專利名稱：治療精神性藥物濫用的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種使用2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜卓(稱奧蘭雜平(Olanzapine)，下同)治療對(duì)受控物質(zhì)的依賴性。本發(fā)明提供一種幫助想停止服用成癮藥物的患者減輕在戒除濫用上述成癮藥物后所產(chǎn)生的不利癥狀并使重新服用該成癮藥物的復(fù)發(fā)率降低到最低程度的方法。
歷史已經(jīng)證實(shí)每個(gè)社會(huì)都會(huì)有人使用會(huì)改變心情、思維或感情的藥物。此外，在藥學(xué)的發(fā)展中有時(shí)會(huì)使用最初用于治療目的的麻醉劑，同時(shí)造成服用者對(duì)該藥物物理的依賴和不幸的行為的依賴。因此，人們面臨一種挑戰(zhàn)，即如何減輕和最終戒除對(duì)上述藥物的生理上和心理上的依賴和耐受。雖然，目前有一些可用于停止和戒除濫用成癮物和/或改變心理的物質(zhì)的治療方法，但仍需要更安全和更有效的治療方法。
為此，人們希望能得到有效的治療，即可使患者需要住院治療的制度化要求達(dá)到最低限度。這種治療必須是不成癮的，而且產(chǎn)生令人滿意的付反應(yīng)。人們特別希望能得到這樣的治療方法，即能幫助患者停止服用上述成癮物質(zhì)并能緩解患者在停止服用上述成癮物質(zhì)后所形成的脫癮反應(yīng)。而且希望該方法能把患者重新濫用物質(zhì)的復(fù)發(fā)率降低到最低程度。本發(fā)明申請(qǐng)人相信奧蘭雜平能夠滿足上述要求。
眾所周知，奧蘭雜平具有抗精神病的功效。它是一種已知化合物，在美國專利文獻(xiàn)US5229382中描述它可用于治療精神分裂癥、精神異常、急性狂躁、輕微焦慮癥和精神狂等疾病。本文將該專利全文作為參考文獻(xiàn)。按照本發(fā)明，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)奧蘭雜平可用于治療精神性藥物濫用并有利于停止和戒除生理上和/或心理上的成癮物質(zhì)。
本發(fā)明提供一種用于治療由于患者停止和戒除濫用生理上和/或心理上的成癮物質(zhì)后所形成的特異狀態(tài)的方法。該方法包括給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
本發(fā)明還提供一種用于治療物質(zhì)濫用的方法，它是給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
本發(fā)明也提供一種用于治療對(duì)改變心理、思維或心情的物質(zhì)形成的依賴的方法，它給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
本發(fā)明又提供一種用于幫助患者停止服用改變心理、思維或心情的物質(zhì)的方法。此外，本發(fā)明還提供一種用于緩解由于患者停止服用成癮物質(zhì)后所形成的不利頭暈效應(yīng)的方法。另外，本發(fā)明也提供一種能把患者重新濫用成癮物質(zhì)的復(fù)發(fā)率降低到最低程度的方法。
上述的成癮物質(zhì)包括，但不限于，鴉片、治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那(marijuana)、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓，并還包括酒精。
此外，本發(fā)明也提供一種用于治療酒精脫癮綜合癥的方法，它是給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
奧蘭雜平是具有下列結(jié)構(gòu)式的奧蘭雜平或其酸加成鹽。
特別優(yōu)選是具有用下列面間距表示的X射線粉末衍射花樣的式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.1251
4.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007下列是一種式Ⅱ的X射線衍射花樣的典型例，其中d表示面間距，I/I1表示相對(duì)強(qiáng)度d I/I110.2689 100.008.577 7.967.47211.417.125 6.506.14593.12
6.0715.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.14111.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.1340.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.152.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77上述X射線衍射花樣是由具有波長l=1.541的銅Ka輻射源的西門子D5000型X射線粉末衍射計(jì)測(cè)得的。
