專利名稱:氮雜環(huán)衍生物，含此衍生物作為活性成分的促進(jìn)吸收劑和含此吸收促進(jìn)劑的外部制劑的制作方法
本發(fā)明涉及到氮雜環(huán)烷烴衍生物，其能夠提高藥物的滲透性和穿透性并對(duì)活體膜有低的刺激作用和低的全身毒性，還涉及到含有所述衍生物作為活性成分的促進(jìn)吸收劑。本發(fā)明化合物即氮雜環(huán)烷烴不僅用于藥物而且用于化妝品，農(nóng)業(yè)化學(xué)劑，殺蟲劑等等方面，在這些方面中，它不是作藥用，而是作為促進(jìn)藥物吸收的試劑。
已知的促進(jìn)吸收劑包括有機(jī)溶劑，象二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，吡啶烷酮，1-正-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(以后簡(jiǎn)稱為Azone)等在日本專利申請(qǐng)公開特許52-1035中公開，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮等在日本專利申請(qǐng)公開特許60-13711和60-36423中公開。
另外，“Zhur.obshchei khim.30，4108(1960)”報(bào)道了1-(2-丙硫乙基)氮雜環(huán)戊烯-2-酮，但它對(duì)于本發(fā)明化合物所顯示的促吸收作用沒有任何介紹。
近來人們正對(duì)促進(jìn)皮吸收來發(fā)展藥物的用途日益關(guān)心。這是因?yàn)楫?dāng)服藥時(shí)期望藥物發(fā)揮局部或全身藥理作用，由于藥物的效果是持續(xù)的，因此吸收率可輕易調(diào)整，那么防止因服藥過量所引起的副作用是可能的，如果在口服等條件下服少量劑量即可使藥物產(chǎn)生有效作用，則新陳代謝等影響通過肝臟代謝排到第一次排便中，這樣使用時(shí)這些藥就可比較安全地服用即便這些藥會(huì)給肝臟帶來些麻煩。由于正常的皮膚具有自然地阻止外部刺激作用，一般認(rèn)為藥物通過皮膚吸收和滲透是比較困難的。因此，即使藥物以油膏，乳劑，凝膠，溶劑或膏藥形式服用，目前含有必需量以便達(dá)到所需療效的上述這些藥物仍很難被輕易吸收。
目前有許多藥物通過生物膜滲透或穿透是困難的，即使它可經(jīng)皮，口，腸，腭，鼻，舌下給藥。因此它們的生物利用度是低的。
已尋找到促吸收劑，它們能充分增加藥物的滲透性，穿透性和吸收性使其通過活體膜象皮膚，它們?cè)趯?shí)際應(yīng)用中顯示出良好的藥理作用，低的局部和全身毒性并且高效和安全。
目前已知的促吸收劑對(duì)于提高藥物的生物利用度(即藥物通過活體膜的低滲透性和穿透性)仍不十分令人滿意，另外，當(dāng)它們多次使用時(shí)，其中的一些促吸收劑具有顯著的副作用象對(duì)皮膚的刺激和引起組織的變色。因此，它們限于一般應(yīng)用和使用方式，它們?cè)趯?shí)際中存在的問題還沒解決。
本發(fā)明者做了深入細(xì)致的研究期望把促吸收劑化合物提高為更安全并在有效濃度中比前面已知的二甲亞砜和氮雜環(huán)烷烴衍生物具有更優(yōu)良的促吸收作用，根據(jù)研究成果發(fā)現(xiàn)所要的化合物是氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中一個(gè)或兩個(gè)醚鍵，硫醚鍵或氨基鍵在N-位可被取代，或氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中-亞甲基鏈可由氧分子或硫分子取代。這些所需化合物十分適宜本發(fā)明目的并是本發(fā)明適宜的化合物。
本發(fā)明涉及到具體的氮雜環(huán)衍生物和含有效成份的促吸收劑，此有效成份至少?gòu)挠上率?Ⅰ)代表的具體氮雜環(huán)衍生物中選擇一個(gè)化合物。
其中A是-CH2-，-S-或-O-，B是硫或氧，R是-SR″或-OR″(其中R″是烷基，烷硫烷基，烷氧烷基，取代的氨基烷基，苯基，取代的苯基，苯甲?；〈谋郊柞；螂s環(huán)基)，烷基或取代氨基，R′是氫分子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羥基，含1-12個(gè)碳原子的羧基或烷氧羰基，m是0-5整數(shù)且n是1-15整數(shù)但須R不含烷基。
在通式(Ⅰ)中符號(hào)R，R′和R″在后面做更詳細(xì)解釋。由符號(hào)R代表的烷基是含1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，象甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基或二十烷基。
由符號(hào)R代表的取代氨基是(1)-NH-R1(其中R1表示含1至20個(gè)碳原子的烷基，
(其中R1和R2分別表示1至20碳原子的烷基)，(3)環(huán)氨基象吡咯烷酮，哌啶子基，嗎啉代基，piperadino(哌嗪基)或
其中R3表示低級(jí)烷基，由羥基，芐基或取代的芐基取代的低級(jí)烷基，(取代芐基的取代基有低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，囟原子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基)，(4)-NH-R4-，其中R4包括苯基，苯甲?；?，取代苯基，取代苯甲?；?例如，取代基包括低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，(low oleoxy group)，羥基，囟分子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基)或雜環(huán)基(例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，異噁唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或噠嗪基)由符號(hào)R代表的烷基是含1至20個(gè)碳分子的烷基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基，十一烷氧基，十二烷氧基，十三烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基，十六烷氧基，十七烷氧基，十八烷氧基，十九烷氧基或二十烷氧基在內(nèi)的烷氧基，包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基，壬硫基，癸硫基，十一烷硫基，十二烷硫基，十三烷硫基，十四烷硫基，十五烷硫基，十六烷硫基，十七烷硫基，十八烷硫基，十九烷硫基或二十烷硫基在內(nèi)的烷硫基，或含1至12碳原子的烷氧羰基，其中包括甲氧羰基、乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，庚氧氧基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷氧羰基或十二烷氧羰基。另外，R′包括酰氧基，羥基或羧基。
由符號(hào)R″代表的烷基是含1至20個(gè)碳原子的烷基，烷硫烷基，烷氧烷基或取代的氨烷基中的烷基取代基表示由上面提到的含1至20個(gè)碳原子的烷基。在取代的氨烷基中的氨基取代基表示上面提到的R中的取代氨基。另外，取代的苯基或取代的苯甲?；ㄔ谌魏挝恢煤?至3個(gè)取代基的苯基或苯甲酰基，其中取代基包括囟原子象氟，氯，溴或碘原子;低級(jí)烷氧基象甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基;低級(jí)烷基象甲基，乙基，丙基，丁基、戊基或己基;羥基;三氟甲基;酰氧基，硝基;氨基;羧基;上面提到的含1至12個(gè)碳原子的烷氧羰基;雜環(huán)基包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或噠嗪基。
本發(fā)明的化合物通過下面的方法或其它已知的方法制備得好的收率。
制備本發(fā)明化合物的方法在下面介紹。
制備例1下面介紹制備本發(fā)明化合物的化學(xué)反應(yīng)路線
