專利名稱:抗心律不齊劑的制作方法
本發(fā)明涉及某些哌嗪基-吡啶及哌嗪基-咪唑,它們是抗心律不齊劑,本發(fā)明還涉及它們的中間體。
本發(fā)明的化合物延長(zhǎng)在心肌及傳導(dǎo)組織上潛在作用的持續(xù)時(shí)間,因此增強(qiáng)了對(duì)過早刺激的不應(yīng)性。這樣,按照Vaughan Williams的分類(“抗心律不齊作用”E.M.Vayghan Williams,科學(xué)出版社1980),本發(fā)明的化合物屬Ⅲ類抗心律不齊劑。它們?cè)隗w外及體內(nèi)對(duì)心房、心室及傳導(dǎo)組織均是有效的,因而它們用于預(yù)防和治療多種心室和室上的心律不齊,包括心房和心室的纖維性顫動(dòng)。由于它們不變更在博動(dòng)傳導(dǎo)上的速度,它們比現(xiàn)行藥物(大部分Ⅰ類)對(duì)沉積或加重心律不齊有較少的傾向,并且也產(chǎn)生較小的神經(jīng)邏輯學(xué)付作用?;衔镏械哪承┻€具有一些強(qiáng)的影響收縮力的活性,因而它們對(duì)伴有心收縮功能障礙的病人特別有利。
本發(fā)明提供了下式的哌嗪衍生物及其藥物上可接受的鹽
其中“Het”選自(a)具有,1或2個(gè)取代基任意取代的3-或4-吡啶基,每個(gè)取代基分別選自有1-4個(gè)碳原子的烷基和氨基,(b)有氨基取代的2-吡啶基,(c)具有1或2個(gè)1-4個(gè)碳原子烷基任意取代的2-咪唑基和(d)有硝基取代的2-,3-或4-吡啶基,或它們的N-氧化物,或具有式-NHCOO(1-4個(gè)碳原子烷基取代的2-,3-或4-吡啶基;
R選自(a)-NHSO2R3其中R3是1-4個(gè)碳原子烷基,3-7個(gè)碳原子的環(huán)境烷基或-NR1R2其中R1和R2分別選自氫或1-4個(gè)碳原子的烷基,(b)-SO2NR1R2其中R1和R2如上述定義,(c)硝基,(d)氨基和(e)乙酰氨基;
和X是式-(CH2)m-基,這里m是從1-4的整數(shù),-CO(CH2)n-基或-CH(OH)(CH2)n-基,這里n是1,2或3。
在其中R是硝基、氨基或乙酰氨基的式(Ⅰ)化合物是合成的中間體,它們也是抗心律不齊劑。
在其中“Het”是如上述(d)的取代部分定義時(shí)的式(Ⅰ)化合物僅是合成的中間體。
式(Ⅰ)化合物的一個(gè)最好的組合是那些其中“Het”是有1個(gè)或2個(gè)分別從1-4個(gè)碳原子烷基和氨基選擇的取代基任意取代的3-或4-吡啶基;
R選自(a)-NHSO2R3這里R3是1-4碳原子的烷基3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基,或-NR1R2這里R1和R2分別為氫或1-4個(gè)碳原子的烷基,(b)-SO2NR1R2這里R1和R2如上述定義,(c)硝基和(d)氨基;和X是式-(CH2)m-基,這里m是1-4的整數(shù);-CO(CH2)n-基或-CH(OH)(CH2)n-基,這里n是1,2或3。
在選擇方面,“Het”最好選自(a)有氨基或甲基任意取代的3-或4-吡啶基(b)有氨基取代的2-吡啶基,(c)有甲基取代的2-咪唑基,(d)有硝基取代的2-,3-或4-吡啶基,或它們的N-氧化物,或有式-NHCOO(1-4個(gè)碳原子烷基)〔最好是-NHCOOC2H5〕基取代的2-,3-或4-吡啶基。
R最好選自(a)-NHSO2R3這里R3是1-4個(gè)碳原子的烷基或-N(1-4個(gè)碳原子烷基)2,(b)-SO2NHR1這里R1是氫或1-4個(gè)碳原子烷基,(c)硝基,(d)氨基和(e)乙酰氨基。
X最好是-CH2-,-(CH2)2-,-COCH2-,-CO(CH2)2-,-CH(OH)CH2-或-CH(OH)(CH2)2-。
R的特例是-NHSO2CH3,-NHSO2C2H5,-NHSO2N(CH3)2,-SO2NH2,-SO2NHCH3,硝基,氨基和-NHCOCH3。
“Het”的特例是3-吡啶基,4-氨基-3-吡啶基,4-硝基-1-氧-3-吡啶基,4-吡啶基,2-甲基-4-吡啶基,3-甲基-4-吡啶基,2-氨基-4-吡啶基,2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基,4-硝基-2-吡啶基,4-氨基-2-吡啶基和1-甲基-咪唑基-2-基。
“Het”最好是4-吡啶基,2-氨基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。X最好是-COCH2-或-CH(OH)CH2-。R最好是-NHSO2CH3,-SO2NH2或-SO2NHCH3。
“Het”更好是4-吡啶基。X更好是-COCH2-或-CH(OH)CH2-。R更好是-NHSO2CH3。
最好的式(Ⅰ)化合物是下式
這里的式(Ⅰ)化合物具有光學(xué)活性中心,因而本發(fā)明包括解析和未解析的形式。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括從酸形成的酸加成鹽,這些形成的非毒性的酸加成鹽含有藥物上可接受的陰離子,如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽。一些化合物,即在其中R3是烷基或環(huán)烷基的那些化合物,還可以形成金屬鹽,尤其是堿土金屬和堿金屬鹽。最好的金屬鹽是鈉鹽和鉀鹽。所有的鹽可以通過常規(guī)的技術(shù)制備。
為了評(píng)定化合物在心房不應(yīng)性的效應(yīng),取quinea豬的右測(cè)心房固定在含有生理鹽水溶液的浴中,另一端與傳感器連結(jié)。用1赫茲電磁場(chǎng)刺激組織。在每8次基本刺激以后(S1),引進(jìn)過早刺激(S2)測(cè)量不應(yīng)期效應(yīng)(ERP)。S1S2連接間隔是調(diào)節(jié)增加直至S2重復(fù)發(fā)出一個(gè)傳播反應(yīng),這就是ERP的定義?;衔锏臐舛葘?duì)于增加ERP的需要用25%(ED25)然后進(jìn)行測(cè)定。ERP也可以用quinea豬右乳頭肌在生理鹽水溶液中孵化來測(cè)定,乳頭肌的一端用雙極電機(jī)刺激,另一端通過單極電極表面在傳播電感記錄器記錄。ERP如上用額外刺激技術(shù)來測(cè)定,通過測(cè)定上述制造品及電感記錄器上最大值之間的間隔時(shí)間,從數(shù)字貯存示波器上得到傳導(dǎo)時(shí)間(即,沿肌肉長(zhǎng)度博動(dòng)傳播所需時(shí)間)。
在麻醉的或有知覺的狗中,當(dāng)前庭或右心室處于正常速率的速度時(shí),通過額外刺激技術(shù)也可以測(cè)定心房和心室ERP。
式(Ⅰ)的抗心律不齊化合物可以單獨(dú)施用,但是通常與藥物載體混合施用,這些載體可以考慮施用及標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐的需要來選擇。上述兩種方式可以施用于抗心律不齊的病人,并且可以預(yù)言它們對(duì)改善心律不齊是很可能的。如它們可以含有某些如淀粉或乳糖賦形劑的片劑形式,或以含調(diào)味劑或助色劑的 劑或混懸液的形式口服施用。它們可以腸胃外注射,如靜脈內(nèi)的、肌肉的或皮下的注射。供腸胃外施用的,最好以無菌水溶液的形式,其中可以含有其它溶質(zhì),如足夠的鹽或葡萄糖制成等滲溶液。
對(duì)于人類在心病患者如心室和室上的治療和預(yù)防性治療中的施用,包括心房和心室纖維性顫動(dòng)時(shí),預(yù)期式(Ⅰ)抗心律不齊化合物對(duì)于普通成年病人(70公斤),每天的口服劑量從1-75毫克范圍,可以每天分四次服用。用于靜脈注射預(yù)期每次需要0.5-10毫克。急劇的心律不齊最好通過靜脈注射來治療,由于其能產(chǎn)生迅速協(xié)調(diào)的作用。這樣,于典型的成年病人,每個(gè)藥片或膠囊在合適的藥物上可接受的賦形劑或載體中可以含有1-25毫克的活性化合物。服用劑量可以根據(jù)患者的體重和情況發(fā)生變化,對(duì)醫(yī)學(xué)上的專業(yè)人員是已知的。
這樣,本發(fā)明提供了包括有如上述定義的式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽,與藥物上可接受的稀釋劑或載體一起組成的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了一個(gè)預(yù)防或減輕在人類中發(fā)生的心臟心律不齊的方法,其中包括給他們施用有效量的式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽,或如上述定義的藥物組合物。
本發(fā)明也進(jìn)一步提供了式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽,用作藥劑。
本發(fā)明還提供了使用式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽,制備用于預(yù)防或減輕心臟心律不齊的藥劑。
式(Ⅰ)化合物可以通過下列路線制備(1)該路線可用下列示意圖表示
式(Ⅰ)中的R、X和Het如上述定義及Q是離去基如溴、氯、-OSO2(1-4碳原子的烷基)或-OSO2苯基(苯基可以隨意取代,如被1-4個(gè)碳原子的烷基,最好是甲基取代),Q較好是溴或-OSO2CH3,最好是溴。反應(yīng)一般在合適的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行,反應(yīng)溫度在從室溫(約20℃)至反應(yīng)混合物的回流溫度,最好在20-100℃的范圍。加入堿如三乙胺或碳酸氫鈉(酸接受體)的情況是所希望的。在反應(yīng)完成以后,產(chǎn)品可以用常規(guī)操作分離和純化。
式(Ⅲ)和(Ⅳ)起始原料均是已知的化合物,或者可以用下列方法常規(guī)地制備
溴化可以常規(guī)地進(jìn)行,即用溴/氯仿/苯甲酰過氧化物(或其它游離基引發(fā)劑),溴/二噁烷/乙醚,或吡啶鎓溴化物,過溴化物/乙酸。
其它咪唑類可以類似地用HSCN或在合適碳原子上被烷基取代的乙縮醛來制備。
式(Ⅲ)起始原料具有X如-CH(OH)(CH2)n-可以通過常規(guī)的酮還原來制備,在其中X是-CO(CH2)n-即用硼氫化鈉或氫/鈀/碳。如果需要避免硝基還原成氨基時(shí),最好使用硼氫化鈉。
式(Ⅵ)和(Ⅶ)中間體也屬本發(fā)明的部分。
在上式中,R、X和“Het”與式(Ⅰ)定義相同,Q是離去基〔見路線(1)〕,Q1是離去基(最好是氯、溴或碘),和Z是氨基-保護(hù)基,如苯甲基、乙?;蚣柞;?。
第一步可以在類似于路線(1)那些說明的條件下進(jìn)行,然后可以常規(guī)地進(jìn)行脫保護(hù)基,即當(dāng)Z是苯甲基時(shí)用氫氣/鈀/碳或當(dāng)Z是乙酰基或甲?;鶗r(shí)通過水解(如用鹽酸水溶液回流)。
最后步驟,即哌嗪與取代的雜環(huán)反應(yīng),也可以常規(guī)地進(jìn)行,反應(yīng)一般在合適的有機(jī)溶劑如戊醇或N,N-二甲基甲酰胺中,在直至回流溫度下進(jìn)行,最好也在加堿如碳酸氫鈉的情況下進(jìn)行。
當(dāng)?shù)玫降慕K產(chǎn)品其中X是-CH(OH)(CH2)n-時(shí),它常常轉(zhuǎn)化式(Ⅲ)的起始化合物,其中X是-CO(CH2)n-,因此可以在脫保護(hù)基之前加入硼氫化鈉/水來減輕此類情況的發(fā)生。當(dāng)Z是乙酰基或甲?;鶗r(shí),脫保護(hù)基可以通過酸化溶液即相當(dāng)于減少之間體而簡(jiǎn)單地進(jìn)行。
(3)在其中X是-CH(OH)(CH2)n-的化合物,它們通常大多數(shù)是經(jīng)過還原其中X是-CO(CH2)n-相應(yīng)的酮來制備的,還原劑最好是硼氫化鈉或氫氣/鈀/碳。還原條件是常規(guī)的。例如,用硼氫化鈉還原時(shí),一般最好在乙醇中于回流溫度下進(jìn)行。當(dāng)硝基取代基不需要還原時(shí),建議使用硼氫化鈉。
(4)式(Ⅰ)的某些化合物也可以從具有R為-NH2的相應(yīng)化合物來制
X和Het如式(Ⅰ)定義,Q是離去基,最好是氯。
式(ⅠA)化合物可以用下列方法簡(jiǎn)便地得到
步驟(a)最好在堿(如碳酸氫鈉)存在下進(jìn)行;及步驟(b)通過還原進(jìn)行,一般用氫氣/鈀/碳,或通過化學(xué)方法如金屬/酸進(jìn)行。
式(ⅠA)氨基苯基化合物也可以通過使用如鹽酸水溶液在加熱條件下,水解相應(yīng)的乙酰氨基苯基衍生物來制備。
(5)該路線類似于上述路線(1),但只是產(chǎn)生的化合物其中X是-CH(OH)CH2-,用下列示意圖表示
另外,反應(yīng)可以用常規(guī)方法進(jìn)行,一般在有機(jī)溶劑如乙醇中于直至反應(yīng)混合物回流溫度下進(jìn)行,反應(yīng)后,產(chǎn)品可以用常規(guī)方法分離及其純化。
在該路線的改進(jìn)中,苯乙烯氧化物(Ⅷ)可以與式(Ⅴ)N-有保護(hù)基哌嗪反應(yīng)(見路線2),接著步驟與路線(2)相同。
(6)式(Ⅰ)化合物,其中“Het”是氨基取代的2-,3-,或4-吡啶基,也可以通過還原相應(yīng)的硝基吡啶化合物,如通過氫化催化,用氫氣/鈀/碳來制備。相應(yīng)的硝基吡啶基N-氧化物也可以還原成相應(yīng)的氨基吡啶基衍生物,一般用氫氣/雷尼鎳催化氫化。
相應(yīng)的1-4個(gè)碳原子的烷羰基氨基吡啶基衍生物進(jìn)行水解(酸或者堿),它們可以方便地得到,也可以用于制備氨基吡啶基化合物。
和(7)其中X是-CO(CH2)2的式(Ⅰ)化合物,也可以通過曼尼希(Mannich)反應(yīng),用式(Ⅳ)化合物與甲醛及下式化合物反應(yīng)
反應(yīng)可以常規(guī)進(jìn)行。甲醛一般通過分解多聚甲醛產(chǎn)生的。這樣,反應(yīng)一般通過在合適的溶劑如乙醇中,于酸性條件下加熱反應(yīng)直至回流溫度下進(jìn)行。產(chǎn)品可以通過常規(guī)技術(shù)回收和分離。
式(Ⅰ)化合物的鹽也可以常規(guī)得到。
下列實(shí)例將說明本發(fā)明例1N-{4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?;鵠苯基}-甲磺酰胺
1-(4-吡啶基)哌嗪(3.50克),N-[4-溴乙?;交鵠甲磺酰胺(5.74克)(見“醫(yī)學(xué)化學(xué)”雜志操作2,9,94,1966),三乙胺(6毫升)和乙醇(60毫升)的混合物,在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾出固體,用乙醇洗、干燥并經(jīng)硅膠層析,洗脫液最初用二氯甲烷,再加入乙醇漸漸增加極性,最后用二氯甲烷/甲醇(4∶1),合并洗脫液的后部分,蒸發(fā)得白色固體的標(biāo)題化合物(4.50克)熔點(diǎn)227-233℃伴隨分解(從乙醇中得到)。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.86;H,6.00;N,14.75C18H22N4O3S理論值C,57.73;H,5.92;N,14.96例2
N-{4-[1-羥基-2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙基]苯基}甲磺酰胺
將硼氫化鈉(25毫克)加至回流的N-{4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?;鵠-苯基}甲磺酰胺(200毫克-見例1)在乙醇(30毫升)的溶液中,溶液加熱回流3小時(shí),再進(jìn)一步加入25毫克硼氫化鈉,然后再在回流1小時(shí)及2小時(shí)后分別加入同樣量的硼氫化鈉。然后將溶液蒸發(fā),殘余物溶于水中,加入5當(dāng)量鹽酸直至溶液剛變酸性,用碳酸氫鈉將PH調(diào)轉(zhuǎn)7-8,溶液用乙酸乙酯提取幾次,合并提取液蒸發(fā),殘余物從乙醇/水中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(118毫克),熔點(diǎn)214-6℃伴隨分解。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.17;H,6.53;N,14.83C18H24N4O3S理論值C,57.42;H,6.43;N,14.88例3N-{4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}-甲磺酰胺(ⅰ)N-[4-(2-{甲磺酰氧基}乙基)苯基]甲磺酰胺