更優(yōu)選的是以基本上純的形式來服用式Ⅱ奧蘭雜平多晶型物的。
上述所用的“基本上純的”是指在式Ⅱ奧蘭雜平多晶型物中的式Ⅰ物的含量低于5％左右，優(yōu)選低于2％左右，更優(yōu)選低于1％左右。此外，上述“基本上純的”式Ⅱ?qū)⒑猩儆?.5％的相關(guān)物質(zhì)，其中的“相關(guān)物質(zhì)”指得是不需要的化學(xué)雜志或殘余溶劑或水。更具體地說，“基本上純的”式Ⅱ應(yīng)當(dāng)含有低于0.05％左右的乙腈，更優(yōu)選含有低于0.005％左右的乙腈。此外，式Ⅱ最好應(yīng)當(dāng)含有低于0.5％的締合水。
把按照專利US5229382中所教導(dǎo)的方法制備的多晶型物稱作式Ⅰ，它具有基本上如下所述的典型的X射線粉末衍射花樣，這是由西門子D5000型X射線粉末衍射計(jì)測(cè)得的，其中的d表示面間距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.5817
3.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956下列是一種式Ⅱ的X射線衍射花樣的典型例，其中d表示面間距，I/I1表示相對(duì)強(qiáng)度d I/I19.9463100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.8333 68.374.7255 21.884.6286 3.824.533 17.834.4624 5.024.2915 9.19
4.234618.884.085517.293.82546.493.748910.643.698314.653.58173.043.50649.233.33924.673.28061.963.21382.523.11184.813.05071.962.948 2.402.81722.892.75892.272.65971.862.63361.102.59561.73本文的X射線粉末衍射花樣是用波長l=1.541的銅Ka得到的。在標(biāo)有“d”的欄中面間距是用埃作單位。典型的相對(duì)強(qiáng)度是在標(biāo)有“I/I1”的欄中。
本文所用的術(shù)語“精神性的藥物濫用”應(yīng)當(dāng)指得是不希望有的對(duì)藥物生理上和/或心理上的依賴。該術(shù)語最優(yōu)選指得是對(duì)選自于由鴉片、治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓等物質(zhì)組成的組中的一種物質(zhì)的依賴。其他同形成生理上的和/或心理上的依賴的化合物也包括在內(nèi)。此外，上術(shù)語也適用于對(duì)酒精的依賴。在另一個(gè)實(shí)施例中，也適用于對(duì)尼古丁的依賴。
本文所用的術(shù)語’幫助患者停止濫用“指得是把改變生理上的或心理上的物質(zhì)成癮的作用的想法降到最低從而給患者提供更多的理性思維。這種理生思維能夠用技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或工具測(cè)定。
本文所用的術(shù)語“改變心理、思維或心情的物質(zhì)”或“生理上都會(huì)/或心理上成癮的物質(zhì)”指得是那些可改變思維方法的物質(zhì)。按照本發(fā)明，這些物質(zhì)會(huì)形成不希望有的生理上的和/或心理上的依賴或耐藥。這些物質(zhì)包括，但不限于鴉片、治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓等化合物。這些物質(zhì)還包括酒精。此外，也包括尼古丁。
術(shù)語“不利的脫癮效應(yīng)”是指由終止或戒除藥物濫用或戒除適用改變心理、心情或思維的物質(zhì)所造成的不利狀態(tài)，其中該不利的脫癮效應(yīng)不能歸因于其他的有害狀態(tài)。
本文所用的術(shù)語“哺乳動(dòng)物”指得是高級(jí)脊椎動(dòng)物的哺乳動(dòng)物。該術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括，但不限于人類。本文中術(shù)語“治療”包括對(duì)上述有害狀態(tài)敏感的病人的預(yù)防處理并對(duì)已形成的有害狀態(tài)的減輕和消除處理。
本文中所用的術(shù)語“藥物濫用”指得是一個(gè)有害狀態(tài)，其中患者患有由物質(zhì)消化引起的生理后果并且不能或不愿意停止對(duì)該物質(zhì)的使用和所需的幫助戒除物質(zhì)的治療。
本文所述的術(shù)語“酒精成癮”是指這樣一種狀態(tài)，其中患者經(jīng)受由消化酒精所引起的生理后果并且不能或不愿意停止對(duì)酒精的使用和所需的幫助戒除的酒精使用的治療。
本文所用的術(shù)語“酒精中毒”或“對(duì)酒精的生理依賴”指得是由過渡使用酒精所造成的一種狀態(tài)?；加芯凭卸镜幕颊呖梢酝ㄟ^對(duì)酒精的嚴(yán)重依賴或成癮已及與飲酒有關(guān)的逐漸增多的行為來鑒別。經(jīng)常性的酒醉狀態(tài)是很明顯的，也很有害；它妨礙患者個(gè)人參與社會(huì)活動(dòng)和工作的能力。很多酒精中毒的患者婚姻失敗、經(jīng)常曠工、缺勤甚至由此被解雇。酒精中毒者可能要為其飲酒而尋求藥物治療，他們會(huì)經(jīng)受與他們飲酒有關(guān)的生理傷害，并且他們還可能由于酒后開車而被拘押。最后，他們還可能由于酩酊大醉而被逮捕和/或由于震顫性儋忘癥或肝硬化而住院治療。
本文中所用的“酒精脫癮”是指停止(或減少)長期、大量飲用酒精習(xí)慣后所造成的典型的頭暈綜合癥。在Goodman和Gillman的“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”(第563頁，第9版，1996年，McGraw-Hill，紐約)中總結(jié)了上述的酒精脫癮綜合癥。更清楚地說，酒精脫癮的特征在于DSM-Ⅳ-R。精神失調(diào)的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，修改，第3版(1994)第291.8類。上述的DSM-Ⅳ-R是由美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)的術(shù)語命名與統(tǒng)計(jì)專門小組制定的，并提供了有關(guān)診斷方面的清楚描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明白迄今已有許多不同的對(duì)病理學(xué)、心理學(xué)狀態(tài)的分類體系、命名法和疾病分類法。這些體系是隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展而發(fā)展。
中斷和減少過量的飲酒習(xí)慣后將導(dǎo)致酒精脫癮綜合癥。酒精脫癮綜合癥是伴隨戒酒的癥狀和征兆的繼續(xù)。通常是在明顯降低酒精攝取量后12-28小時(shí)開始出現(xiàn)。例如，上述癥狀包括震顫、衰弱、出汗、胃腸癥狀、混淆迷惑、失眠和/或嚴(yán)重抑郁病。這種癥狀會(huì)導(dǎo)致臨床的明顯損害，并會(huì)喪失在社會(huì)活動(dòng)、職業(yè)或其他方面的能力。本發(fā)明最適用于緩解由酒精脫癮引起的癥狀。其中這些癥狀不是通常醫(yī)藥條件下的癥狀而是由精神失調(diào)所造成的。
本發(fā)明還可以緩解由于戒除改變心理、思維或心情的物質(zhì)所造成的消極癥狀。其中這些癥狀不是通常醫(yī)藥條件下的癥狀而是由精神失調(diào)所造成的。
本發(fā)明的方法最好與教育和/或行為改進(jìn)工作一起結(jié)合實(shí)施以確保持續(xù)的酒精脫癮。本發(fā)明的方法也很有利于上述工作，即在上述工作的過程中，緩解來自酒精脫癮帶來的痛苦。因此，使上述工作可以更有效地集中于教育和行為為改進(jìn)目標(biāo)，從而進(jìn)一步降低了工作有頭無尾的可能性。
藥物學(xué)的研究表明奧蘭雜平具有覃毒膽堿能受體的作用。該化合物對(duì)多巴胺D-1與D-2受體具有活性并可分別在3H-SCH233390(Billard等人，“生命科學(xué)”35:1885(1984))與3H spiperone(Seeman等，“自然”，216:717(1976))的結(jié)合試驗(yàn)中IC50小于lìM來表示。此外，奧蘭雜平對(duì)5-HT-2和5-HT1C受體具有活性。該化合物的綜合藥理特性提供了一種能夠用于治療由患者中斷和戒除已形成依賴的物質(zhì)所造成的有害狀態(tài)的藥劑。而且，上述化合物的綜合藥理特性提供了一種能夠用來調(diào)節(jié)中前腦神經(jīng)束來干擾濫用周期的保存所產(chǎn)生的“快樂通道”的藥劑。見C.K.Erickson，“酒精和酒精中毒”，31 Sup.1，第5-11頁(1996)。
下面所述的試驗(yàn)?zāi)軌蛑С诌m用該化合物來治療由患者中斷和戒除已形成依賴性物質(zhì)后所造成的有害狀態(tài)。
Ⅰ．聽覺驚跳響應(yīng)。
把雄性Long Evans鼠(Harlan Sprague Dawley)各自分別裝入一個(gè)亮一暗周期為12小時(shí)的可控環(huán)境的小室中。使這些小鼠能夠自由地取食和飲水。所有治療組包括8到10只小鼠。
用氟烷麻醉這些小鼠，并把Alzet微型滲透真空泵(Alza公司，Palo Alto,加利福尼亞州)植入皮下。把可形成依賴性的物質(zhì)如鴉片放入生理鹽水中。向泵中注入鴉片(6毫克/公斤/天)或適當(dāng)?shù)拿浇橘|(zhì)。植入泵12天后，再用氟烷麻醉小鼠并取出泵(該試驗(yàn)也可用其他可形成依賴性的物質(zhì)如馬力求那等進(jìn)行)。
觀察聽覺驚跳響應(yīng)。
用San Diego儀器的驚跳試驗(yàn)裝置(San Diego，加利福尼亞)分別記錄各個(gè)小鼠的感覺運(yùn)動(dòng)反應(yīng)[聽覺驚跳反應(yīng)(峰值，Vmax)]。該驚跳期間包括在70+/-2dBA的噪音背景下5分鐘的適應(yīng)階段，接著以8秒鐘的間隔進(jìn)行25次聽覺刺激(120+/-3dBA噪音，50毫秒間隔)。測(cè)定的驚跳峰值是每個(gè)驚跳試驗(yàn)期間所有25個(gè)刺激過程測(cè)得數(shù)據(jù)的平均值。在戒除成癮物質(zhì)后第1-4天，每天隔24小室測(cè)評(píng)聽覺驚跳響應(yīng)。
此外，用下列試驗(yàn)可以證實(shí)該化合物可用于幫助患者停止服用所不希望有的成癮物質(zhì)、減輕不利的脫癮綜合癥和使患者重新濫用成癮物質(zhì)的復(fù)發(fā)率減低到最低程度。臨床觀察。
用雙盲多中心臨床試驗(yàn)可評(píng)定奧蘭雜平的安全線和療效。用奧蘭雜平或空白對(duì)照給患者進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明奧蘭雜平可用來治療成癮物質(zhì)的脫癮綜合癥。
奧蘭雜平的服用劑量范圍較寬。實(shí)際服用劑量取決于治療時(shí)的條件。例如治療成年人時(shí)，服用劑量大約為每天0.25-50毫克或1-30毫克，并以1-25毫克為宜。通常每天服用一次，但也可以服用多次。在治療由患者中斷或戒除成癮物質(zhì)后所形成的有害狀態(tài)時(shí)，服用劑量最好是每天1-30毫克，并以1-20毫克為宜。當(dāng)治療酒精癮時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用較低的劑量。當(dāng)治療停用尼古丁后所形成的有害的狀況時(shí)，也宜采用較低的劑量。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑是口服固體制劑，其中含有1-25毫克或1-15毫克的奧蘭雜平作有效成分。
最好把上述口服的固體制劑包裹在包裝材料中以便防濕和防光照。例如，適當(dāng)?shù)陌b材料包括琥珀色的高密度聚乙烯瓶、琥珀色的玻璃瓶以及其他由防光照材料制成的容器。該包裝最好也具有防濕性。上述容器可用鋁箔罩封以便達(dá)到上述保護(hù)效果保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
通常以口服或注射方式服用奧蘭雜平。為此，通常制成藥物組合物的形式。
所以，制備由奧蘭雜平作有效成分和藥學(xué)上可按受的載體組成的藥物組合物。本發(fā)明組合物可用常規(guī)制備藥物組合物的工藝來制得。例如，通?？捎幂d體混合有效成分，或者用載體稀釋有效成分，或者將有效成分包裹在載體中制成膠囊、小藥袋或其它包裝袋。當(dāng)把載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，并用作上述有效成分的賦生劑、載體或媒介物?？梢园焉鲜鲇行Щ钚猿煞治皆陬w粒狀固體容器上，例如小藥袋。比鉸適合的載體包括乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂或礦物油。本發(fā)明的組合物可以根據(jù)需要制成不同的制劑以便在患者服用后速效、慢效或緩效釋放有效成分。
根據(jù)服用方法可以把用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組合物制成藥片、膠囊、用于腸胃外的注射液、經(jīng)皮膚的懸浮液或凝膠、口服的劑或懸浮液、或者栓劑等形式。最好把該化合物制成單位劑量的形式。每個(gè)劑量含有0.25-25毫克或1-25毫克的有效量的活性成分。
本發(fā)明所需的物質(zhì)可以購買或通過各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制法得到。可以通過在本文全部引為參考文獻(xiàn)的Chakrabarti的美國專利US5229382(’382)中所述的方法制得奧蘭雜平。下列制備實(shí)施例描述了專門用于制備式Ⅱ奧蘭雜平多晶型物的制備方法。
該化合物的特性分析方法包括X射線粉末花樣分析法、熱解重量分析法(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、水滴定分析法以及用于測(cè)定溶劑含量的H’-NMR分析法等。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限定。
制備1工業(yè)級(jí)奧蘭雜平
中間物1向三頸燒瓶中加入下列物質(zhì)二甲基亞砜(分析級(jí))6個(gè)體積中間物1 75克N-甲基哌嗪(試劑) 6當(dāng)量上述中間物1可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得，例如上述美國專利文獻(xiàn)US5229382描述了中間物1的制備。
液面下的氮?dú)鈬娚涔苁怯脕眚?qū)逐在反應(yīng)過程中生生成的氨氣。反應(yīng)溫度是加熱到120℃，并在整個(gè)反應(yīng)過程中都維持這一溫度。反應(yīng)后進(jìn)行HPLC(高效液相色譜分析法)分析，并測(cè)得仍有5％的中間物1沒有反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，把生成的混合物慢慢冷卻到20℃(約2個(gè)小時(shí))。然后將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到三頸圓底燒瓶中，并進(jìn)行水浴。攪拌中向該溶液加入10體積的式劑級(jí)甲醇，并在20℃攪拌反應(yīng)30分鐘。接著在30分鐘內(nèi)，慢慢加入3體積水。然后把生成的槳狀物冷卻到0-5℃，攪拌30分鐘。接著過濾生成物，用冷甲醇洗滌其中的濕濾餅，將該濕濾餅在45℃真空干燥一整夜。經(jīng)分析測(cè)得該產(chǎn)物為工業(yè)級(jí)奧蘭雜平。
產(chǎn)率76.7％，效率98.1％。
制備2式Ⅱ的奧蘭雜平多晶型物把270克工業(yè)級(jí)的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪)-1OH-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜卓懸浮在無水醋酸乙酯(2.7升)中。把該混合物加熱到76℃，并把該溫度保持30分鐘。然后，把該混合物冷卻到25℃。用真空過濾法分離生成的產(chǎn)物。經(jīng)X射線粉末分析法測(cè)得該產(chǎn)物為式Ⅱ的產(chǎn)品。
產(chǎn)率197克。
用上述制備式Ⅱ產(chǎn)品的方法可提供效率≥97％、總相關(guān)物質(zhì)＜0.5％和分離得率＞73％的藥學(xué)上的精細(xì)產(chǎn)品。
實(shí)施例1把一部分羥丙基纖維素溶解在純凈水中形成用于成粒作用的溶液。把其余的極細(xì)級(jí)的羥丙基纖維素(占最終藥片終了的4.0％(w/w))、奧蘭雜平(1.18％w/w)、乳糖(79.32％w/w)和一部分交聯(lián)聚維酮(Crospovidone)(5％w/w)一起放入一個(gè)高速剪切制粒機(jī)中。所有的成分在加入前都預(yù)先進(jìn)行安全性的過篩。在該制粒機(jī)中進(jìn)行高招混合。然后向上述高速剪切制粒機(jī)中加入前述的羥丙基纖維素溶液，以便和其中的混合物進(jìn)行制粒作用。用標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)制粒作用進(jìn)行濕法分級(jí)。然后用液化床干燥裝置干燥上述濕顆粒，并進(jìn)行分級(jí)。接著把該物質(zhì)加入到一個(gè)滾動(dòng)的儲(chǔ)料混合器中。
把由微晶纖維素(顆粒狀)(10％w/w)組成的粉末狀物、硬脂酸鎂(0.5％w/w)和剩余的交聯(lián)聚維酮加入到上述分級(jí)的顆粒中。摻合上述混合物并用適合的壓片裝置壓制成藥片。初級(jí)包衣把羥丙基甲基纖維素(10％w/w)和純凈水相混合形成一種熔液。接著把作為藥芯的片子分成幾乎相同的若干截段。然后向它們噴涂上述羥丙基甲基纖維素溶液。該操作是在一個(gè)多孔的包衣槽中進(jìn)行的。對(duì)芯片的包衣把白色混合物(Color Mixture White)(羥丙基濟(jì)濟(jì)纖維素、聚乙二醇、多乙氧基醚80和二氧化鈦)與純凈水混合，形成一種包衣懸浮液。把上述已初級(jí)包衣的藥芯分成若干幾乎相同的截段，并向它們噴涂上述的包衣懸浮液。該操作是在一個(gè)多孔的包衣槽中進(jìn)行的。
用巴西蠟薄薄地涂布在上述已包衣的藥片上并刻寫適當(dāng)?shù)臉?biāo)記。
權(quán)利要求
1．一種治療物質(zhì)濫用的方法，它包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的物質(zhì)濫用是指對(duì)鴉片、治焦慮藥和安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那(mari juana)、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓等化合物的物質(zhì)依賴性。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的化合物選自焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的物質(zhì)依賴性是對(duì)鴉片的物質(zhì)依賴。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中奧蘭雜平是式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物，它具有下述典型的X射線粉末衍射圖，其中的d表示面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
6．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中奧蘭雜平是式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物，它具有下述典型的X射線粉末衍射圖，其中的d表示面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
7．一種治療患者特異狀態(tài)的方法，該狀態(tài)是由于患者停止使用和戒除生理上或心理上的成癮物質(zhì)所形成的反應(yīng)，該方法包括給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中該反應(yīng)是戒除使用成癮物質(zhì)后形成的綜合癥。
9．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中奧蘭雜平是式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物，它具有下述典型的X射線粉末衍射圖，其中的d表示面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
10．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中該有效量是每天服用1-25毫克。
11．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中該有效量是每天服用1-20毫克。
12．一種治療物質(zhì)濫用的方法，其中包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
13．一種幫助患者停止物質(zhì)濫用即停止服用生理上或心理上的成癮物質(zhì)的方法，其中給需要該治療的哺乳動(dòng)物服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的物質(zhì)濫用是指對(duì)鴉片、治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓等化合物的物質(zhì)依賴性。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的化合物包括治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、苯異丙胺、致幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述的物質(zhì)依賴性是對(duì)鴉片的物質(zhì)依賴。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中奧蘭雜平是式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物，它具有下述典型的X射線粉末衍射圖，其中的d表示面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
18．一種幫助患者停止濫用改變心理、思維或心情的物質(zhì)的方法，其中給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其鹽類。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是酒精。
20．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是尼古丁。
21．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是鴉片、治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓等化合物。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是可卡因、鴉片與苯異丙胺。
23．一種緩解由于患者戒除使用改變心理、思維或心情的生理上或心理上的成癮物質(zhì)所引起的不利脫癮效應(yīng)的方法，它是給需要該治療的哺乳動(dòng)物服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述物質(zhì)是生理上的成癮的物質(zhì)。
25．根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是酒精。
26．根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是尼古丁。
27．根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是鴉片、治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓等化合物。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述改變心理、思維或心情的物質(zhì)是可卡因、鴉片與苯異丙胺。
29．一種使精神性藥物濫用的復(fù)發(fā)率降低到最低程度的方法，它是給對(duì)改變心理、思維或心情的物質(zhì)已形成生理上成癮的哺乳動(dòng)物服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