其中M是堿金屬離子，X是囟原子，甲磺?；蚣妆交酋；琑是-SR″(其中R″如前定義)或取代了的氨基，R，A，B，m和n分別如前所定義。
化合物(Ⅱ)在0-300℃處理，最好在0-100℃處理0.5-20小時(shí)，氮?dú)鈮嚎捎锌蔁o，溶劑用不能參與反應(yīng)的溶劑(象苯，甲苯，四氫呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亞砜)，反應(yīng)中加有堿催化劑象乙醇鈉或氫化鈉和夾層轉(zhuǎn)移催化劑象硫酸氫四-正丁胺，由此得到化合物(Ⅲ)?；衔?Ⅲ)與過摩爾比率量的二囟代烷烴混合合成化合物(Ⅳ)。這樣合成的化合物(Ⅳ)用硫醇或氨在0-300℃，最好是0-100℃處理0.5小時(shí)到3天，此過程中氮?dú)鈮嚎捎锌蔁o，溶劑為不參與反應(yīng)的惰性溶劑(象苯，甲苯，四氫呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亞砜)，反應(yīng)中加有已知脫囟劑(象1，5-二氮雜環(huán)-[4，3，0]壬烯-5(以后簡(jiǎn)稱為DNB)或1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7(以后簡(jiǎn)稱為DBU)，由此獲得最后化合物(Ⅰ)。
制備例2由下面的反應(yīng)表示。
其中R是-SR″(R″如前定義;n代表2到15整數(shù))，R′，A，B和m分別如前定義，化合物(Ⅴ)在0-150℃用硫醇處理2-18小時(shí)，反應(yīng)中氮?dú)鈮嚎捎锌蔁o，反應(yīng)所用溶劑為不參與反應(yīng)的惰性溶劑(象苯，甲苯或二甲苯)，反應(yīng)中加有已知的自由基聚合引發(fā)劑(象過氧化苯甲?；蚺嫉惗‰?，由此獲得最后化合物(Ⅰ)。
制備例3見下面反應(yīng)
其中X是囟原子，甲磺?；蚣妆交酋；?，R是-OR″(R″如前定義)，R′，A，B，m和n分別如前定義，在制備例1中合成的中間體化合物(Ⅳ)用乙醇在0-300℃(最好在0-100℃)處理2-10小時(shí)，溶劑用乙醇溶劑或不參與反應(yīng)的溶劑(象苯，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亞砜)，反應(yīng)中加有堿催化劑(象乙醇鈉，氫化鈉或氫化鉀)，由此獲得最后化合物(Ⅰ)。
制備例4見下面的化學(xué)反應(yīng)路線
其中M是堿金屬離子，X是囟原子，甲磺?；蚣妆交酋；?，R是烷基，A是-S-或-0-，R′，B，m和n分別如前定義，環(huán)化合物(Ⅱ)在0-300℃(最好在0-100℃)下處理0.5至20小時(shí)，氮?dú)鈮嚎捎锌蔁o，溶劑用不參與反應(yīng)的溶劑(象苯，甲苯，四氫呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亞砜)，反應(yīng)中加有堿催化劑象乙醇鈉或氫化鈉和夾層轉(zhuǎn)移催化劑象硫酸氫四-正丁胺，由此得到的化合物(Ⅲ)用囟代烷處理得最后化合物(Ⅰ)。
制備例5見下面反應(yīng)路線
其中M是堿金屬離子，X是囟原子，甲磺?；蚣妆交酋；琑是-SR″，OR″(R″如前定義)或取代的氨基，R′，A，B，m和n分別如前定義，最后的化合物(Ⅰ)按常規(guī)方法在N位烷基化獲得，并獲得好的產(chǎn)率。
制備例6見下面的化學(xué)反應(yīng)
其中R，R′，A，B，m和n分別如前定義，化合物(Ⅶ)用烷基胺處理獲得最后化合物(Ⅰ)。
和本發(fā)明化合物合用的藥物是那些通過活體膜時(shí)滲透和穿透力低因而需要促進(jìn)的藥物。這些藥物有抗菌素，化療劑，制菌劑，殺真菌劑，消毒劑，非甾體抗炎劑，甾體抗炎劑，制癌劑，影響精神藥，局麻藥，抗帕金森氏癥藥，性激素，抗發(fā)汗劑，降血壓劑，血管舒張藥，毛細(xì)管穩(wěn)定劑，骨骼肌松馳劑，止吐藥，抗牛皮癬藥，皮膚軟化劑，潤(rùn)膚劑，前列腺素藥，脂溶性維生素，酶，肽激素，抗糖尿病藥，驅(qū)蟲劑，殺昆蟲劑和農(nóng)業(yè)化學(xué)品。
在本發(fā)明中使用的具體藥物見下面。
1.抗菌素.
這種藥物試劑包括青霉素型抗菌素象青霉素G，青霉素V，二甲氧苯青霉素鈉，苯甲異噁唑青霉素鈉，鄰氯青霉素，氨芐青霉素，縮酮氨芐基青霉素，氨基己環(huán)青霉素，羥氨芐青霉素，羧芐青霉素和a-磺酸芐青霉素;頭孢霉素型抗菌素象先鋒霉素Ⅱ，先鋒霉素Ⅰ，頭孢唑啉，先鋒霉素Ⅲ和先鋒霉素Ⅳ;氨基甙型抗菌素象鏈霉素，芐那霉素，雙脫氧芐那霉素B，慶大霉素和新霉素;四環(huán)素類抗菌素象土霉素，四環(huán)素，二甲基氯代四環(huán)素，強(qiáng)力霉素和二甲胺四環(huán)素;大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，象紅霉素，柱晶白霉素和交沙霉素;潔霉素類抗菌素，象潔霉素，氯林可霉素;其它的抗菌素有氯霉素，米加霉素，短桿菌肽，知桿菌肽S，卷須霉素，氧霉素，結(jié)核放線菌素N，利福平，制霉菌素，曲古霉素，兩性霉素B，灰黃霉素，擬青霉素，吡咯菌素，癬可寧，呋喃妥英，5-碘-2-脫氧尿苷，唑啉頭孢霉素，磷霉素或N-亞胺甲基硫霉素-1-水合物。
2.化療劑.
這種藥物包括外部用的磺酰胺如甲磺滅膿乙酸乙酯，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶銀，磺胺甲異噁唑鈉，磺胺二甲異嘧啶，磺胺二甲異嘧啶鈉或萘啶酸。
3.制菌劑，消毒劑和抗微生物劑，這種藥物包括碘，聚乙烯吡咯烷酮碘，二碘羥基丙烷，氯化苯甲羥胺，氯化苯齊松，結(jié)晶紫，六氯酚，洗必泰和過氧化苯甲酰癬退劑。
4.殺真菌劑這類藥物有萘癬退，克霉唑，灰黃霉素，癬可寧，抗滴蟲霉素，制霉素，吡咯菌素，exalamide，coloconazole hydrochloride.isoconazole nitrate，econazole nitrate，oxiconazol nitrate，suleconazol nitrote，miconazole，tioconazol，tolliclate，擬青霉素，碘炔三氯酚，苯基11-碘-10-十-烯酸酯，bifonazole，naftifin，ketoconazole和cyclopiroxolamin。
5.非甾體抗炎劑這類藥物有水楊酸，阿斯匹林，撲熱息痛，氨基比林，安替比林，羥基保泰松，sulpyrine，消炎痛，雙氯磺酰胺鈉，布洛芬，sulindal，萘普生，酮苯丙酸，etofenamic，水楊酰胺，三乙胺水楊酸鹽，flufenamic aeid，meelofenamic acid，colchicine，bufexamac，別瞟啶醇，oxipurinol(抗腫瘤藥)，風(fēng)濕定，fenbufen(消炎藥)，diflunisal，烯氯苯乙酸馬耳芬，保泰松，mefenamicacid，苯氧基氫化阿托酸，芐吲酸，piroxicam，和flurbiprofene(消炎止痛藥)6.甾體抗炎劑這類藥物有amcinonide(皮質(zhì)激素)，潑尼松龍乙酸乙酯戊酸鹽，二氟米松戊酸鹽，倍他米松戊酸鹽，倍他米松乙酸乙酯，三甲基醋酸地塞米松乙酸乙酯，倍他米松二丙酸酯，三甲基醋酸地塞米松，丙酮縮去炎舒松，氫化可的松，氟甲松新戊酸酯，fluocinonide(皮質(zhì)激素類藥)，膚輕松，氟甲羥孕松，fludroxycortide(皮質(zhì)激素類藥)，潑尼松龍，clobetasol propionate，倍氯米松丙酸酯，倍他米松，甲基潑尼松龍，甲基潑尼松龍乙酸乙酯和氫化可的松丁酸酯。
7.制癌劑。
這類藥有5-氟尿嘧啶，6-頸基瞟啶，氨甲喋啶，爭(zhēng)光霉素，自力霉素，阿霉素，卡巴醌，放線菌素C，柔毛霉素，色霉素A，左旋天冬酰胺酶，溶鏈菌，長(zhǎng)春花堿和長(zhǎng)春新堿。
8.影響精神藥，這類藥有氯丙嗪，利眠寧，利血平，etizolam，oxazolam，mexazolam和haloxazolam。
9.局麻藥這類藥有苯佐卡因，普魯卡因，丙氧卡因，地布卡因，利多卡因，卡波卡因，bupivaccaine和丁卡因。
10.抗帕金森氏癥藥這類藥物有左旋多巴和chlorzoxazone。
11.性激素藥這類藥物有雌激素，雄激素，雌二醇，睪丸素和孕激素。
12.抗發(fā)汗藥這類藥有丙胺太林溴化物，東莨菪堿和酰氧甲胺鹽。
13.太陽篩劑.