于℃,將甲磺?;然?50.4克)滴加至攪拌著的2-(4-氨基苯基)-乙醇(27.44克)在干燥吡啶(300毫升)的攪拌溶液中,溶液在0℃攪拌30分鐘然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí),再將溶液傾注入水中,濾出固體,用水洗滌、干燥,從乙酸乙酯中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(39.0克),熔點(diǎn)136-137℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,40.59;H,5.22;N,4.93C10H15NO5S2理論值C,40.94;H,5.15;N,4.76(ⅱ)N-{4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]-苯基}甲磺酰胺
1-(4-吡啶基)哌嗪(1.63克),N-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]甲磺酰胺(2.93克)和三乙胺(1.01克)在乙醇(25毫升)中的溶液,加熱回流18小時(shí),然后蒸發(fā)。得到的油分配在二氯甲烷和水之間(一些不溶物留在水層中,水層用二氯甲烷洗,合并有機(jī)層,用水洗并干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)溶劑得到油,經(jīng)硅膠層析,用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫首先得到一些不純物,再將固體從甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.75克),熔點(diǎn)208-210℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,60.22;H,6.86;N,15.17C16H24N4O2S理論值C,59.97;H,6.71;N,15.54例41-(4-吡啶基)-4-{2-[4-硝基苯基]-2-羥乙基}-哌嗪
1-(4-吡啶基)哌嗪(0.247克)和4-硝基苯乙烯氧化物(0.25克)在乙醇(5毫升)中的溶液,加熱回流1小時(shí)然后蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷,溶液用2N鹽酸提取,該酸性提取液用碳酸氫鈉堿化(PH8-9),混合物并用二氯甲烷提取幾次。合并提取液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到油,經(jīng)硅膠層析,洗脫液開始時(shí)用二氯甲烷,然后逐漸增加極性直至二氯甲烷/甲醇為9∶1。開始洗脫的是一些不純物,接著洗脫的是純化產(chǎn)品。合并含有產(chǎn)品的部分蒸發(fā)得到固體的標(biāo)題化合物,熔點(diǎn)166-167℃(從二氯甲烷中得到)。
分析%實(shí)測(cè)值C,61.96;H,6.23;N,17.08
C17H20N4O3理論值C,62.18;H,6.14;N,17.06例51-(4-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
1-(4-吡啶基)哌嗪(1.0克),4-硝基苯基溴化物(1.32克),碳酸氫鈉(3.0克)及乙醇(15毫升)的混合物,加熱回流攪拌5小時(shí),然后冷卻及過濾,蒸發(fā)濾液,殘余物溶于二氯甲烷,溶液用水洗,干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析,用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作洗脫劑,在洗脫一些不純物后,洗脫出產(chǎn)品為油狀物,放置結(jié)晶,固體從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.57克)熔點(diǎn)119-121℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,64.30;H,6.08;N,18.39C16H18N4O2理論值C,64.41;H,6.08;N,18.78例61-(4-吡啶基)-4-(4-氨基芐基)哌嗪
1-(4-吡啶基)-4-(4-硝基芐基)哌嗪(0.63克-見例5)及5%鈀/碳(0.1克)在乙醇(20毫升)中的混合物,于50℃及3大氣壓(20.68千帕)壓力進(jìn)行氫化,直至還原完全。濾去催化劑并蒸發(fā)溶液,殘余物經(jīng)硅膠層析,全二氯甲烷/甲醇(50∶1)作洗脫劑,合并含有產(chǎn)品的部分并蒸發(fā),殘余物從甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物(0.20克)熔點(diǎn)222-224℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,71.24;H,7.66;N,21.11C16H20N4理論值C,71.61;H,7.51;N,20.88例7N-{4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基甲基]苯基}-甲磺酰胺
向攪拌著的1-(4-吡啶基)-4-(4-氨基芐基)-哌嗪(110毫克-見例6)在干燥吡啶(3毫升)中的混合物里,加入甲基磺酰氯(52毫克),繼續(xù)攪拌2小時(shí),溶液蒸發(fā),殘余物溶于水中,加入碳酸氫鈉得到固體,混合物用乙酸乙酯提取幾次,合并提取液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā),殘余物從甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(75毫克)熔點(diǎn)193-195℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,58.78;H,6.50;N,15.96C17H22N4O2S理論值C,58.93;H,6.40;N,16.17例8N-甲基-4-{2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙?;?苯磺酰胺
按例1方法處理1-(4-吡啶基)哌嗪(0.56克)與N-甲基-4-溴乙?;交酋0?1.00克)[見美國(guó)專利2,726,264]得到標(biāo)題化合物的半水化物(0.30克),熔點(diǎn)174-176℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,56.63;H,5.96;N,14.49C18H22N4O3S·1/2H2O理論值C,56.38;H,6.05;N,14.61例9N-甲基-4-{1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}苯磺酰胺
按例2的方法處理例8的產(chǎn)品(0.40克)與硼氫化鈉,得到標(biāo)題化合物(0.13克)。熔點(diǎn)219-221℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.15;H,6.46;N,14.54C18H24N4O3S理論值C,57.42;H,6.43;N,14.88例104-[2-{4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基}乙?;鵠苯磺酰胺
用例1的方法處理1-(4-吡啶基)哌嗪(0.59克)與4-(溴乙基)苯磺酰胺(1.00克),得到標(biāo)題化合物,(0.40克)。熔點(diǎn)210-214℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,56.80;H,5.80;N,15.31
C17H20N4O3S理論值C,56.65;H,5.59;N,15.55例114-{1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}苯磺酰胺
按照例2的方法,用硼氫化鈉還原例10的產(chǎn)物(0.13克),得到標(biāo)題化合物(0.04克),熔點(diǎn)213-214℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,55.61;H,6.13;N,15.13;
C17H22N4O3S0.25H2O理論值C,55.64;H,6.18;N,15.27.
例124-{2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}苯磺酰胺(ⅰ)4-[2-(4-乙?;?1-哌嗪基)乙基]苯磺酰胺。
在丁醇中的4-(2-氯乙基)苯磺酰胺(2.00克),1-乙?;哙?1.17克)、碘化鈉(1.37克)和碳酸氫鈉(0.84克)的混合物在回流的條件下攪拌加熱66小時(shí)。該混合物稍微冷卻并過濾,使濾液靜置并過濾結(jié)晶出的固體并由乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物(1.10克),熔點(diǎn)203-204.5℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,53.86;H,6.80;N,13.29;
C14H21N3O3S理論值C,54.00;H,6.80;N,13.50.
(ⅱ)4-[2-(1-哌嗪基)乙基]苯磺酰胺
在5N鹽酸(250毫升)中的(ⅰ)部分產(chǎn)物(12.7克)的溶液,在回流的條件下加熱2.5小時(shí),然后蒸發(fā),將殘余物溶解在水中,并通過加入固體碳酸氫鈉使該溶液呈堿性(PH8-9),蒸發(fā)該混合物并用沸騰的甲醇提取殘余物幾次,合并甲醇提取液并蒸發(fā),用水?dāng)嚢铓堄辔?5分鐘,過濾出固體,從甲醇中結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物(7.85克),熔點(diǎn)239-242℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,53.25;H,7.20;N,15.40;
C12H19N3O2S理論值C,53.50;H,7.11;N,15.40.
(ⅲ)4-{2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}苯磺酰胺
(ⅱ)部分的產(chǎn)物(2.00克)和碳酸氫鈉(1.87克)的混合物,在戊醇中攪拌加熱至回流,加入4-氯吡啶鹽酸鹽(1.12克)并連續(xù)加熱攪拌18小時(shí),該混合物冷卻、過濾并蒸發(fā)濾液,殘余物在硅膠上進(jìn)行色層層析,用含有1%三乙胺的二氯甲烷洗脫,先得到一些不純的產(chǎn)品,將洗脫液極性逐漸增大至二氯甲烷/甲醇/三乙胺(84∶15∶1),得到純產(chǎn)品,合并含有產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)得到固體,該固體從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.188克),熔點(diǎn)241-243℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,58.52;H,6.36;N,15.78;
C17H22N4O2S理論值C,58.93;H,6.40;N,16.17.
例13N-{4-[2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基]苯基}乙磺酰胺。
(ⅰ)N-[4-溴代乙酰基苯基]乙磺酰胺
在40℃下,把吡啶鎓溴化物過溴化物(7.85克,90%純度)分批加到在醋酸(100毫升)中的N-(4-乙酰基苯基)乙磺酰胺的攪拌的溶液中并在該溫度下連續(xù)攪拌2小時(shí),將該溶液倒入水中,過濾該固體,用水洗滌并干燥得到對(duì)下面反應(yīng)已足夠純的標(biāo)題化合物(6.15克)。
(ⅱ)N-{4-[2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基苯基}乙磺酰胺
按照實(shí)例1的方法,使(ⅰ)部分的產(chǎn)物(5.0克)和1-(4-吡啶基)哌嗪(2.66克)一起反應(yīng),得到標(biāo)題化合物(2.77克),熔點(diǎn)204-208℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.67;H,6.21;N,13.99C19H24N4O3S,0.5H2O理論值C,57.41;H,6.34;N,14.10.
例14N-{4-[1-羥基-2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}乙磺酰胺。
用例2的方法,使實(shí)例13的產(chǎn)物(0.64克)和硼氫化鈉一起處理,得到標(biāo)題化合物(0.21克),熔點(diǎn)186-188℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.80;H,6.75;N,13.82;
C19H26N4O3S0.25H2O理論值C,57.77;H,6.76;N,14.19.
例15N-{4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基}乙酰胺。
用例1的方法,將1-(4-吡啶基)哌嗪(10.19克)和N-[4-溴代乙?;交鵠乙酰胺(16.0克)一起處理,得到標(biāo)題化合物(10.16克),熔點(diǎn)225-230℃(分解)。
分析%實(shí)測(cè)值C,67.54;H,6.57;N,16.51;
C19H22N4O2理論值C,67.43;H,6.55;N,16.56.
例161-(4-氨基苯基)-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙烷酮。
在100℃下,加熱在5N鹽酸(114毫升)中的實(shí)施例15的產(chǎn)物(1.14克)的溶液一小時(shí),接著在50℃下蒸發(fā)至約15毫升,用碳酸氫鈉使冷卻溶液呈堿性(PH8-9),并靜置至完全沉淀為止,濾出該固體用水洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(0.80克),熔點(diǎn)128-131℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,64.57;H,6.64;N,17.50;
C17H20N4O·H2O理論值C,64.94;H,7.05;N,17.82.
例171-[2-(4-氨基苯基)-2-羥基乙基]-4-(4-吡啶基)哌嗪。
用例2的方法,將例16的產(chǎn)物(4.00克)與硼氫化鈉一起處理,得到標(biāo)題化合物(1.88克),熔點(diǎn)201-203℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,68.62;H,7.45;N,18.89;
C17H22N4O理論值C,68.43;H,7.43;N,18.78.
例18N,N-二甲基-N′-{4-[1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]苯基}磺酰胺。
將二甲基磺酰氯化物(0.158克)滴加到在吡啶(5毫升)中的1-[2-(4-氨基苯基)-2-羥乙基]-4-(4-吡啶基)哌嗪(實(shí)施例17的產(chǎn)物)(0.30克)的攪拌溶液中,并在室溫下攪拌該混合物72小時(shí),蒸發(fā)溶劑,殘留物與碳酸氫鈉水溶液一起攪拌,接著該混合物用二氯甲烷提取幾次,干燥合并的提取液(在硫酸鈉上)并蒸發(fā),得到油經(jīng)在硅膠上層析,用二氯甲烷/三乙胺(99∶1)洗脫得到一些不純的產(chǎn)品,進(jìn)一步用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(94∶5∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.09克),熔點(diǎn)約205℃(分解)。
分析%實(shí)測(cè)值C,54.68;H,6.65;N,16.65;
C19H27N5O3S0.5H2O理論值C,55.00;H,6.81;N,16.90.
例19N-{4-[2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(3-吡啶基)哌嗪
將在戊醇中的3-溴吡啶(10.0克)、哌嗪(11.0克)和碳酸鈉(10.0克)的混合物,在回流的條件下加熱14天,冷卻混合物,過濾,殘余物用乙醇洗滌,將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā),殘余物在硅膠上進(jìn)行色層層析,用氯仿/甲醇/濃氨水(80∶20∶1)洗脫,先得到一些不純產(chǎn)品,隨后得到油狀的純產(chǎn)品(2.20克)。
(ⅱ)N-{4-[2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
按照例1的方法,將1-(3-吡啶基)哌嗪(0.65克)和N-[4-(溴代乙酰基)苯基]甲磺酰胺(1.17克)一起處理,得到標(biāo)題化合物(0.90克),熔點(diǎn)197-198℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.76;H,5.90;N,14.82;
C18H22N4O3S理論值C,57.73;H,5.92;N,14.96.
例20N-{4-[1-羥基-2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
按照例2的方法,將例19的產(chǎn)物(0.37克)和硼氫化鈉一起處理,得到標(biāo)題化合物(0.19克),熔點(diǎn)194-195℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.57;H,6.53;N,14.79;
C18H24N4O3S理論值C,57.43;H,6.43;N,14.88.
例21N-{4-[2-(4-[1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)-乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
(ⅰ)N-甲基-[4-甲酰-1-哌嗪基]碳硫代酰胺。
將在二氯甲烷(40毫升)中的異硫氰酸甲酯(7.30克)的溶液在15分鐘內(nèi)逐滴加到在二氯甲烷(120毫升)中的1-甲酰哌嗪(11.4克)的溶液中,使該混合物在室溫下靜置2小時(shí),接著用冰冷卻,濾出該固體并從含有少量甲醇的二氯甲烷中結(jié)晶出,得到標(biāo)題化合物(14.6克),熔點(diǎn)164-165℃(ⅱ)1-(甲基-2-咪唑基)哌嗪。
向在甲醇(80毫升)中的N-甲基-[4-甲酰-1-哌嗪基]碳硫代酰胺(5.60克)的溶液中加入碘甲烷(4.68克)的溶液,在室溫下攪拌該溶液18小時(shí),接著蒸發(fā),將殘余物溶解在吡啶中,加入氨基乙醛二乙基乙縮醛(4.40克),該溶液在100℃下加熱6小時(shí),接著蒸發(fā),加入2N鹽酸(50毫升)和該溶液在回流下加熱1.5小時(shí),接著蒸發(fā),殘余物溶解在少量水中,該溶液向下通過Amberlite“IRA400”(商標(biāo))OH型的離子交換柱,用水作洗脫液,收集該溶液并蒸發(fā),得到固體在硅膠上層析,用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脫,得到標(biāo)題化合物(3.40克),熔點(diǎn)73-74℃。
鹽酸鹽熔點(diǎn)237-238℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,47.24;H,7.35;N,27.53;
C8H14N4·Hcl理論值C,47.40;H,7.46;N,27.64.
(ⅲ)N-{4-[2-(4-(1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基}甲磺酰胺。
按照例1的方法,將1-(1-甲基-2-咪唑基)哌嗪(0.37克)和N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺(0.64克)一起處理,得到標(biāo)題化合物(0.36克),熔點(diǎn)196-197℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,53.90;H,6.24;N,18.58;
C17H23N5O3S理論值C,54.09;H,6.14;N,18.56.
例22N-{4-[1-羥基-2-(4-[1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
按照例2的方法,將例21的產(chǎn)物(0.15克)和硼氫化鈉一起處理得到標(biāo)題化合物(0.115克),熔點(diǎn)191-192℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,53.70;H,6.61;N,18.16;
C17H25N5O3S理論值C,53.80;H,6.64;N,18.46.
例23N-{4-[2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(2-甲基-4-吡啶基)哌嗪
在戊醇(60毫升)中的4-氯-2-甲基吡啶硝酸鹽(5.00克)、哌嗪(9.00克)和碳酸氫鈉6.60克的混合物在回流的條件下,加熱48小時(shí),接著冷卻并用少量水洗滌,用鹽水(4×25毫升)洗滌該有機(jī)層,用乙酸乙酯洗滌合并的水層,蒸發(fā)合并的乙酸乙酯和戊醇層,殘余物由乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物(2.80克),熔點(diǎn)93-94℃。
(ⅱ)N-{4-[2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基}甲磺酰胺。
按照例1的方法,將1-[4-(2-甲基吡啶基)]哌嗪(0.71克)和N-[4-溴代乙?;交鵠甲磺酰胺(1.17克),得到標(biāo)題化合物(0.60克),熔點(diǎn)201-203℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,58.66;H,6.25;N,14.76;
C19H24N4O3S理論值C,58.74;H,6.23;N,14.42.
例24N-{4-[1-羥基-2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基]}甲磺酰胺。
按照例2的方法,將例23的產(chǎn)物(0.31克)和硼氫化鈉一起處理,得到標(biāo)題化合物(0.275克),熔點(diǎn)219-220℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,58.08;H,7.09;N,13.98;
C19H26N4O3S理論值C,58.44;H,6.71;N,14.35.
例25N-{4-[2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(3-甲基-4-吡啶基)哌嗪
在正丁醇(100毫升)中的4-氯-3-甲基吡啶鹽酸鹽(5.80克)、哌嗪(12.64克)和碳酸氫鈉(8.24克)的混合物在回流條件下加熱136小時(shí),接著冷卻并過濾,蒸發(fā)濾液,殘余物在100℃,在真空下加熱以除去過量哌嗪,接著冷卻該殘余物,得到蠟狀固體的標(biāo)題化合物(1.02克)。
該草酸鹽熔點(diǎn)227-228℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,53.37;H,6.42;N,15.30;
C10H15N3·C2H2O40.25H2O理論值C,53.03;H,6.49;N,15.46.
(ⅱ)N-{4-[2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
按照例1的方法,將(ⅰ)部分的產(chǎn)物(0.50克)和N-[4-溴代乙?;交鵠甲磺酰胺(1.10克)一起反應(yīng)應(yīng)得到標(biāo)題化合物(0.65克),熔點(diǎn)201-205℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,58.40;H,6.27;N,14.15;
C19H24N4O3S理論值C,58.74;H,6.23;N,14.42.
例26N-{4-[1-羥基-2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
按照例2的方法,將例25的產(chǎn)物(0.28克)和硼氫化鈉一起處理得到標(biāo)題化合物(0.125克)熔點(diǎn)193-196℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,58.15;H,6.67;N,14.36;
C19H26N4O3S理論值C,58.44;H,6.71;N,14.35.
例27N-{4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-2-吡啶基-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
(ⅰ)1-[4-硝基-2-吡啶基]哌嗪和1-[2-氯-4-吡啶基]哌嗪
在吡啶(90毫升)中的2-氯-4-硝基吡啶(4.89克)和哌嗪(7.90克)的溶液,在回流條件下加熱5小時(shí),接著蒸發(fā),將殘余物溶解在水中,用碳酸氫鈉使該溶液堿化(PH達(dá)到8-9),接著用二氯甲烷連續(xù)提取,干燥提取液(在硫酸鈉上)并蒸發(fā),得到油在硅膠上層析,用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(98∶2∶1)洗脫,先得到一種固體,該固體從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到1-[4-硝基-2-吡啶基]哌嗪(1.21克),熔點(diǎn)92-93℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,51.63;H,5.89;N,26.82;
C9H12N4O2理論值C,51.91;H,5.81;N,26.91.
進(jìn)一步洗脫層析柱得到從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶出的固體為1-[2-氯-4-吡啶基]哌嗪(0.30克),熔點(diǎn)119-120℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,54.38;H,6.04;N,21.06;
C9H12ClN3理論值C,54.68;H,6.12;N,21.26.
(ⅱ)N-{4-[2-(4-[4-硝基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙酰基]苯基}甲磺酰胺。
按照例1的方法,將4-硝基-2-吡啶基]哌嗪和N-[4-溴代乙?;交鵠甲磺酰胺一起處理,得到標(biāo)題化合物。該化合物被直接用于下面步驟中。
(ⅲ)N-{4-[2-(4-[4-氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
使(ⅱ)部分的產(chǎn)物(0.70克)和在乙醇中的5%鈀/碳(0.07克)的混合物在3.5大氣壓和20℃下氫化,濾出催化劑并蒸發(fā)濾液得到在硅膠上色層分析的固體,用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫,得到固體標(biāo)題化合物,該化合物被直接用于下面步驟中。
(ⅳ)N-{4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙基]苯基}甲烷磺酰胺。
用例2的方法,將(ⅲ)部分的產(chǎn)物(0.10克)和硼氫化鈉一起處理,得到標(biāo)題化合物(0.06克),熔點(diǎn)223-226℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,54.98;H,6.52;N,17.49;
C18H25N5O3S理論值C,55.22;H,6.44;N,17.89.
例28N-{4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
(ⅰ)4-硝基-3-(1-哌嗪基)吡啶-N-氧化物。
將在正丁醇(50毫升)中的3-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物(3.00克)、哌嗪(6.00克)和碳酸鉀(3.00克)的混合物在回流的條件下,攪拌加熱2小時(shí),接著蒸發(fā),殘余物在二氯甲烷和10%碳酸鈉之間進(jìn)行分配,用二氯甲烷提取水層幾次,干燥合并的有機(jī)層(在硫酸鈉上)并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物(3.0克),其純度足供進(jìn)一步反應(yīng),從乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶的樣品熔點(diǎn)為167-169℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,48.36;H,5.51;N,24.77;
C9H12N4O3理論值C,48.21;H,5.40;N,24.99.
(ⅱ)N-{4-[2-(4-[4-硝基-1-氧-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基}甲磺酰胺。
按照例1的方法,將(ⅰ)部分的產(chǎn)物(1.50克)和N-[4-溴代乙?;交鵠甲磺酰胺一起處理得到標(biāo)題化合物(1.40克),熔點(diǎn)202℃(分解)。
分析%實(shí)測(cè)值C,49.26;H,4.47;N,15.83;
C18H21N5O6S理論值C,49.64;H,4.86;N,16.08.
(ⅲ)N-{4-[2-(4-[4-氨基-3-吡啶基-1-哌嗪基)乙酰基)苯基}甲磺酰胺。
在甲醇(180毫升)中的(ⅱ)部分的產(chǎn)物和雷尼鎳(0.12克)和乙酸(20毫升)的懸浮液在2個(gè)大氣壓和20℃氫化,如不再有氫吸收,就濾出催化劑,蒸發(fā)濾液,得到粗產(chǎn)物,該粗產(chǎn)物被直接用于下面步驟中。
(ⅳ)N-{4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
按照例2的方法,將部分(ⅲ)的產(chǎn)物(0.70克)和硼氫化鈉一起處理,得到標(biāo)題化合物(0.40克),熔點(diǎn)245-247℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,55.52;H,6.41;N,17.95;
C18H25N5O3S理論值C,55.22;H,6.44;N,17.89.
例29N-{4-[1-羥基-2-(4-[2-氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
(ⅰ)4-[4-苯基甲基-1-哌嗪基]-吡啶-2-羧酸酰肼。
在正丁醇(10毫升)中的4-氯吡啶-2-羧酸酰肼(1.71克)、1-苯甲基哌嗪(1.76克)和碳酸氫鈉(1.0克)的混合物,在回流下攪拌加熱24小時(shí),接著蒸發(fā),殘余物和水一起搗碎,濾出固體,用水洗滌,并從乙醇中結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物,熔點(diǎn)140-142℃。
(ⅱ)N-{4-[4-苯基甲基-1-哌嗪基]-2-吡啶基}氨基甲酸乙酯。
在0℃,將在水中的亞硝酸鈉(2.63克)溶液,在15分鐘內(nèi),滴加到在2當(dāng)量鹽酸(100毫升)的(ⅰ)部分產(chǎn)物(10.77克)的攪拌溶液中,該溶液在0℃攪拌1小時(shí),接著用碳酸氫鈉,使溶液呈堿性(PH8-9),用二氯甲烷提取得到的懸浮液幾次,干燥合并的提取液(在硫酸鈉上),在室溫下真空蒸發(fā),將殘余膠溶解在乙醇(120毫升),該溶液在回流條件下加熱2小時(shí),接著濃縮至約50毫升,使混合物靜置并濾出固體,干燥,得到標(biāo)題化合物(5.96克),熔點(diǎn)156-157℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,66.89;H,7.25;N,16.31;
C19H24N4O2理論值C,67.06;H,7.06;N,16.47.
(ⅲ)N-{4-(1-哌嗪基)-2-吡啶基}氨基甲酸乙酯
將10%鈀/碳(5.0克),在30分鐘內(nèi),分批加到在4.4%甲酸于甲醇(240毫升)溶液中的(ⅱ)部分產(chǎn)物的攪拌溶液中,在室溫下,劇烈攪拌該混合物18小時(shí),接著過濾,將催化劑與甲醇一起煮沸并過濾,蒸發(fā)合并的提取液,得到標(biāo)題化合物(3.24克)熔點(diǎn)156-157℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,57.34;H,7.47;N,22.54;
C12H18N4O2理論值C,57.60;H,7.20;N,22.40.
(ⅳ)N-{4-[2-(4-[2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基}甲磺酰胺。
按照例1的方法,將(ⅲ)部分的產(chǎn)物(4.10克)N-(4-溴代乙?;交?甲磺酰胺(4.85克)一起處理,得到標(biāo)題化合物(5.08克),熔點(diǎn)215-6℃(隨著分解)(從氯仿/甲醇4∶1中結(jié)晶)。
(ⅴ)N-{4-[1-羥基-2-(4-[2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
按照例2的方法,將(ⅳ)部分的產(chǎn)物(4.95克)和硼氫化鈉一起處理,得到標(biāo)題化合物(4.51克),熔點(diǎn)210-215℃(隨著分解)(從乙醇中結(jié)晶)該化合物被直接用于下面步驟中。
(ⅵ)N-{4-[1-羥基-2-(4-[2-氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基}甲磺酰胺。
將上述(ⅴ)部分的產(chǎn)物(30毫克),40%氫氧化鈉水溶液(3毫升)和乙醇(0.3毫升)在回流條件下加熱一小時(shí),溶液冷卻后用2N鹽酸適當(dāng)酸化,接著用碳酸氫鈉使呈堿性(PH8-9),用二氯甲烷提取該混合物幾次,干燥合并的提取液(在硫酸鈉上)并蒸發(fā),得到標(biāo)題得到化合物(13毫克),熔點(diǎn)226-227℃(從乙醇中結(jié)晶)。
分析%實(shí)測(cè)值C,54.18;H,6.57;N,17.05;
C18H25N5O3S,0.5H2O理論值C,54.00;H,6.50;N,17.50.
例30N-{4-[3-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)丙酰基]苯基}甲磺酰胺。
用濃鹽酸使在乙醇(40毫升)中的1-(4-吡啶基)哌嗪(0.82克)的溶液適當(dāng)酸化,并加入N-(4-乙?;交?甲磺酰胺(1.07克)和仲甲醛(0.18克),該混合物在回流條件下加熱44小時(shí),4小時(shí)后再加入多聚甲醛(0.18克)24小時(shí)后,再加入多聚甲醛(0.36克),蒸發(fā)溶劑并加入水(20毫升),用固體碳酸氫鈉,使該溶液呈堿性(PH8-9),用二氯甲烷連續(xù)提取18小時(shí),干燥有機(jī)層(硫酸鈉上)并蒸發(fā),殘余物在其硅膠上進(jìn)行色層層析,用含有1%甲醇的二氯甲烷洗脫,逐漸增加甲醇的比例至5%,先洗脫不純的產(chǎn)物,隨后洗脫純產(chǎn)物,蒸發(fā)含有純產(chǎn)物的部分,得到一種固體標(biāo)題化合物(0.40克),熔點(diǎn)218-220℃(從甲醇結(jié)晶)。
分析%實(shí)測(cè)值C,58.45;H,6.26;N,14.15;
C19H24N4O3S理論值C,58.74;H,6.23;N,14.42.
例31N-{4-[1-羥基-3-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)丙基]苯基}甲磺酰胺。
用例2的方法,用硼氫化鈉還原例30產(chǎn)物(0.155克),得到標(biāo)題化合物(0.09克),熔點(diǎn)195-196℃。
分析%
實(shí)測(cè)值C,58.15;H,6.30;N,14.09;
C19H26N4O3S理論值C,58.44;H,6.71;N,14.35.
例32N-(4-{1-羥基-2[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺。
(ⅰ)N-{4-[(4-乙?;?1-哌嗪基)乙?;鵠苯基}甲磺酰胺。
將含有三乙胺(82.7克)的在工業(yè)用甲基化甲醇酒精(IMS)中的N-乙?;哙?100克)的溶液在20分鐘內(nèi)加到在IMS(556毫升)中的N-[4-溴代乙?;交鵠甲磺酰胺(228克)的懸浮液中,得到一種澄清的溶液。
維持45℃的放熱溫度半小時(shí),在該時(shí)間內(nèi)的,產(chǎn)物開始沉淀,在-5℃,維持該反應(yīng)混合物一小時(shí)后,濾出該產(chǎn)物,用水(2×1升)洗,并在70℃真空干燥該產(chǎn)物,得到標(biāo)題化合物(230.9克),熔點(diǎn)156-158℃。
分析%實(shí)測(cè)值C,52.92;H,6.26;N,12.26;
C15H21N3O4S理論值C,53.03;H,6.19;N,12.37.
(ⅱ)N-(4-{1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺。
將在水(675毫升)中的N-{4-[(4-乙?;?1-哌嗪基)乙?;鵠苯基}甲磺酰胺(225克)的懸浮液攪拌加熱至95-100℃,并在半小時(shí)內(nèi),向該懸浮液加入含有40%苛性堿溶液(4毫升)的在水(225毫升)中的硼氫化鈉(76.6克)溶液,在加入硼氫化鈉溶液后不久加入濃鹽酸(400毫升),全部回流一小時(shí)除去N-乙酰基,而后,使該反應(yīng)冷卻至50℃,得到一種鹽酸鹽的懸浮液,冷卻時(shí)加入40%苛性堿溶液(300毫升),得到一種游離堿溶液,過濾該溶液除去某些不溶性的無機(jī)鹽,該水溶液和異戊醇(750毫升)一起,在迪安-斯達(dá)克(Deam-Stark)條件下,蒸餾除去水分,結(jié)果,剩下在異戊醇中的N-{4-[1-羥基-2-(1-哌嗪)乙基]苯基}甲磺酰胺。
向該懸浮液加入在異戊醇中的4-氯吡啶溶液,該4-氯吡啶溶液是用40%苛性堿溶液堿化的4-氯吡啶鹽酸鹽(99.5克)制備的,并用異戊醇(3×100毫升)提取上述懸浮液,在加入三乙胺(132克)后,全部在115-120℃下,在氮?dú)庀禄亓?4小時(shí),用蒸汽蒸餾除去異戊醇,并加入I.M.S.(250毫升)和40%苛性堿溶液,使PH達(dá)到13,得到一種褐色溶液,用濃鹽酸,使還原在PH8.5時(shí)進(jìn)行,得到215克粒狀標(biāo)題化合物。
為了提純,在回流1小時(shí)下,用I.M.S.吸收該粒狀標(biāo)題化合物,使懸浮液冷卻,濾出該產(chǎn)物(183.8克),該純化產(chǎn)物與例2的產(chǎn)物具有相同的紅外和核磁共振譜。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物或其藥物上可接受的鹽的方法,
其中“Het”是從(a)一個(gè)具有分別由1-4個(gè)碳原子的烷基和氨基選擇的1個(gè)或2個(gè)取代基隨意取代的3-或4-吡啶基,(b)有氨基取代基的2-吡啶基,(c)有1個(gè)或2個(gè)1-4個(gè)碳原子烷基隨意取代的2-咪唑基,(d)有硝基,或硝基N-氧化物取代的2-,3-或4-吡啶基,或有式-NHCOO(1-4個(gè)碳原子烷基)取代的2-,3-或4-吡啶基中選擇;R從(a)-NHSO2R3其中R3是1-4個(gè)碳原子的烷基,3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-NR1R2其中R1和R2各為氫或1-4個(gè)碳原子烷基,(b)-SO2NR1R2其中R1和R2如上述定義,(c)硝基,(d)氨基(e)乙酰氨基中選擇;和X是從式-(CH2)m其中m為1-4的整數(shù),-CO(CH2)n或-CH(OH)(CH2)n其中n是1,2或3中選擇,其特征在于(i)式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
其中R和X如式(Ⅰ)定義及Q是離去基,
其中“Het”如式(Ⅰ)定義;(ii)式(Ⅶ)化合物與式Het-Q1化合物起反應(yīng)
其中R和X如式(Ⅰ)定義;其中“Het”如式(Ⅰ)定義及Q1是離去基;(iii)式(Ⅷ)化合物與式(Ⅳ)化合物起反應(yīng),產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物,其中X僅是-CH(OH)CH2-,
其中R如式(Ⅰ)定義,
其中“Het”如式(Ⅰ)定義,(Ⅳ)式(Ⅸ)化合物與甲醛及式Ⅳ的哌嗪反應(yīng),產(chǎn)生式(Ⅰ)的化合物,其中X僅是-CO(CH2)2-
其中R如式(Ⅰ)所定義
其中“Het”如式(Ⅰ)所定義(Ⅴ)式(Ⅰ)化合物,其中X和“Het”如式(Ⅰ)定義及R是氨基,與適當(dāng)?shù)幕酋0坊蚴?1-4個(gè)碳原子烷基、SO2)2O或R3SO2·Q,其中R3是1-4個(gè)碳原子烷基,3-7個(gè)碳原子環(huán)烷基,-NH(1-4個(gè)碳原子烷基)或-N(1-4個(gè)碳原子烷基)2及Q是離去基團(tuán)的化合物起反應(yīng),產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物,其中R是-NHSO2R3,其中R3如式(Ⅰ)定義。(Ⅵ)還原式(Ⅰ)化合物,其中R和X如式(Ⅰ)定義及“Het”是硝基取代的2-,3-或4-吡啶基,或它們的N-氧化物,產(chǎn)生式(Ⅰ)的相應(yīng)化合物,其中“Het”是氨基取代的2-,3-或4-吡啶基;(Ⅶ)還原式(Ⅰ)化合物,其中R和“Het”如式(Ⅰ)定義及X是-CO(CH2)n-其中n如式(Ⅰ)定義,產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物,其中X是-CH(OH)(CH2)n-;(Ⅷ)還原式(Ⅰ)化合物,其中X和“Het”如式(Ⅰ)定義及R是硝基,產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物,其中R是氨基,(Ⅸ)水解式(Ⅰ)化合物,其中R和X如式(Ⅰ)定義及“Het”是有式-NHCOO(1-4個(gè)碳原子烷基)基取代的2,3-或4-吡啶基,產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物,其中“Het”是氨基取代的2-,3-或4-吡啶基,或(X)水解式(Ⅰ)化合物,其中X和“Het”如式(Ⅰ)定義及R是乙酰氨基,產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物,其中R是氨基;繼方法(i)-(x)之后,可以隨意地將式(Ⅰ)轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。
2.按權(quán)利要求
1(ⅰ)所述的方法,其特征在于Q是溴、氯、-OSO2(1-4個(gè)碳原子烷基)或-OSO2ph,其中ph是具有1-4個(gè)碳原子烷基隨意取代的苯基及反應(yīng)是在酸接受體存在下進(jìn)行。
3.按權(quán)利要求
1(ⅱ)上述的方法,其特征在于Q是氯、溴或碘。
4.按權(quán)利要求
1(ⅶ)上述的方法,其特征在于還原是用硼氫化鈉進(jìn)行。
5.按權(quán)利要求
1(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ),(ⅳ)或(ⅶ)上述的方法,其特征在于“Het”是從(a)有氨基或甲基(b)隨意取代的3-或4-吡啶基(b)氨基取代的2-吡啶基,(c)甲基取代的2-咪唑基,(d)硝基取代的2-,3-或4-吡啶基或它們的N-氧化物,或式-NHCOO(C1-C4烷基)取代的2-,3-或4-吡啶基中選擇的。
6.按權(quán)利要求
5所述的方法,其特征在于R是從(a)-NHSO2R3,其中R3是1-4個(gè)碳原子烷基或-N(1-4個(gè)碳原子烷基)2,(b)-SO2NHR1其中R1是氫或1-4個(gè)碳原子烷基,(c)硝基,(d)氨基和(e)乙酰氨基中選擇的。
7.按權(quán)利要求
1(ⅰ),(ⅱ),(ⅴ),(ⅵ),(ⅷ),(ⅸ)或(ⅹ)所述的方法,其特征在于X是-CH2-,-(CH2)2-,-COCH2-,-CO(CH2)2-,-CH(OH)CH2-或-CH(OH)(CH2)2-。
8.按權(quán)利要求
1(ⅰ)和(ⅶ)用于制備下式化合物的方法
其特征在于式(ⅢA)化合物與式(ⅣA)化合物起反應(yīng),接著還原所得的式(ⅡA)產(chǎn)品,產(chǎn)生式(Ⅱ)化合物
其中Q是離去基,
9.按權(quán)利要求
8所述的方法,其特征在于在式(ⅢA)化合物,其Q是溴,與式(ⅣA)化合物反應(yīng)是在酸接受體存在下進(jìn)行,在還原中是用硼氫化鈉進(jìn)行的。
10.按權(quán)利要求
1(ⅶ)所述制備如權(quán)利要求
8定義的式(Ⅱ)化合物的方法,其特征在于還原如權(quán)利要求
8定義的式(ⅡA)化合物。
11.按權(quán)利要求
1(ⅱ)所述制備如權(quán)利要求
8定義的式(Ⅱ)化合物的方法,其特征在于下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
其中Q1是離去基。
12.按權(quán)利要求
11所述的方法,其特征在于Q是氯、溴或碘。
13.一種制備藥物組合物的方法,其特征在于通過如權(quán)利要求
1定義的式(Ⅰ)化合物,其中“Het”不同于權(quán)利要求
1中(d)部分定義,或它們藥物上可接受的鹽,與藥物上可接受的稀釋劑或載體混合。
專利摘要
一種如下式的化合物或其藥物上可接受的鹽
文檔編號(hào)A61K31/4409GK87100652SQ87100652
公開日1987年8月19日 申請(qǐng)日期1987年2月7日
發(fā)明者彼得·愛德華·克羅斯, 羅杰·彼得·迪金森 申請(qǐng)人:菲澤有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan