,2-亞丙基或2-亞丙基)。
鏈烯基和亞鏈烯基以及炔基也可以是直鏈或支鏈的。鏈烯基的實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，亞鏈烯基的實例為亞乙烯基或亞丙烯基，炔基的實例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或6-己炔基。
環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基，該基團還可以被取代，例如被(C1-C4)-烷基取代?？商峒暗娜〈h(huán)烷基的實例是4-甲基環(huán)己基和2,3,-二甲基環(huán)戊基。這同樣適用于亞環(huán)烷基。
如果R16是不含環(huán)雜原子的飽和單環(huán)，它是環(huán)烷基。如果R16含有一個或多個環(huán)雜原子，則它是雜環(huán)基團。3元至12元的環(huán)可以含有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環(huán)成員。雙環(huán)基團、三環(huán)基團和R16代表的6-24元雙環(huán)和三環(huán)基團在形式上是從雙環(huán)或三環(huán)上去除一個氫原子而得到的。作為環(huán)成員，雙環(huán)和三環(huán)本身可僅含碳原子，因此它們可以是雙環(huán)烷或三環(huán)烷；但在基團代表的是R16時，它們還可含有1-4個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，因此它們可能是氮雜、氧雜或硫雜的雙環(huán)烷和三環(huán)烷。如果含有雜原子，則優(yōu)選含有1或2個特別是氮原子或氧原子的雜原子。3-12元單環(huán)也是如此。雜原子可占據(jù)在所需的雙環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)中的任意位置，而且可位于橋內(nèi)，并且在氮原子的情況中還可以位于橋頭。雙環(huán)烷和三環(huán)烷以及它們的雜環(huán)類似物都可以是完全飽和的或含有一個或多個雙鍵；優(yōu)選含有1或2個雙鍵或優(yōu)選完全飽和。雙環(huán)烷和三環(huán)烷及其雜環(huán)類似物以及它們飽和的和不飽和的代表物都可以是未被取代或者被一個或多個相同或不同的取代基在任意適宜位置取代，例如被一個或兩個氧代和/或一個或多個(如1、2、3或4)相同或不同的(C1-C4)-烷基基團(例如甲基或異丙基，優(yōu)選甲基)取代。雙環(huán)或三環(huán)基團上的自由鍵可位于分子的任何指定位置，因此該基團能夠通過橋頭原子或橋內(nèi)原子鍵合。自由鍵也可處于任何選定的立體化學(xué)位置，例如位于外(exo)位或內(nèi)(endo)位。這同樣適用于單環(huán)。
可衍生得到雙環(huán)基團或R16所示雙環(huán)基團的雙環(huán)體系母體結(jié)構(gòu)的實例是降冰片烷(=雙環(huán)[2.2.1]庚烷)、雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.2.1]辛烷，含雜原子、未飽和或取代的環(huán)體系例如是7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯和樟腦(=1,7,7-三甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.2]庚烷)。
可衍生得到三環(huán)基團或R16所示三環(huán)基團的體系的實例是twistane(=三環(huán)[4.4.0.03,8]癸烷)、金剛烷(=三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷)、降金剛烷(=三環(huán)[3.3.1.03,7]壬烷)、三環(huán)[2.2.1.02,6]庚烷、三環(huán)[5.3.2.04,9]十二烷、三環(huán)[5.4.0.02,9]十一烷或三環(huán)[5.5.1.03,11]十三烷。
優(yōu)選雙環(huán)基團、三環(huán)基團和R16所示雙環(huán)基團或三環(huán)基團是從橋接雙環(huán)或三環(huán)制備的，即，從含有兩個或兩個以上的共用原子的環(huán)系制得。其中R16所示基團中進一步優(yōu)選的是6-18元環(huán)，更優(yōu)選7-12元環(huán)。另外優(yōu)選的雙環(huán)和三環(huán)基團具體例是2-降冰片基團(在外位和內(nèi)位上帶有游離鍵的兩種該基團)、2-雙環(huán)[3.2.1]辛基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、降金剛烷基(例如3-降金剛烷基)和高金剛烷基。更優(yōu)選的是1-和2-金剛烷基。
(C6-C14)-芳基例如為苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、蒽基或芴基，(C6-C12)-芳基例如為苯基、萘基或聯(lián)苯基，(C6-C10)-芳基例如為苯基或萘基。優(yōu)選的芳基基團是2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基和苯基。芳基基團(尤其是苯基)可以被單取代或多取代，優(yōu)選單取代、二取代或三取代，芳基的取代基可相同或不同并選自(C1-C8)-烷基、優(yōu)選(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、(RdO)2P(O)、(RdO)2P(O)-O-、四唑基。該含義同樣適用于例如芳烷基或芳基羰基。芳烷基優(yōu)選是芐基和1-和2-萘甲基、2-、3-和4-聯(lián)苯基甲基和9-芴基甲基、和1-苯基乙基和2-苯基乙基，所有這些基團還可被取代。
取代芳烷基例如是其芳基部分可被一個或多個(C1-C8)-烷基，優(yōu)選被(C1-C4)-烷基取代的芐基和萘甲基；例如2-,3-和4-甲基芐基、4-異丁基芐基、4-叔-丁基芐基、4-辛基芐基、3,5-二甲基芐基、五甲基芐基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘基甲基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基；其芳基部分被一個或多個(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基取代的芐基和萘甲基，如4-甲氧基芐基、4-新戊氧基芐基、3,5-二甲氧基芐基、3,4-亞甲二氧基芐基、2,3,4-三甲氧基芐基；2-、3-和4-硝基芐基；鹵代芐基，如2、3-和4-氯代芐基，和2-、3-和4-氟芐基、3,4-二氯芐基、五氟芐基、三氟甲基芐基，如3-和4-三氟甲基芐基或3,5-二(三氟甲基)芐基。然而，取代芳烷基還可以含有不同的取代基。取代芳基烷基中的被取代芳基的例子與上述取代芳基基團的實例相同。
在單取代苯基基團中，取代基可位于2-、3-和4-位，優(yōu)選在3-和4-位上。當(dāng)苯基帶有二個取代基時，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5位-。優(yōu)選，二取代苯基中的兩個取代基位于3,4-位。在三取代的苯基中，取代基可例如位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。
這同樣適用于取代的亞苯基。亞苯基可例如是1,4-亞苯基或1,3,-亞苯基。
亞苯基-(C1-C6)-烷基優(yōu)選是亞苯基甲基和亞苯基乙基。亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基優(yōu)選是亞苯基乙烯基和亞苯基丙烯基。
能夠衍生得到5-元或6元雜環(huán)、單環(huán)或雙環(huán)的5元-12元雜環(huán)、3元-12元單環(huán)的和6元-24元雙環(huán)和三環(huán)的含有一個或多個環(huán)雜原子的雙環(huán)和三環(huán)、5元-10元單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的雜環(huán)母體結(jié)構(gòu)的實例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、四唑、吡喃、噻喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并二氫吡喃、2,3-二氮雜萘、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、1,2-二氮雜萘、氮雜或這些雜環(huán)的苯并稠合、環(huán)戊稠合、環(huán)己稠合或環(huán)庚稠合衍生物。基團可在任意所需位置鍵合。在各種情況下，雜環(huán)可以最大不飽和形式或部分飽和形式(=部分不飽和形式)，例如二氫形式或四氫形式，或完全飽和形式(全氫形式)存在。除非另有說明，雜環(huán)可在例如一個或多個氮原子上被(C1-C7)-烷基(例如甲基或乙基)、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基(例如芐基)取代，和/或在其一個或多個碳原子上被(C1-C4)-烷基、氫、羥基、(C1-C4)-烷氧基(例如甲氧基)、苯基-(C1-C4)-烷氧基(例如芐氧基)或氧代取代。含氮雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
特別是，雜芳基是從含有一個或多個芳香環(huán)的5元-12元雜環(huán)衍生的基團，該基團含有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子。它優(yōu)選5-10元，即5-、6、7-、8-、9-或10-元雜環(huán)獲得，特別優(yōu)選5元-6元雜環(huán)。優(yōu)選含有1、2或3個雜原子，特別優(yōu)選1或2個。雜芳基基團的實例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、2,3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,2-二氮雜萘基、或這些雜環(huán)的苯并稠合、環(huán)戊稠合、環(huán)己稠合或環(huán)庚稠合衍生物。雜芳基還可以被單取代或多取代，優(yōu)選單取代、雙取代或三取代，其取代基可相同或不同并選自(C1-C8)-烷基、優(yōu)選(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、(RdO)2P(O)、(RdO)2P(O)-O-、四唑基。
此類雜芳基基團可例如是1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、苯基吡咯基(例如4-或5-苯基-2-吡咯基)、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、甲基咪唑基(例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基)、1,3-噻唑-2-基、1-四唑基、5-四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化-2-、-3-或-4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、取代的2-吲哚基(例如1-甲基、5-甲基-、5-甲氧基-、5-芐氧基、5-氯或4,5-二甲基-2-吲哚基、1-芐基-2-或-3-吲哚基、4,5,6,7-四氫-2-吲哚基、環(huán)庚[b]-5-吡咯基、2-、3-或4-喹啉基、-,3-或4-異喹啉基、1-羥基-3-異喹啉基(=1-氧代-1,2-二氫-3-異喹啉基)、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基或2-苯并噻唑基。
部分或全部氫化的雜環(huán)基團實例是二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡咯烷基(例如2-或3-或4-(N-甲基吡咯烷基))、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基、苯并二噁烷-2-基。
以Het表示的雜環(huán)基團可以在其碳原子和/或環(huán)氮原子上未取代或被相同或不同的取代基單取代或多取代，例如二取代、三取代、四取代或五取代。碳原子可被例如(C1-C8)-烷基、優(yōu)選(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、氧代、亞甲二氧基、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、(RdO)2P(O)、(RdO)2P(O)-O-、四唑基的取代基取代。硫原子可以被氧化為亞砜或砜。Het基團的例子是1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-四唑基、二氫吡啶-1-基、四氫吡啶-1-基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-氧代-4-硫代嗎啉基、1,1-二氧代4-硫代嗎啉基、全氫氮雜-1-基、2,5-二甲基-1-吡咯基、2,6-二甲基-1-哌啶基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、4-異丙基-2,2,6,6-四甲基-1-哌嗪基。
鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
含有選自R11NH、(C9-C12)-環(huán)烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基和(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基的取代基取代的R4所示二價亞烷基可以是，例如基團-CH2-CH(NHR11)-或-CH2-CH2-CH(NHR11)-(其中的CH(NHR11)與CO-N(Ra)-R4-Ea中的Ea基團相鍵合)或-CH2-CH(NHR11)-CH2。此外，R4所示的二價亞烷基可例如是基團-CH(Cy)-或基團-CH-(Cy)-CH2-,其中的CH2基團與Ea鍵合，并且Cy基團為(C9-C12)-環(huán)烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基或(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基或(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基。但是，在所有上述取代基例中，烷基例如甲基可以還含有一個或兩個取代了氫原子的基團。
R5或R6所示的氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸的二價基團是從相應(yīng)的氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸以肽化學(xué)的常規(guī)方式、通過形式上地消除N-末端氫原子和C-末端羧酸基團上羥基而得到的。通過由此在氨基或亞氨基上形成的自由鍵，該基團可再以酰胺鍵接的肽方式與相鄰基團的羰基相連，R5中含有的N-末端氨基或亞氨基與CO-R5-R6-R7中的CO鍵合。相應(yīng)的，形式上通過脫去羥基而從羧酸基團得到的CO羰基通過自由鍵以酰胺鍵接的肽方式與相鄰R6或R7的氮原子相連接。如上所述，酰胺鍵的氮原子，即CO-N(Rb)帶有取代基Rb，該取代基例如是氫、(C1-C4)-烷基(如甲基)，而正是通過上述酰胺鍵的氮原子，CO-R5-R6-R7上的CO基與R5連接，并且通過該氮原子R5和R6彼此相連。
天然或非天然氨基酸的存在可以是立體化學(xué)形式，例如以D型、L型或立體異構(gòu)體的混合物形式，如外消旋體。優(yōu)選氨基酸為α-氨基酸和β-氨基酸；更優(yōu)選α-氨基酸。可提及的能夠衍生得到R5和R6基團的適宜氨基酸例如是(參見Houben-Weyl,Methoden der OrgansichenChemie[有機化學(xué)方法]，第15/1和15/2卷，Gerog Thieme Verlag,Stuttgart,1974)Aad,Abu,yAbu,ABz,2ABz,εAca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,βAla,ΔAla,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,Bai,Bph,Can,Cit,Cys,(Cys)2,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm,Dasu,Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,blle,hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,lle,lse,lva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,ΔLys,Met,Mim,Min,nArg,Nle,Nva,Oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,ΔPro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Qin,Ros,Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val,叔-丁基甘氨酸(Tbg)、新戊基甘氨酸(Npg)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2,2-二苯基氨基乙酸、2-(對甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(對氯苯基)-氨基乙酸。
如果R5和/或R6是天然的或非天然的在α-碳原子上帶有氫原子的基團，則存在二價基團-N(Rb)-CH(SC)-CO-，該基團中的SC為α-氨基酸的側(cè)鏈，即，例如，位于上述α-位未分支的α-氨基酸的α-位的取代基之一。側(cè)鏈的實例是烷基，具體例如丙氨酸中的甲基或纈氨酸的異丙基、苯丙氨酸的芐基、苯基甘氨酸的苯基、賴氨酸中的4-氨基丁基或天冬氨酸中的羥基羰基甲基。除其化學(xué)結(jié)構(gòu)外，該側(cè)鏈及所得氨基酸還可以在本發(fā)明意義內(nèi)根據(jù)它們的物理化學(xué)特性分組，例如將親脂性側(cè)鏈與含有極性基團的親水性側(cè)鏈區(qū)別開。R5和R6所示氨基酸中含有的親脂性側(cè)鏈的實例是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基和任選性取代的(C6-C12)芳基，其中上述解釋適用于這些基團。
氮雜氨基酸是天然或非天然的其CH單元被氮原子替代的氨基酸，例如在α-氨基酸中，中心結(jié)構(gòu)單元
亞氨基酸的適宜基團優(yōu)選是選自下列基團的雜環(huán)基團吡咯烷-2-羧酸、哌啶-2-羧酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、十氫異喹啉-3-羧酸、八氫吲哚-2-羧酸、十氫喹啉-2-羧酸、八氫環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸、2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸、2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羧酸、2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸、螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸、螺(雙環(huán)[2.2.2]辛烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸、2-氮雜三環(huán)[4.3.0.16,9]癸烷-3-羧酸、十氫環(huán)庚[b]吡咯-2-羧酸、十氫環(huán)辛[c]吡咯-2-羧酸、八氫環(huán)戊基[c]吡咯-2-羧酸、八氫異吲哚-1-羧酸、2,3,3a,4,6a-六氫環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸、2,3,3a,4,5,7a-六氫吲哚-2-羧酸、四氫噻唑-4-羧酸、異噁唑烷-3-羧酸、吡唑烷-3-羧酸、羥基吡咯烷-2-羧酸，所有這些可被任選性地取代(見下列通式)
作為上述基團基礎(chǔ)的雜環(huán)已被公開，例如在US-A-4,344,949、US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、EP-A 29,488、EP-A 31,741、EP-A 46,953、EP-A 49,605、EP-A 49,658、EP-A 50,800、EP-A 51,020、EP-A 52,870、EP-A 79,022、EP-A 84,164、EP-A 89,637、EP-A90,341、EP-A 90,362、EP-A 105,102、EP-A 109,020、EP-A111,873、EP-A 271,865和EP-A 344,682。
天然或非天然氨基酸、亞氨基酸和氮雜氨基酸中的酸基團還可以酯或酰胺存在，例如(C1-C4)-烷基酯，具體如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、異丁酯、叔丁酯、芐酯、未取代酰胺、甲基酰胺、乙基酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸的官能團可以被保護形式存在。適宜的保護基團，例如尿烷保護基、羧基保護基和側(cè)鏈保護基，已在Hubbuch,Kontakte(Merck)1979,No．第314-23頁，和Büllesbach,Kontakte(Merck)1980,No.1，第23-35頁中公開。特別可提及下列基團Aloc,Pyoc,Fmoc,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z(NO2),Z(Haln),Bobz,lboc,Adpoc,Mboc,Acm,tert-butyl,OBzl,ONbzl,OMbzl,Bzl,Mob,Pic,Trt.
式Ⅰ化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一個或多個手性中心，這些化合物相互獨立地帶有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對映體和非對映異構(gòu)體，以及兩種或多種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，例如對映體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明因此而涉及對映體純的形式(作為左旋和右旋對映體)、以外消旋形式、以兩種對映體任意比例的混合物形式的對映體。在順/反異構(gòu)體時，本發(fā)明涉及順式形式和反式形式和這些形式的混合物。每種立體異構(gòu)體如果需要可以按照常規(guī)方法通過分離混合物來制備，例如通過色譜或結(jié)晶，通過在合成中采用均一的立體化學(xué)起始物質(zhì)或通過立體選擇合成。若適宜，可在分離立體異構(gòu)體和非對異構(gòu)映體前進行采用手性試劑的衍生反應(yīng)，然后，由此制得的化合物可按照常規(guī)方法例如結(jié)晶或色譜法進行分離。可在式Ⅰ化合物階段或在起始反應(yīng)物階段或合成過程的中間體階段分離立體異構(gòu)體混合物。
由于流動氫原子的存在，本發(fā)明還包括了式Ⅰ化合物的所有互變異構(gòu)體，例如內(nèi)酰胺和內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)體。
如果式Ⅰ化合物含有一個或多個酸性或堿性基團，則本發(fā)明也涉及相應(yīng)的生理或毒理上的或耐受的鹽，特別是可藥用鹽。因此，含有一個或多個酸性基團例如羧基或磺酸基的式Ⅰ化合物，在這些基團上可存在例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽或銨鹽并用于本發(fā)明。因此，式Ⅰ化合物可以是例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的鹽。
含有一個或多個堿性基團，即可質(zhì)子化基團(例如氨基脒基或胍基)的式Ⅰ化合物可以與無機酸或有機酸的酸加成的形式存在并用于本發(fā)明，例如與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二甲基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸。若式Ⅰ化合物同時在其分子中含有酸性基團和堿性基團，本發(fā)明除上述鹽形式外還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽。
上述鹽可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的常規(guī)方法從式Ⅰ化合物制得，例如在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或堿結(jié)合，或另外通過陰離子交換或陽離子交換從其它鹽制得。本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物所有的因生理耐受性差而不適宜直接用作藥物但卻適宜用作例如化學(xué)反應(yīng)或制備生理可接受鹽時的中間體的鹽。
本發(fā)明還包括所有式Ⅰ化合物的溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，以及式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯、前藥和活化代謝物。
式Ⅰ化合物中各結(jié)構(gòu)元件優(yōu)選具有下列含義W優(yōu)選是R1-A-C(R13)；A優(yōu)選是亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、亞環(huán)己基、亞苯基、亞苯基甲基或亞苯基乙基；Y優(yōu)選是羰基；Z優(yōu)選是N(R0)；B優(yōu)選是二價的亞甲基或亞乙基(=1,2-亞乙基)，特別是亞甲基，該兩種基團可以是未取代的或取代的。更優(yōu)選該兩種基團是取代的。如果B代表的二價亞甲基或亞乙基(=1,2-亞乙基)被取代，其中優(yōu)選的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、優(yōu)選(C5-C6)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、優(yōu)選(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的雜芳基和其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基。更優(yōu)選被(C1-C8)-烷基，優(yōu)選(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、芐基、苯乙基取代；極其優(yōu)選被(C1-C6)-烷基，即直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基取代。E和Ea彼此獨立地為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫、(C1-C6)-烷基或芐基，優(yōu)選氫、甲基或乙基；Rc優(yōu)選是氫、(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基、任選性取代的苯基或其苯基被任選性取代的苯基-(C1-C2)-烷基；R0優(yōu)選是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C10)-環(huán)烷基-CO、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-CO、任選性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任選性取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C10)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任選性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任選性取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；更優(yōu)選，R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；極其優(yōu)選的是其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基，進一步優(yōu)選其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，特別是其芳基是未取代或單取代或多取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基。R1優(yōu)選是X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH或X-NH-CH2X和X1優(yōu)選是氫、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C18)-烷基碳酰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、羥基；X1另外是R’-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”彼此獨立地具有X的優(yōu)選含義；R2、R2a和R2d彼此獨立地優(yōu)選為氫或(C1-C8)-烷基，更優(yōu)選是氫；R3優(yōu)選是R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；更優(yōu)選R11NH、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；極其優(yōu)選的是R11NH和CO-R5-R6-Het。R4優(yōu)選是二價的(C1-C4)-亞烷基，更優(yōu)選是被選自R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基的取代基取代的(C1-C2)-亞烷基，并且該基團還可另外被一個或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；R5優(yōu)選是天然或非天然氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸的二價基團，其中的自由官能團可用肽化學(xué)中的常規(guī)保護基來保護或以酯或酰胺形式存在，同時在N-末端氨基的氮原子帶有基團Rb，更優(yōu)選R5代表的氨基酸是α-氨基酸；R6優(yōu)選是直接鍵；R10優(yōu)選是羥基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選性取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11優(yōu)選為R12NH-CO、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)或R14dS(O)2；R12優(yōu)選為任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R13優(yōu)選是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或芐基，更優(yōu)選(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或芐基，其中極其優(yōu)選R13代表的烷基為甲基；R14a優(yōu)選是其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C2)-烷基或R15，更優(yōu)選是R15；R14b和R14d彼此獨立地優(yōu)選是其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基或R15；R14c優(yōu)選是(C1-C10)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基或R15；R14e優(yōu)選是(C1-C10)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14f優(yōu)選是其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C9-C10)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基或(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R15優(yōu)選是R16-(C1-C3)-烷基或R16，更優(yōu)選是R16-(C1)-烷基或R16；R16優(yōu)選是5元-10元的單環(huán)基團或6元-14元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些基團是飽和或部分不飽和的，并且還可含有1、2、3或4個相同和不同的選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子，并且也可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het優(yōu)選是5元-10元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以是芳香的或部分不飽和的或飽和的，并且可含有1或2個相同或不同的選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團的碳原子和環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且選自Rc、RcCO和RcO-CO。更優(yōu)選Het是不含有另外環(huán)氮原子或含有一個選自氮、氧和硫的另外環(huán)雜原子的飽和雜環(huán)。如果Het中的氮原子帶有RcO-CO，該基團中的Rc優(yōu)選是除氫外的含義。
如果R3是R11NH，優(yōu)選g為1并且h為0；若R3為環(huán)烷基、雙環(huán)烷基或三環(huán)烷基，優(yōu)選g為0或1并且h為1，更優(yōu)選g為0并且h為1；如果R3為CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het，優(yōu)選g為0和h為1。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些其中一個或多個基團具有優(yōu)選含義的化合物，本發(fā)明涉及所有優(yōu)選取代基含義的組合。更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些其中同時W是R1-A-C(R13)；并且A是選自亞環(huán)己基、亞苯基、亞苯基甲基的二價基團；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二價亞甲基或亞乙基(=1,2-亞乙基)，該兩種基團可以是未取代的或取代的，取代時的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的雜芳基和其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；E和Ea彼此獨立地為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫、(C1-C6)-烷基或芐基；Rc是氫、(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基、任選性取代的苯基或其苯基被任選性取代的苯基-(C1-C2)-烷基；R0是(C1-C6)-烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO、(C5-C10)-環(huán)烷基-CO、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-CO、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-CO、(C10-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-CO、任選性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-CO、任選性取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基-CO、(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C5-C10)-環(huán)烷基-S(O)n、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、(C10-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、任選性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、任選性取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R1是X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH或X-NH-CH2；X是氫、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；R2、R2a和R2d彼此獨立地優(yōu)選為氫或(C1-C8)-烷基；R3是R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R10是羥基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選性取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11為R12NH-CO、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)或R14dS(O)2；R14a是其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R14b和R14d彼此獨立地是其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R14c是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R15是R16-(C1-C4)-烷基或R16；R16是5元-10元的單環(huán)基團或6元-14元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子，并且也可以被1、2、3和4個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-10元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以是芳香的或部分不飽和的或飽和的，并且可含有1或2個相同或不同的選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且選自Rc、RcCO和RcO-CO；并且一個或多個相同或不同的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、苯基和芐基作為碳原子上的取代基；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
極其優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些其中W是R1-A-C(R13)，R13是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
另外優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中基團同時為下列含義的那些R3是R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R11為R15O-CO或R15S(O)2；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的單環(huán)基團或6元-12元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子，并且也可以被1、2和3個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中基團同時為下列含義的那些W是R1-A-C(R13)；Y是羰基；Z是N(R0)；A是亞環(huán)己基、亞苯基、亞苯基甲基的二價基團；B是二價亞甲基，該基團可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C8)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的苯基、其苯基被任選性取代的苯基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的5元或6元雜芳基和其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；E和Ea彼此獨立地為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基、任選性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO、(C5-C6)-環(huán)烷基-CO、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基-CO、任選性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基-CO、(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C5-C6)-環(huán)烷基-S(O)n、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基-S(O)n、任選性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基-S(O)n，其中n為1或2；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=N-OH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2N-CH2；R2、R2a和R2d為氫；R3是R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R10是羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基、(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11為R15O-CO或R15S(O)2；R13為(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或芐基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的單環(huán)基團或6元-12元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子，并且也可以被1、2和3個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-6元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以是芳香的或部分不飽和的或飽和的，并且可含有1個選自氧和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團可任選性地被相同或不同的(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基、苯基和芐基的取代基單取代或二取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
極其特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的基團同時為下列含義的那些W是R1-A-C(R13)，并且A是亞苯基的二價基團；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二價亞甲基，該基團可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、芐基和苯乙基；E為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫或(C1-C9)烷基；R0是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基-S(O)2、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)2；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=NOH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2N-CH2；R2、R2a和R2d為氫；R3是R11NH或CO-R5-Het；R5是天然或非天然的帶有親脂性側(cè)鏈的α-氨基酸二價基團，其中的自由官能團可用肽化學(xué)中的常規(guī)保護基來保護或以酯或酰胺形式存在，同時在N-末端氨基的氮原子上帶有基團Rb；R10是羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基、(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基；R11為R15O-CO或R15S(O)2；R13為(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的單環(huán)基團或7元-12元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子，并且也可以被1和2個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-6元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團是飽和的并且可含有1個選自氧和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團可任選性地被一個或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基的取代基取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的基團同時為下列含義的那些W是R1-A-C(R13)，并且A是二價亞苯基基團；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二價亞甲基，該基團可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、芐基和苯乙基；E為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫或甲基；R0是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=NOH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2NH-CH2；R2、R2a和R2d為氫；R3是R11NH或CO-R5-Het；R5是天然或非天然的帶有親脂性側(cè)鏈的α-氨基酸二價基團，其中的自由官能團可用肽化學(xué)中的常規(guī)保護基來保護或以酯或酰胺形式存在，同時在N-末端氨基的氮原子上帶有基團Rb；R10是羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基；R11為R15O-CO；R13為(C1-C6)-烷基；R15是R16-CH2或R16；R16是環(huán)戊基、環(huán)己基、1-金剛烷基、2-金剛烷基或降金剛烷基；Het是5元-6元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團是飽和的并且可含有1個氧作為另外的環(huán)雜原子，且該基團可任選性地被一個或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
通常，式Ⅰ化合物優(yōu)選其手性中心為統(tǒng)一構(gòu)型，例如在式Ⅰ中的帶有R2和R3基團的手性碳原子和/或5元雜環(huán)環(huán)中的W中心上。
制備式Ⅰ化合物可通過，例如將式Ⅱ化合物
與式Ⅲ化合物進行片段縮合，
其中，式Ⅱ化物Ⅲ中，W、Y、Z、B、E、R、R2、R2a、R2b和R3以及g和h具有上述含義或這些基團中的官能團是以它們的保護形式或前體存在，并且其中G是羥基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物例如酰氯或活潑酯。若將式Ⅰ化合物制成，例如式Ⅰ中R3是CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-R7的化合物，則式Ⅲ化合物中的R3基團還可能在起始時是以保護形式存在的羥基羰基，并且然后在式Ⅱ和Ⅲ化合物縮合以后的一步或多步合成中得到所需的R3。
對于式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的縮合反應(yīng)，有利地采用肽化學(xué)中本身已是專業(yè)人員已知的偶聯(lián)方法(參見例如，Houben-Weyl,Methodender Organischen Chemie[有機合成方法],15/1和15/2卷，Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1974)?？赡艿目s合試劑是，例如，碳酰二咪唑、碳化二亞胺(例如二環(huán)己基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺)、O-((氰基(乙氧基羰基)-亞甲基)氨基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)。通常，在縮合反應(yīng)中需要用可逆保護基來保護不反應(yīng)氨基。這同樣適用于不參與反應(yīng)的羧基，羧基在縮合中優(yōu)選以(C1-C6)-烷基酯(例如，叔丁酯)或芐酯存在。若氨基仍以其前體形式例如硝基或氰基存在并且僅在偶聯(lián)后例如通過氫化才形成時，則氨基保護基是不必要的。偶聯(lián)后保護基可通過適當(dāng)方式脫除。例如，NO2(胍基保護)、芐氧基羰基和芐酯可通過氫化脫除。叔丁基類型的保護基在酸性條件下脫除，而9-芴基甲氧基羰基通過仲胺脫除。
W為R1-A-C(R13)、Y為羰基并且和Z為NR0的式Ⅱ化合物的制備可通過，例如，首先將式Ⅳ化合物
進行Bucherer反應(yīng)得到式Ⅴ化合物
其中以及式Ⅳ中，R1、R13和A具有上述含義(H.T.Bucherer,V.A.Lieb,J.Prakt.Chem.141(1934),5)。隨后可以制得式Ⅵ化合物
其中，R1、R13、A、B和G具有上述含義，這首先是將式Ⅴ化合物與例如烷基化試劑進行反應(yīng)以在分子中引入基團-B-G。式Ⅵ化合物與式R0-LG所示的第二試劑的反應(yīng)制得相應(yīng)的式Ⅱ化合物，其中R0具有上述含義并且LG是親核取代型離去基團，例如鹵素(特別是氯或溴)、(C1-C4)-烷氧基、任選性取代的苯氧基，或雜環(huán)離去基團，例如咪唑基。上述反應(yīng)可通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的類似方法完成。根據(jù)具體的情況，在合成式Ⅰ化合物的所有步驟中，適宜將可能導(dǎo)致次級反應(yīng)或不利反應(yīng)的官能基團通過保護基暫時封鎖，這對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是公知的。在制備外消旋形式和純對映體形式的式Ⅴ和Ⅵ化合物時，尤其可參考WO-A-96/33976的相應(yīng)實施例，這也是本發(fā)明的部分公開內(nèi)容。
若W是R1-A-CH=C，該結(jié)構(gòu)單元的引入可通過，例如，在相應(yīng)于W基團的位置中將醛與含有亞甲基的5元雜環(huán)化合物進行縮合(類似于已知方法)。
式Ⅲ氨基化合物是按照或以類似已知標(biāo)準(zhǔn)的方法、從市售或以相同或類似文獻方法制得的化合物來合成。
對于5元雜環(huán)為其W為R1-A-C(R13)的二氧代-或硫代-氧代-取代咪唑烷時的式Ⅰ化合物，還可以按照下列方法制備將按標(biāo)準(zhǔn)方法獲得的α-氨基酸或N-取代α-氨基酸或優(yōu)選用它們的酯(例如甲酯、乙酯、叔丁酯或芐酯)，例如式Ⅶ化合物
其中R0、R1、R13和A具有上述含義，與異氰酸酯或異硫氰酸酯如式Ⅷ的化合物進行反應(yīng)
其中，B、E、R、R2、R2a、R2b、R3、g和h具有上述含義并且U是異氰酸根或異硫氰酸根，可制得脲衍生物或硫脲衍生物，例如式Ⅸ化合物
其中的基團具有上述含義并且Ⅴ是氧或硫，并且該物質(zhì)與酸加熱并通過酯官能基水解而被環(huán)化從而制得式Ⅰa化合物
其中Ⅴ是氧或硫，W是R1-A-C(R13)并且其它基團其具有上述含義。還可以在惰性溶劑中用堿處理式Ⅸ化合物以使其環(huán)化為式Ⅰa化合物，例如在非質(zhì)子傳遞溶劑(例如二甲基甲酰胺)中用氫化鈉處理。
在環(huán)化中，胍基可被保護基封阻，例如硝基。氨基可以保護形式存在，例如仍然為硝基官能團或氰基官能團，這些基團隨后可被還原為氨基，對于氰基還可將其轉(zhuǎn)化為甲脒基。
式Ⅰ化合物中5元雜環(huán)為其W為R1-A-C(R13)的二氧代-或硫代-氧取代的咪唑烷環(huán)時，該式Ⅰ化合物的制備還可以通過將式Ⅶ化合物與式Ⅹ所示的異氰酸酯或異硫氰酸酯進行反應(yīng)
其中B和U具有上述式Ⅷ下的含義并且Q為烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基(如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、(C6-C14)-芳氧基(如苯氧基)、或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基(如芐氧基)。在此情況中，制得式Ⅺ化合物
其中V、A、B、Q、R0、R1和R13具有上述式Ⅸ和Ⅹ下的含義，然后該化合物在酸或堿的作用下環(huán)化，例如，如同式Ⅸ化合物的環(huán)化，得到式Ⅻ化合物
其中W為R1-A-C(R13)并且V、B、Q和R0具有上述式Ⅰa和Ⅹ下的含義。從式Ⅻ化合物起始，通過將基團CO-Q水解為COOH并隨后與式Ⅲ化合物進行偶聯(lián)可得到式Ⅰa化合物，如上述式Ⅱ和Ⅲ化合物的偶聯(lián)。同時，在環(huán)化過程中，官能團可以被保護形式或前體形式存在。
制備式Ⅰa化合物的另一方法是，例如，將式ⅩⅢ化合物
其中W為R1-A-C(R13)并且其它基團具有上述含義，與光氣、三光氣或相應(yīng)等效物進行反應(yīng)(類似于S.Goldschmidt和M.Wick,Liebigs Ann.Chem.575(1952),217-231和C.Tropp,Chem.Ber.61(1928),1431-1439)。
氨基官能團轉(zhuǎn)化為胍基官能團的反應(yīng)可使用下列試劑進行1．O-甲基異脲(S.Weiss和H.Krommer,Chemiker Zeitung 98(1974),617-618)2．S-甲基異硫脲(R.F.Borne,M.L.Forrester和I.W.Waters,藥物化學(xué)雜志20(1977),771-776)；3．硝基-S-甲基異硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，有機化學(xué)雜志，24(1959)57)；4．甲脒磺酸(K.Kim,Y.-T.Lin和H.S.Mosher,Tetrah.lett.29(1988),3183-3186)；5．硝酸3,5-二甲基-1-吡唑基甲脒(F.L.Scott,D.G.O’donovan和J.Reilly,J.Amer.Chem.Soc.75(1953),4053-4054)；6．N,N’-二-叔丁氧基羰基-S-甲基異硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis,有機化學(xué)雜志，52(1987)1700-1703)；7．N-烷氧基羰基-、N,N’-二烷氧基羰基、N-烷基羰基-和N,N’-二烷基羰基-S-甲基異硫脲(H.Wollweber,H.Kolling,E.Niemers,A.Widdig,P.Andrews,H.-P.Schulz和H.Thomas,Arzneim.Forsch./Drug Res.34(1984),531-542)。
脒化合物可從相應(yīng)的氰基化合物通過在酸性無水介質(zhì)(二氧六環(huán)、甲醇或乙醇)中進行醇(例如甲醇或乙醇)加成并隨后氨解而制得，例如在醇(例如異丙醇、甲醇或乙醇)中用氨處理(G.Wagner,P.Richter和Ch.Garbe,Pharmazie 29(1974),12-55)。另一制備脒的方法是將H2S與氰基加成，隨后將所得硫酰胺甲基化并再與氨反應(yīng)(GDR專利235866)。此外，可將羥胺加成到氰基上，形成N-羥基脒，然后如果需要還可通過例如氫化將其轉(zhuǎn)化為脒。
對于式Ⅰ化合物的制備，可進一步參見WO-A-96/33 976的全文和下列其中的化合物具有血小板聚集抑制作用的專利WO-A-94/21607、WO-A-95/14008、EP-A-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、WO-A-93/18057、EP-A-566 919(US-A5 397 796)、EP-A-580 008(US-A-5 424 293)和EP-A-584 694(US-A-5 554 594)。
式Ⅰ化合物是有價值的藥物活性化合物，該化合物適宜例如治療和預(yù)防炎癥疾病、變應(yīng)性疾病或氣喘。在本發(fā)明中式Ⅰ化合物和它們的生理可接受鹽可作為治療和預(yù)防用的藥物對動物實施給藥，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。它們可以以其本身，或以其和另外物質(zhì)的混合物或以藥物制劑形式來給藥，而這些都容許腸胃內(nèi)或腸胃外給藥，并且除了常規(guī)藥用無毒賦形劑和/或添加劑之外應(yīng)含有有效量的作為活性組分的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽。
本發(fā)明因此還涉及將式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽用作藥物、式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽在制備治療和預(yù)防上述或下列疾病所用藥物中的應(yīng)用(例如治療和預(yù)防炎癥)以及式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽在治療和預(yù)防這些疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明進一步涉及除了常規(guī)藥用無毒賦形劑和/或添加劑外含有有效量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽的藥物制劑。
這些藥物可口服，例如以丸劑、片劑、膜包衣片劑、糖衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液或懸浮液形式。然而，還可直腸給藥，例如栓劑；腸胃外給藥，例如注射或輸注溶液、微囊劑或棒劑(rod)；或經(jīng)皮給藥，例如軟膏劑、溶液或酊劑；或其它途徑給藥，例如噴鼻劑或氣霧混合劑。
本發(fā)明的藥物制劑可通過本身已知的方式、利用除了式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽之外的藥用惰性有機或有機賦形劑來制備。為制備丸劑、片劑、糖衣片劑和硬明膠膠囊，可能使用，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的賦形劑例如是脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。適宜制備溶液(例如注射溶液、乳液或糖漿)的賦形劑例如是水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。適宜微囊、內(nèi)植物或棒劑的賦形劑例如是乙醇酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0-5-90％(重量)的式Ⅰ混合物和/或它們的生理可接受鹽。
除了活性化合物和賦形劑外，藥物制劑還可以含有添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)，和溶劑或增溶劑或獲得儲存效果的物質(zhì)，以及調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，包衣劑或抗氧化劑。它們還可以包含兩種或多種的式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽。此外，它們除了至少含有一種式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽外還可以包含一種或多種其它治療性和預(yù)防性活性物質(zhì)，例如具有抗炎作用的物質(zhì)。藥物制劑通常含有0-2-500mg、優(yōu)選1-100mg的活性式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽。
式Ⅰ化合物具有抑制細胞-細胞和細胞-基質(zhì)相互作用過程的能力，VLA-4及其配體之間的相互反應(yīng)在上述相互作用過程中起作用。式Ⅰ化合物的有效性可以在例如含VLA-4受體的細胞(例如白細胞)與該受體配體(例如VCAM-1，也可有利地通過遺傳技術(shù)準(zhǔn)備)的結(jié)合試驗中得到證實。該類試驗將在下文中詳細描述。特別是，式Ⅰ化合物能夠抑制白細胞的粘著和遷移，例如，白細胞向內(nèi)皮細胞上粘著(如上所述)的作用可受到VCAM-1/VLA-4粘著機制調(diào)控。除了作為抗炎劑外，式Ⅰ化合物和它們的生理可接受鹽一般適宜治療和預(yù)防那些以VLA-4受體及其配體相互作用為基礎(chǔ)的或可通過抑制該相互作用而受影響的疾病，尤其是，它們適宜治療和預(yù)防那些至少部分歸因于白細胞粘著和/或白細胞遷移或其相關(guān)因素達到不適程度而誘發(fā)的疾病，或那些其預(yù)防、緩解或治愈中應(yīng)降低白細胞粘著和/或遷移的疾病。
式Ⅰ化合物可以在多種不同起因的炎癥中用作抗炎劑。它們可用作例如治療和預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎疾病(潰瘍性結(jié)腸炎)、全身性紅斑狼瘡；或用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥疾病，例如多發(fā)性硬化；用于治療或預(yù)防氣喘或變應(yīng)反應(yīng)，例如延遲型變應(yīng)反應(yīng)(Ⅳ型變應(yīng)反應(yīng))。它們進一步適宜治療或預(yù)防心血管疾病，動脈硬化、再狹窄；用于治療或預(yù)防糖尿病、預(yù)防器官移植物的損傷、抑制腫瘤生長或多種惡性腫瘤的腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生、治療瘧疾以及其它疾病，其中對整聯(lián)蛋白VLA-4的阻斷和/或?qū)Π准毎钚缘挠绊懣蛇_到適宜程度從而進行預(yù)防、緩解或治愈。
當(dāng)使用式Ⅰ化合物時，所用劑量可在寬范圍內(nèi)變化并且在常規(guī)的每個具體病例中應(yīng)和個體情況相適應(yīng)。應(yīng)根據(jù)例如所用的化合物、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、待治療疾病的急性或慢性、是否要達到預(yù)防而定。通常，在口服給藥情況中，約0.01-100mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg，更優(yōu)選0.3-2mg/kg(均為每kg體重)的日劑量適宜于體重75kg的成人達到有效療效。在靜脈內(nèi)給藥的情況中，日劑量通常約是0.01-50mg/kg，優(yōu)選0.01-10mg/kg體重。特別在相對大量給藥情況下，日劑量可分成例如2、3或4個部分給藥。如果適宜的話，根據(jù)具體情況，可以向上或向下偏離上述日劑量。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物用于抑制白細胞粘著和/遷移或用于抑制VLA-4受體，以及式Ⅰ化合物制備相應(yīng)藥物的用途，即該藥物是用于治療或預(yù)防那些其白細胞粘著和/或遷移達到不利程度誘發(fā)的疾病或VLA-4依賴型粘著過程產(chǎn)生一定影響的疾病的藥物，還涉及式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽在治療和預(yù)防這些疾病中的應(yīng)用。
式Ⅰ化合物和它們的鹽可以進一步用于診斷目的，例如體外診斷，以及在以阻斷或影響VLA-4對細胞-細胞或細胞-基質(zhì)相互作用為目的的生物化學(xué)研究中作為輔劑。它們也可用作制備其它化合物的中間體，尤其是可從式Ⅰ化合物制得其它藥物活性化合物，例如通過修飾或引入基團或官能團。
實施例化合物的鑒定借助于質(zhì)譜(MS)和/或核磁共振譜(NMR)?；衔锏募兓峭ㄟ^，例如使用了含有如乙酸或三氟乙酸的洗脫液的色譜法，然后冷凍干燥，某些情況中仍含有來自洗脫液的酸，這取決于冷凍干燥是如何實施的，因此制得所用酸的部分或完全鹽形式，例如乙酸鹽或三氟乙酸鹽?？s寫具有下列含義DMFN,N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DCCN,N’-二環(huán)己基碳化二乙胺HOBt 1-羥基苯并三唑HOOBt 3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三唑?qū)嵤├?(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-(1-金剛烷基甲氧基-碳酰胺基)丙酸
1a)(R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷將20g(138mmol)對乙酰芐腈、115.6g(1.21mol)碳酸銨和11.6g(178mmol)氰化鉀溶解在600ml 50％乙醇和50％水的混合液中?；衔镌?5℃下攪拌5小時并靜置過夜。將溶液用6N鹽酸調(diào)至pH為6.3并在室溫下攪拌2小時。抽濾出沉淀、用水洗滌并用五氧化二磷在高真空下干燥。產(chǎn)量22.33g(75％)。1b)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯在氮氣下將1.068g(46.47mmol)鈉溶解在無水甲醇中。將該澄清溶液用10g(R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷(46.47mmol)處理并使混合物回流2小時。加入7.75g(46.68mmol)碘化鉀并用1小時將4.53ml(51.3mmol)氯乙酸甲酯的5ml甲醇溶液滴加入內(nèi)。將混合物加熱沸騰6小時，室溫下靜置過夜并濃縮。油狀殘余物進行硅膠層析并使用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。產(chǎn)量8.81g(66％)。1c)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯在氫氣下將754mg(17.27mmol)氫化鈉在0℃加至含4.5g(15.7mmol)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的25ml無水DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2.05ml(17.27mmol)芐基溴并將混合物在室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，殘余物進行硅膠層析并使用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫。濃縮含產(chǎn)物的級分，得到9.81g(76％)化合物。1d)((R,S)-4-(4-氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯鹽酸鹽將含4.42g(11.7mmol)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的80ml無水乙醇懸浮液冷卻至0℃。向該懸浮液中通入干燥的氯化氫氣體，將反應(yīng)溫度保持在10℃，直至在IR譜中腈譜帶消失。將乙醇溶液濃縮至原來的一半并用1L乙醚處理。懸浮液真空下濃縮并使殘余物在高真空下干燥。將得到的中間體溶解在60ml無水異丙醇中并在50℃下用13.7ml 1.9N氨的異丙醇溶液處理。50℃下攪拌5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并傾入1L乙醚。抽濾除去沉淀、濃縮濾液，將殘余物合并并進行硅膠層析，使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)洗脫。得到2.94g(64％)的本標(biāo)題化合物。1e)((R,S)-4-(4-氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸鹽酸鹽將2.82g(7.2mmol)((R,S)-4-(4-氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯鹽酸鹽在60ml濃鹽酸中加熱回流5小時。真空下濃縮該溶液，并用水稀釋殘余物并凍干。得到1.885g(63％)的標(biāo)題化合物。1f)(S)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸叔丁酯在高壓釜中，將10g(42mmol)的(S)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸在20大氣壓N2氣壓下和在100ml二噁烷、100ml異丁烯和8ml濃硫酸的混合物中振搖。吹除過量的異丁烯并將150ml乙醚和150ml飽和碳酸氫鈉溶液加入殘余溶液中。分離各相并將水相用100ml/次乙醚提取兩次。合并的有機相用2×100ml水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，得到淺黃色油狀的9.58g(78％)標(biāo)題化合物。1g)(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁酯在0℃下向含有10g(34mmol)(S)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸叔丁酯的600ml THF/水(2∶1)溶液中加入8.9g(40.8mmol)二碳酸二叔丁酯并隨后再分批加入1N NaOH溶液以使溶液pH值介于9-10間(NaOH消耗量；32ml)。室溫下攪拌3小時后，加入1L水并將混合物用乙醚提取3次。以硫酸鈉干燥后，過濾并真空除去溶劑，殘余物進行硅膠層析，使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。得到標(biāo)題化合物13.19g(98％)。1h)(S)-2-氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽將13.1g(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯用10％Pd/C在甲醇/HCl中氫化。1.5小時后將混合物過濾并將濾液真空下濃縮。得到9.77g(99％)無色固體標(biāo)題化合物。1i)(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯在50℃下將含10.9g(65.4mmol)1-(羥甲基)金剛烷和10.6g(65.4mmol)羰基二咪唑的60ml THF溶液攪拌1.5小時。加入9.7g(32.7mmol)(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯的25mlTHF溶液和5.6ml(32.7mmol)二異丙基乙基胺，將混合物在60℃下攪拌4小時并室溫下靜置過夜。真空除去溶劑并將殘余物進行硅膠層析，使用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫。得到8.7g(59％)無色油的標(biāo)題化合物。lj)(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯將含8.7g(19.22mmol)(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁酯的180ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液1分鐘內(nèi)加入到1.5L的冰冷的碳酸氫鈉溶液中，混合物用二氯甲烷提取3次并合并二氯甲烷相，然后以硫酸鈉干燥。過濾并真空除去溶劑后，得到無色固體6.35g(94％)的本標(biāo)題化合物。1k)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸將417mg(1mmol)((R,S)-4-(4-氨基-亞氨基-甲基)-苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二-氧代咪唑烷-1-基)乙酸鹽酸鹽和163mg(1mmol)HOOBt懸浮在5ml DMF中，并在0℃下用220mg(1.1mmol)DCC處理。混合物在0℃下攪拌1小時并于室溫下攪拌1小時，然后加入353mg(1mmol)(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯和11.7μl(0.9mmol)N-乙基嗎啉，混合物在室溫下攪拌2小時并在室溫下靜置過夜。過濾后，真空下濃縮濾液，將殘余物進行硅膠層析，使用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸(9∶1∶0.1∶0.1)洗脫。濃縮含產(chǎn)物的級分后，將殘余物溶解在4ml 90％強度的三氟乙酸中并在室溫下攪拌1小時。真空下除去三氟乙酸，殘余物在乙醚和水中進行分配，濃縮水相并將殘余物用硅膠層化純化并使用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)洗脫，然后用制備性HPLC在RP-18上純化。濃縮產(chǎn)物級分并凍干后，得到26.3mg(4％)標(biāo)題化合物。FAB-MS:659.4(M+H)+實施例2(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘基甲基)-4-甲基-2,5-二-氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
2a)((S)-4-(4-氰基苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲基酯將5.28g(110mmol)氫化鈉加至在冰浴下的含13.66g(50mmol)((S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二-氧代咪唑烷-1-基)乙酸的100ml無水DMF溶液中。室溫下攪拌1小時，1個小時內(nèi)將24.3g(110mmol)2-溴甲基萘加入。室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時，然后向混合物中傾入乙酸乙酯/水。分離各相，水相用乙酸乙酯提取。合并的有機相用水洗滌2次并以硫酸鈉干燥。過濾和真空除去溶劑后，殘余物進行硅膠層析，使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。得到8.51g(56％)的標(biāo)題化合物。2b)((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲基酯將1.67g(24mmol)鹽酸羥胺和5.04ml(35mmol)三乙胺加入到含6.64g(12mmol)((S)-4-(4-氰基苯基)-3-(2-萘基甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲酯的120ml無水乙醇溶液中，并將混合物加熱回流2.5小時。真空除去溶劑并使殘余物在乙酸乙酯和水中分配。分離各相，將水相用乙酸乙酯提取。合并的有機相用水洗滌并以硫酸鎂干燥。過濾后，真空下蒸除溶劑，得到6.08g(86％)的標(biāo)題化合物。2c)((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸將2g(3.4mmol)((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5--二氧代咪唑烷-1-基)乙酸2-萘甲基酯的200ml無水甲醇溶液用氫氧化鈀/硫酸鋇氫化4小時。濾除催化劑，真空下濃縮濾液并將殘余物與乙酸乙酯攪拌。抽濾出產(chǎn)物并在高真空下干燥。得到0.56g(37％)的標(biāo)題化合物。2d)(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯將164mg(0.5mmol)TOTU(O-(氰基(乙氧基羰基)-亞甲基氨基)-1,1,3,3-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽)和165mg(1.26mmol)二異丙基乙基胺加入到223mg(0.5mmol)的((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸和176mg(0.5mmol)(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯(參見實施例1)的10ml DMF溶液中。室溫下攪拌2小時并靜置過夜，真空下濃縮反應(yīng)混合物并使殘余物在乙酸乙酯和水中分配。分離各相，水相用乙酸乙酯提取，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。以硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮濾液后，殘余物中加入乙酸乙酯并將該溶液用KHSO4/K2SO4溶液、飽和NaHCO3溶液和水依次洗滌，以硫酸鎂干燥，得到240mg(62％)標(biāo)題化合物。2e)(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸將220mg(0.28mmol)(S)-3-((S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯溶解在20ml 90％強度的三氟乙酸中。室溫下1小時后，真空除去三氟乙酸并將殘余物與乙醚攪拌。抽濾出產(chǎn)物，用乙醚洗滌并高真空下干燥。得到110mg(54％)標(biāo)題化合物(呈三氟乙酸鹽)。ES(+)-MS:725.4(M+H)+實施例3(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基氨基)-2-芐基氨基羰基氨基丙酸
3a)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-氨基丙酸二鹽酸鹽將4.4g(6.7mmol)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-芐氧基羰基氨基丙酸[按照類似于實施例1的方法，通過將((R,S)-4-(4-氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸鹽酸鹽和(S)-3-氨基-2-苯氧基-羰基氨基丙酸叔丁酯偶聯(lián)，并隨后裂解叔丁酯而制得]的100ml甲醇溶液在室溫下用氫氧化鈀/硫酸鋇氫化1小時。濾除催化劑，真空除去溶劑，殘余物在40℃下、于40ml 6N鹽酸中攪拌30分鐘。真空濃縮該溶液，用水稀釋并凍干，得到2.39g(77％)標(biāo)題化合物。3b)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-羥亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-芐基氨基羰基氨基丙酸將0.4ml(2.4mmol)二異丙基乙基胺和0.15ml(1.2mmol)異氰酸芐酯加入到570mg(1.2mmol)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-氨基丙酸二鹽酸鹽的20ml無水DMF溶液中。室溫下攪拌4小時，真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠層析純化并使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(8∶2)和甲醇洗脫。濃縮含產(chǎn)物級分后，殘余物溶解在水中并凍干。得到70mg(10％)標(biāo)題化合物。FAB-MS:600.3(M+H)+實施例4(S)-(((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；被?-2-芐基氨基硫代羰基氨基丙酸二鹽酸鹽
該化合物按照類似于實施例3的方法并用異硫氰酸芐酯代替異氰酸酯制備。ES(+)-MS:616.3(M+H)+實施例5((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；?L-(N-甲基天冬氨酰)-L-纈氨酰嗎啉
5a)L-纈氨酰嗎啉將3.93g(12mmol)TOTU(參見實施例2)和2.04ml二異丙基乙基胺加入到含3.01g(12ml)N-芐氧基羰基-L-纈氨酸和1.04g(12mmol)嗎啉的30ml無水DMF中。室溫攪拌2小時后，真空除去溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯并將溶液依次用3×KHSO4/K2SO4水溶液、3×飽和碳酸氫鈉溶液和3×水洗滌。以硫酸鈉干燥、過濾和真空除去溶劑后，得到3.88g N-芐氧基羰基-L-纈氨酰嗎啉粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在甲醇中用10％Pd/C氫化3小時以脫除芐氧基羰基。得到2.11g(95％)標(biāo)題化合物。5b)L-(N-甲基天冬氨酰基(OtBu))-L-纈氨酰嗎啉該化合物的制備是通過將L-Z-N(CH3)-Asp(OtBu)-OH和L-纈氨酰嗎啉偶聯(lián)并隨后如同a)所述的氫化脫除Z基團(芐氧基羰基)。從1.39g(7.5mmol)L-纈氨酰嗎啉，獲得2.4g(86％)標(biāo)題化合物。5c)((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-(N-甲基天冬氨酰)-L-纈氨酰嗎啉該化合物的制備是通過將((R,S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5--二氧代咪唑烷-1-基)乙酸鹽酸鹽[按照類似于實施例1的方法并用2-溴甲基萘代替芐基溴而制備]和L-N-甲基-天冬氨?；?OtBu)-L-纈氨酰嗎啉進行偶聯(lián)并隨后用90％三氟乙酸按照類似于實施例2的方法裂解叔丁酯。ES(+)MS:728.4(M+H)+其它氨基甲酸酯的制備可按照類似于實施例1中化合物的制備方法制備，例如下式所示的(S)-3-(((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-((R,S)-2-(2-甲基丙基)乙?；被?-2-(環(huán)己基甲氧基羰基氨基)丙酸，可用2-溴-4-甲基戊酸酯代替實施例1步驟b)中的氯乙酸酯而制得。
生物活性研究用于研究式Ⅰ化合物對VCAM-1和VLA-4相互作用的活性的試驗方法是一種特定的分析該類相互作用的方法。使用的是天然形式的細胞結(jié)合組分即VLA-4整聯(lián)蛋白，它們是位于人體U937細胞(ATCC CRL1593)上的表面分子，該細胞屬于白細胞族。所用的特定結(jié)合組分是遺傳工程化的重組可溶性融合蛋白，是由人VCAM-1的胞質(zhì)外結(jié)構(gòu)域和人免疫球蛋白亞類IgG1的恒定區(qū)域組成。試驗方法測定U937細胞(ATCC CRL 1593)與hVCAM-1(1-3)-IgG的粘著試驗1．制備人體VCAM-1-(1-3)-IgG和人體CD4-IgG試驗使用與人免疫球蛋白IgG1重鏈(絞合區(qū)，CH2和CH3區(qū)域)的基因序列相結(jié)合的用于表達人VCAM-1胞外結(jié)構(gòu)域的基因構(gòu)建體(來自Dr.Brain Seed,Massachusetts General Hospital,Boston，美國)，參見Damle和Aruffo,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991,88,6403-6407。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG含有人體VCAM-1的三個氨基末端的胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(Damie和Aruffo,Proc.Natl.Acad.Sci.美國1991,88,6403)。CD4-IgG(Zettlmeissl等人，DNA和細胞生物學(xué)，1990,9,347)用作陰性對照的融合蛋白。按照常規(guī)方法(Ausubel等人，分子生物學(xué)現(xiàn)代方法，(Current Protocols in Molecular Biology),John Wiley&Sons,Inc,1994)，在COS細胞(ATCC CRL1651)內(nèi)經(jīng)過DEAE/葡聚糖介導(dǎo)的DNA轉(zhuǎn)染，作為可溶性蛋白表達了重組蛋白。2.U937細胞與hVCAM-1(1-3)-IgG的粘著測定試驗2.1將96孔的試驗平板(Nunc Maxisorb)與100μl/孔山羊-抗-人IgG抗體溶液(50mM tris.中10μg/ml,pH 9.5)在室溫下培養(yǎng)1小時。除去抗體溶液，用PBS洗滌1次。2.2將150μl/孔封閉緩沖液(PBS中的1％BSA)在平板上室溫下培養(yǎng)0.5小時。除去封閉緩沖液，用PBS洗滌1次。2.3將100μl/孔的轉(zhuǎn)染COS細胞的細胞培養(yǎng)上清液在平板上室溫下培養(yǎng)1.5小時。用編碼與人IgG1的Fc部分偶聯(lián)的VCAM-1三個氨基末端免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(hVCAM-1(1-3)-IgG)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染COS細胞。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量達到0.5-1μg/ml。除去培養(yǎng)上清液后用PBS洗滌1次。2.4將平板與100μl/孔Fc受體封閉緩沖液(含1mg/mlγ-球蛋白，100mMNaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA的50mM HEPES,pH7.5)在室溫下培養(yǎng)20分鐘。除去封閉緩沖液后用PBS洗滌1次。2.5首先加入20μl的結(jié)合緩沖液(含100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA的50mM HEPES,pH7.5)，并且將受試物質(zhì)加入到10μl的結(jié)合緩沖液中并培養(yǎng)20分鐘。所用對照是對抗VCAM-1(BBT,No.BBA6)和對抗VLA-4(免疫技術(shù)，No.0764)的抗體。2.6在Fc在封閉緩沖液中培養(yǎng)U937細胞20分鐘，然后通過吸移管加至濃度為1×106/ml和每孔100μl的量(最終體積為125μl/孔)。2.7將平板以45°的角度緩慢浸入終止緩沖液(含100mM NaCl,100μMMgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2的25mM Tris,pH 7.5)中并振搖。重復(fù)該過程。2.8將50μl/孔的染料溶液(16.7μ/ml的Hoechst Dye 33258,4％甲醛，0.5％Triton X-100,PBS中)在平板上培養(yǎng)15分鐘。2.9將平板以45°的角度緩慢浸入終止緩沖液(含100mM NaCl,100μMMgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2的25mM Tris,pH 7.5)中并振搖。重復(fù)該過程。然后，利用細胞熒光光度計(Millipore)來測定該液體(靈敏度；5，濾光器激發(fā)波長360nm；發(fā)射波長460nm)。
染色的U937細胞所發(fā)出光的強度粘著在hVCAM-1(1-3)-IgG上并保留在平板上的U937細胞數(shù)量的量度，也是加入受試物質(zhì)對該粘著作用的抑制能力的量度。從不同濃度下受試物質(zhì)對該粘著作用的抑制活性，可計算出產(chǎn)生50％粘著抑制作用的IC50濃度。所得試驗結(jié)果如下實施例U937/VCAM-1細胞粘著試驗IC50(μM)1 1.253 11.54 10.55 0.7權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
其中W是R1-A-C(R13)或R1-CH=C；Y是羰基、硫代羰基或亞甲基基團；Z是N(R0)、氧、硫或亞甲基；A是二價基團，選自(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-苯基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基；或二價5-元或6-元、飽和或不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)含有1或2個氮原子并且可被(C1-C6)-烷基或雙鍵氧或雙鍵硫單取代或二取代；B是二價的(C1-C6)-亞烷基基團，該基團可是未取代的或被選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基的取代基取代；E和Ea彼此獨立的地為四唑基、(RdO)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任選性取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任選性取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選性取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選性取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R、Ra、Rb、Rc和Rd彼此獨立地為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基或其芳基可任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R1是X-NH-C(=NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p為0、1、2或3；X是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)烷氧羰基、任選性取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選性取代的(C6-C14)-芳氧基羰基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(RdO)2P(O)、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1是具有X含義之一或是R’-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”彼此獨立地具有X的含義；R2、R2a和R2d彼此獨立地為氫、(C1-C8)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R3是R11NH、(C9-C12)-環(huán)烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-R7；但是其中，如果同時W為R1-A-C(R13),R1-A是4-脒基苯基，R13是甲基，Z為NH,Y為羰基，B為CH2,R和R2為氫，E為羥基羰基，g為0并且h為1，并且對于二氧代咪唑烷環(huán)中的不對稱碳原子以及對于帶有R2和R3基團的碳原子，其R構(gòu)型和S構(gòu)型的摩爾比為1∶1時，R3不為1-金剛烷基；R4是二價的(C1-C6)-亞烷基，該基團可被選自R11NH、(C9-C12)-環(huán)烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基的取代基取代，并且該基團還可被另外一個或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；R5是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸，其中的游離官能團可用肽化學(xué)中的常規(guī)保護基來保護或以酯或酰胺形式存在，在氨基酸或氮雜氨基酸中，N-末端的氮原子帶有基團Rb；R6獨立于R5但具有R5的含義或是直接鍵；R7是R8-NH或Het；R8是(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基或(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R9是氫、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基羰基、任選性取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-三環(huán)烷基或(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選性取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、R8-NH或Het；R11為R12NH-CO、R12-NH-CS、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)、R14dS(O)2、R14eNH-S(O)或R14fNH-S(O)2；R12為任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基或R15；R13是氫、(C1-C6)-烷基、任選性取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R14a是任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14b和R14d彼此獨立地為其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14c和R14e彼此獨立地為(C1-C18)-烷基、任選性取代的(C6-C14)--芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R14f是其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C9-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是3元-12元的單環(huán)或6元-24元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些基團是飽和或部分不飽和的，并且還可含有1、2、3或4個相同和不同的選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子，并且也可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；Het是5元-10元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以是芳香的或部分不飽和的或飽和的，并且可含有1、2、3和4個相同或不同的選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團碳原子和另外的環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且選自Rc、RcCO和RcO-CO；g和h彼此獨立并且為0或1；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
2．權(quán)利要求1中的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13)；并且A是選自亞環(huán)己基、亞苯基、亞苯基甲基的二價基團；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二價亞甲基或亞乙基(=1,2-亞乙基)，該兩種基團可以是未取代的或取代的，取代時的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的雜芳基和其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；E和Ea彼此獨立地為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫、(C1-C6)-烷基或芐基；Rc是氫、(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基、任選性取代的苯基或其苯基被任選性取代的苯基-(C1-C2)-烷基；R0是(C1-C6)-烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO、(C5-C10)-環(huán)烷基-CO、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-CO、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-CO、(C10-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-CO、任選性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-CO、任選性取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基-CO、(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C5-C10)-環(huán)烷基-S(O)n、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、(C10-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、任選性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、任選性取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R1是X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH或X-NH-CH2；X是氫、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；R2、R2a和R2d彼此獨立地優(yōu)選為氫或(C1-C8)-烷基；R3是R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R10是羥基、(C1-C6)-烷氧基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選性取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11為R12NH-CO、R14aO-CO、R14bCO、R14cS(O)或R14dS(O)2；R14a是其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R14b和R14d彼此獨立地是其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基、其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R14c是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基或R15；R15是R16-(C1-C4)-烷基或R16；R16是5元-10元的單環(huán)基團或6元-14元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子，并且也可以被1、2、3和4個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-10元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以是芳香的或部分不飽和的或飽和的，并且可含有1或2個相同或不同的選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的可能取代基可以相同或不同并且選自Rc、RcCO和RcO-CO；并且一個或多個相同或不同的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、苯基和芐基作為碳原子上的取代基；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
3．權(quán)利要求1和/或2中的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13),R13是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
4．權(quán)利要求1-3中的一個或多個的式Ⅰ化合物，其中R3是R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R11為R15O-CO或R15S(O)2；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的單環(huán)基團或6元-12元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子，并且也可以被1、2和3個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
5．權(quán)利要求1-4中的一個或多個的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13)；Y是羰基；Z是N(R0)；A是亞環(huán)己基、亞苯基、亞苯基甲基的二價基團；B是二價亞甲基，該基團可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C8)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的苯基、其苯基被任選性取代的苯基-(C1-C4)-烷基、任選性取代的5元或6元雜芳基和其雜芳基被任選性取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；E和Ea彼此獨立地為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基、任選性取代的(C6-C12)-芳基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基、任選性取代的雜芳基、其雜芳基任選性取代的雜芳基-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO、(C5-C6)-環(huán)烷基-CO、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基-CO、任選性取代的(C6-C12)-芳基-CO、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基-CO、(C1-C6)-烷基-S(O)n、(C5-C6)-環(huán)烷基-S(O)n、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基-S(O)n、任選性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基-S(O)n，其中n為1或2；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=N-OH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2N-CH2；R2、R2a和R2d為氫；R3是R11NH、(C10-C12)-環(huán)烷基、(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基、(C7-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基、CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-Het；R10是羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基、(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基；R11為R15O-CO或R15S(O)2；R13為(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或芐基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的單環(huán)基團或6元-12元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子，并且也可以被1、2和3個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基的取代基取代；Het是5元-6元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以是芳香的或部分不飽和的或飽和的，并且可含有1個選自氧和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團可任選性地被相同或不同的(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基、苯基和芐基的取代基單取代或二取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
6．權(quán)利要求1-5的一個或多個的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13)，并且A是二價亞苯基基團；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二價亞甲基，該基團可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、芐基和苯乙基；E為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基-S(O)n、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-S(O)n；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=N-OH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2N-CH2；R2、R2a和R2d為氫；R3是R11NH或CO-R5-Het；R5是天然或非天然的帶有親脂性側(cè)鏈的α-氨基酸二價基團，其中的自由官能團可用肽化學(xué)中的常規(guī)保護基來保護或以酯或酰胺形式存在，同時在N-末端氨基的氮原子上帶有基團Rb；R10是羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基、(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基；R11為R15O-CO或R15S(O)2；R13為(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是5元-6元的單環(huán)基團或6元-12元的雙環(huán)或三環(huán)基團，其中這些環(huán)是飽和的并且還可含有1或2個相同和不同的選自氮和氧的環(huán)雜原子，并且也可以被1和2個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；Het是5元-6元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團是飽和的并且可含有1個選自氧和硫的另外環(huán)雜原子，且該基團可任選性地被一個或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
7．權(quán)利要求1-6中的一個或多個的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13)，并且A是二價亞苯基基團；Y是羰基；Z是N(R0)；B是二價亞甲基，該基團可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C6)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、苯基、芐基和苯乙基；E為R10CO；R、Ra和Rb彼此獨立地為氫或甲基；R0是(C1-C6)-烷基、其芳基被任選性取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C2)-烷基；R1是H2N-C(=NH)、H2N-C(=NOH)、CH3O-CO-NH-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH或H2NH-CH2；R2、R2a和R2d為氫；R3是R11NH或CO-R5-Het；R5是天然或非天然的帶有親脂性側(cè)鏈的α-氨基酸二價基團，其中的自由官能團可用肽化學(xué)中的常規(guī)保護基來保護或以酯或酰胺形式存在，同時在N-末端氨基的氮原子上帶有基團Rb；R10是羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基；R11為R15O-CO；R13為(C1-C6)-烷基；R15是R16-CH2或R16；R16是環(huán)戊基、環(huán)己基、1-金剛烷基、2-金剛烷基或降金剛烷基；Het是5元-6元的通過環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團是飽和的并且可含有1個氧作為另外的環(huán)雜原子，且該基團可任選性地被一個或兩個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代；所有它們的立體異構(gòu)體形式和其任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
8．一種制備權(quán)利要求1-7中一個或多個的式Ⅰ化合物的方法，該方法包括將式Ⅱ化合物
與式Ⅲ化合物進行片段縮合，
其中，式Ⅱ化物Ⅲ中，W、Y、Z、B、E、R、R2、R2a、R2b和R3以及g和h具有權(quán)利要求1-7所述的含義，或這些基團中的官能團是以它們的保護形式或前體存在，并且其中G是羥基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物。
9．權(quán)利要求1-7中的一個或多個的式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽用作藥物。
10．藥物制劑，該制劑除了藥用無毒賦形劑和/或添加劑外，還含有一種或多種權(quán)利要求1-7中一個或多個的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽。
11．權(quán)利要求1-7中一個或多個的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽用作抗炎劑。
12．權(quán)利要求1-7中一個或多個的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、全身性紅斑狼瘡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥疾病。
13．權(quán)利要求1-7中一個或多個的式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽用于治療或預(yù)防氣喘或變應(yīng)性反應(yīng)。
14．權(quán)利要求1-7中一個或多個的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽用于治療或預(yù)防心血管疾病、動脈硬化、再狹窄或糖尿病，預(yù)防器官移植物損傷，抑制腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生，治療瘧疾。
15．權(quán)利要求1-7中一個或多個的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽用作白細胞粘著和/或遷移的抑制劑或用作VLA-4受體的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ所示化合物,其中B、E、W、Y、Z、R
文檔編號A61P11/08GK1216767SQ9811954
公開日1999年5月19日 申請日期1998年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月23日
發(fā)明者V·韋納, H·U·斯蒂爾茲, W·施米特, D·塞夫杰 申請人:德國赫徹斯特馬里奧羅塞爾有限公司