專利名稱:含n-雜環(huán)基-4-哌啶胺類的抗組胺組合物的制作方法
美國專利第4219559號中描述了一些有抗組胺性能的1-取代的N-雜環(huán)基-4-哌啶胺類化合物。同一參考資料還描述了一些含有哌啶部分的N-雜環(huán)基-4-哌啶胺類作為中間體的用途，其哌啶部分的1位上或者是未被取代的或者是被烷氧羰基或苯甲氧羰基取代。在J.Med.Chem.1985，28，pp.1925-1933，1934-1943和1943-1947中進(jìn)一步對一些這類化合物作了更詳細(xì)的描述。此外，在J.Med.Chem.1985，28，1934-1943中描述了化合物1-〔(4-氟苯基)甲基〕-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氫溴酸鹽的合成和其抗組胺的性質(zhì)。后一化合物在“Astemizole;一種新的、無鎮(zhèn)靜作用的、長效的H1-拮抗藥，Med.publ.Found.Symp.Ser.84，25-34(1984)”中被認(rèn)為是astemizole的活性代謝物。
在美國專利第4556660號及已公開的歐洲專利申請第145037、144101及151824中進(jìn)一步描述了一系列含有1-取代的哌啶部分的N-雜環(huán)基-4-哌啶胺類化合物，這些化合物具有抗組胺和5-羥色胺拮抗性能，而在哌啶部分的1位上未被取代的N-雜環(huán)基-4-哌啶胺類是作為中間體的。
最后，在已公開的歐洲專利申請第151826號中描述了一些具有抗組胺和5-羥色胺拮抗性能的4-(二環(huán)雜環(huán)基)甲基和4-(二環(huán)雜環(huán)基)雜原子哌啶類。
本發(fā)明涉及含有作為活性成分的前述的其哌啶部分的1位上為氫原子、烷氧羰基或苯甲氧羰基的N-雜環(huán)基-4-哌啶胺類化合物的組合物和基于所述組合物的用途用以治療過敏性疾病的方法。
本發(fā)明涉及含有一種或多種制藥上可用的惰性載體和至少含有一種有效量的具有式(Ⅰ)的化合物及其可作藥用的酸加成鹽和其立體化學(xué)異構(gòu)體作為抗過敏活性成分的抗過敏的組合物。
式中L為氫、C1-6烷氧羰基或苯甲氧羰基;
A1＝A2-A3＝A4為一具有下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH- (a)-N＝CH-CH＝CH- (b)-CH＝N-CH＝CH- (c)-CH＝CH-N＝CH- (d)或-CH＝CH-CH＝N- (e)在基團(tuán)(a)-(e)中，其中一個或兩個氫原子可以分別地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代;
R為選自氫和C1-6烷基;
R1為選自氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、Ar1及被一或兩個Ar1基團(tuán)取代的C1-6烷基;
R2為選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)-CO-、(C1-6烷氧)-CO-及Ar2-C1-6烷基。
其中Ar1為選自如下的一個基團(tuán)，包括苯基(可任意地被至多三個取代基取代，每個取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基-CO-基)，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，C1-6任意取代的噻唑基和咪唑基。其中Ar2為選自可任意地被至多三個取代基取代的苯基，每個取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和(C1-6烷基)-CO-基。
在前邊所用的定義中，術(shù)語“鹵素”一般是氟、氯、溴和碘;術(shù)語“C1-6烷基”是包括具有1-6個碳原子的直鏈和叉鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等等;“C1-10烷基”如上定所義的意指包括C1-6烷基及含有7到10個碳原子的更高同系物;術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”通常指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在本發(fā)明的組合物中用作活性成分的較好的式(Ⅰ)化合物是那些其中A1＝A2-A3＝A4為式(a)或(b)二價基的和R1是以Ar1取代的C1-6烷基的化合物。
在本發(fā)明的組合物中用作活性成分的特別好的式(Ⅰ)化合物是式中A1＝A2-A3＝A4為式(a)或(b)的二價基，R為氫，R2為氫或C1-6烷基，R1為C1-6烷基的化合物，此烷基被選自以下的一個基團(tuán)所取代，包括苯基(最多可任意地被兩個取代基取代，取代基可獨立地選自鹵素、羥基和C1-6烷基)，吡啶基，咪唑基，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，噻唑基及吡嗪基;R1為呋喃甲基或(C1-6烷基)呋喃甲基時是特別好的。
本發(fā)明組合物中用作活性成分最好的式(Ⅰ)化合物是3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺或它的可作藥用的酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物及其制法都是已知的并已有描述，例如在美國專利第4219559和4，556，660號中。
除在這些專利中描述的方法外，式(Ⅰ)化合物也可用一些新法制備，所說的新方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
式(Ⅰ)化合物可通過使式(Ⅱ)的哌啶衍生物與式(Ⅲ)的苯并咪唑衍生物反應(yīng)再經(jīng)或不經(jīng)脫羧反應(yīng)而制成。
假如L不是氫，在(Ⅱ)和(Ⅰ-a)中的L1含義相同，但分別在(Ⅱ)和(Ⅲ)中的Q1和Q2是有選擇的，以便在(Ⅱ)和(Ⅲ)反應(yīng)時，形成-NR2-把哌啶和苯并咪唑兩部分聯(lián)接起來。例如Q1可以是-NHR2基而Q2為-W基，或反過來Q1是-W′基，Q2是-NHR2基。
在(Ⅲ-a)和(Ⅱ-b)中，W和W′代表一適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素(如氯、溴或碘)或一磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基)，而W也可以是烷氧基或烷硫基。
(Ⅱ-a)與(Ⅲ-a)和(Ⅱ-b)與(Ⅲ-b)的反應(yīng)在惰性溶劑中很容易進(jìn)行，例如在芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、低烷醇(如甲醇、乙醇、正丁醇等)、酮(如丙酮、4-甲基-2-戊酮等)、醚(如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、四氫呋喃等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、硝基苯、二甲亞砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮中等等。加入適宜的堿以吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的酸，例如，加入堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、氫化鈉，或者加入有機(jī)堿，例如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在有些情況中加入碘化物是適宜的，最好是堿金屬碘化物。稍高的溫度可增加反應(yīng)速度。
或者Q1可為氧代基，Q2為-NHR2基。
(Ⅱ-c)與(Ⅲ-b)的反應(yīng)即在適宜的惰性有機(jī)溶劑中很容易進(jìn)行，是使反應(yīng)物的混合物與適宜的還原劑反應(yīng)。為加快反應(yīng)速度，可以攪拌和/或加熱反應(yīng)混合物。最好先使式(Ⅱ-c)的哌啶酮與式(Ⅲ-b)的苯并咪唑反應(yīng)生成烯胺，可任意地將此烯胺分離出來并進(jìn)一步提純，最后使其進(jìn)行還原反應(yīng)。適宜的溶劑例如有水、C1-6烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、環(huán)醚(例如1，4-二氧六環(huán)等)、鹵代烴(例如氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等等，或這些溶劑的混合物。適宜的還原劑例如有金屬或氫化金屬復(fù)合物(例如硼氫化鈉、氫化鋰鋁)、或氫，后者最好在有適宜的催化劑存在下使用，象鈀-炭、鉑-炭等。為了防止反應(yīng)物和產(chǎn)物中某些官能團(tuán)的不希望有的進(jìn)一步氫化，在反應(yīng)混合物中加入適當(dāng)?shù)拇呋疚飳⑹怯欣?，例如噻吩等?br>由(Ⅰ-a)制備式(Ⅰ-b)的哌啶化合物的脫羧反應(yīng)可在一適宜溶劑中使式(Ⅰ-a)的起始化合物與酸或堿反應(yīng)來完成。適宜的酸或堿可用的有氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸等酸，最好用其水溶液或與例如醋酸的混合酸。適宜的堿有堿金屬的氫氧化物、氫化物或醇化物的水混液或醇溶液。
在前邊和以后的所有制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可由反應(yīng)混合物中分出。如有必要，可按本技術(shù)領(lǐng)域：
中一般知道的方法進(jìn)一步提純。
式(Ⅰ)化合物具有堿性，因此可與適宜的酸作用而轉(zhuǎn)化成它們的有治療作用的無毒的酸加成鹽形式，這種酸例如有無機(jī)酸，如氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸等)和硫酸、硝酸、磷酸等等，或有機(jī)酸，例如醋酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。
反之，鹽的形式可用堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿。
前邊制備中的中間體和原料都是已知化合物，可按制備前述的或相同的化合物已知工藝方法制備。
由式(Ⅰ)顯然可以看出，本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上可以有幾個不對稱碳原子。每一個手性中心可以R-或S-構(gòu)型表示，這里的R和S的概念與R、S、Cahn，C.Ingold及V.Prelog在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5，385，511(1966)中所描述的規(guī)則是一致的。
純的式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體可用本技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的方法得到。非對映異構(gòu)體可用物理分離方法分開，如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)(例如逆流分配法)，對映體可用光活性酸通過其非對映異構(gòu)體鹽的選擇性結(jié)晶而相互分開。
純的立體化學(xué)異構(gòu)體也可由適當(dāng)原料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體衍生而來，條件是反應(yīng)的發(fā)生是立體選擇的。
很明顯，順式和反式非對映異構(gòu)體的外消旋體可用本技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的方法進(jìn)一步拆分成光學(xué)異構(gòu)體順(+)、順(-)、反(+)及反(-)。
式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體自然也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的另一要點包括這樣的事實，那些R1為被C1-6烷基取代的呋喃基所取代的C1-6烷基(此處所述的C1-6烷基取代的呋喃基不包括5-甲基-2-呋喃基)的式(Ⅰ)化合物，即可用式(Ⅰ-c)表示的化合物及其可作藥用的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體是新的化合物。
較可取的新化合物是R1-a為3-或4-(C1-6烷基)-2-呋喃基或2-(C1-6烷基)-3-呋喃基取代的C1-6烷基的那些式(Ⅰ-c)化合物。
特別好的新化合物是，R1-a為3-(C1-6烷基)-2-呋喃基取代的甲基，R2為氫，R為氫，A1＝A2-A3＝A4是CH＝CH-CH＝CH或N＝CH-CH＝CH2的新化合物。
在組合物中和按照本發(fā)明治療的方法中可用作活性成分的一些式(Ⅰ)化合物列于下表，目的在于說明本發(fā)明而并不限于此。
＊(+)-[R-(R＊，R＊)]酒石酸鹽(2∶3)
在本發(fā)明的組合物中式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的酸加成鹽和可能的立體化學(xué)異構(gòu)體的使用是基于它們的有效的藥理性質(zhì)。更具體地說它們是有效的抗組胺藥，其活性由“鼠類在化合物48/80引起的致命性侵害中得到保護(hù)”試驗結(jié)果明顯地得到證實。此外，它們也沒有鎮(zhèn)靜作用，此種作用是多數(shù)抗組胺藥常遇到的一種不希望有的副作用。除了它們的抗組胺性質(zhì)外，它們還表現(xiàn)出5-羥色胺拮抗作用。
此外，式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體，由于它們有良好的藥物動力學(xué)效益而特別引人注目。一方面它們產(chǎn)生作用迅速，這樣它們的抗組胺作用幾乎是瞬時出現(xiàn);另一方面它們具有一種令人感興趣的作用持續(xù)時間，即時間不太短，這樣就不必頻繁地給藥;所說的持續(xù)時間也不是太長，因此劑量控制可適當(dāng)?shù)剡m應(yīng)徵侯的發(fā)展。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的活性成分的特定化合物，以堿或酸加成鹽的形式與醫(yī)藥上可用的載體充分混合在一起，所用的載體有多種形式，取決于給藥所希望的制劑形式。這些藥物組合物最好是制成適于口服的、直腸道的、經(jīng)過皮膚的或腸胃道外注射給藥的單位劑量形式。例如在制成口服劑型的組合物時，可使用任何常用的制藥介質(zhì)，例如在制備口服液體制劑，如懸浮液、糖漿、酊劑及溶液時用水、二醇類、油類、醇類等等;或在制粉劑、丸劑、膠囊及片劑時用固體載體，如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘接劑、崩解劑等。片劑和膠囊由于它們易于給藥，是最方便的口服劑量單位形式，在這種情形下顯然要用固體藥用載體。對于腸胃道外的組合物，載體通常將包括至少是大部分無菌的水，雖然也包括其它成分，例如助溶劑?？梢灾瞥勺⑸湟?，其中載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或鹽溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可以制成注射懸浮液，在此情形下可以使用適宜的液體載體、懸浮劑等。在適于透過皮膚給藥的組合物中，載體可任意地包含一種浸透增進(jìn)劑和/或一種適當(dāng)?shù)臐櫇駝?，任意地與任何性能小量的適宜添加劑相混合，而這種添加劑對皮膚應(yīng)沒有明顯的有害作用。所說的添加劑可以促進(jìn)經(jīng)皮膚給藥和/或可有助于制備所希望的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，例如經(jīng)過皮膚的膏藥、點滴、軟膏。(Ⅰ)的酸加成鹽由于它們增加的水溶性超過相應(yīng)的堿，顯然更適于制成含水的組合物。特別有利于配制易于給藥和配料均勻的上述劑量單位形式的藥物組合物。在說明書和權(quán)利要求
中所用的劑量單位形式參考了適于作單一劑量的物質(zhì)上的個別單位，每一單位含有預(yù)定量的活性成分，該量適于和所要求的藥物載體一起產(chǎn)生所期望的治療效果。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括作記號片劑或涂層片劑)、膠囊、丸劑、粉包、水劑、注射液或懸浮液、一茶匙量、一湯匙量等及它們的加倍量。
本發(fā)明的另一個方面是提供了一種治療患有所說的過敏性疾病的溫血動物過敏病的方法，這種方法包括施藥給所說的溫血動物以有效抗過敏量的一種式(Ⅰ)化合物，其可藥用的酸加成鹽或其可能的立體化學(xué)異構(gòu)體。所說的活性成分的有效量最好是按上述的組合物給藥。有關(guān)技術(shù)領(lǐng)域：
中的技術(shù)人員能夠很容易地從這里所列出的試驗結(jié)果確定有效的抗過敏量。通常要仔細(xì)考慮的有效量可由0.001毫克/公斤體重到100毫克/公斤體重，最好的是由0.01毫克/公斤體重到1毫克/公斤體重。
實例A.)中間體的制備實例1
將47.5份N2-(2-呋喃甲基)-2，3-吡啶二胺、36.5份(α-亞胺基-α-甲氧甲基)氨基甲酸甲酯、34.5份乙酸和450份甲苯的混合物在65-68℃攪拌并加熱16小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將140份氫氧化鉀、50份水及400份異丙醇加至殘余物中并于回流下繼續(xù)攪拌16小時。反應(yīng)混合物濃縮至原體積的1/4。加入500份水并恒沸蒸出異丙醇。室溫下攪拌1小時后，濾出產(chǎn)物相繼以20份水洗二次和12份異丙醇洗三次，以1，2-二氯乙烷重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，于50℃真空干燥，得27.3份(收率51.0%)3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺;熔點193.3℃。
B.)最終化合物的制備實例2將22.2份4-羰基-1-哌啶羧酸乙酯、21.4份3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、360份甲苯及0.1份對-甲苯磺酸的混合物用分水器在迴流溫度下攪拌4天。冷卻至50℃后，加入64份乙醇并將3.8份四氫硼酸鈉分批加至反應(yīng)混合物中。加完后于50℃下繼續(xù)攪拌2小時。冷卻后，將混合物以3.5份乙酸分解。攪拌下于混合物中加入水并分出水層，水層以甲苯提取，將合併的甲苯層干燥，過濾并蒸發(fā)，得油狀殘留物，4-〔〔3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物56)。
實例3將4-〔〔3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯、50份氫氧化鉀、400份異丙醇和20滴水的混合物攪拌并迴流約5小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并于殘留物中加入水。產(chǎn)物以4-甲基-2-戊酮提取2次，將合併的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。將固體殘留物于乙醚中攪拌，濾出產(chǎn)品并干燥，得34份(收率85%)3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺;熔點159.0℃(化合物140)。
實例4將9.8份4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯和15份2-氯-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑的混合物加熱至120℃?；旌衔镉?20℃攪拌43小時。冷卻后，加入100份氯仿并徹底攪拌?；旌衔镆运矗殖鏊畬樱瑢⒂袡C(jī)混合物過濾并蒸發(fā)。將收集的固體物溶于100份水，隨后再加入100份20%氫氧化鈉溶液。濾出沉淀并于50℃真空干燥，得12.1份(收率40.5%)4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯;熔點181℃(化合物21)。
實例5將3.2份4-〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯和300份48%的氫溴酸熔液的混合物迴流攪拌1小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物以異丙醇結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥，得3.3份(收率82%)1-〔(4-氟苯基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氫溴酸鹽;熔點290.2℃(化合物112)。
表Ⅰ至Ⅳ列出的所有其它化合物可由類似的制備方法得到。
B.)藥理實例根據(jù)本發(fā)明在配方中可用作活性成分的式(Ⅰ)化合物的有效的抗組胺性能可用以下試驗方法證明。