30．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述濫用的藥物包括鴉片、治焦慮藥、安眠藥、可卡因、致幻劑、馬力求那、苯異丙胺、迷幻劑、苯環(huán)哌啶與苯并二氮雜卓等化合物。
31．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述濫用的物質(zhì)是酒精。
32．根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述濫用的物質(zhì)是尼古丁。
33．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述哺乳動(dòng)物在過去兩年之內(nèi)對(duì)改變心理、思維或心情的物質(zhì)已形成生理上的成癮。
34．一種治療酒癮的方法，它包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
35．根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述酒癮是對(duì)酒精的物理依賴。
36．根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述對(duì)酒精的物理依賴是酒精中毒。
37．根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中奧蘭雜平是式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物，它具有下述典型的X射線粉末衍射圖，其中的d表示面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
38.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中奧蘭雜平是式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物，它具有下述典型的X射線粉末衍射圖，其中的d表示面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
39．一種治療患者特異狀態(tài)的方法，該狀態(tài)是由于停止濫用和戒除濫用酒精所形成的反應(yīng)，該方法包括給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
40．根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中該反應(yīng)是戒除濫用酒精后的綜合癥。
41．根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中奧蘭雜平是式Ⅱ奧蘭雜平的多晶型物，它具有下述典型的X射線粉末衍射圖，其中的d表示面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
42．根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述的有效量是每天1-25毫克。
43．根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述的有效量是每天1-20毫克。
44．一種用于使精神性藥物濫用的復(fù)發(fā)率降低到最低程度的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
45．一種用于幫助患者停止濫用改變心理、思維或心情的物質(zhì)的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
46．一種用于治療患者由于停止濫用和戒除濫用酒精后所形成的特異狀態(tài)的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
47．一種用于治療酒癮的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
48．一種用于緩解患者由于戒除使用改變心理、思維或心情的生理上或心理上的成癮物質(zhì)所引起的不利脫癮效應(yīng)的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
49．一種用于治療患者由于停止使用和戒除使用生理上或心理上成癮的物質(zhì)后所形成的特異狀態(tài)的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療精神性藥物濫用的方法,它是給需要該治療的患者服用有效量的奧蘭雜平或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
文檔編號(hào)A61K31/551GK1213308SQ97193069
公開日1999年4月7日 申請(qǐng)日期1997年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月11日
發(fā)明者小C·M·貝亞斯利, K·拉斯馬森, G·D·托爾夫森 申請(qǐng)人:伊萊利利公司