專利名稱：苯并呋喃甲酰胺及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并呋喃甲酰胺及硫代酰胺，還涉及它們的制備和作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
EP-A-0637586公開(kāi)了苯并呋喃衍生物，包括4-甲酰胺，用作乙酰膽堿酯酶抑制劑。
WO-A-9408962公開(kāi)了苯并呋喃類似物，用作纖維蛋白原受體拮抗劑。
WO-A-9203427公開(kāi)了具有一個(gè)3-取代基的苯并呋喃-2-甲酰胺，取代基選自羥基、酰氧基、烷氧基、可選被烷基取代的氨基烷氧基、烷基磺酰氨基、可選被烷基取代的氨基烷基磺?；蚍蓟酋０被?，用作骨質(zhì)疏松癥治療劑。
EP-A-0685475公開(kāi)了苯并呋喃-2-甲酰胺，用作抗炎劑。
WO-A-9603399公開(kāi)了二氫苯并呋喃-4-甲酰胺，用作磷酸二酯酶抑制劑。
WO-A-9636624(96.11.21公開(kāi)；EP-A-0771794)公開(kāi)了如下定義的式(ⅰ)化合物，其中某些可享有早于96.05.20的優(yōu)先權(quán)日。就式(ⅰ)而言，在較早日期公開(kāi)的化合物中R1為可選被取代的烷氧基；R2與R3每個(gè)為H、可選被取代的烷基(例如環(huán)烷基取代的烷基)、芳基或雜芳基、烷?；?、烷氧基羰基或CN；R4為4-吡啶基，可選在其2位和6位被烷基、烷氧基、COOH、烷?；?、烷氧基羰基、CF3、NH2、CN、NO2或鹵素取代；R5為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基。
WO-A-9636595、WO-A-9636596和WO-A-9636611描述了磷酸二酯酶(PDE)與腫瘤壞死因子(TNF)、其作用方式及其抑制劑的治療應(yīng)用，該內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。相同文獻(xiàn)還公開(kāi)了具有PDE與TNF抑制劑應(yīng)用的苯并呋喃衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明是基于新化合物的發(fā)現(xiàn)而得出的，該化合物可用于治療疾病狀態(tài)，例如與參與細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病狀態(tài)，治療例如是通過(guò)抑制腫瘤壞死因子和/或通過(guò)抑制磷酸二酯酶Ⅳ進(jìn)行的。按照本發(fā)明，該新的化合物是式(ⅰ)化合物
其中Z為CO或CS；R1代表可選被一或多個(gè)鹵素、OH或硫代烷基取代的烷氧基；R2與R3相同或不同，每個(gè)為H、R6、OR10、COR6、C(=NOR6)R6、烷基-C(=NOR6)R6、烷基-C(=NOH)R6、C(=NOH)R6、鹵素、NR8R9、CF3、CN、CO2H、CO2R10、CONH2、CONHR6或CON(R6)2；R4代表H、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、S(O)mR10或可選被一或多個(gè)取代基取代的烷基，取代基選自羥基、烷氧基、CO2R7、SO2NR11R12、CONR11R12、CN、羰基氧、NR8R9、COR10和S(O)nR10；R5代表芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；在R4和/或R5中，該芳基/雜芳基/雜環(huán)部分可選被一或多個(gè)烷基-R13或R13取代基取代；R6代表可選在任意位置被(一或多個(gè))R14取代的R10；R7代表H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；R8代表H、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺酰、雜芳基磺酰、雜環(huán)磺酰、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)羰基或烷基磺酰；R10代表烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；R9、R11和R12相同或不同，每個(gè)為H或R10；R13代表可選被鹵素取代的烷基、可選被鹵素取代的烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、CO2R7、CONR11R12、SO2NR11R12、鹵素、-CN、-NR8R9、COR10、S(O)nR10或羰基氧；R14代表OH、OR10、羰基氧、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；m代表1-2；n代表0-2；和藥學(xué)上可接受的鹽。
取代基的組合和/或改變僅在這種組合導(dǎo)致了穩(wěn)定化合物的情況下才是可允許的。
發(fā)明的說(shuō)明適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽是藥學(xué)上可接受的堿鹽和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。某些含有酸性基團(tuán)的式(ⅰ)化合物生成堿鹽。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的堿鹽包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉鹽；或有機(jī)胺鹽，如由乙二胺生成的鹽。
某些含有氨基的式(ⅰ)化合物生成酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、氫氯酸鹽和氫溴酸鹽，和藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸加成鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲烷硫酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。式(ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是用常規(guī)方法制備的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到，一些式(ⅰ)化合物可以以一種以上的互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涉及了所有的互變異構(gòu)形式。
將會(huì)意識(shí)到，按照本發(fā)明的化合物可含有一或多個(gè)被不對(duì)稱地取代的原子。式(ⅰ)化合物中一或多個(gè)這些不對(duì)稱中心的存在能產(chǎn)生立體異構(gòu)體，在所有情況下，本發(fā)明被理解為提供了所有這樣的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和包括其外消旋混合物的混合物。
本文所用的烷基一詞無(wú)論單用還是用作另一個(gè)基團(tuán)的一部分，均包括含有至多6個(gè)原子的直鏈和支鏈烷基。烷氧基意為烷基-O-基團(tuán)，其中的烷基如前文所述。芳氧基意為芳基-O-基團(tuán)，其中的芳基定義如下。雜芳氧基意為雜芳基-O-基團(tuán)，雜環(huán)氧基意為雜環(huán)-O-基團(tuán)，其中的雜芳基和雜環(huán)基定義如下。芳基烷氧基意為芳基-烷基-O-基團(tuán)。雜芳基烷氧基意為雜芳基-烷基-O-基團(tuán)，雜環(huán)烷氧基意為雜環(huán)-烷基-O-基團(tuán)。烷基氨基意為烷基-N-基團(tuán)，其中的烷基定義如上，芳基氨基意為芳基-N-，雜芳基氨基意為雜芳基-N-基團(tuán)(芳基和雜芳基定義如下)。硫代烷基意為烷基-S-基團(tuán)。環(huán)烷基包括約3至10個(gè)碳原子的非芳族環(huán)或多環(huán)環(huán)系。環(huán)狀烷基可選是部分不飽和的。芳基指約含6至10個(gè)碳原子的碳環(huán)基。芳烷基意為芳基-烷基，其中的芳基和烷基如本文所述。雜芳烷基意為雜芳基-烷基，雜環(huán)烷基意為雜環(huán)-烷基。烷基羰基意為烷基-CO-基團(tuán)，其中的烷基如前文所述。芳基羰基意為芳基-CO-基團(tuán)，其中的芳基如前文所述。雜芳基羰基意為雜芳基-CO-基團(tuán)，雜環(huán)羰基意為雜環(huán)-CO-基團(tuán)。芳基磺酰意為芳基-SO2-基團(tuán)，其中的芳基如前文所述。雜芳基磺酰意為雜芳基-SO2-基團(tuán)，雜環(huán)磺酰意為雜環(huán)-SO2-基團(tuán)。烷氧基羰基意為烷氧基-CO-基團(tuán)，其中的烷氧基如前文所述。烷基磺酰意為烷基-SO2-基團(tuán)，其中的烷基如前文所述。羰基氧意為-CO-基團(tuán)。將會(huì)意識(shí)到，羰基氧是不能作為芳環(huán)或雜芳環(huán)上的取代基的。碳環(huán)意為約5元至約10元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，該環(huán)系可以是飽和的或部分不飽和的。雜環(huán)意為約5元至約10元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系(該環(huán)系可以是飽和的或部分不飽和的)，其中一或多個(gè)環(huán)系中的原子是一種除碳以外的元素，選自氮、氧或硫原子。雜芳基意為約5元至約10元芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中一或多個(gè)環(huán)系中的原子是一種除碳以外的元素，選自氮、氧或硫；如果需要的話，N原子可以以一種N-氧化物的形式存在。雜環(huán)意為約5元至約10元飽和的或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中一或多個(gè)環(huán)系中的原子是一種除碳以外的元素，選自氮、氧或硫。鹵素意為氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明化合物用于治療由TNF引起的疾病狀態(tài)。“由TNF引起的疾病或疾病狀態(tài)”意為任何及所有這樣的疾病狀態(tài)，其中TNF所起到的作用是通過(guò)產(chǎn)生TNF本身或TNF導(dǎo)致另一種細(xì)胞因子釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)的，例如但不限于IL-1或IL-6。例如這樣一種疾病狀態(tài)，其中IL-1是主要因素，并且IL-1的產(chǎn)生或作用是響應(yīng)TNF而加劇或分泌的，因此認(rèn)為這種疾病狀態(tài)是由TNF引起的。由于TNF-β(也被認(rèn)為是淋巴毒素)與TNF-α(也被認(rèn)為是惡病質(zhì))具有密切的結(jié)構(gòu)同源性關(guān)系，還由于二者誘發(fā)相似的生物學(xué)應(yīng)答以及結(jié)合相同的細(xì)胞受體，因此認(rèn)為本發(fā)明化合物既抑制TNF-α也抑制TNF-β，所以除非另有特別說(shuō)明，本文中共同稱之為“TNF”。
本發(fā)明涉及一種方法，該方法用于在必要時(shí)介導(dǎo)或抑制哺乳動(dòng)物PDEⅣ的酶活性或催化活性，用于在必要時(shí)抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF，該方法包括將有效量的式(ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
PDEⅣ抑制劑用于治療多種過(guò)敏性及炎性疾病，包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性梗阻性氣道疾病、特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性濕疹、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、眼部炎癥、眼部過(guò)敏性反應(yīng)、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、牛皮癬、Bechet病、紅斑(erythematosis)、過(guò)敏性紫癜性腎炎、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他諸如類風(fēng)濕性脊椎炎與骨關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎癥、膿毒性休克、膿毒癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、心肌與腦部的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒素性休克和成人呼吸窘迫綜合征。另外，PDEⅣ抑制劑用于治療尿崩癥和與大腦代謝抑制有關(guān)的疾病，例如腦衰、老年性癡呆(阿爾茨海默癥)、與帕金森癥有關(guān)的記憶減退、抑郁癥和多發(fā)梗塞性癡呆。PDEⅣ抑制劑通過(guò)其神經(jīng)保護(hù)劑的活性也用于改善心動(dòng)停止、中風(fēng)和間歇性跛行等疾病。PDEⅣ抑制劑可用于治療遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、局部缺血和亨廷頓舞蹈病。另外，PDEⅣ抑制劑可能具有胃保護(hù)劑的用途。本發(fā)明治療方法的一個(gè)具體實(shí)施方式
是治療哮喘。
本文預(yù)期治療的病毒是那些因感染而產(chǎn)生TNF的病毒，或那些對(duì)抑制敏感的病毒，例如式(ⅰ)TNF抑制劑可直接或間接減少其復(fù)制。這類病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2及HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹類病毒，例如但不限于帶狀皰疹和單純性皰疹。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種治療受人免疫缺陷病毒(HIV)折磨的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括將有效抑制TNF量的式(ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)該哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明化合物也可在需要抑制TNF產(chǎn)生時(shí)，用于有關(guān)除人類以外的動(dòng)物治療的獸醫(yī)用途。所治療的由TNF介導(dǎo)的動(dòng)物疾病在治療或預(yù)防上包括例如上述的疾病狀態(tài)，特別是病毒感染。這類病毒實(shí)例包括但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)或其他逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如馬感染的貧血病毒、羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、呼吸困難病毒和其他慢性病毒。
本發(fā)明化合物也用于治療寄生蟲(chóng)、酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對(duì)TNF的向上調(diào)節(jié)敏感，或在體內(nèi)誘發(fā)TNF產(chǎn)生。所治療的疾病狀態(tài)優(yōu)選為真菌性腦膜炎。
本發(fā)明化合物通過(guò)升高感覺(jué)神經(jīng)元中的cAMP，也可抑制神經(jīng)性炎癥。因此，它們對(duì)與刺激和疼痛有關(guān)的炎癥具有止痛、止咳和抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。
式(ⅰ)化合物優(yōu)選以藥學(xué)上可接受的形式存在。藥學(xué)上可接受的形式特別是指除稀釋劑與載體等標(biāo)準(zhǔn)藥物添加劑以外的藥學(xué)上可接受的純度，不包括在正常劑量水平下被認(rèn)為是有毒的物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的純度除標(biāo)準(zhǔn)藥物添加劑以外，一般至少為50％，優(yōu)選為75％，更優(yōu)選為90％，進(jìn)一步優(yōu)選為95％。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(ⅰ)化合物的制備方法，其中R1等、m和n定義同上。將被正確認(rèn)識(shí)到的是，存在于下述不同化合物中的氨基、羥基或羧基等官能團(tuán)是需要保留的，在任何反應(yīng)開(kāi)始之前可能需要其以被保護(hù)的形式。在這種情況下，除去保護(hù)基團(tuán)也許是某一反應(yīng)流程的最終步驟。適用于該官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。具體參見(jiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，Wiley Interscience,TWGreene。因此其中R4含有一個(gè)-OH的式(ⅰ)化合物的制備方法包括將其中R4含有一個(gè)適當(dāng)?shù)?OP的式(ⅰ)化合物去保護(hù)(例如通過(guò)氫解或水解的方法)，其中P代表一個(gè)適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(例如芐基或乙?；?。
將被正確認(rèn)識(shí)到的是，在需要式(ⅰ)的某一種立體異構(gòu)體的情況下，通過(guò)常規(guī)拆分工藝可得到該異構(gòu)體，例如高效液相色譜法，或者使用適當(dāng)?shù)南嗤中缘脑蟻?lái)實(shí)施本文所述的合成方法。
其中Z為CO的式(ⅰ)化合物的一種制備方法包括將一種適當(dāng)?shù)氖?ⅱ)羧酸與一種適當(dāng)?shù)氖?ⅲ)胺反應(yīng)
其中R1a代表有關(guān)式(ⅰ)所定義的R1或可轉(zhuǎn)化為R1的基團(tuán)，類似地，R2a-R5a分別代表R2-R5或可轉(zhuǎn)化為R2-R5的基團(tuán)；這之后，如果需要的話，將任意基團(tuán)R1a轉(zhuǎn)化為R1和/或?qū)2a轉(zhuǎn)化為R2和/或?qū)3a轉(zhuǎn)化為R3和/或?qū)4a轉(zhuǎn)化為R4和/或?qū)5a轉(zhuǎn)化為R5。式(ⅱ)羧酸與式(ⅲ)胺的反應(yīng)可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)條件下進(jìn)行。優(yōu)選在一種適當(dāng)?shù)膲A的存在下進(jìn)行該反應(yīng)，堿例如一種胺，如三乙胺，且反應(yīng)優(yōu)選在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，如二氯甲烷。在某些情況下，需要?dú)浠c等強(qiáng)堿和二甲基甲酰胺等極性溶劑。優(yōu)選在與式(ⅲ)胺反應(yīng)之前將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯、混合的酸酐或其他活化的中間體。
式(ⅱ)羧酸和式(ⅲ)胺既可以是商業(yè)上可得到的前述化合物，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。例如，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，從一種適當(dāng)?shù)氖?ⅴ)苯并呋喃制得式(ⅱ)羧酸是很方便的。例如，可由式(ⅴ)苯并呋喃制得式(ⅳ)醛，然后可將其氧化得到相應(yīng)的式(ⅱ)酸?；蛘?，可將式(ⅴ)苯并呋喃溴化，得到式(ⅵ)溴化物，然后可將其轉(zhuǎn)化為式(ⅱ)羧酸，例如通過(guò)金屬有機(jī)化合物催化的羧化反應(yīng)，如鈀催化的反應(yīng)。
通過(guò)式(ⅱ)羧酸與式(ⅲ)胺的反應(yīng)，得到其中R4a為H的式(ⅰa)化合物，然后通過(guò)與試劑R4aY(ⅶ)的反應(yīng)，其中Y是一種適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)、如鹵素，也可以制得式(ⅰa)化合物。如上所述可進(jìn)行第一步反應(yīng)。優(yōu)選在與胺(ⅲ)的反應(yīng)之前將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯、混合的酸酐或其他活化的中間體。與試劑(ⅶ)的反應(yīng)可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意適當(dāng)條件下進(jìn)行。該反應(yīng)可在一種適當(dāng)?shù)膲A的存在下進(jìn)行，堿例如氫化鈉，且反應(yīng)優(yōu)選在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，如二甲基甲酰胺。試劑(ⅶ)是已知的或商業(yè)上可得到的，或者是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得的。這樣的化合物包括丙基溴等烷基化試劑、苯甲酰氯等?；噭┖图谆酋Ｂ鹊然酋；噭?。
通過(guò)其他式(ⅰ)化合物的互變作用，也可以制得式(ⅰ)化合物。例如通過(guò)其中R4含有一個(gè)羥基的化合物的適當(dāng)?shù)耐榛磻?yīng)，可制得其中R4含有一個(gè)烷氧基的化合物。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意適當(dāng)條件、例如用Lawesson試劑，從其中Z為CO的式(ⅰ)化合物可制得其中Z為CS的式(ⅰ)化合物。
借助進(jìn)一步例示，可以從其中R2和/或R3含有一個(gè)羰基的化合物制得其中R2和/或R3含有一個(gè)肟的化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)條件實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲校门饸浠c)還原其中R2和/或R3含有一個(gè)羰基的式(ⅰ)化合物，得到其中R2和/或R3含有一個(gè)醇羥基的化合物。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在一種適當(dāng)?shù)膲A的存在下，用水合肼)還原其中R2和/或R3為CO-烷基的化合物，藉此可制得其中R2和/或R3為烷基的化合物。對(duì)其中R2和/或R3含有一個(gè)羰基的式(ⅰ)化合物可進(jìn)行其他轉(zhuǎn)變。這樣的轉(zhuǎn)變包括但不限于還原性氨基化作用和烷基化作用。通過(guò)加入一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑(例如格利雅試劑)，可從其中R2和R3含有一個(gè)CN基的化合物制得其中R2或R3含有一個(gè)CO-烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜環(huán)或CO-烷基雜芳基的化合物。上述任何轉(zhuǎn)變既可以在合成的最后進(jìn)行，也可以針對(duì)一種適當(dāng)?shù)闹虚g體進(jìn)行。
式(ⅰ)化合物或適當(dāng)?shù)钠渌帉W(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物本身即可給藥，或者優(yōu)選作為一種藥物組合物給藥，該組合物還含有一種藥學(xué)上可接受的載體。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物含有一種式(ⅰ)化合物或適當(dāng)?shù)钠渌帉W(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，和一種藥學(xué)上可接受的載體。
可將活性化合物制成適合于通過(guò)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，優(yōu)選的途徑取決于需要治療的疾病，活性化合物優(yōu)選是以單位劑型的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。有利之處在于組合物適合于口服、直腸、局部、胃腸外給藥或通過(guò)呼吸道給藥。可將制劑設(shè)計(jì)成緩慢釋放活性成分的形式。
本文所用術(shù)語(yǔ)胃腸外包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。除了治療小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等溫血?jiǎng)游镆酝?，本發(fā)明化合物對(duì)人的治療有效。
本發(fā)明組合物可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑，如口服或無(wú)菌胃腸外溶液或懸液。適當(dāng)時(shí)候也可設(shè)想為局部制劑。
為了使給藥均勻一致，本發(fā)明組合物優(yōu)選是以單位劑量的形式。
口服給藥的單位劑量表達(dá)方式可以是片劑和膠囊，可含有粘合劑等常規(guī)賦形劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；制片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑，如月桂基硫酸鈉。
固體口服組合物可通過(guò)常規(guī)的混合、填充、制片或諸如此類的方法制得。重復(fù)混合操作可用來(lái)將活性成分充分分布在那些使用了大量填充劑的組合物中。
這當(dāng)然是本領(lǐng)域的常規(guī)操作。按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥慣例中所熟知的方法可將片劑包衣，特別是包腸衣。
口服液體制劑例如可以是乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以以干燥產(chǎn)品的形式存在，使用前與水或其他適當(dāng)?shù)馁x形劑進(jìn)行重新配制。這樣的液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水的賦形劑(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯類，如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；和常規(guī)的矯味劑或著色劑，如果需要的話。
組合物也適合以呼吸道給藥的形式存在，作為嗅劑或氣霧劑或噴霧溶液，或作為吹入劑用微細(xì)粉末，單用或結(jié)合一種惰性載體，如乳糖。在這種情況下，活性化合物顆粒直徑宜小于50μm，如0.1至50μm，優(yōu)選為小于10μm，例如1至10μm、1至5μm或2至5μm。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可包含少量其他抗哮喘劑和支氣管擴(kuò)張劑，例如擬交感神經(jīng)的胺類，如異丙腎上腺素、異丙乙基去甲腎上腺素、沙丁胺醇、脫羥腎上腺素和麻黃堿；皮質(zhì)類固醇類，如潑尼松龍；和腎上腺刺激劑，如ACTH。
利用本發(fā)明化合物和一種無(wú)菌賦形劑制備胃腸外給藥的液體單位劑型，根據(jù)所用濃度的不同，化合物懸浮或溶解在賦形劑中。在溶液的制備中，可將化合物溶解在注射用水中，過(guò)濾滅菌，然后灌裝在適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴持小⒚芊狻?br> 將局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等助劑溶解在賦形劑中是有利的。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物在裝瓶之后冷凍，并在真空下除去水。胃腸外懸液基本上以相同的方式制得，只是將化合物懸浮在賦形劑中而不是溶解，而且滅菌是不能由過(guò)濾來(lái)完成的。可將化合物暴露于環(huán)氧乙烷中進(jìn)行滅菌，然后懸浮在無(wú)菌賦形劑中。組合物中包含一種表面活性劑或潤(rùn)濕劑可有利促進(jìn)化合物的均勻分布。
根據(jù)給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量％、優(yōu)選為10-60重量％的活性物質(zhì)。
式(ⅰ)化合物，如果適當(dāng)?shù)脑?，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物也可結(jié)合常規(guī)的局部賦形劑作為一種局部制劑給藥。
局部制劑例如可以是軟膏、乳膏或洗劑、浸漬敷料、凝膠、膠棒、噴霧劑與氣霧劑，并可含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑，如防腐劑、在軟膏和乳膏中有助于藥物滲透和潤(rùn)滑的溶劑，。制劑可含有相容性的常規(guī)載體，如乳膏或軟膏基質(zhì)和洗劑用乙醇或油醇。
適當(dāng)?shù)娜楦唷⑾磩?、凝膠、膠棒、軟膏、噴霧劑或氣霧劑可用于式(ⅰ)化合物，如果適當(dāng)?shù)脑?，或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們是本領(lǐng)域所熟知的常規(guī)制劑，例如標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)所述，如Leonard Hill Books出版的《Harry’s化妝品學(xué)》、《雷明頓藥物科學(xué)》以及英國(guó)和美國(guó)藥典。
式(ⅰ)化合物，如果適當(dāng)?shù)脑?，或其藥學(xué)上可接受的鹽宜構(gòu)成制劑的約0.5至20重量％，優(yōu)選約為1至10％，例如2至5％。
本發(fā)明治療方法中所用化合物的劑量通常將隨疾病的嚴(yán)重性、患者的體重和化合物的相對(duì)功效而改變。不過(guò)，作為一般性指導(dǎo)，合適的單位劑量可以是0.1至1000mg，如0.5至200、0.5至100或0.5至10mg，例如0.5、1、2、3、4或5mg；該單位劑量在一天內(nèi)可分一次以上給藥，例如一天2、3、4、5或6次，但是優(yōu)選每天1或2次，對(duì)一個(gè)70kg成人來(lái)說(shuō)，這樣做使總的每日劑量范圍約為0.1至1000mg，也就是約0.001至20mg/kg/天，如0.007至3、0.007至1.4、0.007至0.14或0.01至0.5mg/kg/天，例如0.01、0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1或0.2mg/kg/天，而且該療法可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”涵蓋既適用于人類也適用于獸醫(yī)用途的物質(zhì)。
下列實(shí)施例闡明本發(fā)明。中間體1 2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯在室溫、氮?dú)庀聦?-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(0.12g)懸浮在無(wú)水二氯甲烷(4ml)中，加入草酰氯(0.1ml)，然后滴加3滴N,N-二甲基甲酰胺。真空蒸發(fā)2小時(shí)后得到目標(biāo)化合物，為一黃色固體(～0.5g)。TLC Rf0.60(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體2 2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸在110psi的Parr壓力反應(yīng)器中將2-乙酰-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(5g)、三苯膦(98mg)、氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)(261mg)、三乙胺(2.85ml)和水(1ml)在四氫呋喃(25ml)中的混合物用一氧化碳?xì)獯迪?。將其加熱?10℃(壓力現(xiàn)為220psi)，保持一周。冷卻并放掉壓力后，將混合物溶于50％二氯甲烷-水(200ml)，用氫氧化鈉水溶液(1M)調(diào)至pH12。分離得到的水相用稀鹽酸(1M)酸化至pH1，所得懸濁液先用二氯甲烷(3×100ml)、再用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到一黃色固體(2.58g)。TLC Rf0.61(乙酸乙酯)中間體3 2-乙酰-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃在0℃下向2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃(20g)的甲醇(300ml)懸液中滴加溴(5.5ml)在甲醇(100ml)中的溶液。立即除去冰浴，使混合物溫度升至室溫。1小時(shí)后轉(zhuǎn)化尚不完全時(shí)即進(jìn)一步加入溴(0.75ml)的甲醇(25ml)溶液，混合物攪拌過(guò)夜。用偏亞硫酸氫鈉水溶液(300ml)終止反應(yīng)，將所產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾，真空中干燥，得到一棕色固體(17.4g)。TLC Rf0.90(乙酸乙酯)中間體4 2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸向2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃甲醛(5g)的2-甲基-2-丙醇(125ml)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(9g)。加入磷酸二氫鈉一水合物(20.7g)的水(15ml)溶液，然后加入亞氯酸鈉(11.05g)。將所得多相混合物劇烈攪拌30分鐘，然后用水(125ml)稀釋。加入2M鹽酸調(diào)混合物pH至4。混合物用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，合并有機(jī)萃取液，用水洗滌(2×200ml)。將有機(jī)溶液濃縮至約100ml，然后冷卻至10℃。過(guò)濾收集所得沉淀，在50℃真空中干燥，得到一淺褐色固體(4g)。mp215-216℃下面的化合物用上述方法制備。中間體5 2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸從2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛(2.14g)制得。所得目標(biāo)化合物(1.81g)為一淺黃色固體。mp173-174℃中間體6 4-氨基-3-氯吡啶在80-85℃下，將4-氨基吡啶(4.0g)的濃鹽酸(50ml)溶液用過(guò)氧化氫水溶液(13.5％w/v)處理。將溶液冷卻至0℃。30分鐘后，保持溫度低于15℃，將溶液小心地用氫氧化鈉水溶液(50％w/v)處理。過(guò)濾得到所產(chǎn)生的白色固體，風(fēng)干，得到一白色固體(4.9g)。Rf0.36(乙酸乙酯)mp65-67℃中間體7 4-N-(丙氨基)吡啶將在一種惰氣下的二氯甲烷(50ml)中的4-氨基吡啶(0.499g)與丙醛(0.5g)在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.7g)，保持過(guò)夜。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×40ml)，用稀鹽酸萃取(2×40ml)。將這些酸性萃取液用氫氧化鉀顆粒堿化，用二氯甲烷萃取(2×80ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，得到一油狀殘余物(0.11g)。TLC Rf0.49(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)中間體8 2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3-碳乙氧基苯基)苯并呋喃甲酰胺在室溫、一種惰氣下，向3-氨基苯甲酸乙酯(0.72g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.0g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物傾入稀鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有機(jī)萃取液，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空中蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物(1.39g)，為一白色固體。mp159-161℃下面的化合物按照上述方法制備。中間體9 2-乙基-7-甲氧基-4-N-(4-碳乙氧基苯基)苯并呋喃甲酰胺從2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.3g)和4-氨基苯甲酸乙酯(1.0g)制備，得到目標(biāo)化合物(0.76g)，為一白色固體。TLC Rf0.18(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體10 2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛在0℃、氮?dú)庀孪駾MF(1ml)中滴加磷酰氯(1.64ml)，攪拌10分鐘。然后加入2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃(1.92g)的DMF(3.5ml)溶液。生成一種淺黃色固體，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫過(guò)夜。小心地加入50％乙酸鈉三水合物水溶液(20ml)，所得混合物用MTBE萃取(3×25ml)。合并有機(jī)相，用水(2×20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(30ml)洗滌。溶液干燥(硫酸鎂)并在真空中濃縮，得到目標(biāo)化合物(2.14g)，為一淺棕色油狀物。TLC Rf0.25(5％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體11 2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃在40℃下向o-香草醛(10g)的乙醇(230ml)溶液中加入氫氧化鈉(2.89g)。10分鐘后，加入1-溴頻哪酮(9.7ml)，將所得混合物在60℃下加熱4小時(shí)，然后進(jìn)一步回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在真空中濃縮。使殘余物在乙酸乙酯(100ml)與0.2％氫氧化鈉水溶液(100ml)之間分布。含水層用乙酸乙酯萃取(2×75ml)，有機(jī)萃取液合并，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。溶液干燥(硫酸鎂)并在真空中濃縮，得到2-[1-(2,2-二甲基-1-氧丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃，為一棕色油狀物。
向攪拌的2-[1-(2,2-二甲基-1-氧丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃(3.0g)的乙二醇(38ml)懸液中加入水合肼(3.2ml)。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱1小時(shí)，然后加熱回流1.75小時(shí)，得到一黃色溶液。冷卻至室溫后，加入水(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。有機(jī)萃取液合并，用2M鹽酸水溶液(15ml)、水(3×20ml)和鹽水(50ml)洗滌。溶液干燥(硫酸鎂)并在真空中濃縮。用硅膠柱色譜法精制，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(1.92g)，為一無(wú)色油狀物。TLC Rf0.35(5％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體12 2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯在氮?dú)庀拢跓o(wú)水甲苯(100ml)與亞硫酰氯(14ml)中，將2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(4.05g)在90℃下加熱2小時(shí)。溶液在真空中蒸發(fā)至干，并與無(wú)水甲苯(2×50ml)共沸混合，得到目標(biāo)化合物(4.4g)，為一灰白色固體。mp100-102℃中間體13 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯在氮?dú)庀聦?-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(10g)與甲醇(110ml)混合，并冷卻至0℃。然后加入乙酰氯(11ml)，持續(xù)攪拌18小時(shí)。除去溶劑，得到一灰白色晶狀固體(10.7g)。TLC Rf0.94(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中間體14 4-甲酰-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯在0℃下向中間體13(1g)的二氯甲烷(14ml)懸液中加入四氯化鈦(1M二氯甲烷溶液，5.3ml)，然后加入二氯甲基甲基醚(0.44ml)的二氯甲烷(3ml)溶液。將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫，然后在35℃下加熱18小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)物傾入冰水中，水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相合并，用水洗滌，干燥并濃縮，得到一餅干色固體(0.97g)。TLC Rf0.86(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中間體15 4-羧基-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯向攪拌的中間體14(0.97g)的叔丁醇(115ml)懸液中加入2-甲基-2-丁烯(3ml)，然后加入磷酸鈉(5.7g在28ml水中的溶液)和亞氯酸鈉(3.74g在28ml水中的溶液)。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)溶液濃縮，并使其在乙酸乙酯與10％鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)相干燥、濃縮，得到一淺褐色固體。用乙醚經(jīng)研制法精制，得到一淺黃色固體(0.62g)。TLC Rf0.64(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中間體16 7-甲氧基-2-甲氧基羰基苯并呋喃-4-碳酰氯在氮?dú)庀?，在無(wú)水甲苯(23ml)與亞硫酰氯(2ml)中，將中間體15(0.62g)在90℃下加熱2小時(shí)。溶液在真空中蒸發(fā)至干，并與無(wú)水甲苯(2×50ml)共沸混合，得到目標(biāo)化合物(0.51g)，為一淺棕色固體。TLC Rf0.0(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中間體17 2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)亞氨乙基)-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺向2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(0.5g)的甲苯(50ml)溶液中加入O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥基胺(0.39g)。在Dean Stark條件下，將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜?天，然后在室溫下攪拌2天。反應(yīng)混合物濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一白色固體(0.22g)。TLC Rf0.53(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體18 鹽酸2-[(吡啶-4-基)羰基]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯以與中間體1相似的方式制得目標(biāo)化合物。中間體19 7-甲氧基-2-[(吡啶-4-基)羰基]苯并呋喃-4-羧酸在Parr壓力反應(yīng)器中將2-[(吡啶-4-基)羰基]-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(3.3g)、三苯膦(1g)、氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)(0.47g)、三乙胺(14ml)、四氫呋喃(150ml)和水(57ml)混合。容器用一氧化碳吹洗，充以180psi的一氧化碳，然后在80℃下加熱、攪拌3天。冷卻并放掉壓力后，在真空中除去四氫呋喃。殘余的含水混合物用1N氫氧化鈉溶液(250ml)堿化至pH14，再用乙酸乙酯洗滌(200ml)。含水層然后在冰浴冷卻下，用乙酸酸化至pH5。過(guò)濾收集所得沉淀并干燥，得到一淺褐色固體(2.97g)。M.S.M+H觀測(cè)下面的中間體用相似方法制備。中間體20 7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)苯并呋喃-4-羧酸所得目標(biāo)化合物為一乳膏狀固體(625mg)。M.S.M+H觀測(cè)中間體21 4-溴-7-甲氧基-2-[(吡啶-4-基)羰基]苯并呋喃在氮?dú)?、冷卻至-78℃下，向2-[(吡啶-4-基)羰基]-7-甲氧基苯并呋喃(0.1g)在甲醇(7ml)中的混合物中加入溴(0.02ml)。使反應(yīng)混合物溫度經(jīng)過(guò)2.5小時(shí)升至室溫。反應(yīng)物然后用乙酸乙酯稀釋(40ml)，用5％偏亞硫酸氫鈉溶液(2×20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至干，得到一淺黃色固體(0.05g),NMR測(cè)得產(chǎn)物∶原料為2∶1。TLC Rf0.65(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)中間體22 4-溴-7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)苯并呋喃在一種惰氣下，將攪拌的7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)苯并呋喃(3.09g)的甲醇(160ml)溶液冷卻至0℃，滴加溴(0.61ml)。繼續(xù)在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在真空中除去溶劑。使殘余物在5N氫氧化鉀(60ml)/5％偏亞硫酸氫鈉(200ml)與乙酸乙酯(100ml)之間分配。水相用乙酸乙酯萃取(3×60ml)，干燥(硫酸鎂)并在真空中濃縮，得到目標(biāo)化合物，為一淺褐色固體(2.83g)。TLC Rf0.55(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體23 7-甲氧基-2-[(吡啶-4-基)羰基]苯并呋喃以與中間體11相似的方式使氫溴酸4-(溴乙酰)吡啶(5g)與o-香草醛(2.11g)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，為一黃色固體(0.95g)。TLC Rf0.53(乙酸乙酯)中間體24 7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)苯并呋喃在55℃下向攪拌的o-香草醛(2.95g)的乙醇(70ml)溶液中加入氫氧化鈉(1.7g)，繼續(xù)攪拌10分鐘。然后分次加入氫溴酸2-溴乙酰噻唑(5.57g)，繼續(xù)加熱5小時(shí)。使溶液冷卻并在真空中濃縮。使殘余物在水(200ml)與乙酸乙酯(100ml)之間分配，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮，得到一棕色固體。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物，為橙色針狀物(3.09g)。TLC Rf0.55(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體25 氫溴酸4-(溴乙酰)吡啶將4-乙酰吡啶(10g)與48％氫溴酸溶液(18ml)混合，加熱至70℃。然后滴加溶于48％氫溴酸溶液(5ml)的溴(4.7ml)，然后繼續(xù)加熱2.5小時(shí)。過(guò)濾收集所生成的沉淀，用1∶1的甲醇∶己烷(20ml)洗滌，干燥，得到一乳膏狀固體(19.5g),NMR測(cè)得產(chǎn)物∶原料為2∶1。mp170-172℃下面的中間體用相似方法制備。中間體26 氫溴酸2-溴乙酰噻唑所得目標(biāo)化合物為一淺黃色固體(5.57g)。1H NMR(d6-DMSO)δ5.00(2H,CH2),8.2(1H，芳族)，8.4(1H，芳族)中間體27 7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)苯并呋喃-4-羧酸4-硝基苯基酯向攪拌的7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)苯并呋喃-4-羧酸(625mg)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(593mg)、4-硝基苯酚(430mg)和4-二甲氨基吡啶(催化量)。繼續(xù)攪拌20小時(shí)，然后過(guò)濾沉淀，用二氯甲烷洗滌并在真空中干燥，得到目標(biāo)化合物，為一白色固體(720mg)。1H NMR(CDCl3)δ4.2(3H,OCH3),7.1(1H，芳族)，7.6(2H，芳族)，7.8(1H，芳族)，8.2(1H，芳族)，8.3(1H，芳族)，8.5(2H，芳族)，9.2(1H，芳族)下面的中間體用相似方法制備。
中間體28 2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸4-硝基苯基酯所得目標(biāo)化合物(1.26g)為一白色固體。TLC Rf0.3(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體29 2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸叔丁酯在氮?dú)庀?，?-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(100mg)的二氯甲烷(4ml)溶液在室溫下攪拌。先加入2,2,2-三氯乙酸亞胺叔丁酯(0.16ml)，再加入三氟化硼醚合物(0.012ml)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液(1ml)終止反應(yīng)。混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，用快速色譜法精制，用二氯甲烷洗脫，得到產(chǎn)物為一白色固體(130mg)。TLCRf0.25(二氯甲烷)中間體30 2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(Z)-叔丁酯將2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(Z)-叔丁酯(0.54g)、甲醇胺(0.31g)、吡啶(0.46ml)和甲苯(50ml)的混合物在Dean-Stark條件下回流過(guò)夜?；旌衔锶缓罄鋮s，在真空中除去甲苯。將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)，先用水(50ml)、再用鹽水(50ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑，再用快速色譜法精制，用二氯甲烷洗脫，得到一無(wú)色油狀物。TLC Rf0.52(二氯甲烷)中間體31 (Z)-2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸將2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(Z)-叔丁酯(100mg)與三氟乙酸(0.05ml)的二氯甲烷(5ml)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)一步加入等分試樣的三氟乙酸(0.1ml)，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。在真空中除去溶劑，殘余物在真空中蒸發(fā)，從甲苯(2×5ml)和二氯甲烷(2×5ml)除去過(guò)量的三氟乙酸。所得產(chǎn)物為一白色固體(72mg)。TLC Rf0.22(二氯甲烷)mp233-234℃中間體32 2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(Z)-4-硝基苯基酯在氮?dú)庀拢瑢?Z)-2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(70mg)、4-硝基苯酚(41mg)、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(56mg)和4-二甲氨基吡啶(催化量)的二氯甲烷(20ml)溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水洗滌(3×20ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮至干，得到一淺黃色固體。用快速色譜法精制，用二氯甲烷洗脫，得到產(chǎn)物為一白色固體(53mg)。TLC Rf0.42(二氯甲烷)mp195-196℃例1 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(方法A)在氮?dú)?、室溫下，?-氨基-3,5-二氯吡啶(0.08g)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氫化鈉(0.03g)。在攪拌下將混合物在60℃下加熱1小時(shí)，然后加入2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.12g，從2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸生成)，用無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)洗滌。將棕色混合物在60℃下加熱4小時(shí)，冷卻，傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。這些有機(jī)萃取液用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，得到粗殘余物(0.17g)。用硅膠柱色譜法精制，用20-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到一白色固體(0.04g)。TLC Rf0.20(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp252-254℃例2 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(方法B)在一種惰氣下，將2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(300mg)的無(wú)水甲苯(50ml)懸液用亞硫酰氯(2ml)處理，并加熱回流2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，殘余物與無(wú)水甲苯共沸合(2×10ml)，得到酰氯，為一白色固體(325mg)。在一種惰氣下，將4-氨基-3,5-二氯吡啶(230mg)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液用雙(三甲基甲硅烷基)胺鈉(1.5ml；1.0M的四氫呋喃溶液)在室溫下處理30分鐘。向該混合物中加入上述固體酰氯(325mg)，在50℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻過(guò)夜。將其在真空中蒸發(fā)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。這些萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，得到粗殘余物。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一白色固體(210mg)。TLC Rf0.15(25％乙酸乙酯的己烷溶液)mp199-200℃例3 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(方法C)在氮?dú)狻?℃下，將2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(164mg)的無(wú)水二氯甲烷(10ml)溶液用4-氨基吡啶(0.07g)、三乙胺(0.12g)和4-二甲氨基吡啶(2mg)處理。使溶液溫度升至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，得到粗殘余物。用硅膠柱色譜法精制，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到一淺黃色固體(85mg)。TLC Rf0.27(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp247-248℃(分解)例4 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(吡啶-4-基)-N-丙基]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將4-[N-(丙氨基)]吡啶(0.08g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.15g)處理，得到一淺黃色泡沫(129mg)。TLC Rf0.57(5％甲醇的二氯甲烷溶液)IR(膜)；1292,1587,1647,1685cm-1例5 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-氯苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將2-氯苯胺(0.42ml)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一固體(137mg)。mp179-181℃例6 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2,6-二甲苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將2,6-二甲基苯胺(0.49ml)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一固體(255mg)。TLC Rf0.23(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp225-226℃例7 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將4-甲氧基苯胺(567mg)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.19g)處理。用快速硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，得到一黃色固體(103mg)。TLC Rf0.26(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)例8 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)]苯并呋喃甲酰胺(方法D)在一種惰氣下，將2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.64g)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液用氫化鈉(0.15g；60％的油分散系)在室溫下處理15分鐘。加入2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.86g)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液，然后攪拌過(guò)夜，再在真空中蒸發(fā)。加入碳酸氫鈉水溶液(50ml)混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。這些萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)。粗殘余物用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一淺黃色粉末(95mg)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)例9 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3-甲苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將間甲苯胺(0.42ml)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一黃色固體(200mg)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp193-195℃例10 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-2-基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法D，用N,N-二甲基甲酰胺作為共溶劑，將2-氨基-3,5-二氯吡啶(0.758g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到一黃色固體(13mg)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)例11 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-甲苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將2-甲苯胺(0.21ml)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.5g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一黃色固體(128mg)。TLC Rf0.24(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp174-175℃例12 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-2-甲苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將4-甲氧基-2-甲苯胺(0.56ml)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.0g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一黃色固體(235mg)。TLC Rf0.25(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp217-218℃例13 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(嘧啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將4-氨基嘧啶(0.376g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脫，得到一黃色固體(0.14g)。TLC Rf0.49(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)mp212-214℃例14 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-三氟甲苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法D，將2-氨基三氟甲苯(0.5ml)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.0g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一黃色固體(0.12g)。mp164-166℃例15 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3-三氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺除了在室溫下進(jìn)行最初的陰離子發(fā)生反應(yīng)并使用15-冠醚-5(0.90g)以外，按照方法A，將4-氨基-3-三氯吡啶(0.26g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.5g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后用己烷研制，得到一灰白色固體(0.08g)。TLC Rf0.65(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp197-200℃例16 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-三氟甲氧基苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將2-三氟甲氧基苯胺(0.49g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.7g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一黃色固體(0.065g)。TLC Rf0.49(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp163-165℃例17 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-乙苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將2-乙基苯胺(0.48g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.0g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一灰白色固體(310mg)。TLC Rf0.13(25％乙酸乙酯的己烷溶液)mp174-175℃例18 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3-甲基吡啶-2-基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將2-氨基-3-甲基吡啶(0.32ml)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.73g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到一黃色固體(0.12g)。TLC Rf0.40(5％甲醇的二氯甲烷溶液)例19 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(2-氯吡啶-3-基)]苯并呋喃甲酰胺除了在室溫下進(jìn)行1.5小時(shí)的陰離子發(fā)生反應(yīng)以外，按照方法A，將3-氨基-2-氯吡啶(0.88g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.8g)處理。用快速硅膠柱色譜法精制，用熱乙酸乙酯洗脫，然后用二乙醚研制，得到一淺褐色固體(0.53g)。TLC Rf0.35(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp124-125℃例20 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-甲氧基苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將o-茴香胺(0.49g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一黃色固體(160mg)。例21 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-氯吡啶-3-基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法D，將3-氨基-2-氯吡啶(509mg)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.0g)處理。用硅膠柱色譜法精制，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一黃色固體(205mg)。例22 2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(2-氯-6-甲苯基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法C，將2-氯-6-甲苯胺(0.56g)用2-乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1g)處理。二氯甲烷重結(jié)晶精制，得到一棕色固體(160mg)。TLC Rf0.4(5％甲醇的二氯甲烷溶液)例23 2-(1-羥乙基)-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺在室溫下，將2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(0.50g)懸浮在無(wú)水甲醇(20ml)中，并用硼氫化鈉(196mg)處理。需要一些外部的冰冷卻，然后攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。在真空中蒸發(fā)，得到一固體，用柱色譜法精制，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到一白色固體(400mg)。TLC Rf0.52(80％乙酸乙酯的庚烷溶液)mp229-231℃例24 2-[3-(吡啶-3-基)-1-氧丙基]-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺將2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(0.40g)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液在一種惰氣下冷卻至-10℃，經(jīng)過(guò)30分鐘加入氫化鈉(0.11g,60％的油分散系)。-10℃下1小時(shí)后，加入鹽酸3-吡啶甲基氯(0.20g)，混合物進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，然后使溫度升至室溫過(guò)夜。將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取。這些萃取液用水和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)。所得殘余物用柱色譜法精制，用3-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，然后用二乙醚研制，得到一淺褐色粉末(15.5mg)。TLC Rf0.27(10％甲醇的二氯甲烷溶液)例25 2-(1-芐氧基亞氨)乙基-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺在一種惰氣下，將2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(100mg)與無(wú)水吡啶(64μl)及鹽酸O-芐基羥胺(126mg)在無(wú)水甲苯(40ml)中在Dean-Stark條件下回流。2小時(shí)后，混合物冷卻，攪拌過(guò)夜。加入甲醇和丙酮，生成沉淀。過(guò)濾沉淀得到一固體(26mg)。TLC Rf0.45(50％乙酸乙酯的己烷溶液)例26 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(3-羧苯基)]苯并呋喃甲酰胺將2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(3-碳乙氧基苯基)]苯并呋喃甲酰胺(0.78g)的THF(25ml)溶液用氫氧化鋰一水合物(0.18g)的水(25ml)溶液處理，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用水(100ml)稀釋，用稀鹽酸水溶液酸化。收集所得白色沉淀，用水洗滌，在真空中干燥，得到目標(biāo)化合物(0.68g)，為一白色固體。TLC Rf0.35(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp265-267℃下面的化合物按照上述方法制備。例27 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(4-羧苯基)]苯并呋喃甲酰胺從2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(4-碳乙氧基苯基)]苯并呋喃甲酰胺(0.67g)制備得到目標(biāo)化合物(0.59g)，為一白色固體。TLC Rf0.4(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp279-280℃例28 2-[1-(2,2-二甲丙基)]-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺向2-[1-(2,2-二甲丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃羧酸(0.59g)的甲苯(10ml)懸液中加入亞硫酰氯(1.65ml)，混合物加熱回流3小時(shí)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，在真空中濃縮。殘余物與甲苯共沸混合數(shù)次，得到2-[1-(2,2-二甲丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.63g)。在室溫、氮?dú)庀?，?-氨基-3,5-二氯氨基吡啶(0.74g)的無(wú)水DMF(2ml)溶液中加入六甲基二硅疊氮化鈉(4.5ml,1M的THF溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)，然后升至50℃。加入2-[1-(2,2-二甲丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.63g)的DMF溶液，反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水(20ml)，收集所得沉淀，在真空中干燥。用硅膠柱色譜法精制，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(0.29g)，為一淺黃色固體。TLC Rf0.4(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp164-165℃例29 2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺向2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(0.07g)的無(wú)水甲苯(40ml)懸液中加入吡啶(0.09ml)和鹽酸甲醇胺(0.056g)，混合物在Dean-Stark條件下加熱24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，用硅膠快速色譜法精制，先用二氯甲烷、再用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后通過(guò)制備型TLC(5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到一白色固體(0.03g),NMR測(cè)得其為E與Z異構(gòu)體的混合物。TLC Rf0.27-0.34(50％乙酸乙酯的己烷溶液)例30 [N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-2-羧基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酰胺按照例19，將4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.31g)用7-甲氧基-2-甲氧基羰基苯并呋喃-4-碳酰氯處理。用硅膠快速色譜法精制，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到一淺黃色固體(0.15g)。TLC Rf0.1(10％甲醇的二氯甲烷溶液)mp超過(guò)350℃例31 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺按照例19，將4-氨基-2,5-二甲基吡啶(0.3g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.59g)處理。用硅膠快速色譜法精制，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后用己烷研制，得到一灰白色固體(0.11g)。TLC Rf0.33(10％甲醇的二氯甲烷溶液)mp164-165℃例32 N-(5-氯嘧啶-4-基)-2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酰胺按照方法B，將4-氨基-5-氯嘧啶(0.25g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.46g)處理。用重結(jié)晶法精制，得到一灰白色固體(0.12g)。TLC Rf0.25(3∶2乙酸乙酯∶己烷)mp161-163℃例33 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(3-甲基硫代三嗪-5-基)]苯并呋喃甲酰胺按照例19，將5-氨基-3-甲基硫代三嗪(0.3g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.50g)處理。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一乳膏狀固體(0.1g)。TLC Rf0.47(50％乙酸乙酯的己烷溶液)M.S.[M+H]觀測(cè)例34 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(4-氨基吡啶并[3,2-b]吡啶基)]苯并呋喃甲酰胺按照例21，將4-氨基吡啶并[3,2-b]吡啶(0.36g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.59g)處理。用硅膠快速色譜法精制，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，然后用己烷研制，得到一淺黃色固體(0.23g)。TLC Rf0.52(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)mp155-157℃例35 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(3-氟吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺按照方法B，將4-氨基-3-氟吡啶(0.25g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.53g)處理。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一灰白色固體(0.13g)。TLC Rf0.15(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp150-151℃例36 Z-2-(1-羥基亞氨乙基)-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-7-甲氧基苯并呋喃甲酰胺向2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(0.5g)的無(wú)水甲苯(30ml)懸液中加入吡啶(1g)和羥基胺(0.9g)，混合物在Dean-Stark條件下加熱48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，用水洗滌，得到一灰白色固體(0.2g)。TLC Rf0.22(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp250℃(分解)例37 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(2-氯-5-羧基)苯基]苯并呋喃甲酰胺按照例19，將5-羧甲基-2-氯苯胺(0.566g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.50g)處理。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(2-氯-5-甲氧基羰基)苯基]苯并呋喃甲酰胺，為一白色固體(0.497g；TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；mp174-176℃)。將該產(chǎn)物(0.31g)按照例26進(jìn)行處理，得到目標(biāo)化合物(0.282g)，為一白色固體。TLC Rf0.6(乙酸乙酯)mp278-279℃例38 Z-2-(1-羥基亞氨乙基)-4-[N-甲基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-7-甲氧基苯并呋喃甲酰胺向Z-2-(1-羥基亞氨乙基)-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-7-甲氧基苯并呋喃甲酰胺(50mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入Bu4NI(催化量)，然后加入氫氧化鈉(6mg)的水(1ml)溶液。整體攪拌20分鐘，然后加入甲基碘(45mg)，繼續(xù)攪拌12小時(shí)?；旌衔餄饪s至干，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，再次濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一白色固體(24mg)。TLC Rf0.37(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp97-98℃例39 Z-2-(1-(4-吡啶甲氧基)亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺向Z-2-(1-羥基亞氨乙基)-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-7-甲氧基苯并呋喃甲酰胺(50mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入Bu4NI(催化量)，然后加入氫氧化鈉(17mg)的水(1ml)溶液。整體攪拌20分鐘，然后加入鹽酸4-氯甲基吡啶(46mg)，繼續(xù)攪拌48小時(shí)?；旌衔餄饪s至干，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，再次濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一灰白色固體(10mg)。TLC Rf0.26(乙酸乙酯)mp217-218℃例40 2-(1-羥基亞氨乙基)-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-7-甲氧基苯并呋喃甲酰胺在氮?dú)庀拢?-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)亞氨乙基)-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氟化四丁基銨(1M的四氫呋喃溶液)(0.48ml)。繼續(xù)攪拌20分鐘，然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一灰白色固體(0.1g),NMR測(cè)得其為E∶Z異構(gòu)體的2∶1混合物。TLC Rf0.22(50％乙酸乙酯的己烷)mp280℃(分解)例41 2-[(吡啶-4-基)羰基]-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在氮?dú)庀拢?-氨基-3,5-二氯吡啶(0.56g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氫化鈉(0.3g)。反應(yīng)混合物在55℃下加熱1小時(shí)，然后一次加入2-[(吡啶-4-基)羰基]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯。在55℃下繼續(xù)加熱2小時(shí)，然后在室溫下12小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法精制，先用乙酸乙酯、再用20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到一乳膏狀固體(0.3g)。TLC Rf0.36(乙酸乙酯)mp250-252℃例42 2-[甲氧基亞氨(4-吡啶)甲基]-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺按照例29，將2-[(吡啶-4-基)羰基]-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(0.25g)用鹽酸甲醇胺(0.165g)處理。粗產(chǎn)物先用水、再用二乙醚洗滌，得到一白色固體(0.217g),NMR測(cè)得其為E∶Z異構(gòu)體的5.5∶4.5混合物。mp245-247℃M.S.[M+H]觀測(cè)例43 E-2-(1-(4-吡啶甲氧基)亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在氮?dú)庀?，?-(1-羥基亞氨乙基)-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-7-甲氧基苯并呋喃甲酰胺(50mg)的乙醇(2ml)懸液中加入鈉(9mg)。一旦所有的固體進(jìn)入溶液后，加入鹽酸4-氯甲基吡啶(2lmg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。再加入鈉(6mg)和鹽酸4-氯甲基吡啶(21mg)，反應(yīng)混合物在85℃下加熱6小時(shí)。用水(20ml)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有機(jī)層，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法精制，用乙酸乙酯洗脫，得到一灰白色固體(18mg)。TLC Rf0.43(乙酸乙酯)mp231-232℃例44 2-(4-嗎啉代)乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在氮?dú)庀?，?-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(0.1g)的45％HBr/AcOH(4ml)溶液中加入溴(0.01ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后用水(20ml)終止，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮至干，得到粗2-溴乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺。用硅膠快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到一不純黃色固體(20mg)，不用進(jìn)一步精制，用在下面的步驟中。
在氮?dú)庀拢?-溴乙酰-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(20mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入嗎啉(0.09ml)和三乙胺(10mg)。繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用更多的二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法精制，用乙酸乙酯洗脫，得到一黃色固體(10mg)。TLC Rf0.38(乙酸乙酯)mp130℃(分解)例45 N-(2,6-二氯-4-羧基苯基)-2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酰胺按照例19，將4-氨基-3,5-二氯苯甲酸乙酯(0.815g)用2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.754g)處理。用二氯甲烷研制粗產(chǎn)物進(jìn)行精制，得到N-[2,6-二氯-4-(乙氧基羰基)苯基]-2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酰胺，為一白色固體(338mg；TLC Rf0.15(20％乙酸乙酯的己烷溶液)；mp165-166℃)。該產(chǎn)物(292mg)按照例26進(jìn)行處理，得到目標(biāo)化合物(230mg)，為一白色固體。TLC Rf0.6(6％甲醇的二氯甲烷溶液)mp274-275℃例46 7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)-4-[N-(5-氯嘧啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺在氮?dú)庀?，向攪拌?-氨基-5-氯嘧啶(220mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氫化鈉(60％的油分散系)(135mg)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后加入7-甲氧基-2-(2-噻唑羰基)苯并呋喃-4-羧酸4-硝基苯基酯(720mg)，繼續(xù)進(jìn)一步攪拌18小時(shí)。在真空中除去溶劑，所得殘余物用乙酸乙酯研制，然后用快速色譜法精制，用2％氫氧化銨/20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。進(jìn)一步用甲醇研制，得到目標(biāo)化合物，為一乳膏狀固體(165mg)。M.S.[M+H]觀測(cè)mp262-264℃(分解)下列實(shí)施例按照上述方法，從2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸4-硝基苯基酯和適當(dāng)?shù)陌分苽洹＠?7 2-乙基-7-甲氧基-4-[N-(2,5-二氟嘧啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺從4-氨基-2,5-二氟嘧啶(190mg)制得目標(biāo)化合物(95mg)，為一灰白色固體。TLC Rf0.6(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp175-176℃例48 2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-[N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)]甲酰胺從4-氨基-1,3,5-三甲基吡唑(165mg)制得目標(biāo)化合物(222mg)，為一白色固體。TLC Rf0.27(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)，mp182-184℃例49 2-[2-(4-嗎啉代)-(2-甲氧基)亞氨乙基]-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺按照類似于例4的方法，從2-(4-嗎啉代)乙酰-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺制備。用硅膠快速色譜法精制，用乙酸乙酯洗脫，所得產(chǎn)物為一黃色固體，為異構(gòu)體1∶1的混合物(20mg)。TLC Rf0.66和0.53(乙酸乙酯)mp140℃(分解)例50 (Z)-2-[1-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)亞氨乙基]-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺在氮?dú)庀?，?Z)-2-(1-羥基亞氨乙基)-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺(0.75g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液在室溫下攪拌。加入氫化鈉(60％的油分散系)(0.17g)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入4-氯甲基-2-甲基噻唑(0.84g)(用碳酸氫鈉從鹽酸鹽生成)，混合物攪拌1小時(shí)。將混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有機(jī)洗液，用水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑，得到乳膏狀固體。固體用乙醚研制，除去未反應(yīng)的烷基化試劑，用快速色譜法精制，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，所得產(chǎn)物為一白色固體(0.69g)。TLC Rf0.62(乙酸乙酯)mp221-222℃
下面的實(shí)施例按照相似方法制備。例51 (Z)-2-[1-(4-嗎啉代乙氧基)亞氨乙基]-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺通過(guò)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶進(jìn)行精制，所得產(chǎn)物為一白色固體(0.22g)。TLC Rf0.50(10％甲醇的二氯甲烷溶液)mp178-179℃例52 (Z)-2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]苯并呋喃甲酰胺在氮?dú)庀?，?-氨基-3,5-二氯吡啶(23mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液在室溫下攪拌。加入氫化鈉(60％的油分散系)(9mg)，所得懸液攪拌1小時(shí)。加入2-(1-甲氧基亞氨乙基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸4-硝基苯基酯(50mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。加入水(1ml)終止反應(yīng)，混合物在真空中濃縮至干。用快速色譜法精制，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，所得產(chǎn)物為一白色固體(23mg)。TLC Rf0.40(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp238-239℃化驗(yàn)方法用于確定式(ⅰ)化合物的磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的化驗(yàn)是如Schilling等《分析生物化學(xué)》216:154(1994)、Thompson and Strada環(huán)核研究進(jìn)展(《Adv.Cycl.Nucl.Res.》)8:119(1979)和Gristwoodand Owen《英國(guó)藥理學(xué)雜志》87:91P(1986)所公開(kāi)的標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)方法。
式(ⅰ)化合物所表現(xiàn)出來(lái)的濃度活性與那些據(jù)信可用于在那些化驗(yàn)中治療有關(guān)磷酸二酯酶Ⅳ的疾病狀態(tài)的藥物是一致的。
如下所述，測(cè)量式(ⅰ)化合物對(duì)人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PBMC)產(chǎn)生TNF的抑制能力。PBMC是按照標(biāo)準(zhǔn)方法從新鮮血液或“血沉棕黃層”采制的。將細(xì)胞置于含有和不含有抑制劑的RPMI1640+1％胎牛血清中。加入LPS(100ng/ml)，在95％空氣/5％CO2氣氛中，將培養(yǎng)物在37℃下恒溫22小時(shí)。使用商業(yè)上可得到的試劑盒，按照ELISA法，檢測(cè)上清液的TNFα。
用皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多模型測(cè)定體內(nèi)活性，所用方法如Hellewell等《英國(guó)藥理學(xué)雜志》111:811(1994)和《英國(guó)藥理學(xué)雜志》110:416(1993)所述。測(cè)量在肺臟模型中的活性所用的方法如Kallos andKallos《國(guó)際變態(tài)反應(yīng)與應(yīng)用免疫學(xué)雜志》73:77(1984)和Sanjar等《英國(guó)藥理學(xué)雜志》99:679(1990)所述。
可用其它的肺臟模型來(lái)測(cè)量對(duì)早期與后期哮喘反應(yīng)的抑制作用以及對(duì)氣道反應(yīng)性過(guò)高的抑制作用，該模型如Broadley等《肺臟藥理學(xué)》7:311(1994)、《免疫學(xué)方法雜志》190:51(1996)和《英國(guó)藥理學(xué)雜志》116:2351(1995)所述。本發(fā)明化合物在該模型中表現(xiàn)出活性作用。
縮寫(xiě)詞LPS 脂多糖(內(nèi)毒素)ELISA酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定
權(quán)利要求
1．一種通式(ⅰ)的化合物
其中Z為CO或CS；R1代表可選被一或多個(gè)鹵素、OH或硫代烷基取代的烷氧基；R2與R3相同或不同，每個(gè)為H、R6、OR10、COR6、C(=NOR6)R6、烷基-C(=NOR6)R6、烷基-C(=NOH)R6、C(=NOH)R6、鹵素、NR8R9、CF3、CN、CO2H、CO2R10、CONH2、CONHR6或CON(R6)2；R4代表H、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、S(O)mR10或可選被一或多個(gè)取代基取代的烷基，取代基選自羥基、烷氧基、CO2R7、SO2NR11R12、CONR11R12、CN、羰基氧、NR8R9、COR10和S(O)nR10；R5代表芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；在R4和/或R5中，該芳基/雜芳基/雜環(huán)部分可選被一或多個(gè)烷基-R13或R13取代基取代；R6代表可選在任意位置被R14取代的R10；R7代表H、烷基、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；R8代表H、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺酰、雜芳基磺酰、雜環(huán)磺酰、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)羰基或烷基磺酰；R10代表烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；R9、R11和R12相同或不同，每個(gè)為H或R10；R13代表可選被鹵素取代的烷基、可選被鹵素取代的烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、CO2R7、CONR11R12、SO2NR11R12、鹵素、-CN、-NR8R9、COR10、S(O)nR10或羰基氧；R14代表OH、OR10、羰基氧、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；m代表至多為2的整數(shù)；n代表0-2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R3相同或不同，每個(gè)是H、R6、COR6、C(=NOR6)R6、CN、CO2H、CO2R10、CONH2、CONHR6或CON(R6)2。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CO；R1為可選被一或多個(gè)鹵素取代的烷氧基；R2與R3相同或不同，每個(gè)為R6a或烷基R6a；R6a為H、芳基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烷基氨基、CF3或COR10；R10為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；R13為芳基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、CO2R7、CONR11R12、SO2NR11R12、鹵素、CN、NR8R9、COR10、S(O)nR10或羰基氧；m為1或2。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R3每個(gè)獨(dú)立選自H、R6和COR6；R6為烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基。
5．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R2不是H。
6．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R5是可選被取代的芳基或雜芳基。
7．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R1是可選被一或多個(gè)鹵素取代的烷氧基。
8．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R2與R3不都是H。
9．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R2與R3獨(dú)立為OR10、鹵素、NR8R9或CF3。
10．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至8的化合物，其中R2與R3獨(dú)立為C(=NOR6)R6、烷基-C(=NOR6)R6、C(=NOH)R6或烷基-C(=NOH)R6。
11．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至8的化合物，其中R2與R3獨(dú)立為可選在其任意位置被(一或多個(gè))R14取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基或雜芳烷基。
12．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至8的化合物，其中R2與R3獨(dú)立為在其任意位置被(一或多個(gè))OH、OR10、NR8R9或CN取代的烷基。
13．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至8的化合物，其中R2與R3獨(dú)立為被一或多個(gè)COR取代的烷基，R為芳基、雜芳基、雜環(huán)(不通過(guò)氮連接)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基。
14．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至8的化合物，其中R2與R3獨(dú)立為可選在其任意位置被(一或多個(gè))R14取代的如權(quán)利要求13定義的COR。
15．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R4為H或烷基。
16．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R5為芳基或雜芳基，兩者之一均可選被一或多個(gè)取代基烷基-R13或R13取代。
17．權(quán)利要求1的化合物，選自2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺和2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺。
18．權(quán)利要求1的化合物，選自2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-[N-(吡啶-4-基)-N-丙基]苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-氯苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2,6-二甲苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(3-甲苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-甲苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基-2-甲苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(嘧啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-[2-(哌啶-1-基)苯基]苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(3-氯吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲氧基苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-乙苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-聯(lián)苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙基-7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙酰-7-甲氧基-4-N-(2-氯-6-甲苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-(1-羥乙基)-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺，2-(3-吡啶-3-基-1-氧丙基)-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺，2-(1-芐氧基亞氨)乙基-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3-羧苯基)苯并呋喃甲酰胺，2-乙基-7-甲氧基-4-N-(4-羧苯基)苯并呋喃甲酰胺，和2-[1-(2,2-二甲丙基)]-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃甲酰胺。
19．任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，以對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物的形式存在。
20．一種用于治療用途的藥物組合物，該組合物含有任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
21．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至19的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療通過(guò)抑制磷酸二酯酶Ⅳ或腫瘤壞死因子能起到調(diào)節(jié)作用的疾病狀態(tài)。
22．權(quán)利要求21的用途，其中該疾病狀態(tài)是與磷酸二酯酶Ⅳ功能、嗜曙紅細(xì)胞積聚或嗜曙紅細(xì)胞功能有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)。
23．權(quán)利要求22的用途，其中該病理學(xué)狀態(tài)選自哮喘、慢性支氣管炎、慢性梗阻性氣道疾病、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、眼部炎癥、眼部過(guò)敏性反應(yīng)、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其他關(guān)節(jié)炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏癥、成人呼吸窘迫綜合征、尿崩癥、角化病、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、腦衰、多發(fā)梗塞性癡呆、老年性癡呆、與帕金森癥有關(guān)的記憶減退、抑郁癥、心動(dòng)停止、中風(fēng)和間歇性跛行。
24．權(quán)利要求22的用途，其中該病理學(xué)狀態(tài)選自慢性支氣管炎、過(guò)敏性鼻炎和成人呼吸窘迫綜合征。
25．權(quán)利要求21的用途，其中該疾病狀態(tài)是能夠通過(guò)抑制TNF進(jìn)行調(diào)節(jié)的。
26．權(quán)利要求25的用途，其中該疾病狀態(tài)是一種炎癥或自體免疫疾病。
27．權(quán)利要求26的用途，其中該疾病狀態(tài)選自關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎及骨關(guān)節(jié)炎、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺部炎癥、肺部肉樣瘤、骨回吸病、再灌注損傷、移植物對(duì)宿主的反應(yīng)、同種移植排斥、瘧疾、肌痛、HIV、AIDS、ARC、惡病質(zhì)、克羅恩氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎、發(fā)熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、Ⅰ型糖尿病、牛皮癬、Bachet病、過(guò)敏性紫癜性腎炎、慢性腎小球性腎炎、炎癥性腸病和白血病。
28．權(quán)利要求22或25的用途，其中該病理學(xué)狀態(tài)或疾病狀態(tài)是哮喘。
29．權(quán)利要求27的用途，其中該疾病狀態(tài)是急性呼吸窘迫綜合征、肺部炎癥或肺部肉樣瘤。
30．權(quán)利要求27的用途，其中該疾病狀態(tài)是關(guān)節(jié)炎癥。
31．權(quán)利要求22或25的用途，其中該疾病狀態(tài)是一種腦部疾病或病癥，如腦外傷、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓舞蹈病或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
32．權(quán)利要求25的用途，其中該疾病狀態(tài)是一種酵母菌或真菌感染。
33．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至19的化合物的用途，用于制備一種起胃保護(hù)作用的藥物。
34．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至19的化合物的用途，用于制備一種作為止痛劑、鎮(zhèn)咳劑或抗痛覺(jué)過(guò)敏劑使用的藥物，該藥物用于治療與刺激和疼痛有關(guān)的神經(jīng)性炎癥。
35．任一項(xiàng)權(quán)利要求1至19的化合物的用途，與另一種藥物、如支氣管擴(kuò)張藥、類固醇或黃嘌呤共同給藥，用于哮喘的治療。
全文摘要
一種通式(i)的化合物，其中Z為CO或CS;R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1219171SQ9719473
公開(kāi)日1999年6月9日 申請(qǐng)日期1997年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月20日
發(fā)明者H·J·戴克, C·洛, J·G·蒙塔那, H·J·肯達(dá)爾, V·M·薩賓 申請(qǐng)人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司