專利名稱：用組胺受體拮抗劑組合物治療上呼吸道變態(tài)反應(yīng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明介紹本發(fā)明涉及治療哺乳動物呼吸道中變應(yīng)性誘導(dǎo)反應(yīng)的組合物，及治療變應(yīng)性誘導(dǎo)的呼吸道反應(yīng)的方法。
變態(tài)反應(yīng)已知對很大一部分人群有影響。在特殊的個(gè)體中，變態(tài)反應(yīng)可以由許多環(huán)境因素引起，其中一些是持續(xù)存在的，另一些在自然界中更呈季節(jié)性。盡管并不都這樣認(rèn)為，但由變態(tài)反應(yīng)所致全球范圍生產(chǎn)率的喪失在經(jīng)濟(jì)上則非常顯著。
季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的臨床癥狀通常包括鼻癢和刺激、噴嚏及清涕，常常伴有鼻充血。常年性變應(yīng)性鼻炎除了鼻塞更明顯外，臨床癥狀均相似。二種變應(yīng)性鼻炎也可引起其它癥狀，如咽喉和/或眼癢、流淚和眼周水腫。這些癥狀在強(qiáng)烈程度上可以從一般不適到衰弱乏力變化不同。其他類型的鼻炎也出現(xiàn)同樣的癥狀。
在細(xì)胞水平，鼻炎的機(jī)制已是重要的研究課題。除其它過程外，已熟知該機(jī)制涉及組胺[2-(4-咪唑基)乙胺]的釋放，該物質(zhì)是由位于全身(如皮膚、肺、腸和血管膜(lining))的分泌腺中的肥大細(xì)胞合成和貯存的。肥大細(xì)胞組胺是一種直接的超敏反應(yīng)介質(zhì)。組胺在鼻粘膜中的肥大細(xì)胞釋放后，主要通過組胺H1受體起作用，引起粘液分泌和血管擴(kuò)張，增加血管通透性，誘發(fā)瘙癢以及由感覺神經(jīng)刺激而引起噴嚏。釋放的組胺也能引起包括低血壓、心動過速、潮紅和頭痛等癥狀。盡管組胺H2受體(其激活通常增加胃酸分泌)也可參與變態(tài)反應(yīng)，但目前認(rèn)為它們的作用并不顯著。
組胺H3受體在交感神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)，在那里它們調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳導(dǎo)并且在交感神經(jīng)系統(tǒng)的控制下減輕各種終端器官反應(yīng)。特別地，由組胺激活的H3受體減少nonrepinephrine流出到阻力血管和容量血管，引起血管擴(kuò)張。
據(jù)認(rèn)為鼻炎的主要癥狀與H1受體的活性有關(guān)。自從40年代以來，一系列“抗組胺”H1受體拮抗劑，包括熟知的藥物馬來酸氯苯吡胺(樸爾敏)，已減輕了癥狀。最近開發(fā)的藥物提供了具有較低的不想要的副作用水平的H1受體拮抗劑活性，其中最值得注意的是大大減少了嗜睡和抗膽堿能作用的發(fā)生。這種情況被認(rèn)為是新近的藥物對H1受體有更大的選擇性，以及它們通過血-腦屏障的能力降低的結(jié)果。通常，已知H1受體拮抗劑對H2或H3受體沒有明顯的作用。
已證明H1受體拮抗劑對預(yù)防和減輕噴嚏、瘙癢、流涕及其它早期變態(tài)反應(yīng)的癥狀是有效的，但并沒有發(fā)現(xiàn)其對減輕鼻塞(變態(tài)反應(yīng)后期的特征)非常有效。因此，常同時(shí)使用擬交感神經(jīng)胺減充血藥物，如去甲麻黃堿或偽麻黃堿，其功能為α-腎上腺素能受體拮抗劑；幾種含有H1受體拮抗劑和似交感神經(jīng)胺減充血劑的組合產(chǎn)品已在商業(yè)中使用。然而，由于常常觀察到這些藥物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的副作用包括焦慮不安、失眠、心動過速、心絞痛和高血壓等，因而并非所有變態(tài)反應(yīng)患者都應(yīng)使用這些減輕充血的藥物。
在美國專利號5217986和5352707中Pmoponi等把治療包括鼻炎和呼吸道充血疾病的效用歸因于某些顯然有H3受體結(jié)合活性，但沒有H1受體拮抗活性的化合物。然而，對這一提議并沒有臨床觀察和其它支持可提供。
想要有一種對變應(yīng)性鼻炎有效的治療，減輕其所有常見的癥狀，包括鼻充血，但是不出現(xiàn)對神經(jīng)系統(tǒng)或心血管不利的作用。
本發(fā)明摘要本發(fā)明是治療變應(yīng)性鼻炎癥狀的一種組合物，其包括至少一種組胺H1受體拮抗劑和至少一種組胺H3受體拮抗劑。在本發(fā)明中也包括治療變應(yīng)性鼻炎的癥狀的一種方法，包括在循環(huán)系統(tǒng)中維持至少一種抗組胺量的組胺H1受體拮抗劑，同時(shí)有至少一種足夠量的組胺H3受體拮抗劑以提供鼻減充血的作用。本發(fā)明詳述對于本發(fā)明的目的，“抗組胺”的作用將被認(rèn)為是癥狀的減輕，其傳統(tǒng)上被認(rèn)為是鼻炎患者可獲得的，是由給予H1受體拮抗劑所導(dǎo)致的結(jié)果，例如(并不限于此)噴嚏、眼和鼻癢、流涕和流淚的減輕。這一抗組胺的作用尤其沒有包括鼻充血癥狀的顯著減輕。
已知許多化學(xué)物質(zhì)具有組胺H1受體拮抗劑活性。許多有用的化合物能被分類為乙醇胺、乙二胺、烷基胺、酚噻嗪或吡啶。代表性的H1受體拮抗劑包括(不限于)阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、苯甲嗪(cyclizine)、開來巴斯啶、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明、去羰基乙氧基氯霉他定(descarboethoxyloratadine)(也稱為SCH-34117)、多巴拉敏、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必納斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰樂、酮替芬、氯霉他定、左卡巴司汀(Levocabastine)、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、諾白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹庫馬特(picumast)、甲氧芐二胺、異丙嗪、特非那丁、去敏靈、泰美拉斯、異丁嗪和吡咯吡胺。其它化合物能夠由已知的方法，包括分離的豚鼠回腸對組胺的收縮反應(yīng)的特異性阻斷，容易地評估以確定其對H1受體的活性。
目前已知組胺H3受體拮抗劑并不能簡單地以化學(xué)方法進(jìn)行分類，但是包括(不限于)thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁(mifetidine)、S-索羅米丁、R-索羅米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平。其它化合物能夠由已知的方法容易地評估決定其在H3受體的活性，這些方法包括豚鼠腦膜檢測和豚鼠神經(jīng)性回腸收縮測定，兩者在美國專利號5352707中均有描述。其它有用的檢測是利用大鼠腦膜并且由West等描述于“兩種H3-組胺受體亞型的鑒別”，分子藥理學(xué)，38卷，610-613頁(1990)。
一個(gè)特別有用的篩選分析是測定在豚鼠腦膜中的結(jié)合位點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)由korte等詳細(xì)描述于“由Nα-甲基組胺(測定)豚鼠H3組胺受體的組織分布和特性”(生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊，168卷，979-986頁(1990))中，以及由待選化合物從組織中定量已結(jié)合放射標(biāo)記的Nα-甲基組胺的置換。結(jié)果以“Ki”值，納摩爾(nM)單位表示，該值被認(rèn)為是H3拮抗劑在H3受體系統(tǒng)中的離解常數(shù)，或拮抗劑對受體親和力的指數(shù)。本發(fā)明者已有證據(jù)，在他們的發(fā)明中對于一個(gè)給定的H3拮抗劑濃度，當(dāng)對一種拮抗劑檢測獲得的Ki值降低時(shí)，其減充血活性能被預(yù)測增加。一般，對用于本發(fā)明中的H3拮抗劑的藥劑，其Ki值低于約200nM被認(rèn)為是必需的。更優(yōu)選所述藥劑的Ki值為100nM或以下。
上述任何藥物均可以以藥學(xué)上適合的鹽、酯或其它形式使用，此處藥物的溶解性或其它特性應(yīng)根據(jù)需要調(diào)整，比如為了配制方便。
并不需要受任何特別的作用理論的束縛，正常的認(rèn)識是呼吸道血管的交感神經(jīng)分布導(dǎo)致血管收縮，將對抗呼吸道的阻力和充血。然而，在肥大細(xì)胞激活和組胺釋放的狀況中，如在變態(tài)反應(yīng)疾病中，釋放的組胺作用在位于交感神經(jīng)末稍的H3受體從而抑制交感神經(jīng)傳導(dǎo)并且對抗去甲腎上腺素的減充血作用，同時(shí)激活H1受體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)疾病的其它癥狀。
封閉H1受體的抗組胺藥并不拮抗H3受體介導(dǎo)的去甲腎上腺素釋放的抑制，因此，通常對組胺在引起氣流限制和充血中的作用沒有活性。
本發(fā)明的所述組合物的減充血作用被認(rèn)為是歸因于抗-H3活性，其可增強(qiáng)鼻中充血部位(并非身體各處)去甲腎上腺素(一種天然的內(nèi)源性減充血劑)的釋放，所以沒有觀察到系統(tǒng)性心血管作用。抗變態(tài)的作用主要?dú)w因于所述治療的抗H1活性。
為達(dá)到抗組胺和減充血效果而給予的H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑的量是變化的，取決于使用的具體化合物的活性。一般，每種化合物大約在1和1000毫克之間作為一個(gè)劑量給藥。所述化合物可以結(jié)合在單一劑量的制劑中，或者可以以分開的劑型給藥，并且二種化合物之一或二種化合物均可以是固體(如片劑、膠囊、小藥囊之類)，液體(如溶液或混懸液)或吸入氣溶膠。而固體化合物通?？诜o藥，液體則可以口服或注射給藥。其他劑量形式，如栓劑，也可使用。
每一劑量H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑的合適的量，和合適的給藥方案，對每一組合物必需由合適的臨床試驗(yàn)來決定。理想地，在給藥以后每種藥都有相同的作用持續(xù)時(shí)間，通常由半衰期和癥狀減輕的臨床觀察來表示。然而，在所給組合物中各種藥物作用持續(xù)時(shí)間有較大不同的情況下，就需要采用改變制劑的技術(shù)，如抑制制劑中成份的釋放動力以延長其活性。在藥物制劑領(lǐng)域中這些技術(shù)是熟知的。然而，最少花費(fèi)的給藥方案可能包括分開給予H1和H3受體拮抗劑，使用劑量的次數(shù)和濃度以維持兩種藥劑的全身治療水平為需要。
本發(fā)明用以下實(shí)施例的方式作進(jìn)一步描述，這并不意味著以任何方式限制所述發(fā)明權(quán)利要求的范圍。在所述實(shí)施例中，除非文中清楚的表明，否則成份的百分率即是重量百分率。
實(shí)施例1鼻氣道對氣流阻力的客觀測定常常用于證明鼻充血的誘發(fā)和減輕。
成年貓用苯巴比妥鈉腹腔內(nèi)注射麻醉。右股動脈和靜脈插管用壓力傳感器測定血壓和給予藥物。用三碘季銨酚靜脈麻痹動物并且隨后用一動物呼吸器機(jī)械通以室內(nèi)空氣。在頸段食管分離出以后，一個(gè)帶有膠管管頭的氣管內(nèi)插管頭端朝前插入鼻咽后部并且充氣形成氣囊封閉，允許持續(xù)測定鼻腔內(nèi)壓力改變。右側(cè)鼻氣道用牙印?；衔?dentalimpression compound)堵塞，濕潤的空氣以約每分鐘1.7升通過左側(cè)鼻氣道。通過壓力傳感器，能夠獲得并電子描記下鼻氣道壓力和注氣壓力。
鼻氣道阻力(NAR)由鼻腔內(nèi)壓力(以厘米水柱表示)除以氣流率(以每分鐘升表示)決定。測定18例受試動物得到的NAR平均基線為2.6。
已知的組胺釋放劑“化合物48/80”(N-甲基-P-甲氧基苯乙胺和甲醛的縮合產(chǎn)物，由Sigma Chemical Company,St.Louis.Missouri,USA出售)，以溶于0.9％鹽水溶液中的1.0％溶液，氣霧化進(jìn)入氣流，持續(xù)2分鐘以誘導(dǎo)NAR增加。這種效果常用于研究各種試驗(yàn)物質(zhì)的減充血作用，在應(yīng)用化合物48/80以前10分鐘靜脈給予動物(各種試驗(yàn)物質(zhì))。這些物質(zhì)包括0.9％鹽水(生理鹽水“溶媒”)、鹽酸去甲麻黃堿游離藥物1.0mg/kg、thioperamide maleate游離藥物10mg/kg和馬來酸氯苯那敏游離藥物0.8mg/kg，所有藥物均溶于0.9％鹽水溶液中。
所得結(jié)果顯示如下治療 NAR溶媒 9.0Thioperamide 6.7氯苯那敏 6.0去甲麻黃堿 2.9可以看出擬交感神經(jīng)胺明顯預(yù)防充血，但單個(gè)使用H1和H3受體拮抗劑，對預(yù)防鼻充血明顯較弱。只有去甲麻黃堿相對溶媒的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。
實(shí)施例2重復(fù)前述實(shí)施例的試驗(yàn)，但靜脈用藥thioperamide的劑量是變化的(以馬來酸鹽給藥)，溶液中同時(shí)含有恒定量的氯苯那敏(“CPA”以馬來酸鹽給藥)0.8mg/kg。
所得結(jié)果顯示如下
治療 NAR溶媒 9.1Thioperamide 6.11.0mg/kg+CPA 4.3Thioperamide 2.23.0mg/kg+CPAThioperamide 10mg/kg+CPA盡管1mg/kg thioperamide和0.8mg/kg氯苯那敏組合物相對溶媒?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在氯苯那敏存在的情況下增加thioperamide劑量仍有顯著的充血預(yù)防作用。出現(xiàn)在這一實(shí)施例中的最大的作用結(jié)果，與實(shí)施例1中給予1.0mg/kg去甲麻黃堿的結(jié)果相比，表明0.8mg/kg氯苯那敏和10mg/kgthioperamide組合物至少在預(yù)防鼻充血方面是有效的。
實(shí)施例3重復(fù)前述實(shí)施例1的試驗(yàn)，但是以不同的劑量靜脈單獨(dú)給予或以含有恒定量0.8mg/kg的氯苯那敏(“CPA”，以馬來酸鹽給藥)溶液給藥clobenpropit。
所得結(jié)果顯示如下治療 NAR溶媒 9.1Clobenpropit 1.0mg/kg 8.5Clobenpropit 0.3mg/kg+CPA 2.9Clobenpropit 10mg/kg+CPA 3.4單用Clobenpropit沒有表現(xiàn)出明顯的預(yù)防鼻充血，但Clobenpropit和氯苯那敏的組合物則對預(yù)防充血有效。0.3mg/kg及1.0mg/kgclobenpropit和0.8mg/kg氯苯那敏一起給藥的結(jié)果相對溶媒的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。
實(shí)施例4檢測前述實(shí)施例試驗(yàn)的血壓數(shù)據(jù)，以決定某種充血-預(yù)防治療的效果。這些數(shù)據(jù)顯示如下，其中顯示各種藥物(“CPA”為氯苯那敏，以馬來酸鹽給藥)從基線的變化治療 mmHg溶媒 -16Thioperamide 10mg/kg+CPA -100.8mg/kg去甲麻黃堿1mg/kg +31該數(shù)據(jù)顯示用thioperamide和氯苯那敏的組合物治療對血壓沒有不利的作用，而去甲麻黃堿治療(其產(chǎn)生近似相同的鼻充血-預(yù)防作用)則顯著增加血壓。只有去甲麻黃堿的結(jié)果相對溶媒的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
實(shí)施例5根據(jù)korte等的操作程序(生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊，168卷，979-986頁(1990))。通過豚鼠腦膜檢測測定各種組胺H3受體拮抗劑對結(jié)合位點(diǎn)的親和力。
結(jié)果顯示如下化合物 Ki,nMVerongamine 280Thioperamide12Clobenproit 0.1這些結(jié)果預(yù)示Verongamine(Ki值高于200nM)將不用于本發(fā)明的實(shí)踐中。
為檢驗(yàn)在美國專利號5217986中所述的Verongamine本身具有的減充血活性，進(jìn)行了一項(xiàng)類似前述實(shí)施例1的試驗(yàn)，但是使用不同的溶媒。獲得了下列結(jié)果治療NAR溶媒7.8Verongamine 10mg/kg 7.3與所述專利的預(yù)計(jì)相反，Verongamine的結(jié)果相對溶媒的結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
實(shí)施例6進(jìn)行前述實(shí)施例3的試驗(yàn)，用氯雷他定3mg/kg作為抗組胺化合物，溶于溶液(“溶媒”)中給藥，溶媒為30％二甲基亞砜、40％乙醇和30％生理鹽水，并且用thioperamide 10mg/kg作為H3受體拮抗劑。
所得結(jié)果如下治療 NAR溶媒 12.6氯雷他定 10.2氯雷他定+Thioperamide2.1只有氯雷他定和Thioperamide的組合物的結(jié)果相對溶媒的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
實(shí)施例7重復(fù)前述實(shí)施例的試驗(yàn)，用1mg/kg去羰基乙氧基氯雷他定作為組胺H1拮抗劑。獲得同樣的結(jié)果。
實(shí)施例8合并下列成分(按每片制備)制備包含H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑組合物的藥片H1拮抗劑 有效量H3拮抗劑 有效量乳糖 100mg谷物淀粉，10％糊劑 5mg谷物淀粉，干燥的 25mg硬脂酸鎂 1.25mg將第1、第2、第3和一部分第5種成分在合適的攪拌器中徹底混合至少10-15分鐘。所述混合物用第4種成分制粒并且，如果需要的話，通過孔徑約0.6mm的濾篩。干燥以后，所述顆粒與第6種成分和第5種成分剩下的部分在攪拌器中混合直到均勻，在壓片機(jī)中用合適的模具壓制成所需形狀的藥片。如果原意的話，所述藥片還可用如糖和/或蠟包衣。
實(shí)施例9合并下列成分(按每粒膠囊制備)制備包含H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑組合物的膠囊H1拮抗劑 有效量H3拮抗劑 有效量乳糖 125mg谷物淀粉，干燥的 25mg硬脂酸鎂 2.5mg將前4種成分在合適的攪拌器中徹底混合10-15分鐘，然后加入第5種成分并且連續(xù)混合5分鐘。將預(yù)定量的混合物充填入合適大小的兩瓣(two-piece)硬明膠膠囊中。
實(shí)施例10將有效量的H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑無菌粉沫溶解于無菌注射用水(美國藥典(U.S.P))或制菌的注射用水(U.S.P)中制備胃腸外給予的溶液制劑。需要時(shí)可加入合適的pH緩沖劑和/或保存劑。
實(shí)施例11使有效量的H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑溶解和/或混懸于水溶液中制備口服液體，所述水溶液包含需要量的下列安全可食用的配料甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、植物油和混懸劑和/或增稠劑。
應(yīng)該注意的是，前述實(shí)施例8-11的任何制劑中，如果分開給予活性化合物，則H1受體拮抗劑或H3受體拮抗劑二者中任何一個(gè)均能被省去。并非必需以同樣的劑型給藥。
權(quán)利要求
1．在藥用可吸收載體中包含(a)抗組胺有效量的組胺H1受體拮抗劑；和(b)提供鼻減充血作用的足夠量的組胺H3受體拮抗劑的組合物。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中所述成分組合成固體劑型。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中所述成分組合成液體劑型。
4．權(quán)利要求1的組合物，其中所述組胺H1受體拮抗劑選自阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、苯甲嗪(cyclizine)、開來巴斯啶、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明、去羰基乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多巴拉敏、苯海拉明、西替立嗪、乘暈寧、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必納斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰樂、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司丁、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、諾白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹庫馬特、甲氧芐二胺、異丙嗪、特非那丁、去敏靈、泰美拉斯、異丁嗪、吡咯吡胺和上述任何兩種或多種的混合物。
5．權(quán)利要求1的組合物，其中組胺H3受體拮抗劑選自thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁(mifetidine)、S-索羅米丁、R-索羅米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199、氯氮平和上述任何兩種或多種的混合物。
6．權(quán)利要求1的組合物，其中所述組胺H1受體包含氯雷他定。
7．權(quán)利要求1的組合物，其中所述組胺H1受體包含去羰基乙氧基氯雷他定。
8．在哺乳動物中減輕鼻炎癥狀的方法，包括在循環(huán)系統(tǒng)中同時(shí)維持(a)抗組胺有效量的組胺H1受體拮抗劑；(b)提供鼻減充血作用的足夠量的組胺H3受體拮抗劑。
9．權(quán)利要求6的方法，其中所述H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑是以單一劑型存在。
10．權(quán)利要求6的方法，其中所述H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑是以分開的劑量形式給予。
11．權(quán)利要求6的方法，其中所述組胺H1受體拮抗劑選自阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、苯甲嗪、開來巴斯啶、賽庚啶、卡比沙明、去羰基乙氧基氯雷他定、多巴拉敏、苯海拉明、西替立嗪、乘暈寧、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必納斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰樂、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司丁、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、諾白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹庫馬特、甲氧芐二胺、異丙嗪、特非那丁、去敏靈、泰美拉斯、異丁嗪、吡咯吡胺和上述任何兩種或多種的混合物。
12．權(quán)利要求6的組合物，其中組胺H3受體拮抗劑選自thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁、S-索羅米丁、R-索羅米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199、氯氮平和上述任何兩種或多種的混合物。
13．權(quán)利要求6的方法，其中所述組胺H1受體包含氯雷他定。
14．權(quán)利要求6的方法，其中所述組胺H1受體包含去羰基乙氧基氯雷他定。
15．權(quán)利要求6的方法，其中所述組胺H3受體具有至少200納摩爾的Ki值。
16．權(quán)利要求6的方法，其中所述組胺H3受體具有至少100納摩爾的Ki值。
全文摘要
由使用(a)抗組胺有效量的組胺H
文檔編號A61K31/445GK1233179SQ97198713
公開日1999年10月27日 申請日期1997年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月16日
發(fā)明者W·克羅伊特納, J·A·海伊 申請人:先靈公司