實例6保護(hù)鼠類免受化合物48/80誘發(fā)的致命性的侵害化合物48/80是一種4-甲氧基-N-甲基苯乙胺與甲醛縮合得到的低聚物混合物，已被認(rèn)為是一種有效的組胺釋放劑〔Int.Ar-ch.Allergg，13，336(1958)〕。免受化合物48/80引起的致命循環(huán)性虛脫的侵害似乎成為一種定量地評價試驗化合物的抗組胺活性的簡單方法。將重240-260克近親的Wistar血統(tǒng)的雄性鼠做實驗。將鼠餓一夜后轉(zhuǎn)移到有一定條件的實驗室內(nèi)(溫度＝21±1℃，相對濕度＝65±5%)，并經(jīng)皮下或口服給予鼠試驗化合物或溶劑(Nacl溶液，0.9%)，一小時后以0.5毫克/公斤(0.2毫升/100克體重)的劑量靜脈注射新熔于水的化合物48/80。在對照試驗中，250只溶劑處理的動物是用標(biāo)準(zhǔn)劑量的化合物48/80注射的，不超過2.8%的動物在4小時后還活著。4小時后還活著就被看作是給藥的保護(hù)作用的安全標(biāo)準(zhǔn)。式(Ⅰ)化合物的ED50值列于表1。所說的ED50值是試驗化合物保護(hù)50%的動物免于化合物48/80致引起死亡的每公斤體重的毫克數(shù)。
表Ⅰ
C.)組合物實例以下配方例示了適于按照本發(fā)明對動物和人類患者系統(tǒng)給藥的劑量單位形式的典型藥物配方。這些實例是為了說明而并非限制本發(fā)明的范圍。
實例7口服滴劑將500克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺于60-80℃溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中，冷至30-40℃后，加入35升聚乙二醇并將混合物很好地攪拌，然后加入1750克糖精鈉鹽在2.5升純化水中的溶液，于攪拌下加入2.5升可可粉調(diào)味料及足夠量的聚乙二醇至體積為50升，得到一每毫升含10毫克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺的口服滴劑溶液。所得到的溶液裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br>實例8口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰純化水中。取3升此溶液先溶入10克酒石酸，然后溶入20克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。將后-溶液與前-溶液的剩余部分合併，并加入12升甘油和3升70%的山梨醇溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水并加入2毫升復(fù)盆子精油和2毫升鵝莓精油。將后一溶液與前一溶液合併，加足夠量的水至體積為20升，得一每茶匙量(5毫升)內(nèi)含20毫克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。所得溶液裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br>實例9膠囊將20克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、6克十二烷基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態(tài)二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂混在一起激烈攪拌。得到的混合物裝入1000個適宜硬度的膠囊中，每個內(nèi)含20毫克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。
實例10包衣片片心的制備將100克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、570克乳糖及200克淀粉的混合物很好地混合，然后以約200毫升水中有5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯基吡咯烷酮的溶液潤濕。將濕粉混合物過篩、干燥、再過篩，然后加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。全部徹底混合后壓成片劑，得10，000片，每片含10毫克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。
包衣75毫升變性酒精中有10克甲基纖維素的溶液內(nèi)加入150毫升二氯甲烷中有5克乙基纖維素的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升甘油。將10克聚乙二醇熔融并溶于75毫升二氯甲烷內(nèi)。將后一溶液加至前一溶液中并加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升濃的顏色懸浮液(Opaspray K-1-2109
)并使之全部均勻化。
片心以這樣得到的混合物在包衣設(shè)備上包衣。