這類藥有對(duì)-氨基苯甲酸和對(duì)-二甲氨基苯甲酸。
14.抗過敏劑這類藥有色苷酸鈉和甲哌噻庚酮。
15.抗心律失常藥這類藥有醋丁酰心安，心得舒，茚心安，carteolol，bucumolol，丁膚心安，氯甲苯心安，心得安和心得靜。
16.降血壓藥這類藥有利血平，利新納明，蘿芙木堿，氯壓定，哌唑嗪，二氫麥角霉堿甲磺酰酯，meticrane，甲基多巴，胍己定和芐胍。
17.血管舒張藥.
這類藥有乙酯黃酮，etafenone，麻黃苯丙酮，乙胺香豆素，克冠二氮
，硫氮
酮，三甲氧芐嗪，長(zhǎng)效硝酸甘油，潘生丁，消心痛，樂可安，硝酸甘油，利心平，心可定，嗎導(dǎo)敏，三硝酸三乙醇胺，煙酸肌醇酯，苯氧丙酚胺，芐丙酚胺煙酸乙酯，環(huán)扁桃酯，肉桂苯哌嗪，吡啶甲醇和煙己甘酯。
18.毛細(xì)管穩(wěn)定劑這類藥有蘆丁。
19.骨骼肌松弛藥這種藥有安定。
20.止吐藥這種藥有氯丙嗪21.治牛皮癬藥這種藥有甲氧呋豆素。
22.皮膚軟化劑或潤(rùn)滑劑這種藥有氫醌，尿素，肝素和硫酸軟骨素。
23.前列腺素這種藥有前列腺素F2，prostacyclin，前列腺素E1，前列腺素E2，7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-己烷基-7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-環(huán)戊基-7-硫代前列腺素E1，16，16-二甲基-7-硫代前列腺素E1，17，20-二甲基-7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-環(huán)己基-△2-硫代前列腺素E1，16，16-二甲基-△2-前列腺素E1，7-氟prootacyclin，5-氟prostacyclin，16，17，18，19，20-戊醇-15-環(huán)己基prostacyelin和16，17，18，19，20-戊醇-15-環(huán)戊基prostacyclin。
24.脂溶性維生素和水溶性維生素水溶性維生素有維生素B1，維生素B2，維生素B6，煙堿酸，煙堿酰胺，泛酸，生物素，維生素12，維生素C，硫辛硫酸和肌醇。
脂溶性維生素有維生素A，維生素D，維生素D2，維生素D3，維生素E，維生素K1，維生素K2，輔酶Q，維生素F，12，25-二羥基維生素D3，1，25-二羥基維生素D3，1α-羥基維生素D3，1，24-二羥基維生素D3，24，25-二羥基維生素D3，1α，25-二羥基維生素D3-26，23-內(nèi)酯和25-羥基維生素D3-26，23-內(nèi)酯。
25.酶制劑.
這種藥有胰蛋白酶，木瓜蛋白酶，蛋白酶，溶菌酶，鏈激酶，血纖維蛋白溶酶，尿激酶，透明質(zhì)酸酶，α-胰凝乳蛋白酶，鋸齒肽酶，菠蘿酶和半堿肽酶。
26 肽激素這種藥有胰島素，血管緊張素，加壓素，苯賴加壓素，催乳激素，促性腺激素，促皮質(zhì)激素，protirelin，生長(zhǎng)激素，促甲狀腺激素，促黃體激素，甲狀腺降鈣素，舒血管素，高血糖素，催產(chǎn)素，促胃液素和分泌素。
27.抗糖尿病藥這種藥有優(yōu)降糖和甲苯雙環(huán)脲。
28.其它藥強(qiáng)心藥，止咳藥，祛痰劑，干擾素，interloikin等等。
本發(fā)明化合物用作促吸收劑，它可按任何量加到前面提到藥物中，但他們適宜以0.001至25%的安全有效量加入。占組合物的0.01至20%更好。
本發(fā)明的促吸收劑和藥混合形成栓劑，膏劑，帶劑，泥敷劑，糊劑，軟膏，凝膠，乳油，洗劑，搽劑，干燥噴霧劑，煙霧劑，片劑，粒劑和薄膜劑，它們?yōu)橥獠克幱玫狡つw，頭發(fā)、指甲或作為制劑用于其它活體膜等等，制劑有口服藥，栓劑，腭用藥，陰道用藥，鼻用藥或洗眼藥。預(yù)先要做的話，則混合物或組合物可根據(jù)藥的形式與其它組份混合制備。
例如，如果組合物要做成軟膏，那么可預(yù)先與蜜蠟，植物油，羊毛脂，硼酸，白凡士林(凡士林)等混合。當(dāng)混合物要做成乳油時(shí)，可與油，脂肪，蠟，高級(jí)脂肪酸，高級(jí)醇等混合。在由組合物制備洗劑中，組合物通常與乙醇，甘油，丁二醇等混合。如要制成溶液藥劑，通?？蓪⒔M合物與乙醇，純水、乙二醇等混合。如要做成懸浮劑，組合物可與可溶性淀粉，金合歡膠，藻酸鈉，甲基纖維素，CMC等混合。如要做成栓劑，組合物可與可可油，棕櫚油，椰子油，凡士林等混合。如制備片劑，粒劑等藥，組合物可與甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，晶質(zhì)纖維素，淀粉等混合制備。如制備薄膜型藥，則組合物與羥丙基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇等混合。
用常規(guī)已知的方法制備含藥物基質(zhì)的組合物，本發(fā)明促吸收劑和藥物。
由下列非限制性實(shí)施例，更易于了解本發(fā)明。
實(shí)施例1將1.11克N-乙烯基-2-吡咯烷酮，1.60克正-壬基硫醇，8.0毫克偶氮二異丁腈和20毫升苯混合在一起并在回流溫度下加熱攪拌約2～3小時(shí)。用水洗滌所得反應(yīng)混合物(液態(tài))，干燥，再經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后精餾，從而獲得2.01克無色1-[2-(正-壬基硫代)乙基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮。
使用旋轉(zhuǎn)玻璃管烘箱GTO-250R[日本Shibata Kagaku Ki KaiK.K.生產(chǎn)(Shibata Chemical Apparatus Co.，Ltd.)]進(jìn)行精餾。為方便起見，將進(jìn)行精餾的溫度和壓力列于后面的柱溫一欄中。
由此獲得的無色化合物具有下列表觀、柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫122～127℃/0.2毫米汞柱分析式C15H29NOS
理論值C66.37，H10.77.N5.16測(cè)定值C66.43，H10.62.N5.20實(shí)施例2將1.32克60%氫氧化鈉和100毫升干燥甲苯逐滴與3.39克氮雜環(huán)戊烷-2-酮的甲苯溶液混合，加熱回流1小時(shí)，然后與22.0克1，6-二溴己烷混合并進(jìn)一步回流12小時(shí)，由此獲得反應(yīng)混合物。水洗所得的反應(yīng)混合物，干燥并經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后精餾由此獲得淺黃色物質(zhì)。將所得物質(zhì)加入6.24克正-戊基硫醇、5.47克1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)和100毫升苯的混合物，然后在40～60℃下攪拌加熱5小時(shí)，用醋酸乙酯萃取，水洗、干燥并經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后精餾，由此獲得6.69克無色1-[6-正戊基硫)己基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮，它具有下列表觀、柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫146～150℃/0.5毫米汞柱分析式C17H33NOS理論值C68.17，H11.10.N4.60測(cè)定值C68.20，H11.29.N4.75實(shí)施例3將1.29克1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮、4.14克正-溴代壬烷、2.24克粉狀氫氧化鉀和30毫升二甲基亞砜混合在一起并在室溫下攪拌一整天。用二氯甲烷萃取所得最終反應(yīng)產(chǎn)物，然后水洗、干燥由此得到的萃取物，經(jīng)蒸餾除去溶劑，然后精餾，由此得到2.37克無色1-[2-(正-壬氧基)乙基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮，它具有下列表觀，柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫109～115℃/0.2毫米汞柱分析式C15H29NO2
理論值C70.54，H11.44.N5.48測(cè)定值C70.37，H11.58.N5.39實(shí)施例4將0.93克60%氫化鈉和100毫升干燥甲苯的混合物與3.00克正-辛醇逐滴混合，回流加熱1小時(shí)，然后與14.1克1，3-二溴丙烷混合，進(jìn)一步回流12小時(shí)，然后過濾除去不溶物，由此得到濾液。水洗所得濾液，干燥后經(jīng)蒸餾除去溶劑，然后精餾，由此獲得無色透明物質(zhì)。將4.59克所得物質(zhì)加入2.07克氮雜環(huán)戊烷-2-酮、0.80克60%氫化鈉和150毫升干燥甲苯的混合物中，然后將其回流12小時(shí)，再過濾除去不溶物質(zhì)，由此得到濾液。將所得濾液用水洗滌、干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后精餾，由此獲得3.60克無色1-[3-(正辛氧基)丙基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮，它具有下列表觀、柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫121～124℃/0.3毫米汞柱分析式C17H33NO2理論值C72.04，H11.73，N4.94測(cè)定值C71.92，H11.85.N4.91實(shí)施例5將0.88克60%氫化鈉和200毫升干燥甲苯的混合物與2.26克氮雜環(huán)戊烷-2-酮的甲苯溶液逐滴混合，回流加熱1小時(shí)，然后與17.3克1，4-二溴丁烷混合，進(jìn)一步回流18小時(shí)，然后過濾除去不溶物由此獲得濾液。水洗所得濾液，干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑然后精餾以獲得油狀物質(zhì)。將3.92克所得油狀物質(zhì)、1.82克正-庚胺和50毫升苯與2.64克1，8-二氮二雜環(huán)[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)在苯中逐滴混合并在室溫下攪拌1整天。水洗由此得到的反應(yīng)混合物(液態(tài))，干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后精餾，由此得到3.16克無色1-[4-(正-庚基氨基)丁基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮，它具有下列表觀、柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫129～133℃/0.2毫米汞柱分析式C17H34N2O理論值C72.29，H12.13，N9.92測(cè)定值C72.18，H12.10.N9.85實(shí)施例6將3.04克水楊酸甲酯和18.4克1，5-二溴代戊烷在甲苯溶液中加入1.06克50%氫化鈉中，加熱至100℃3小時(shí)，水洗、干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后進(jìn)一步蒸餾以獲得油狀物質(zhì)。將所得油狀物質(zhì)和2.70克氮雜環(huán)庚烷-2-酮的鈉鹽的混合物在甲苯溶劑中加熱至100℃5小時(shí)，水洗、干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后精餾，由此獲得4.90克無色1-[5-(2-甲氧基羰基苯氧基)戊基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮，它具有下列表觀、柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫192～198℃/0.2毫米汞柱分析式C19H27NO4理論值C68.44，H8.16，N4.20測(cè)定值C68.30，H8.19，N4.21實(shí)施例7將5.24克1-(5-溴代戊基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1.34克2-(正丁基硫代)乙醇、2.24克粉狀氫氧化鉀和30毫升二甲基亞砜混合在一起，在室溫下攪拌10小時(shí)，用二氯甲烷萃取以獲得萃取物。所得萃取物經(jīng)水洗、干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，然后精餾，由此獲得2.84克無色1-[5-(2-丁基硫代乙基)氧戊基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮，它具有下列表觀、柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫151～156℃/0.2毫米汞柱分析式C17H33NO2S]理論值C64.72，H10.54，N4.44測(cè)定值C64.79，H10.43，N4.56實(shí)施例8將1.98克L-2-吡咯烷酮-5-羧酸和50毫升乙醇混合在一起，用冰水冷卻，攪拌同時(shí)向反應(yīng)體系通入氯化氫氣體1小時(shí)，然后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑。將反應(yīng)混合物與乙醇混合，然后進(jìn)一步減壓蒸餾除去乙醇。將此過程重復(fù)兩次，將所得殘余物與水混合后再與碳酸氫鈉水溶液混合，使該整體的PH值為9.0，用氯仿萃取，水洗、干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，由此得到油狀物質(zhì)。將所得的3.05克油狀物質(zhì)的甲苯溶液加入0.85克60%氫化鈉和100毫升干燥甲苯的混合物中，回流加熱1小時(shí)，然后與2.35克烯丙基溴混合，再進(jìn)一步回流3小時(shí)，由此獲得反應(yīng)混合物。水洗所得反應(yīng)混合物，干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物質(zhì)。將3.16克所得油狀物質(zhì)、2.79克正-癸基硫醇，13.2毫克偶氮二異丁腈和40毫升苯混合在一起，在回流溫度下加熱攪拌6小時(shí)，由此獲得反應(yīng)混合物，水洗、干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，從而獲得一種殘余物。將所得殘余物經(jīng)柱色譜分離并精餾，由此獲得2.87克1-[3-(12-癸基硫代)丙基]-5-乙氧基羰基-1-氮雜環(huán)戊烷-2-酮，它具有下列表觀、柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫172～177℃/0.2毫米汞柱分析式C20H37NO3S]理論值C64.65，H10.04，N3.77測(cè)定值C64.78，H9.82，N3.85實(shí)施例9將3.00克60%氫化鈉和100毫升苯的混合物與3.00克L-2-氨基-1-丙醇在10毫升苯中的溶液逐滴混合，然后在室溫下攪拌1整天，經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，由此獲得一種殘余物，將其溶于醋酸乙酯并經(jīng)色譜分離，由此獲得3.25克5-甲基-3-嗎啉酮。將1.24克60%氫化鈉和100毫升甲苯的混合物與3.25克5-甲基-3-嗎啉酮在10毫升甲苯中的溶液混合，回流1小時(shí)，再與7.05克月桂基溴混合，進(jìn)一步回流一整天，過濾除去不溶物質(zhì)。洗滌所得濾液，干燥后經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)柱色譜分離和精餾，得到5.69克無色4-(正-十二烷基)-5-甲基-3-嗎啉酮，它有下列表觀，柱溫和分析式表觀無色透明油狀物柱溫124～130℃/0.2毫米汞柱分析式C17H33NO2理論值C72.04，H11.73，N4.94測(cè)定值C72.16，H11.65，N4.98實(shí)施例10～133用化學(xué)式(Ⅰ)表示的化合物按與實(shí)施例1～9同樣的方法制成。用于化合物的化學(xué)式中的符號(hào)和柱溫在表1中列出。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
實(shí)施例134制備配方如下的試驗(yàn)軟膏重量%酮基布洛芬 5.0丙二醇 3.0肉豆蔻酸異丙酯 2.0白凡士林 87.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例37) 3.0實(shí)施例135制備配方如下的試驗(yàn)溶液(油劑)重量%酮基布洛芬 2.8乙醇 47.1凈化水 47.1本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0由細(xì)肥擴(kuò)散方法，使用雌性無毛小鼠(出生9星期)經(jīng)酮基布洛芬的表皮滲透，來檢查本發(fā)明的化合物的效力，該方法包括向給體端添加0.5毫升的所述試驗(yàn)溶劑并用液相色譜法(HPLC)測(cè)定滲入受體層的酮基布洛芬量。除用不含本發(fā)明的化合物的參比溶液代替含有本發(fā)明的化合物的所述試驗(yàn)溶液外，重復(fù)上述過程作為對(duì)照。其結(jié)果列于表2。
表2試驗(yàn)化合物 試驗(yàn) 滲透的酮基布洛芬 活性的累積量(μM)用小鼠 24小時(shí) 48小時(shí)對(duì)照(賦形劑) 2 15.5±2.0 42.4±5.9 1.0未使用本發(fā)明的化合物)實(shí)施例12 4 64.6±9.3 140.4±0.4 3.3的化合物注活性＝ (試驗(yàn)組中48小時(shí)滲透的酮基布洛芬的量)/(參比組中48小時(shí)滲透的酮基布洛芬的量)
如表2所示，添加本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)酮基布洛芬的滲透的顯著的促進(jìn)作用。
實(shí)施例136制備配方如下的氣溶膠試驗(yàn)溶液重量%酮基布洛芬 1.0肉豆蔻酸異丙酯 1.0乙醇 20.0Fleon 75.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0實(shí)施例137制備配方如下的試驗(yàn)親水軟膏重量%消炎痛(Indomethacin) 1.0白凡士林 25.0十八烷醇 20.0丙二醇 12.0HCO-60 4.0對(duì)-羥苯甲酸甲酯 0.1對(duì)-羥苯甲酸丙酯 0.1凈化水 34.8本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0
除由上述軟膏代替試驗(yàn)溶液外，用與實(shí)施例135的方法相同的細(xì)胞擴(kuò)散方法評(píng)定本發(fā)明的化合物的活性。
結(jié)果列于表3。
表3試驗(yàn)化合物 試驗(yàn) 滲透的消炎痛 活性的累積量(μg/ml)用小鼠 24小時(shí) 48小時(shí)對(duì)照(賦形劑) 5 0.7±0.1 4.4±0.4 1.0實(shí)施例12 5 5.1±0.4 14.2±0.7 3.2的化合物注活性＝ (試驗(yàn)組中48小時(shí)消炎痛滲透的量)/(對(duì)照組中48小時(shí)消炎痛滲透的量)
如表3所示，通過添加本發(fā)明的化合物，增加了消炎痛的滲透。
實(shí)施例138制備配方如下的試驗(yàn)?zāi)z軟膏重量%消炎痛(Indomethacin) 1.0DIPA 1.1乙醇 48.0凈化水 46.9本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0除用上述試驗(yàn)軟膏代替試驗(yàn)溶液外，用與實(shí)施例135的方法相同的細(xì)胞擴(kuò)散方法評(píng)定本發(fā)明的化合物的活性。
結(jié)果列于表4。
表4試驗(yàn)化合物 試驗(yàn) 滲透的消炎痛 活性的累積量(μg/ml)用小鼠 24小時(shí) 48小時(shí)對(duì)照(賦形劑) 5 0.24±0.04 0.45±0.06 1.0實(shí)施例12 5 1.90±0.15 8.29±0.71 18.4的化合物注活性＝ (試驗(yàn)組中48小時(shí)消炎痛滲透的量)/(對(duì)照組中48小時(shí)消炎痛滲透的量)
如表4所示，通過添加本發(fā)明的化合物，顯著增加了消炎痛的滲透。
實(shí)施例139制備配方如下的試驗(yàn)軟膏重量%脫氫皮質(zhì)甾醇(prednisolone) 3.0三乙醇胺 0.1甘油 3.0單十八烷基甘油 4.0硬脂酸 15.0凈化水 69.9本發(fā)明的化合物(實(shí)施例71) 5.0實(shí)施例140制備配方如下的試驗(yàn)大粒凝膠軟膏重量%色甘酸二鈉 1.0聚乙二醇4000 43.0十六烷醇 5.0多乙氧基醚(polysorbate 60) 5.0肉豆蔻酸異丙酯 5.0丙二醇 15.0聚乙二醇300 23.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例57) 3.0
實(shí)施例141制備配方如下的試驗(yàn)溶液重量%心得樂(pindolol 4.0丙二醇 46.5乙醇 46.5表5所示本發(fā)明的化合物 3.0準(zhǔn)備數(shù)組體重為200至250克的Wistar-strain雄鼠，每組4只，用電動(dòng)剃刀將其背部皮上的毛推剪掉。
將試驗(yàn)溶液(含心得樂的制品)按150μl/2.5×2.5cm的用量用于一組試驗(yàn)小鼠的推剪過的背部皮膚上，然后密封起來。使用試驗(yàn)溶液后三小時(shí)，收取試驗(yàn)鼠的血液并用HPLC法測(cè)定心得樂血清濃度。結(jié)果列于表5。
除使用了僅未使用任何本發(fā)明的化合物，其余與所述試驗(yàn)溶液相同的對(duì)照溶液外，重復(fù)上述過程，并使用除用對(duì)比化合物代替本發(fā)明的化合物，其余與試驗(yàn)溶液相同的對(duì)比試驗(yàn)溶液再重復(fù)上述過程，作為對(duì)照。結(jié)果列于表5。
表5試驗(yàn)化合物 心得樂血清濃度 活性(ng/ml)對(duì)照物(賦形劑) 16.8±9.4 1.0實(shí)施例1的化合物 583.6±102.7 30.0實(shí)施例16的化合物 538.4±63.7 32.0實(shí)施例20的化合物 682.7±88.2 40.6Azone 400.2±81.6 23.8對(duì)照物(賦形劑) 11.4±27 1.0實(shí)施例12的化合物 545.1±89.6 47.81-甲基-2-pyrolidone 21.8±16.7 1.91-乙基-2-pyrolidone 31.6±27.5 2.8pyrolidone carbonic 23.8±12.9 2.1acid對(duì)照物(賦形劑) 23.6±7.8 1.0實(shí)施例57的化合物 778.2±78.4 33.0實(shí)施例66的化合物 713.2±57.6 30.2實(shí)施例67的化合物 538.1±70.7 22.8Azone 465.7±62.4 19.7對(duì)照物(賦形劑) 11.9±4.2 1.0實(shí)施例2的化合物 151.7±99.9 12.7實(shí)施例35的化合物 104.8±29.5 8.8
表5(續(xù))試驗(yàn)化合物 心得樂血清濃度 活性(ng/ml)實(shí)施例37的化合物 193.1±23.7 16.2實(shí)施例38的化合物 143.1±104.8 12.0實(shí)施例50的化合物 78.3±42.7 6.6DMSO 12.0±4.2 1.0Azone 97.8±62.7 8.2對(duì)照物(賦形劑) 12.3±0.4 1.0實(shí)施例29的化合物 156.0±49.3 12.7實(shí)施例30的化合物 182.2±99.8 14.8實(shí)施例31的化合物 338.3±52.5 27.5實(shí)施例36的化合物 241.3±147.1 19.6實(shí)施例39的化合物 221.1±16.6 18.0實(shí)施例43的化合物 199.1±98.0 16.2實(shí)施例48的化合物 183.2±66.0 14.9實(shí)施例49的化合物 285.3±83.3 23.2Azone 179.6±42.3 14.6對(duì)照物(賦形劑) 12.5±3.6 1.0實(shí)施例73的化合物 426.2±73.8 34.1實(shí)施例74的化合物 360.7±57.1 28.9實(shí)施例76的化合物 104.0±54.6 8.3
表5(續(xù))試驗(yàn)化合物 心得樂血清濃度 活性(ng/ml)Azone 160.2±39.8 12.8對(duì)照物(賦形劑) 34.4±22.2 1.0實(shí)施例4的化合物 1084.4±134.2 31.5實(shí)施例72的化合物 937.1±121.6 27.2實(shí)施例80的化合物 897.3±129.3 26.1Azone 821.2±93.5 23.9注活性＝ (試驗(yàn)組的心得樂血清濃度)/(對(duì)照組的心得樂血清濃度)
如表5所示，與對(duì)照物相比，在試驗(yàn)溶液中使用本發(fā)明的化合物使心得樂的表皮吸附顯著增加，還發(fā)明與對(duì)比化合物相比，對(duì)心得樂的吸附起到了滿意的作用。而且，使用了含有本發(fā)明的化合物的試驗(yàn)溶液的脊背皮膚部分未發(fā)現(xiàn)其上有任何異物出現(xiàn)，如紅斑或浮腫等。
實(shí)施例142制備配方如下的試驗(yàn)溶液重量%心得樂 0.4乙醇 48.3水 48.3本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0除用上述試驗(yàn)溶液代替實(shí)施例135中所用的試驗(yàn)溶液外，其余按與實(shí)施例135的方法相同的細(xì)胞擴(kuò)散方法評(píng)定本發(fā)明的活性。
結(jié)果列于表6。
表6試驗(yàn)化合物 試驗(yàn) 滲透的心得樂 活性的累積量(μM)用小鼠 24小時(shí) 48小時(shí)對(duì)照(賦形劑)4 1.6±0.1 3.7±0.3 1.0實(shí)施例12的化合物 4 50.0±7.0 127.6±4.8 34.51-乙基-2-pyrolidone 4 1.3±0.1 2.7±0.2 0.7pyrolidone carbomic 4 1.0±0.0 1.9±0.1 0.5acid注活性＝ (試驗(yàn)組48小時(shí)滲透的心得樂的量)/(對(duì)照組48小時(shí)滲透的心得樂的量)
如表6所示，與對(duì)照物相比，添加了本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)心得樂的滲透的顯著的促進(jìn)作用，與對(duì)比化合物相比，還表現(xiàn)出滿意的活性。
實(shí)施例143制備配方如下的丙烯型膠帶重量%心得樂 1.2Nicassol TS-444 37.68檸檬 0.6本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 0.721.0mg/cm2除將0.785cm2尺寸(含0.8mg心得樂)的膠帶用于皮膚樣品上外，其余按與實(shí)施例135的方法相同的細(xì)胞擴(kuò)散方法評(píng)定本發(fā)明的活性。結(jié)果列于表7。
表7試驗(yàn)化合物 滲透的心得樂 活性的累積量(μg/ml)24小時(shí) 48小時(shí)對(duì)照物(賦形劑) 339±91 929±25 1.0實(shí)施例12的化合物 1212±30 3634±54 3.9注活性＝ (試驗(yàn)組48小時(shí)滲透的心得樂的量)/(對(duì)照組48小時(shí)滲透的心得樂的量)
如表7所示，通過添加本發(fā)明的化合物，測(cè)試帶上的心得樂的皮膚滲透有所增加。
實(shí)施例144制備配方如下的對(duì)照和試驗(yàn)溶液(表8)表8對(duì)照溶液A 對(duì)照溶液B 試驗(yàn)溶液優(yōu)降糖(Glibenclamide) 0 0.6 0.6乙醇 50 49.7 48.2凈化水 50 49.7 48.2本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 0 0 3.0(重量%)在試驗(yàn)中，使用了數(shù)組體重約為200至250克空腹24小時(shí)的Wistar-strain雄鼠，每組4只。
按175μl/2.5×2.5cm2的用量將每一上述表8所示的對(duì)照溶液A和B及試驗(yàn)溶液用于一組用電剪或電動(dòng)剃刀推剪過的小鼠的脊背皮膚上，然后將其密封起來。密封后3小時(shí)，給所述小鼠皮下注射1.5毫升20%的葡萄糖。葡萄糖注射后兩小時(shí)，收取小鼠血液并測(cè)定血液中葡萄糖的級(jí)別。
除用azone代替測(cè)試溶液中的實(shí)施例12的化合物外，重復(fù)上述實(shí)施過程，作為對(duì)比。
測(cè)定僅經(jīng)空腹24小時(shí)的一組小鼠的血液(該組即為下文提及的“標(biāo)準(zhǔn)組”)，測(cè)定血液中的葡萄糖的級(jí)別，也作為對(duì)比。使用了對(duì)照溶液A，對(duì)照溶液B和試驗(yàn)溶液的小鼠組下文分別稱之為“對(duì)照組A”、“對(duì)照組B”和“試驗(yàn)組”。試驗(yàn)結(jié)果如表9所示。
表9組別 葡萄糖級(jí)別 抑制速率(mg/dl) (%)標(biāo)準(zhǔn)組 70±4 -對(duì)照組A 154±10 -對(duì)照組B 157±7 -3.6試驗(yàn)組 115±4 46.4(使用實(shí)施例12的化合物)AZone組 133±13 25.0注對(duì)照組B或試驗(yàn) 標(biāo)準(zhǔn)組的葡抑制速率＝〔1－ (組的葡萄糖級(jí)別－萄糖級(jí)別)/(對(duì)照組A的－標(biāo)準(zhǔn)組的葡) 〕×100(％)葡萄糖級(jí)別 萄糖級(jí)別如表9所示，與對(duì)照組A相比，對(duì)照組B(單獨(dú)使用的優(yōu)降糖)對(duì)降低血糖的活性未顯示出任何作用，反之，試驗(yàn)組(所用的本發(fā)明的化合物)對(duì)促進(jìn)優(yōu)降糖的吸附作用顯示出顯著的作用，通過表皮吸附降優(yōu)糖，可降低葡萄糖的級(jí)別。此外，本發(fā)明的化合物被認(rèn)為在促進(jìn)吸附作用方面比用作為對(duì)比化合物的Azone更為優(yōu)異。
實(shí)施例145制備配方如下的測(cè)試乳液重量%優(yōu)降糖 1.0monooleoilglycerin-pilogulutamine ester 47.0凈化水 47.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 5.0實(shí)施例146制備配方如下的試驗(yàn)溶液重量%5-氟尿嘧啶(5-FU) 1.8乙醇 47.6水 47.6本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0除用上述試驗(yàn)溶液代替用于實(shí)施例135的試驗(yàn)溶液外，其余按與實(shí)施例135的方法相同的細(xì)胞擴(kuò)散方法評(píng)定本發(fā)明的活性。
結(jié)果列于表10。
表10試驗(yàn)化合物 試驗(yàn) 滲透的5-FU 活性的累積量(μM)用小鼠 24小時(shí) 48小時(shí)對(duì)照物(賦形劑) 3 104±10 206±26 1.0實(shí)施例12的化合物 4 465±83 963±22 4.71-甲基-2-pyrolidone 4 83±15 192±20 0.91-乙基-2-pyrolidone 4 96±15 178±9 0.9注活性＝ (試驗(yàn)組48小時(shí)滲透的5-FU的量)/(對(duì)照組48小時(shí)滲透的5-FU的量)如表10所示，與未表現(xiàn)出任何活性的對(duì)照和對(duì)比化合物相比，添加本發(fā)明的化合物，大大地促進(jìn)了5-FU的滲透。
實(shí)施例147制備配方如下的試驗(yàn)溶液重量%苯酚紅 0.07凈化水 96.93列于表11的本發(fā)明的化合物 3.0用雌性無毛小鼠(出生9星期)的脊背皮膚通過細(xì)胞擴(kuò)散方法檢測(cè)本發(fā)明的化合物對(duì)擴(kuò)散滲透的苯酚紅的表皮滲透的作用，該方法包括將0.5ml含有2mM的苯酚紅的氯化鈉注射液用于給予體并用高速最佳密度計(jì)(559nm)測(cè)定滲入受體層的苯酚紅的量。
結(jié)果列于表11。
表11試驗(yàn)化合物 試驗(yàn) 滲透的苯酚紅 活性的累積量(μM)用小鼠 24小時(shí) 48小時(shí)對(duì)照物(賦形劑) 8 0.0±0.0 0.6±0.2 1.0實(shí)施例12的化合物 3 24.5±6.0 51.9±9.9 86.5實(shí)施例37的化合物 3 15.0±5.3 32.5±1.3 54.2實(shí)施例57的化合物 3 18.3±1.1 39.3±0.6 65.5實(shí)施例73的化合物 3 17.8±3.6 33.8±5.8 56.3Azone 3 8.4±7.6 14.5±0.7 24.2注活性＝ (試驗(yàn)組48小時(shí)滲透苯酚紅的量)/(對(duì)照組48小時(shí)滲透苯酚紅的量)
如表11所示，與對(duì)照物相比，在測(cè)試溶液中使用本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)苯酚紅的吸附作用的顯著的促進(jìn)作用，與對(duì)比化合物相比表現(xiàn)出滿意的促進(jìn)作用。
實(shí)施例148制備配方如下的試驗(yàn)洗劑重量%對(duì)-氨基苯甲酸 1.0十六烷醇 15.0丙二醇 10.0月桂酸鈉 15.0凈化水 50.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例101) 9.0實(shí)施例149制備配方如下的試驗(yàn)溶液重量%列于表12的藥劑 1.0乙醇 48.0凈化水 48.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0除用上述試驗(yàn)溶液代替在實(shí)施例135中所用的試驗(yàn)溶液外，按與實(shí)施例135的方法相同的細(xì)胞擴(kuò)散方法評(píng)定本發(fā)明的活性并用標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)測(cè)定經(jīng)皮膚壁滲透的各種藥劑的量。
結(jié)果(3至7個(gè)皮膚細(xì)胞的平均值)列于表12。
表12藥劑 試驗(yàn)化合物 活性紅霉素 實(shí)施例12的化合物 4.5克霉唑 〃 3.2去炎松 〃 5.5利眼寧 〃 4.8利多卡因 〃 10.3雌甾二醇 〃 2.0睪甾酮 〃 2.5莨菪胺 〃 2.4對(duì)-氨基苯甲酸 〃 12.3甲哌噻庚酮 〃 3.8氯壓定(Clonidine) 〃 6.3利心平(Nifedipine) 〃 6.2安定 〃 3.5前列腺素E2〃 4.88-Bromocyclic AMP 〃 50.31，25-二羥基VD3〃 5.4煙酸 〃 15.3注活性＝ (試驗(yàn)組48小時(shí)滲透試驗(yàn)藥劑的量)/(對(duì)照組48小時(shí)滲透試驗(yàn)藥劑的量)
如表12所示，使用本發(fā)明的化合物，各種藥劑的滲透表現(xiàn)出顯著的增加。
實(shí)施例150制備下列分別用于標(biāo)準(zhǔn)組，對(duì)照組和試驗(yàn)組的栓劑，每組由5只體重為2.5至3.5公斤的雄兔組成。
表13栓劑標(biāo)準(zhǔn)組 對(duì)照組 試驗(yàn)組胰島素 - 100 100Witesol H-15(%) 100 100 97本發(fā)明的化合物 - - 3(實(shí)施例12)(%)分別將三種栓劑注入試驗(yàn)兔的直腸，劑量為0.3克栓劑/公斤。然后分三次從兔耳靜脈取血，以葡萄糖氧化酶法測(cè)定三次收集到的血樣的葡萄糖水平。作為比較例，除了用Azone代替實(shí)施例12的化合物外均同上所述。結(jié)果以服用栓劑前后葡萄糖水平在血中的變化來表示。
表14相對(duì)于起始濃度葡萄糖水平的變化(mg/dl)栓劑 0.5小時(shí) 1小時(shí) 3小時(shí)標(biāo)準(zhǔn)組 +4 +7 +0對(duì)照組 -1 +3 +1試驗(yàn)組 -30 -29 -22(實(shí)施例12的化合物)Azone組 -4 +2 +1從表14可看出，對(duì)照組(僅使用了胰島素)與標(biāo)準(zhǔn)組相比較對(duì)血中的葡萄糖水平是無效的。另一方面，試驗(yàn)組(使用了本發(fā)明的化合物)顯示出了在血中具有顯著的降低血糖的活性，此外，在將栓劑插到直腸內(nèi)時(shí)粘液膜部分時(shí)未顯示出任何刺激性的癥狀。
實(shí)施例151分別制備用于對(duì)照組和試驗(yàn)組的下述抗囟素栓劑，每組包括5只重2.5～3.5公斤的公兔。
表15ABPC栓劑 CET栓劑氨芐青霉素鈉 6.0 頭孢囟素I 6.0Witepsol H-15 91.0 Witepsol H-15 91.0本發(fā)明化合物(實(shí)施例12)3.0 本發(fā)明化合物(實(shí)施例12) 3.0
在進(jìn)行下述試驗(yàn)前每只公兔均禁食24小時(shí)。分別將兩種栓劑注入試驗(yàn)兔的直腸內(nèi)，注入量為0.3克栓劑/公斤。然后收集從兔耳靜脈得到的血樣用高壓液相色譜測(cè)定抗菌素的血清濃度。結(jié)果是表16。
表16ABPC栓劑 CET栓劑試驗(yàn) Cmax Auc 活性 Cmax Auc 活性化合物 (μg/ml) (μgmin/ml) (μg/ml) (μgmin/ml)對(duì)照 1.4±0.2 1.23.0 1.0 1.6±0.3 150.0 1.0(賦形劑)實(shí)施例 20.0±0.3 774.0 6.3 7.4±0.4 443.0 3.012的化合物注活性＝ (試驗(yàn)組抗菌素的Auc)/(對(duì)照組抗菌素的Auc)
從表16可看出本發(fā)明的化合物大大增強(qiáng)了上述兩種抗菌素的直腸吸收性。
實(shí)施例152所制得的試驗(yàn)栓劑具有如下配方重量%藥(表17給出的藥物) 1.0Witepsol H-15 96.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例12) 3.0除了每組用3或4兔子及上述的栓劑外其它過程均同實(shí)施例151。
表17給出了試驗(yàn)結(jié)果。
表17藥 試驗(yàn)化合物 活性消炎痛 實(shí)施例12的化合物 2.55-Fu 實(shí)施例12的化合物 4.8注活性＝ (試驗(yàn)組每種藥的Auc)/(對(duì)照組每種藥的Auc)
從表17可看出本發(fā)明的化合物可大大增強(qiáng)消炎痛和5-Fu的直腸吸收性。
實(shí)施例153制備具有下述配方的實(shí)驗(yàn)栓劑重量%酮基布洛芬 3.0可可油 96.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例115) 1.0實(shí)施例154制備具有下述配方的試驗(yàn)片劑重量%氯霉素 5.0檸檬酸(非水合物) 25.0纖維素(結(jié)晶體) 35.0玉米淀粉 20.0羥丙基纖維素 10.0硬脂酸鎂 2.0本發(fā)明的化合物(實(shí)施例131) 3.0從上述結(jié)果可看出，當(dāng)將本發(fā)明的化合物加入到藥用組合物中時(shí)通過皮膚或粘液膜而進(jìn)行的活性成份的吸收或滲透可大大增加。
實(shí)施例155以兔為對(duì)象，在其皮膚上進(jìn)行了初步皮膚刺激試驗(yàn)，這是對(duì)本發(fā)明的化合物所做的局部毒性試驗(yàn)之一。具體來講，在用于批量試驗(yàn)的橡皮膏上以點(diǎn)狀涂上用100μl本發(fā)明實(shí)施例12、37、57和73的3%化合物與100毫升聚乙二醇300所形成的各種溶液，然后將其敷于三只重為2.5至3公斤的日本當(dāng)?shù)赝玫募舻裘谋巢科つw上，藥膏封在兔背上24小時(shí)。根據(jù)Draize法，在揭去藥膏24、48和72小時(shí)后，分三次評(píng)價(jià)兔子背部皮膚刺激反應(yīng)。
為了比較，重復(fù)上述程序，但僅使用對(duì)比溶液(聚乙二醇)，不使用3%的試驗(yàn)溶液;并且還使用對(duì)比化合物Azone取代3%試驗(yàn)溶液里的本發(fā)明的化合物重復(fù)了上述試驗(yàn)。
表18展示了評(píng)價(jià)結(jié)果，全面評(píng)價(jià)用下列等式表示全面評(píng)價(jià)＝ ([24小時(shí)后的評(píng)價(jià)+72小時(shí)后的評(píng)價(jià)])/2其等級(jí)劃定為輕微刺激(0-2分)，中等程度刺激(2-6分)和強(qiáng)烈刺激(6-8分)。
表18使用的溶液 平均分值 全面評(píng)價(jià)24小時(shí) 48小時(shí) 72小時(shí)對(duì)照溶液 0.4±0.2 0.5±0.3 0.0±0.0 輕微試驗(yàn)溶液 0.3±0.3 0.3±0.3 0.5±0.5 輕微(含例12的化合物)試驗(yàn)溶液 0.6±2 0.5±0.5 0.5±0.5 輕微(含例37的化合物)試驗(yàn)溶液 0.0±0.0 0.3±0.3 0.3±0.3 輕微(含例57的化合物)試驗(yàn)溶液 0.3±0.3 0.3±0.3 0.5±0.5 輕微(含例73的化合物)比較溶液 3.8±1.3 3.8±1.7 5.5±1.9 輕微(含Azone)由表18可見，本發(fā)明的化合物同對(duì)比溶液一樣，基本上未呈現(xiàn)出對(duì)皮膚的刺激作用，而比較化合物Azone卻在至少72小時(shí)的時(shí)間里顯示出中等程度的刺激作用。
通過以上試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)皮膚僅有極其輕微的刺激作用。
至于本發(fā)明的化合物是否具有體內(nèi)毒性，用大鼠進(jìn)行了試驗(yàn)以證實(shí)在經(jīng)口服或皮下給藥后該化合物是否對(duì)大鼠有劇烈毒性。具體作法是，每組由4至5只體重為100至120克的Wiatar-strain雄鼠組成的數(shù)組大鼠分別用本發(fā)明的化合物給藥，每只鼠的用藥量為0.5毫升/100克。給藥后一星期，對(duì)各組大鼠進(jìn)行觀察以了解其一般癥狀，體重的變化和死亡率。為了比較，使用對(duì)比化合物取代本發(fā)明的化合物重復(fù)上述試驗(yàn)程序。試驗(yàn)結(jié)果在下表19中用LD50表示。
表19//給藥方式 LD(g/kg)給藥化合物 口服給藥 皮下給藥例12的化合物 ＞5 ＞5例37的化合物 ＞5 ＞5例57的化合物 ＞5 ＞5例73的化合物 ＞5 ＞51-甲基-2-吡咯烷酮 1＜X＜2 2＜X＜51-乙基-2-吡咯烷酮 1＜X＜2 2＜X＜5吡咯烷酮羧酸 1＜X＜2 2＜X＜5Azone ＞5 ＞5如表19所示，本發(fā)明的化合物在經(jīng)口服或皮下注射給大鼠之后，對(duì)大鼠并未引起不尋常的癥狀或死亡。
從以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物是有極高的安全性。
從前述實(shí)施例的結(jié)果明顯看出，本發(fā)明的化合物與已知的化合物比較，對(duì)藥物通過體膜，特別是皮膚以及直腸膜、鼻膜、口膜、陰道膜等的滲透和吸收具有很強(qiáng)的作用。這種作用對(duì)各種各樣的藥物都是有效的，換言之，它增強(qiáng)了醫(yī)療效果。而且，本發(fā)明的化合物還可與許多種基質(zhì)和各種藥一起使用。
不僅如此，本發(fā)明的化合物對(duì)人體的局部和全身毒性甚微，因此具有高的安全性。
本發(fā)明的氮雜環(huán)烷烴衍生物是本發(fā)明人合成的、具有新穎結(jié)構(gòu)的化合物。這些化合物對(duì)藥物通過人體皮膚的滲透和吸收有強(qiáng)的促進(jìn)作用，基本沒有局部和全身毒性，因此具有很高的安全性。
此外，含有本發(fā)明的一種化合物以及一種藥物的組合物不僅作為局部藥物，用于在皮膚、鼻、口、直腸、陰道等產(chǎn)生醫(yī)療效果是很有益的，而且還可作為體內(nèi)用藥，在人體全身產(chǎn)生醫(yī)療作用。
勘誤表文件名稱 頁 行 補(bǔ)正前 補(bǔ)正后說明書 20 1 然后在室溫下攪拌1 在室溫下攪拌1整天。 小時(shí)，然后在大約4小時(shí)內(nèi)滴加入50毫升含有4.90克β-氯乙酸乙酯的苯溶液，再
權(quán)利要求
1.下述通式(Ⅰ)所代表的氮雜環(huán)烷烴衍生物，
其中A是-CH2-，-S-，或氧，R是-SR″其中R″是烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，取代的氫基烷基，苯基，取代的苯基，苯甲?；?，取代的苯甲?；?，或雜環(huán)基，OR″其中R″如上所定義，烷基或取代的氨基，R′是氫原子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羥基，羧基或具有1-12碳原子的羰基，m是0-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)，當(dāng)A是-CH2-時(shí)R不可是烷基。
2.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧，R是-SR″其中R″是烷基，R′是氫原子，m是0-2的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)，當(dāng)n是1-3的整數(shù)時(shí)R″是具有5-11碳原子的烷基。
3.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是烷基，R′是氫原子，m是3-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)，當(dāng)n是1-3的整數(shù)時(shí)R″是具有5-20碳原子的烷基。
4.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-OR″其中R″如上所定義，R′是氫原子，m是0-2的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)，當(dāng)n是1-2的整數(shù)時(shí)R″是具有5-11碳原子的烷基。
5.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-OR″其中R″是烷基，R′是氫原子，m是3-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)，當(dāng)n是1時(shí)R″是具有5-20碳原子的烷基。
6.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是取代的氨基，R′是氫原子，m是0-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)。
7.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是苯基，取代的苯基，苯甲?；?，取代的苯甲?；螂s環(huán)基或-OR″其中R″如上所定義，R′是氫原子，m是0-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)。
8.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是烷硫基烷基，烷氧基烷基或取代的氨基或OR″其中R″如上所定義，R′是氫原子，m是0-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)。
9.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是烷基，-OR″其中R″如上所定義，或取代的氨基，R是烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羥基，羧基或具有1-12碳原子的烷氧羰基，m是0-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)。
10.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-S-或-O-，B是氧原子，R是烷基，-SR″其中R″是烷基，-OR″其中R″如上所定義，或取代的氨基，R′是氫原子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羥基，羧基或烷氧羰基，m是0-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)。
11.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中A是-CH2-，-S-或-O-，B是硫，R是烷基，-SR″其中R″是烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基或取代的氨基烷基，或OR″其中R″如上所定義，或取代的氨基，R′是氫原子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羥基，羧基，或具有1～12碳原子的烷氧羰基，m是0-5的整數(shù)，n是1-15的整數(shù)。
12.權(quán)項(xiàng)1的氮雜環(huán)烷烴衍生物是1-[2-(n-癸基硫)乙基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮。
13.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)1所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
14.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)2所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
15.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)3所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
16.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)4所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
17.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)5所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
18.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)6所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
19.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)7所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
20.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)8所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
21.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)9所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
22.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)10所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
23.一種促進(jìn)吸收劑至少包括選自權(quán)項(xiàng)11所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴中的一種化合物作為促進(jìn)吸收的有效成份。
24.一種促進(jìn)吸收劑至少包括1-[2-(n-癸硫基)乙基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮作為促進(jìn)吸收的有效成份。
25.一種外用制劑包括具有藥理活性的試劑及至少一種選自權(quán)項(xiàng)1所要求保護(hù)的氮雜環(huán)烷烴衍生物作為促進(jìn)吸收有效成份的化合物。
26.權(quán)項(xiàng)25的外用制劑是栓劑，硬膏，泥敷劑，糊劑，軟膏，凝膠，乳劑，洗劑，搽劑或膜劑。
27.權(quán)項(xiàng)25的外用制劑，其中具有藥理活性的試劑是抗菌素，化療劑，治菌劑，殺真菌劑，消毒劑，非甾體抗炎劑，甾體抗炎劑，治癌劑，影響精神藥，局麻藥，抗帕金森氏癥藥，性激素，抗發(fā)汗劑，低血壓劑，血管舒張劑，毛細(xì)管穩(wěn)定劑，骨骼肌松馳劑，止吐藥，抗牛皮癬藥，皮膚軟化劑，潤(rùn)膚劑，前列腺素藥脂溶性維生素，酶，肽激素，抗糖尿病藥，驅(qū)蟲劑，殺蟲劑和農(nóng)業(yè)化學(xué)品。
專利摘要
本發(fā)明涉及用于促進(jìn)藥物吸收的氮雜環(huán)烷烴衍生物，下述通式(I)代表該衍生物，式中各項(xiàng)定義詳見說明書。
文檔編號(hào)C07D207/26GK87100666SQ87100666
公開日1987年10月21日 申請(qǐng)日期1987年2月12日
發(fā)明者辻正義, 井上壽孝, 八谷照美, 中島幹夫, 下園雄治, 境美智順 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan