專利名稱：來(lái)自氧化多糖類的可生物吸收的醫(yī)用品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明在一般意義上涉及氧化多糖類，特別是纖維素衍生物，及其制備方法和用途。
外科醫(yī)生即使在常規(guī)的外科手術(shù)中也會(huì)遇到大量問(wèn)題；最令人感到麻煩的的問(wèn)題之一是手術(shù)后形成粘連。粘連是一種發(fā)生在體內(nèi)的兩個(gè)表面之間的不正常連接。發(fā)生粘連的原因很多都與外科學(xué)無(wú)關(guān)。不過(guò)，由于粘連的形成可以認(rèn)為是與瘢痕的形成相類似，那么術(shù)后發(fā)生粘連也就不足為奇了。據(jù)估計(jì)在所有手術(shù)操作中約90％發(fā)生粘連，其中10％會(huì)引起術(shù)后問(wèn)題(Ellis H，“腸粘連的起因與防止”，《英國(guó)外科學(xué)雜志》69241-243，1982；Weibel MA，Majno G，“腹膜粘連及其與腹部外科的關(guān)系”，《美國(guó)外科學(xué)雜志》126345-353，1973)。
從解部學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，粘連的形成可產(chǎn)生各種問(wèn)題。例如，涉及輸卵管的粘連可導(dǎo)致不育癥，涉及腸的粘連會(huì)導(dǎo)致腸梗阻。心臟術(shù)后胸廓中形成的粘連者不得不再做一次胸骨切開術(shù)。
減少粘連形成的典型方法是減少形成粘連部位的創(chuàng)傷。不過(guò)，即使最熟練的外科醫(yī)生在很多手術(shù)中也會(huì)造成創(chuàng)傷，所造成的創(chuàng)傷足以誘發(fā)形成一定程度的手術(shù)粘連。這種情況特別是發(fā)生在更具侵入性的手術(shù)操作中，如開放的心臟手術(shù)。而且，某些病人還具有易形成粘連的傾向。目前，尚無(wú)可靠的藥物和方法可以有效地減少心臟手術(shù)后粘連的發(fā)生。不過(guò)，經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局證明，一種氧化再生的纖維素織物(來(lái)自強(qiáng)生(Johnson&Johnson)醫(yī)藥公司的INTERCEED)在某些骨盆手術(shù)中能減少手術(shù)粘連的形成，該織物在其它外科手術(shù)中也顯示出普遍的抑制粘連的作用。
進(jìn)一步地，某些由透明質(zhì)酸或羧甲基纖維素制成的水溶性凝膠表明可用于減少手術(shù)粘連的形成。不過(guò)，這些材料都有一定的缺點(diǎn)。透明質(zhì)酸的制備有些難度，或是從雞冠中提取，或是由發(fā)酵作用制備。羧甲基纖維素(CMC)的制備非常廉價(jià)，但它在體內(nèi)不降解。正象其它纖維素衍生物如甲基纖維素及羥乙基纖維素一樣，其代謝產(chǎn)物不確定，而且其作用可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞所掩蔽(Hueper WC“大分子物質(zhì)作致病劑”，《Arch.Pathol.》33267-290，1942；Huepper WC，“心血管病理學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究Xll狗靜脈內(nèi)反復(fù)注射羥乙基纖維素溶液后的動(dòng)脈粥樣化病”，《Arch.Pathol.》41130-138，1946)。
羧甲基纖維素(CMC)是一類能形成水溶性凝膠的纖維素衍生物之一。纖維素本身在氧化劑的作用下，能轉(zhuǎn)變?yōu)榭缮镂盏男问?。這一點(diǎn)是由伊斯曼·柯達(dá)(Eastman Kodak)研究實(shí)驗(yàn)室的W.Kenyon于1936年首先發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)他正在進(jìn)行纖維素氧化作用的基礎(chǔ)研究。Kenyon發(fā)現(xiàn)用二氧化氮作氧化劑氧化纖維素，可制得一新型產(chǎn)物。這種材料可溶于堿，與由其它常規(guī)氧化纖維素的方法制得的易碎材料相比，這種材料保持了其原有形式，及大部分原有的抗張強(qiáng)度。表明該產(chǎn)物是一種葡糖酐與脫水葡糖醛酸的共聚物。帕克·戴維斯公司(ParkeDavis)和強(qiáng)生公司(Johnson &Johnson)進(jìn)一步將這種氧化纖維素材料用在可生物吸收的組織止血藥中。下列文章和專利結(jié)合在此作為參考，它們對(duì)這種氧化方法進(jìn)行了充分論述“纖維素的氧化作用”，Richard Kenyon，《工業(yè)和工程化學(xué)》，41(1)2-8，1949；Ashton等人的美國(guó)專利2,232,990號(hào)，1941年公開；2,298,387號(hào)，1943公布；3,364,2000號(hào)，1968公布；1968年1月16日公布的Ashton等人的美國(guó)3,364,200；Boardman等的美國(guó)專利5,180,398，1993年1月19日公布，及其國(guó)外同族專利EP0,492,990，日本專利申請(qǐng)361083/91。
有人在各種不同的溫度、pH、反應(yīng)時(shí)間和濃度條件下用多種氧化劑對(duì)纖維素的氧化作用進(jìn)行了研究。在氧化纖維素的研究中最主要的問(wèn)題是在制備具有均恒理化性質(zhì)的材料上存在著一定困難。有幾種所用的氧化劑明顯沒(méi)有選擇性氧化纖維素分子中葡糖酐單位上起化學(xué)反應(yīng)的特定羥基。很多氧化方法屬于局部化學(xué)的方法。氧化作用如果溫和地進(jìn)行，產(chǎn)物通常由未反應(yīng)或僅被輕微改性的纖維素的氧化部分和未改變的殘基組成。更深度的氧化作用生成更多比例的氧化物質(zhì)，而與此同時(shí)降解作用也升高了。伴隨氧化作用進(jìn)行的物理降解作用斷開了纖維素纖維，通常所制得的材料是易碎、易粉化的。
盡管最早在用二氧化氮制備氧化纖維素方面作的工作要追溯到三、四十年代末，最近我們又將此項(xiàng)化學(xué)方法進(jìn)行了延伸，使得由纖維素衍生物和其它碳水化合物制備其它可生物吸收的聚合物成為可能。最近我們發(fā)現(xiàn)，羧甲基纖維素、水溶性纖維素單乙酸酯、甲基纖維素及其它纖維素衍生物亦能被二氧化氮氧化為可生物吸收的物質(zhì)。Jozef Tamchyna和Frantisek Skoda在捷克專利118,765，1966年6月15日公開了用四氧化氮氧化淀粉的方法，但是沒(méi)有提及氧化淀粉的生物吸收度。我們還發(fā)現(xiàn)，由式(C6H10O5)n所代表的碳水化合物、如瓜耳膠、Konjac、淀粉及糊精亦能被二氧化氮氧化為可生物吸收的聚合物。我們已經(jīng)將葡聚糖、石臍素及環(huán)糊精氧化為可生物吸收的聚合物，也將藻酸鹽進(jìn)行了氧化。
甲基纖維素和羧甲基纖維素(CMC)是兩種應(yīng)用最為廣泛的水溶性纖維素衍生物，其應(yīng)用范圍遍及食品、化妝品和藥品工業(yè)。其制備方法是將堿纖維素分別與氯化甲烷或氯乙酸進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)條件的選擇通常要使每個(gè)纖維素單體的三個(gè)羥基發(fā)生部分取代。因此，諸如甲基纖維素和羧甲基纖維素的纖維素衍生物是部分取代的纖維素衍生物。它們?nèi)苡谒纬烧吵淼乃芤?，其粘度取決于聚合物的濃度和形成粘稠的水溶液，其粘度取決于聚合物的濃度和分子量。甲基纖維素在幾家公司都有生產(chǎn)，其中陶氏(Dow)化學(xué)公司的產(chǎn)品為METHOCEL A牌。阿奎龍(Aqualon)公司以羧甲基纖維素鈉這一同屬名稱出售的產(chǎn)品中包括羧甲基纖維素鈉。
甲基纖維素、羧甲基纖維素和乙酸纖維素都不是可生物吸收的聚合物。如果將這由這些聚合物制成的膜、粉末、海綿狀物、溶液或其它方式的用品置于體腔內(nèi)，它將溶解成為一高分子水溶性聚合物。盡管可能會(huì)排泄出一部分，還是有一部分聚合物會(huì)到達(dá)血管壁、腎小球及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞，有可能在那里引起損傷(Wiseman D.W.)“防止手術(shù)粘連的聚合物”，“聚合物部位的特種藥物療法”，Domb、A(ed)John Wiley，Chichester，1994 pp 385)。
作為可生物吸收的聚合物，它必須能以某種方式斷裂為小分子片斷，該小分子片斷能經(jīng)肝臟代謝，或經(jīng)腎臟排泄。例如，將由膠原蛋白和明膠制成的醫(yī)用品置于體內(nèi)后，它在酶催化作用下斷裂為小分子肽和氨基酸片斷，它們經(jīng)肝臟代謝，轉(zhuǎn)化為新的蛋白質(zhì)，或者經(jīng)腎臟排泄出體外。聚合物、如用作可吸收的縫合線的聚乙交酯和用于緩釋藥劑的聚酐，對(duì)水分是敏感的，它們?cè)隗w液作用下可斷裂為小分子的水溶性片斷，能由尿排出體外，或經(jīng)肝臟代謝。氧化纖維素在pH小于7時(shí)是穩(wěn)定的，但當(dāng)pH接近并超過(guò)體液的pH值時(shí)，聚合物鏈斷裂為水溶性小分子低聚糖和蔗糖樣部分，它們能經(jīng)腎由尿排出體外。有關(guān)氧化纖維素對(duì)pH敏感性的詳細(xì)討論刊登在《“Holzforschung》”14卷78-89、129-139頁(yè)(1960)，作者Alexander Meller。
我們發(fā)現(xiàn)，不僅纖維素通過(guò)氧化作用能轉(zhuǎn)化為可生物吸收的物質(zhì)，其它多糖類、尤其是纖維素衍生物也能用二氧化氮氧化為可生物吸收的聚合物。其原材料和氧化方法與取自動(dòng)物體內(nèi)的天然可生物吸收的聚合物、如透明質(zhì)酸及葡聚糖相比更要廉價(jià)。而且在很多醫(yī)用領(lǐng)域中，它們可用于抑制手術(shù)粘連、用于止血、用于緩釋藥物及作傷口敷裹材料等。
按照本發(fā)明的可生物吸收材料含有一種氧化多糖，優(yōu)選含有一種纖維素的衍生物。優(yōu)選地，纖維素的衍生物是由甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素組成的物質(zhì)組中選擇的一種物質(zhì)。
優(yōu)選地，該材料是無(wú)菌的，且將γ射線照射用作優(yōu)選的滅菌方法。該材料可制成膜、凝膠、粉末、纖維墊或海綿狀物及其它形式。
如果是氧化甲基纖維素，由于它既是可生物吸收的，又是水溶性的，因此能與足量的水或生理學(xué)上可接受的緩沖系混合形成凝膠。用此凝膠是浸漬一種可生物吸收的底物、如由氧化再生的纖維素制成的織物。這種復(fù)合材料的制備，也可以是將甲基纖維素溶液涂在人造纖維或纖維素的織物上，然后干燥，于是在織物表面形成一層膜，或者使甲基纖維素溶液浸漬進(jìn)入織物的間隙。復(fù)合材料干燥后，用二氧化氮?dú)庋趸频每赏耆镂盏目椢?，在織物結(jié)構(gòu)中結(jié)合了己成為聚合物的可生物吸收的凝膠。
按照本發(fā)明，抑制粘連的方法步驟包括在機(jī)體對(duì)粘連敏感的部位使用一種可生物吸收的材料，該材料含有一種氧化多糖，特別是含有一種纖維素的衍生物。一種優(yōu)選的方法是將該材料、最好是氧化甲基纖維素凝膠置于胸腔中，用以抑制心臟粘連。也可將凝膠置于腹腔中以防止腹部粘連。也可將凝膠通過(guò)一內(nèi)窺鏡腔來(lái)用在機(jī)體中。
在纖維素衍生物中，最令人振奮的也許是甲基纖維素與二氧化氮反應(yīng)并轉(zhuǎn)化成一種水溶性可生物吸收的聚合物，而我們所考查的其它氧化纖維素衍生物都是水不溶性的。氧化甲基纖維素聚合物在濃度＞3％時(shí)形成粘性水凝膠，該粘性水凝膠在pH小于7時(shí)穩(wěn)定，但在pH大于7時(shí)崩解為稀水溶液。甲基纖維素的氧化作用可以有多種方式，其中之一是將溶于惰性溶劑如四氯化碳的二氧化氮溶液作用于甲基纖維素粉末的懸浮液。二氧化氮作用于甲基纖維素懸浮液的時(shí)間為2至48小時(shí)，優(yōu)選為4至16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，從溶劑中濾出氧化甲基纖維素粉末，用90％異丙醇、10％水或90％丙酮、10％水洗滌以除去過(guò)量的二氧化氮?dú)狻Ｑ趸谆w維素粉末用100％丙酮或100％異丙醇干燥，得到白色粉末，再使其溶于水。將溶液過(guò)濾可除去任何水不溶物。濃度在0.5與5％之間的氧化甲基纖維素溶液澆在玻璃板上，用刮刀刮平，再干燥成膜，或者將水溶液冷凍干燥得海綿狀物。也可將水溶液傾入丙酮或異丙醇中，后者對(duì)聚合物來(lái)說(shuō)是非溶劑的，使氧化的聚合物從水溶液中沉淀出來(lái)。
甲基纖維素氧化作用的化學(xué)過(guò)程推測(cè)為與纖維素氧化作用的化學(xué)過(guò)程相似。以下顯示了甲基纖維素的典型結(jié)構(gòu)。纖維素羥基上的甲醚基取代既可以發(fā)生在伯羥基上，也可以發(fā)生在兩個(gè)仲羥基上。下圖顯示的是甲基取代僅發(fā)生在伯基上的理想結(jié)構(gòu)，但實(shí)際上METHOCELA的取代度為1.6至1.9，也就是說(shuō)在每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)中有一個(gè)以上的甲基被取代。有關(guān)甲基分布的報(bào)道見《高分子》第20卷第2413-2418頁(yè)，1987，作者Y.Tezuka，K.Imai，M.Oshima，T.Chiba。一旦二氧化氮與甲基纖維素聚合物接觸，一些非取代的伯醇基氧化為羧酸，與此同時(shí)，一些仲醇基氧化為酮。氧化甲基纖維素聚合物的特征在于它的羧酸成分為3-8％。
一種易得到的低成本原材料、如甲基纖維素能被轉(zhuǎn)化為可生物吸收的水溶性聚合物，這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)與可生物吸收的醫(yī)用品領(lǐng)域建立起重要的聯(lián)系。例如，在防止術(shù)后粘連的領(lǐng)域中，最新研究表明，將由透明質(zhì)酸制成的水溶性凝膠注入體腔，這些聚合物的粘性溶液可包覆組織和器官(“防止機(jī)體組織之間粘連的凝膠及其制備方法”，PCT/SE 85/00282，Pharmacia公司(Wiseman D.M.JohnsD.B.“透明質(zhì)酸鈉(HA)和INTERCEED之間的協(xié)同作用在兔體內(nèi)形成兩種粘連的解剖池上的屏障”(Fertil.Steril.Prog.Suppl.S25，1993)或羧甲基纖維素的粘性溶液(“用于脊柱與普通外科及其它外科和療法的粘彈性流體及其用法”，Pennell P.E.Blackmore J.M.Allen MD美國(guó)專利5,156,839，1992年10月20日；“羧甲基纖維素與32％葡聚糖70防止兔子宮角模型粘連的評(píng)價(jià)”，DiamondMP，Dechemey AH，Linksy CB，Cunningham T，Constantine B.Int.Int.J.Fertil33278-282，1988)。這些粘性包覆層防止鄰近的組織彼此接觸達(dá)一至十天，這足以保證組織愈合并防止在并列的組織之間形成粘連。氧化甲基纖維素的粘性水凝膠能以同樣方式發(fā)揮作用。凝膠包覆器官與組織，以防止它們彼此接觸，然后隨著體液將溶液緩沖至pH大于7，凝膠緩慢崩解。
此外，氧化甲基纖維素在手術(shù)中用來(lái)減少因擦傷、干燥法及其它附帶處理所帶來(lái)的組織損傷，其它材料在此方面的作用已有論述(Goldberg EP和YaacobiY，“用聚合物的稀溶液防止手術(shù)粘連的方法”，美國(guó)專利5,080,893，1992年1月14日公布，結(jié)合在此作為參考；Diamond MP和SepracoatTM粘連研究小組“SepracoatTM(HAL-CTM)預(yù)涂層減少術(shù)后再次隨機(jī)發(fā)生的多心粘連”，Placebocontrolled婦科臨床試驗(yàn)，《婦科學(xué)研究協(xié)會(huì)雜志》J.Soc.Gynecol.Invest.3；2Suppl.90A，1996)。
用γ射線照射法可對(duì)氧化甲基纖維素的海綿狀物或膜進(jìn)行滅菌。它們被置入體內(nèi)后，會(huì)緩慢變成粘性凝膠，然后隨著聚合物降解而逐漸溶解掉，并溶液化為水溶性片斷。向聚合物溶液中加入一種藥物，然后澆成膜或?qū)⑷芤豪鋬龈稍餅楹＞d狀物，或?qū)⒓佑兴幬锏恼承匀芤河米髂z，籍此可將氧化甲基纖維素的海綿狀物或膜用于藥物的緩釋設(shè)計(jì)中。氧化甲基纖維素也可替代滑液，起到潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、腱鞘或囊的作用。
為制備氧化甲基纖維素膜，選用取代度為1.65-1.92的A15LV、A4C、A15C或A4M級(jí)的METHCCEL A聚合物(來(lái)自陶氏(DOW)化學(xué)公司)，按照廠家說(shuō)明，將此甲基纖維素溶于140°F水中，濃度為0.5％w/w至15％w/w。將溶液澆在一平滑表面上，使額定厚度為5/1000”至200/1000”，然后干燥。將此透明、柔軟膜進(jìn)行氧化，氧化既可在二氧化氮?dú)鈿庀嘀羞M(jìn)行，也可使用溶于惰性溶劑中的二氧化氮溶液，惰性溶劑如四氯化碳或氟利昂113。優(yōu)選氣相氧化法是，將甲基纖維素膜置于樹脂鍋中，此樹脂鍋用氮?dú)鉀_洗以置換空氣。將1至3倍重量于膜的冷卻二氧化氮置于通過(guò)一側(cè)臂連接在樹脂鍋上的小瓶中。二氧化氮?dú)饩徛龘]發(fā)進(jìn)入樹脂鍋，包封住膜。樹脂鍋裝有一開口于大氣的冷凝器，以免造成壓力。二氧化氮?dú)庾饔糜诩谆w維素膜的時(shí)間為2至48小時(shí)，優(yōu)選為4至16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后樹脂鍋用氮?dú)鉀_洗，以排除過(guò)量的二氧化氮?dú)猓缓髮⒛ひ瞥?。氧化膜再?0％異丙醇溶液洗滌數(shù)次，以除去其上附著的氧化劑。
我們發(fā)現(xiàn)，所得透明柔軟的膜材料可溶于0.5N NaOH，得到一稀水溶液，說(shuō)明它是可生物吸收的。氧化膜也溶于水，得到一粘稠酸性溶液。氧化甲基纖維素的特征在于其羧酸成分為3-8％。將此氧化膜材料用γ射線(1.8兆拉德)照射滅菌，然后植入大鼠皮下。術(shù)后用顯微鏡觀察植入部位10至20天，發(fā)現(xiàn)在植入氧化甲基纖維素的八只動(dòng)物體內(nèi)都已沒(méi)有試驗(yàn)材料尚且存在的跡象。用顯微鏡對(duì)細(xì)胞反應(yīng)的測(cè)定結(jié)果表明，試驗(yàn)材料迅速?gòu)钠は碌闹踩氩课磺宄?。術(shù)后10天試驗(yàn)材料并沒(méi)有引起異?；蛞馔獾募?xì)胞反應(yīng)。對(duì)滅菌后的氧化甲基纖維素膜還進(jìn)行了防止心包或腹部粘連的作用測(cè)試。
也可將一種織物用氧化甲基纖維素膜浸潤(rùn)，織物例如由氧化再生纖維素組成的織物，或由丙交酯乙交酯共聚物制成的可吸收的網(wǎng)狀物。
為制備氧化甲基纖維素凝膠，將諸如取代度為1.65-1.92的METHOCELA4C、A15-LV或A4M(來(lái)自陶氏(DOW)化學(xué)公司)的甲基纖維素粉末在盤中均勻鋪開，厚度為2-8毫米。將盤子置入一容器中，該容器用氮?dú)鉀_洗以置換氧氣。將一倍半至三倍重量于甲基纖維素粉末的四氧化氮?dú)庖肴萜髦校撊萜鏖_口于苛性堿收集器，以吸收氮的氧化物。四氧化氮作用于甲基纖維素粉末的時(shí)間為2至48小時(shí)。然后用氮?dú)馇逑垂艿溃醚趸姆勰┯?0-90％異丙醇洗滌，再晾干?；蛘撸瑢⒓谆w維素粉末懸浮在已溶有四氧化氮的惰性液體、如氟利昂113中，將此懸浮液攪拌2至48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，使氧化粉末從惰性溶液中分離，然后用70-90％異丙醇洗滌粉末。甲基纖維素的氧化粉末是可溶于水的，使其以0.5至10％濃度溶解于水，可以除去其中的不可溶顆粒。所得溶液可被用作或可被冷凍干燥為供試的海綿狀物。
羧甲基纖維素和纖維素單乙酸酯是另外兩種水溶性纖維素衍生物，通過(guò)二氧化氮的作用可使其轉(zhuǎn)化為可生物吸收的聚合物。當(dāng)乙酸酯的取代度小于1時(shí)，乙酸纖維素是可溶于水的。塞拉尼斯(Celanese)公司生產(chǎn)的水溶性聚合物與多數(shù)用于制造紡織品的普通非水溶性乙酸纖維素之間有著明顯區(qū)別，后者的取代度為2或更高。阿奎龍(Aqualon)公司生產(chǎn)的幾個(gè)級(jí)別的羧甲基纖維素的取代度在0.38至1.45之間，所有級(jí)別都是水溶性的。羧甲基纖維素或乙酸纖維素被二氧化氮氧化后得到氧化材料不是水溶性的，但在pH＞7時(shí)亦會(huì)溶于水得到低粘度的稀溶液，這說(shuō)明了氧化聚合物的降解作用和堿敏感性。
羧甲基纖維素和乙酸纖維素能由其稀水溶液制成膜和海綿狀物。將羧甲基纖維素或纖維素單乙酸酯的稀水溶液用拉膜刀澆在玻璃或塑料盤上，干燥成膜。將0.5％-3％濃度的稀水溶液冷凍干燥，制得這些聚合物的海綿狀物。用二氧化氮?dú)鈱⒛ず秃＞d狀物氧化16小時(shí)，制得相應(yīng)的可生物吸收的水溶性氧化聚合物。用γ射線照射法可對(duì)氧化羧甲基纖維素或氧化乙酸纖維素進(jìn)行滅菌。這些可生物吸收的用品能組成藥物、藥劑的良好分散系統(tǒng)，組成防止粘連的屏障，及在手術(shù)中有助于阻止出血的可生物吸收的止血?jiǎng)?br> 其它能被氧化的纖維素衍生物還有乙基纖維素。赫爾克里士(Hercules)公司生產(chǎn)的乙基纖維素取代度為2.46，該取代度太高，不能使纖維素骨架上的伯羥基和仲羥基充分氧化得到可生物吸收的產(chǎn)物，在0.5N氫氧化鈉溶液中即是如此。不過(guò)，用四氧化氮氧化取代度為0.3至1.0的乙基纖維素，將得到可生物吸收的氧化纖維素衍生物。實(shí)施例實(shí)施例1-5說(shuō)明了纖維素衍生物的氧化方法，是將二氧化氮?dú)庀嘧饔糜诶w維素衍生物。按照Boardman等人的教導(dǎo)(美國(guó)專利5,180,398)，氧化作用也可以是將一種適宜溶劑、如PF5060中溶解或攜帶的二氧化氮作用于纖維素衍生物。為確保產(chǎn)物不會(huì)在洗滌過(guò)程中溶解，洗滌所用溶劑中水的含量必須小于50％，余量由一種醇、如異丙醇組成。例1氧化甲基纖維素溶液的制備將陶氏(DOW)化學(xué)公司生產(chǎn)的25克METHOCEL A4M溶于808克蒸餾水，得到3％溶液。將溶液傾入托盤，冷凍干燥得到海綿狀物。將海綿狀物切成小塊，置于樹脂鍋中。鍋用氮?dú)鉀_洗5分鐘，置換空氣。將15克冷卻二氧化氮置于通過(guò)一側(cè)壁連接在樹脂鍋上的小瓶中，使氣體擴(kuò)散進(jìn)入海綿狀物達(dá)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后從樹脂鍋中移出海綿狀物。進(jìn)行脫氣處理。然后洗滌3次，每次用一升90％異丙醇與10％水溶液。海綿狀物再用100％異丙醇干燥。將25克干燥的海綿狀物溶于2475克蒸餾水，過(guò)濾除去任何不溶物。此溶液pH值為2.3。將此透明溶液傾入托盤，冷凍干燥。另將0.5克干燥的海綿狀物小塊溶于10毫升0.5NNaOH中，滴定測(cè)定其羧酸百分比。樣本中含7％重量的羧酸成分。
將10克海綿狀物溶于115克水得到8％溶液。此粘性溶液可用來(lái)防止腹部及骨盆粘連。例2氧化甲基纖維素膜的制備將陶氏(DOW)化學(xué)公司生產(chǎn)的METHOCEL A4M的3％水溶液傾倒在玻璃板上，用拉膜刀拉成25密耳厚的膜。使膜干燥過(guò)夜，第二天從玻璃板上移去，得一3密耳厚的膜。將3克膜置于樹脂鍋中，鍋用氮?dú)鉀_洗，以置換空氣。含有2克冷卻二氧化氮液的小瓶通過(guò)一側(cè)臂連接器連接在樹脂鍋?lái)敳?。使二氧化氮擴(kuò)散進(jìn)入樹脂鍋中，對(duì)膜進(jìn)行氧化16小時(shí)以上。反應(yīng)結(jié)束后從樹脂鍋中移出膜，用90％異丙醇和10％水溶液洗滌以除去膜中殘留的氣體。用γ射線照射法滅菌后，膜可用作防止粘連的屏障。將0.5克膜的小塊溶于10ml 0.5N氫氧化鈉溶液中，得低粘度的透明溶液，表明它是可生物吸收的。另取0.5克膜的小塊溶于10毫升水，得到中等粘度的溶液。用γ射線照射法滅菌后，膜可用作防止粘連的屏障。例3氧化羧甲基纖維素海綿狀物的制備將10克阿奎龍(Aqualon)公司生產(chǎn)的取代度為0.65-0.90的7HF級(jí)羧甲基纖維素溶于490克水，得到2％溶液。將溶液傾入3×4個(gè)托盤中，托盤深約1/4英寸。將托盤置于冷凍干燥器的擱板上，當(dāng)溶液完全被冷凍后開啟真空泵，產(chǎn)生100毫乇的真空。調(diào)節(jié)擱板溫度為15℃，低壓凍干20小時(shí)。干燥結(jié)束后從冷凍干燥器中移出托盤，每個(gè)托盤中都得到羧甲基纖維素海綿狀物。這些海綿狀物柔軟且可溶于水。海綿狀物共約10克，置于樹脂鍋中，樹脂鍋通過(guò)一側(cè)臂連接一小瓶。樹脂鍋用氮?dú)鉀_洗幾分鐘，然后，向小瓶中加入10克冷卻二氧化氮，并使其緩慢擴(kuò)散進(jìn)入含有羧甲基纖維素海綿狀物的樹脂鍋中。二氧化氮?dú)庾饔糜诤＞d狀物的時(shí)間為20小時(shí)，20小時(shí)后從樹脂鍋中移出海綿狀物，再用1升異丙醇與水的50∶50溶液洗滌二次。然后將海綿狀物置于一托盤中，用新鮮的水流沖洗5分鐘。用1升100％異丙醇洗完后使之空氣干燥或者冷凍干燥。在冷凍干燥過(guò)程中，需要使海綿狀物完全干燥，否則海綿狀物一旦形成后會(huì)重吸收空氣中的水分。
氧化羧甲基纖維素海綿狀物不再是水溶性的。將一克氧化羧甲基纖維素海綿狀物溶于10毫升0.5N氫氧化鈉，得到透明的低粘度溶液，說(shuō)明其在此氫氧化鈉溶液的高pH值條件下降解。對(duì)海綿狀物的羧酸根的滴定結(jié)果表明，氧化后比氧化前存在更多的酸根。僅因環(huán)的氧化作用便使羧酸成分含量升高6％。海綿狀物是柔軟的，具有微小的孔徑，能吸收15倍于自身重量的水。海綿狀物用γ射線照射滅菌后植入大鼠皮下，十天內(nèi)可被吸收，且沒(méi)有明顯的組織反應(yīng)。氧化羧甲基纖維素海綿狀物可制成良好的止血?jiǎng)Ｓ秘i脾切開模型進(jìn)行試驗(yàn)，此海綿狀物平均在2.5分鐘內(nèi)止血，與之相比，氧化纖維素織物(SURGICEL)6.5分鐘內(nèi)止血。氧化羧甲基纖維素的海綿狀物也能用于填充腫瘤床、覆蓋傷口，用作避孕隔膜及釋藥系統(tǒng)。上述方法是優(yōu)選的制備氧化甲基纖維素海綿狀物的方法。例4制備氧化羧甲基纖維素膜將羧甲基纖維素溶液澆在玻璃板上，用拉膜刀拉膜，并干燥成膜，膜也能在二氧化氮?dú)獾淖饔孟卤谎趸Ｑ趸燃谆w維素膜能用作防止粘連的可吸收的屏障。
將阿奎龍(Aqualon)公司生產(chǎn)的取代度為0.90的7MF級(jí)羧甲基纖維素制成3％水溶液，澆在玻璃板上，用拉膜刀以30密耳開口拉成膜，晾干過(guò)夜。將干燥的膜(3克)置于樹脂鍋中，鍋用氮沖洗5分鐘以置換空氣。含有3克冷卻二氧化氮的小瓶通過(guò)一側(cè)臂連接在樹脂鍋上。液態(tài)二氧化氮揮發(fā)擴(kuò)散進(jìn)入含有羧甲基纖維素膜的樹脂鍋中。二氧化氮?dú)庾饔糜谀さ臅r(shí)間為20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后從樹脂鍋中移出膜，用水洗至洗液pH大于3。膜用丙醇或丙酮干燥。部分膜10％甘油進(jìn)行增塑處理，這樣給干燥膜賦予了柔韌性。膜是水不溶性的，但溶于氫氧化鈉，對(duì)其中的羧酸成分進(jìn)行滴定，發(fā)現(xiàn)羧酸成分為26％重量比。環(huán)的氧化作用使羧酸成分含量升高7％。膜植入大鼠皮下后，十天內(nèi)也被吸收了。這種可吸收的膜可作為防止粘連的屏障。例5氧化乙酸纖維素用品的制備將塞拉尼斯(Celanese)公司生產(chǎn)的水溶性纖維素單乙酸酯制成2％水溶液，傾入托盤中。溶液在冷凍干燥器中凍干24小時(shí)。如此制得白色柔軟的海綿狀物。將海綿狀物(3克)置于樹脂鍋中，一小瓶通過(guò)一側(cè)臂連接在樹脂鍋中。樹脂鍋用氮沖洗5分鐘。將3克冷卻二氧化氮液注入小瓶，然后揮發(fā)擴(kuò)散進(jìn)入乙酸纖維素海綿狀物。反應(yīng)20小時(shí)后，移出海綿狀物，并用水洗至洗液pH大于3.0。再用1升異丙醇洗滌兩次以干燥海綿狀物。海綿狀物呈白色，柔軟且不溶于水。將其溶于氫氧化鈉并對(duì)羧酸根進(jìn)行滴定，結(jié)果表明羧酸成分含量為13.3％。對(duì)海綿狀物的止血作用進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6份供試品平均對(duì)豬脾切開模型的止血時(shí)間為3分鐘，與之相比，氧化纖維素織物(SURGiCEL)在此同樣的試驗(yàn)中止血時(shí)間為6分鐘。
也可將乙酸纖維水溶液澆在玻璃板上并干燥來(lái)制備乙酸纖維素膜。將乙酸纖維素膜氣體氧化制得的氧化乙酸纖維素膜不再是水溶性的。氧化乙酸纖維素是一種可生物吸收的材料，能起到止血?jiǎng)?、傷口敷裹材料、粘連屏障、緩釋用品的功能，及其它所需的可生物吸收的醫(yī)用品功能。例6氧化甲基纖維素與氧化纖維素織物復(fù)合材料的制備將陶氏(DOW)化學(xué)公司生產(chǎn)的取代度為1.65的METHOCEL A15LV制成1.0％濃度的稀水溶液，方法是使1.0克甲基纖維素粉末在30克95℃熱水中分散。繼續(xù)混合直至所有顆粒徹底潤(rùn)濕。向此分散系中加入69克冷水，并繼續(xù)攪拌直到所有粉末都溶解且粘度升高為止。
將5克人造纖維針織物片浸入METHOCEL A15-LV溶液中，時(shí)間為20秒鐘，然后取出干燥。干燥、浸漬了甲基纖維素的織物重5-25克，說(shuō)明織物蘸取了5％的甲基纖維素。
將干燥的浸漬了甲基纖維素的織物置于樹脂鍋中，鍋用氮?dú)鉀_洗以置換空氣，然后使15克二氧化氮?dú)庾饔糜诳椢?，時(shí)間為16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后用氮清洗樹脂鍋，使過(guò)量的二氧化氮氧化劑置換到苛性堿收集器中，中和二氧化氮。移出織物并用300毫升異丙醇洗滌數(shù)次，以除去附著其上的氧化劑。然后將織物晾干。對(duì)織物樣本中羧酸成分進(jìn)行滴定，結(jié)果為羧酸成分含量是18％，并于0.5N氫氧化鈉中有完全的溶解性。浸漬了氧化甲基纖維素的氧化纖維素織物復(fù)合材料能用于防止術(shù)后粘連。例7氧化羧甲基纖維素與氧化纖維素織物復(fù)合材料的制備。
將阿奎龍(Aqualon)公司生產(chǎn)的取代度為0.8-0.95的9M8級(jí)羧甲基纖維素的2.5％水溶液澆在人造纖維紡織物上，用拉膜刀拉均，使其在紡織物表面上干燥，這樣就使織物孔被羧甲基纖維素薄膜連接起來(lái)了。將這種表面上具有羧甲基纖維素薄膜的干燥人造纖維紡織物(總重10克)置于樹脂鍋中，鍋中裝有電磁攪拌棒和開口于苛性堿浴的冷凝器，以避免造成壓力。將15充冷卻二氧化氮置于通過(guò)一側(cè)壁連接在樹脂鍋?lái)敳康男∑恐小６趸徛龘]發(fā)進(jìn)入樹脂鍋，包封住人造纖維紡織物和CMC膜的復(fù)合材料。反應(yīng)20小時(shí)后，用氮?dú)馀懦^(guò)量二氧化氮?dú)?，從鍋中移出織物，?00毫升異丙醇洗滌數(shù)次。將織物晾干，取一小部分樣本滴定酸成分，發(fā)現(xiàn)其中含有羧酸成分，為20％。將氧化樣本完全溶于0.5N氫氧化鈉。氧化人造纖維紡織物表面上的氧化CMC膜很難分層。植入大鼠皮下后，這種材料在28天內(nèi)被吸收，且組織反應(yīng)極小。這種復(fù)合材料能用于防止術(shù)后粘連。例8氧化甲基纖維素或氧化羧甲基纖維素的粉末的制備在一種惰性溶劑、如四氯化碳中制得羧甲基纖維素或甲基纖維素粉末的懸浮液。將溶于惰性溶劑的二氧化氮溶液作用于懸浮液，時(shí)間為2-48小時(shí)，優(yōu)選4-16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后從溶劑中濾出氧化甲基纖維素或氧化羧甲基纖維素粉末，用90％異丙醇、10％水或90％丙酮、10％水洗滌，以除去過(guò)量的二氧化氮?dú)?。氧化甲基纖維素或羧甲基纖維素粉末用100％丙酮或100％異丙醇干燥，得一白色粉末。將氧化甲基纖維素粉末制成水溶液，可過(guò)濾除去任何不溶物。將濃度在0.5與5％之間的氧化甲基纖維素溶液澆在玻璃上，用刮刀刮平，干燥成膜，或者將水溶液冷凍干燥成海綿狀物。也可以將溶液傾入丙酮或異丙醇中，使氧化甲基纖維素聚合物從水溶液中沉淀出來(lái)，丙酮或異丙醇對(duì)該聚合物來(lái)說(shuō)是非溶劑的。通過(guò)此方法可制備可生物吸收的手套潤(rùn)滑劑、儀器潤(rùn)滑劑和脫模劑。實(shí)驗(yàn)方法所有動(dòng)物都按雙肓法隨機(jī)地分入治療組，該組只是在創(chuàng)傷后的手術(shù)時(shí)進(jìn)行治療。所有評(píng)價(jià)均是以雙肓基礎(chǔ)進(jìn)行的。兔心包粘連模型將新西蘭白兔麻醉后沿胸骨切開的中線打開胸腔。心包呈類似開放狀態(tài)，用纏在食指上的紗布擦磨心臟前表面40次。若使用本發(fā)明的可生物吸收的織物或屏障，就將軸長(zhǎng)約2”×3”的橢圓形小片蓋在心臟前表面上，如有必要，縫合心包。最后逐層關(guān)上胸腔。
23至30天后動(dòng)物死亡，測(cè)定心臟前表面和胸骨下方之間的粘連。即測(cè)定從心臟前表面的頂部延伸至底部的1厘米寬的帶狀區(qū)域中發(fā)生粘連的百分率。此帶狀區(qū)域是心臟表面中與胸骨接觸緊密的部分，最易發(fā)生粘連，給試圖再次打開胸腔的手術(shù)造成麻煩。兔子宮角模型兔子宮角粘連模型的建立方法，載于Linsky et.al.Linsky CB，DiamondMP，Cunningham T，Constantine B，DeCherney AH，diZeregaG，“用可生物吸收的屏障-TC7減少兔子宮角模型粘連”，《J.Reprod.Med》3217-20，1987。用無(wú)菌技術(shù)對(duì)雌性新西蘭白兔(2-2.5kg)進(jìn)行適度麻醉，沿腹部切開中線打開腹部。用10號(hào)手術(shù)刀在每個(gè)子宮角兩側(cè)自子宮分支點(diǎn)約1厘米處對(duì)5厘米長(zhǎng)的區(qū)域刮20次。借助填塞止血。逐層關(guān)上傷口。兩周后動(dòng)物死去(euthanised)，按下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)粘連進(jìn)行“雙肓法”測(cè)定。
通過(guò)測(cè)量發(fā)生粘連的子宮角長(zhǎng)度對(duì)粘連的程度進(jìn)行定量。下列級(jí)別表示0＝無(wú)粘連1＝25％的外傷區(qū)域發(fā)生粘連2＝50％的外傷區(qū)域發(fā)生粘連3＝100％的外傷區(qū)域即5厘米長(zhǎng)的區(qū)域發(fā)生粘連粘連的粘性如下分級(jí)
0.0＝分離無(wú)阻力0.5＝分離起來(lái)有輕微阻力1.0＝分離起來(lái)有明顯阻力粘連的程度分與粘性分相加，最大可能為4，代表粘連的程度與嚴(yán)重性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果心臟粘連模型在四氧化氮?dú)獾淖饔孟?，將甲基纖維素膜(陶氏(DOW)化學(xué)公司，A15C級(jí))在氣相中氧化。經(jīng)洗滌、照射后入鹽水中濕潤(rùn)并壓下一片INTERCEED(R)(TC7)可吸收的粘連屏障，用兔心臟粘連模型測(cè)試氧化甲基纖維素膜。將其一橢圓形片(約2×1”)蓋在心臟前表面上。四周后測(cè)定粘連發(fā)現(xiàn)粘連的發(fā)生明顯減少了。
動(dòng)物號(hào) 粘連百分率對(duì)照(未經(jīng)處理)217.03 100218.33 100218.49 80218.04 90平均 92.5標(biāo)準(zhǔn)偏差 9.57數(shù)量 4INTERCEEDR屏障上的氧化甲基纖維素膜217.04 50217.02 100219.53 80218.32 15218.03 10平均 51標(biāo)準(zhǔn)差 39.4數(shù)量 5使用了氧化甲基纖維素/INTERCEED屏障復(fù)合材料后，經(jīng)學(xué)生t檢驗(yàn)，粘連的發(fā)生顯著減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。大量實(shí)驗(yàn)的歷史結(jié)果的平均粘連率為約80％。兔子宮角模型中的氧化甲基纖維素(OMC)凝膠將甲基纖維素粉末(陶氏化學(xué)公司的METHOCEL A4M級(jí))在氣相中氧化，在干冰上照射滅菌(1.8兆拉德)。向7.5克此滅菌材料中加入115毫升滅菌水和3毫升甘氨酸鈉(5％w/v)緩沖液。不象非氧化材料那樣緩慢溶解，氧化甲基纖維素粉末經(jīng)振搖一分鐘很容易迅速溶解，形成一粘性溶液。
為進(jìn)行對(duì)比，用混合器制得羧甲基纖維素(CMC)鈉(赫爾克里士公司(Hercules)，7H4F級(jí))的2％w/w溶液。這是一種不可降解的物質(zhì)，僅在用力攪拌才能形成溶液。羧甲基纖維素用作陽(yáng)性對(duì)照是因?yàn)槠湟郧霸@示出減少粘連形成的作用(“用于脊柱與普通外科及其它外科和療法的粘彈性流體及其用法”，Pennell PE，Blackmore JM.Allen MD，美國(guó)專利5,156,839，1992年10月20日；“羧甲基纖維素與32％葡聚糖70防止兔子宮角模型粘連的評(píng)價(jià)”，Diamond MP.，Decherney AH，Linsky CB，Cunningham T，Constantine B，Int.J.Fert.33278-282，1988)。
羧甲基纖維素溶液和氧化甲基纖維素溶液的粘性相當(dāng)。使用標(biāo)準(zhǔn)的兔子宮角模型。在關(guān)上傷口之前，將20毫升氧化甲基纖維素或羧甲基纖維素溶液注入腹腔。兩周后雙肓法測(cè)定粘連。
無(wú)粘連％N P對(duì)照 1712羧甲基纖維素(不可降解)4212 0.0331氧化甲基纖維素(可降解)5020 0.0055N＝所測(cè)子宮角數(shù)P＝將治療組與對(duì)照組比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)的單尾概率結(jié)果表明，氧化甲基纖維素的可降解凝膠能夠減少粘連，作用與羧甲基纖維素相當(dāng)。
和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有很多優(yōu)點(diǎn)。例如，現(xiàn)有技術(shù)中纖維素衍生物的局限在于不能水解，幾乎是原封不動(dòng)地排出體外，或者其作用被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所掩蔽。本發(fā)明的材料理化性質(zhì)類似，但通過(guò)簡(jiǎn)單水解可降解為可排泄出去的小片斷。
這些材料以膜或片的形式可用于防止粘連或用作止血?jiǎng)?。也可將其制成海綿狀物，主要用作止血?jiǎng)２贿^(guò)，氧化甲基纖維素海綿狀物在置于體內(nèi)特定位置后，會(huì)很快溶解成為保護(hù)凝膠。由于這些海綿狀物能吸收至少數(shù)倍于自身重量的鹽水，它們也能用來(lái)吸收從傷口滲出的液體。膜或海綿狀物首先可用作傷口敷料，以保護(hù)傷口并提供治愈傷口所需的濕潤(rùn)環(huán)境。
所有這些材料都具有酸性基團(tuán)，這使它們具有殺菌作用。這對(duì)減少感染尤為有益。酸性部位也使這些材料適于結(jié)合某些藥物，成為緩釋藥物的基質(zhì)。例如，生長(zhǎng)因子可以與酸性基團(tuán)結(jié)合，隨后通過(guò)離子交換作用或隨著聚合物降解釋放進(jìn)入體腔。
除了防止粘連或通過(guò)酸結(jié)合的藥物釋放以外，這些材料的粘彈特性還有很多應(yīng)用。這些材料的溶液或片的粘性可用于藥物釋放。也能用作儀器及手套的可降解的外科潤(rùn)滑劑。這些可降解材料用作醫(yī)用品脫模劑或用作手套潤(rùn)滑粉末，都明顯優(yōu)于滑石或淀粉，后者是一些帶手套工作人員都盡量避免使用的。氧化甲基纖維素或羧甲基纖維素粉末的制備如例8所述的懸浮液法進(jìn)行。
本發(fā)明材料與其它材料特征類似，不過(guò)其它材料不是成本高就是很難特征化，因?yàn)樗鼈兪莵?lái)自自然界或發(fā)酵法制備。這些材料包括透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素和葡聚糖。因此本發(fā)明材料相對(duì)廉價(jià)且易于標(biāo)準(zhǔn)化，可用作血液增容劑、眼外科及矯形外科的粘彈性酸和組織強(qiáng)化物質(zhì)。材料用照射法滅菌。
可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的交聯(lián)方法和衍生方法對(duì)本發(fā)明材料精制，或用該方法將某些藥物共價(jià)或其它方式結(jié)合在材料中。使用諸如二羥甲基脲(二(N-(羥甲基)脲))、二乙烯基砜等的交聯(lián)劑會(huì)減緩氧化纖維素衍生物的生物吸收，使其在體內(nèi)存在更長(zhǎng)時(shí)間。某些情況下這種特點(diǎn)可增強(qiáng)其作用。氧化甲基纖維素的輕度交聯(lián)凝膠的膠凝強(qiáng)度更高，比不交聯(lián)的凝膠更穩(wěn)定一些。
氧化材料不僅可用作藥物釋放的賦形劑，本身也具有藥理作用。在下列實(shí)驗(yàn)中，以血管外傷后的再狹窄作對(duì)照，對(duì)氧化再生纖維素本身及浸漬了肝素的纖維素進(jìn)行了作用測(cè)定。其它氧化纖維素材料預(yù)期會(huì)有類似結(jié)果。
從麻醉大鼠的一段普通頸動(dòng)脈上剝離網(wǎng)狀內(nèi)皮。然后將一片INTERCEED氧化再生纖維素或本身浸漬了400單位肝素鈉注射液USP的INTERCEED纏在血管受傷的部位。第三組在受傷后不進(jìn)行處理，第四組在受傷部位周圍注射400單位肝素。每組為5只動(dòng)物。術(shù)后20天測(cè)量恢復(fù)的動(dòng)脈橫截面上血管腔、血管內(nèi)膜和血管中層的面積。
結(jié)果如下，數(shù)值代表平均橫截面面積，以平方毫米表示
中層內(nèi)膜腔出血對(duì)照 194，517268，672380，241無(wú)單用INTERCEED 225，146161，011549，936無(wú)INTERCEED和肝素 218，260107，529630，026輕微血腫單用肝素 出血死亡僅給以肝素的動(dòng)物中有兩只死于出血。所以此對(duì)照組不完整。不過(guò)，在給以相同劑量的肝素加INTERTEED的動(dòng)物中有一些出現(xiàn)輕度血腫，這說(shuō)明肝素的作用因INTERCEED的存在而在植入部位被掩蔽了。
因血管手術(shù)造成的網(wǎng)狀內(nèi)皮破壞能在手術(shù)部位形成血栓和再狹窄。這是血管手術(shù)最主要的并發(fā)癥。用全身分布的藥物、如肝素治療此癥的效果不是令人滿意的，因?yàn)樗鑴┝看?。因此局部分布是?yōu)選的途徑。我們的結(jié)果表明浸漬了肝素的氧化再生纖維素基質(zhì)實(shí)現(xiàn)了肝素的受控局部分布，且明顯減少了動(dòng)脈外傷的損傷作用。
氧化再生纖維素本身的實(shí)際結(jié)果明顯有別于對(duì)照組，說(shuō)明氧化再生纖維素本身具有藥理活性。
有關(guān)的具有實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，不過(guò)應(yīng)該理解為這只是說(shuō)明的方式，本發(fā)明并不僅限于此，并且附加的權(quán)利要求范圍應(yīng)當(dāng)解釋為現(xiàn)有技術(shù)允許的范圍。
纖維素衍生物氧化生成可生物吸收的聚合物并不限于此處給出的實(shí)施例，可擴(kuò)展到其它衍生物，如含有連接在纖維素環(huán)上的脂肪族基團(tuán)的衍生物。
權(quán)利要求
1.一種可生物吸收的材料，該材料含有在氧化作用前的取代度為0.50至1.92的氧化甲基纖維素，所述氧化甲基纖維素是可生物吸收的和水溶性的，且在環(huán)氧化后其羧酸成分在3％和10％之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的材料，進(jìn)一步含有足夠的水或一種生理學(xué)上可接受的緩沖系以形成凝膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的材料，在一種氧化劑的存在下通過(guò)氧化甲基纖維素制得，氧化劑選自由二氧化氮和四氧化氮組成的物質(zhì)組。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的材料，所述氧化甲基纖維素的羧酸成分約為百分之3-10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的材料，是無(wú)菌的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的材料，進(jìn)一步含有足夠的水以形成凝膠，所述水凝膠和氧化甲基纖維素浸漬在由第二種可生物吸收材料制成的織物中。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的材料，所述第二種可生物吸收材料是氧化纖維素。
8.含有一種氧化多糖的可生物吸收材料。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的材料、所述多糖選自由乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素加乙酸纖維素組成的物質(zhì)組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的材料，所述多糖為具有0.38至1.45取代度的羧甲基纖維素。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的材料，所述因纖維素結(jié)構(gòu)的伯醇氧化產(chǎn)生的羧酸成分為3％至12％重量比。
12.根據(jù)權(quán)利要求8以膜的形式存在的材料，所述氧化膜材料用諸如甘油或丙二醇的多元醇進(jìn)行增塑處理，以賦予其柔韌性。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的材料，所述多糖為甲基纖維素。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的材料，所述多糖為乙酸纖維素。
15.根據(jù)權(quán)利要求8的材料，所述多糖選自由淀粉、藻酸鹽、瓜耳膠、konjac、糊精、葡聚糖、石臍素和環(huán)糊精組成的物質(zhì)組。
16.根據(jù)權(quán)利要求8的材料，是無(wú)菌的。
17.根據(jù)權(quán)利要求8的材料，以膜的形式存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求8的材料，以凝膠形式存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求9的材料，以冷凍干燥的海綿狀物形式存在。
20.一種抑制粘連的方法，包括下列步驟通過(guò)氧化含有一種纖維素衍生物的多糖制備可生物吸收材料；然后將氧化可生物吸收材料用在機(jī)體對(duì)粘連敏感的部位。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，進(jìn)一步包括將可生物吸收材料滅菌的步驟。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，所述氧化步驟包括使纖維素衍生物與選自二氧化氮及四氧化氮的氧化劑接觸。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，所述纖維素衍生物選自由乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和乙酸纖維素組成的物質(zhì)組。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，所述因纖維素衍生物伯醇氧化產(chǎn)生的羧酸成分為3％至12％重量比。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，所述纖維素衍生物為具有0.38至1.45取代度的羧甲基纖維素。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，所述纖維素衍生物為具有0.3至1.0取代度的乙基纖維素。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，所述纖維素衍生物為具有0.3至1.0取代度的乙酸纖維素。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，所述纖維素衍生物為具有0.5至1.92取代度的甲基纖維素。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括包含足量的水或一種生理學(xué)上可接受的緩沖系以形成可生物吸收材料凝膠的步驟。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，進(jìn)一步包括將凝膠浸漬在可生物吸收底物上的步驟。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，所述纖維素衍生物首先浸漬在預(yù)先作底物的纖維素織物上，然后將它們共同氧化。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，所述底物包括由一種可生物吸收材料構(gòu)成的織物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，所述構(gòu)成織物的可生物吸收材料包括氧化纖維素、聚丙交酯乙交酯共聚物、聚二惡烷酮、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、聚丙交酯、聚乙交酯、明膠、膠原蛋白、彈性蛋白、polyphospazene、透明質(zhì)酸、聚原酸酯或其組合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，所述底物為氧化纖維素。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，進(jìn)一步包括將凝膠與底物置于胸腔中的步驟，以抑制心臟粘連。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，進(jìn)一步包括將凝膠或制品置于骨盆、腹膜、頭部、胸腔或其它體腔中或腱、韌帶或眼部周圍的步驟，以抑制粘連。
37.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，進(jìn)一步包括通過(guò)內(nèi)窺鏡腔將凝膠用在體內(nèi)部位的步驟。
38.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，所述氧化步驟包括使纖維素衍生物與選自二氧化氮及四氧化氮的氧化劑接觸。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，所述甲基纖維素在氧化步驟前以海綿狀物形式存在。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，在氧化步驟后進(jìn)一步包括洗滌甲基纖維素的步驟，洗滌用溶劑是一種氧化劑的溶劑，但對(duì)氧化甲基纖維素來(lái)說(shuō)是非溶劑的。
41.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，所述溶劑選自含有異丙醇和水的物質(zhì)組。
42.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括將氧化甲基纖維素溶于水的步驟，以形成含有1-10％氧化甲基纖維素的溶液。
43.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括下列步驟將氧化甲基纖維素溶于水制成溶液；將溶液澆在一表面上；將溶液干燥成膜。
44.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括下列步驟將氧化甲基纖維素溶于水制成溶液；將溶液冷凍干燥成一海綿狀物。
45.一種抑制粘連的方法，包括下列步驟通過(guò)將一種纖維素衍生物浸漬在一種纖維素織物表面上，再將此復(fù)合材料氧化，制備可生物吸收材料；然后將此可生物吸收材料用在機(jī)體對(duì)粘連敏感的部位。
全文摘要
通過(guò)氧化纖維素的衍生物、包括甲基纖維素、羧甲基纖維素及乙酸纖維素,制備可生物吸收的醫(yī)用品。所得材料形成膜、海綿狀物,若是氧化甲基纖維素還可形成凝膠,這是由其水溶性的獨(dú)特性質(zhì)決定的。所得醫(yī)用品特別是用于抑制手術(shù)粘連,也可用作止血?jiǎng)Ｆ渌猛具€有用作傷口的敷料,及作為更為昂貴的可生物吸收凝膠、如透明質(zhì)酸的替代物。
文檔編號(hào)A61L15/28GK1181980SQ9711711
公開日1998年5月20日 申請(qǐng)日期1997年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月28日
發(fā)明者D·M·維思曼, L·沙弗爾斯泰因, S·沃爾夫 申請(qǐng)人:莊臣及莊臣醫(yī)藥有限公司