實例11注射溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升注射用的沸水中。冷至約50℃后，于攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇及4克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。將溶液冷至室溫并用注射用水補(bǔ)充至1升體積，得到一每毫升含4毫克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。溶液由過濾消毒(U.S.P.XVⅡ P.811)并裝入消毒容器中。
實例12栓劑將3克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺溶于25毫升聚乙二醇400內(nèi)有3克酒石酸的溶液中。將12克表面活性劑和300克甘油三酯一起熔融，將后一混合物與前邊的溶液徹底混合，這樣得到的混合物于37-38℃時倒在模子上形成100個每個含有30毫克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺的栓劑。
權(quán)利要求
1.一種抗過敏的組合物，它包括一種或多種藥物載體和至少一種作為活性成分的抗過敏的有效量的式(Ⅰ)的化合物、或其一種可作藥用的酸加成鹽或其可能的立體化學(xué)異構(gòu)體，
其中L為氫、C1-6烷氧羰基或苯甲氧羰基；A1=A2-A3=A4為一具有下式的二價基-CH=CH-CH=CH2- (a)-N=CH-CH=CH2- (b)-CH=N-CH=CH2- (c)-CH=CH-N=CH2- (d)或-CH=CH-CH=N- (e)其中在所說的基(a)-(e)中的一或二個氫原子可以各自獨立地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代；R為選自氫和C1-6烷基；R1為選自氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、Ar1和用一或二個Ar1基取代的C1-6烷基；R2為選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)-CO-基、(C1-6烷氧基)-CO-基及Ar2-C1-6烷基；其中Ar1為選自以下基團(tuán)中的一個基，包括苯基(可隨意地被至多三個取代基取代，每個取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基-CO-基)，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，C1-6任意取代的噻唑基和咪唑基；其中Ar2為選自可任意地被最多三個取代基取代的苯基中的一個，每個取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基及(C1-6烷基)-CO-基。
2.按照權(quán)利要求
1的一種抗過敏組合物，其中A1＝A2-A3＝A4為一式(a)或(b)的二價基，R1為被Ar1取代的C1-6烷基。
3.按照權(quán)利要求
2的一種抗過敏組合物，其中R為氫，R2為氫或C1-6烷基，Ar1為可隨意地被至多二個取代基取代的苯基(該取代基可獨立地選自鹵素、羥基和C1-6烷基)、吡啶基、咪唑基、噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、C1-6烷基取代的呋喃基、噻唑基及吡嗪基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的一種抗過敏組合物，其中化合物為3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并(4，5-b〕吡啶-2-胺。
5.一種治療患過敏性疾病溫血動物的方法，此方法包括系統(tǒng)給溫血動物用藥，并以有效抗過敏量的具有式(Ⅰ)的化合物及其可作藥用的酸加成鹽或可能的立體化學(xué)異構(gòu)體，
其中L為氫、C1-6烷氧羰基或苯甲氧羰基;A1＝A2-A3＝A4為一具有下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH2- (a)-N＝CH-CH＝CH- (b)-CH＝N-CH＝CH- (c)-CH＝CH-N＝CH- (d)或-CH＝CH-CH＝N- (e)其中在所說的基(a)-(e)中的一或二個氫原子可各自獨立地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代;R為選自氫和C1-6烷基;R1為選自氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、Ar1和被一或二個Ar1基取代的C1-6烷基;R2為選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)-CO-基、(C1-6烷氧基)-CO-基及Ar2-C1-6烷基;其中Ar1為選自以下基團(tuán)中的一個，包括可任意地被至多三個取代基取代的苯基(每一取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基及C1-6烷基-CO-基)，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，可任意被C1-6烷基取代的噻唑基和咪唑基;Ar2為選自可隨意地被至多三個取代基取代的苯基中的一個，每一取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基及(C1-6烷基)-CO-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的一種方法，其中A1＝A2-A3＝A4為一式(a)或(b)的二價基，R1為被Ar1取代的C1-6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的一種方法，其中R1為呋喃甲基或(C1-6烷基)呋喃甲基。
8.一種具有式(Ⅰ-C)的化合物及其可作藥用的酸加成鹽或可能的立體化學(xué)異構(gòu)體，
其中L為氫、C1-6烷氧羰基或苯甲氧羰基;A1＝A2-A3＝A4為具有下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH- (a)-N＝CH-CH＝CH- (b)-CH＝N-CH＝CH- (c)-CH＝CH-N＝CH- (d)或-CH＝CH-CH＝N- (e)其中所說的基(a)-(e)中的一或二個氫原子可以各自獨立地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代;R為選自氫和C1-6烷基;R1-a為以C1-6烷基取代的呋喃基所取代的C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基取代的呋喃基不包括5-甲基-2-呋喃基;R2為選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)-CO-基、(C1-6烷氧基)-CO基及Ar2-C1-6烷基;其中Ar1為選自以下基團(tuán)中的一個，包括可隨意地被至多三個取代基取代的苯基(每個取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基及C1-6烷基-CO-基)，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，C1-6烷基隨意取代的噻唑基和咪唑基;Ar2為選自可任意地被至多三個取代基取代的苯基中的一個，每個取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基及(C1-6烷基)-CO基。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的一種化合物，其中R1-a為以3-或4-(C1-6烷基)-2-呋喃基或以2-(C1-6烷基)-3-呋喃基取代的C1-6烷基。
10.一種制備具有式(Ⅰ)的化合物及其可作藥用的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體的方法，
其中L為氫、C1-6烷氧羰基或苯甲氧基羰基;A1＝A2-A3＝A4為一具有下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH- (a)-N＝CH-CH＝CH- (b)-CH＝N-CH＝CH- (c)-CH＝CH-N＝CH- (d)或-CH＝CH-CH＝N- (e)其中所說的基(a)-(e)中的一個或二個氫原子可以各自獨立地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代;R為選自氫和C1-6烷基;R1為選自氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、Ar1和以一或二個Ar1基取代的C1-6烷基;R2為選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)-CO-基、(C1-6烷氧基)-CO基及Ar2-C1-6烷基;其中Ar1為選自以下基團(tuán)中的一個，包括可隨意地被至多三個取代基取代的苯基(每個取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基-CO-基)，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，隨意以C1-6烷基取代的噻唑基和咪唑基;Ar2為一個選自隨意地被至多三個取代基取代的苯基，每個取代基可獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基及(C1-6烷基)-CO基;其特征是，使式(Ⅱ)的吡啶(其中L1象L規(guī)定它不是氫)在一惰性溶劑中與式(Ⅲ)的苯并咪唑反應(yīng)，最后如果愿意可將這樣得到的式(Ⅰ-a)中的基團(tuán)L1脫羧，如還有必要，可將式(Ⅰ)化合物用適宜的酸或堿處理而轉(zhuǎn)化成鹽;或者反之，將鹽以堿轉(zhuǎn)化為游離堿或用酸轉(zhuǎn)化成游離酸;和或制備它們的立體化學(xué)異構(gòu)體，
在(Ⅱ)和(Ⅲ)中Q1是-NHR2，Q2是-W，或者Q1是-W，Q2是-NHR2，或者Q1是＝O，Q2是-NHR2。
專利摘要
含有一種或多種藥物載體和至少一種作為活性成分的化合物N-雜環(huán)基-4-哌啶胺的抗過敏配方及治療溫血動物過敏病的方法。新的N-雜環(huán)基-4-哌啶胺類。
文檔編號C07D409/14GK87100563SQ87100563
公開日1987年8月19日 申請日期1987年2月3日
發(fā)明者弗蘭斯·愛德華·詹森斯, 約瑟夫·弗朗西斯·亨斯約瑟夫·利奧·吉, 斯蘭納斯·托雷曼斯約瑟夫·簡·彼 申請人:詹森藥業(yè)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan