專利名稱：應(yīng)用緩激肽-拮抗劑制備用于治療慢性纖維變性肝臟疾病和急性肝臟疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用緩激肽-拮抗劑制備用于治療慢性纖維變性肝臟疾病(肝硬變和肝纖維化)和急性肝臟疾病和預(yù)防并發(fā)癥的藥物。
緩激肽和類似的肽是有效的影響炎癥和疼痛發(fā)生和作用于血管的身體固有的物質(zhì)。應(yīng)用緩激肽-拮抗劑作為藥物來防治通過緩激肽促成，引起或促進(jìn)的狀態(tài)是已知的(EP-B0370453)。
令人驚異的是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，緩激肽-拮抗劑適合作為藥物用于治療慢性纖維變性的肝臟疾病(肝硬化和肝纖維化)和急性肝臟疾病和預(yù)防并發(fā)癥，特別是用于預(yù)防或者治療門靜脈高壓，代償機(jī)能障礙現(xiàn)象如腹水，水腫形成，肝腎綜合證，血壓過高的胃病和結(jié)腸病，脾腫大以及通過門靜脈高壓，側(cè)支循環(huán)和充血所致的在胃腸道內(nèi)的出血并發(fā)癥和由于慢性肌活動過度循環(huán)情況所致的一種心臟病及其后遺癥。
緩激肽-拮抗劑適合作為在用CCl4誘發(fā)的大鼠肝纖維化模型中顯示出一種排鈉利尿的效果的化合物。
特別適合的緩激肽-拮抗劑此外是式1的肽Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (I)，在其中Za1)是氫，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-鏈烷?；?，(C1-C8)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C4-C9)-環(huán)烷?；?，或(C1-C8)烷基磺酰基，其中各基團(tuán)的1，2或3個氫原子任選通過1，2
或3個相同或不相同的下列基團(tuán)羧基，NHR(1)，[(C1-C4)-烷基]NR(1)或[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基]NR(1)，其中R(1)是氫或一個氨基甲酸乙酯保護(hù)基，(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷基氨基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)烷基氨基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，鹵素，二-(C1-C8)-烷基氨基，二-[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)]-烷基氨基，氨基甲?；?，苯二甲酰亞氨基，1，8-萘二甲酰亞氨基，氨磺酰，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基置換，或在其中每種情況下1個氫原子任選通過下列中的一個殘基(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷基亞磺?；?，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基磺?；?，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基亞磺酰基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C3-C13)雜芳基和(C3-C13)-雜芳氧基置換，和1或2個氫原子通過1或2個相同或不相同的下列殘基羧基，氨基，(C1-C8)-烷基氨基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，鹵素，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺酰，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基置換；a2)是(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳?；?，(C6-C14)-芳基磺酰基，(C3-C13)-雜芳基，或(C3-C13)-雜芳?；?；
a3)是氨基甲?；?，它任選地在氮原子通過(C1-C8)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基被取代；其中在a1)，a2)和a3)中所定義的殘基芳基，雜芳基，芳?；?，芳基磺酰基和雜芳?；芜x通過下列的1，2，3或4個殘基羧基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基氨基，羥基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳?；u素，氰基，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺酰基和(C1-C6)-烷氧基羰基取代；P是-個直接鍵或是式II的殘基，-NR(2)-(U)-CO-(II)其中R(2)是氫，甲基或是一個氨基甲酸乙酯保護(hù)基，U是(C3-C8)-亞環(huán)烷基，(C6-C14)-亞芳基，(C3-C13)-亞雜芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-亞烷基，它們?nèi)芜x是被取代的，或者是[CHR(3)]n，其中n是1-8，優(yōu)選1-6，R(3)相互獨(dú)立為氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-雜芳基，它們除了氫之外任選地通過氨基，被取代的氨基，脒基，被取代的脒基，羥基，羧基，氨基甲酰基，胍基，被取代的胍基，脲基，被取代的脲基，巰基，甲巰基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，苯二甲酰亞氨基，1，8-萘二甲酰亞氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或環(huán)己基單取代，
在此被取代的氨基優(yōu)選-N(A’)-Z，被取代的脒基優(yōu)選-(NH＝)C-NH-Z，被取代的胍基優(yōu)選-N(A’)-C[＝N(A’)-NH-Z和被取代的脲基優(yōu)選-CO-N(A’)-Z，其中A’相互獨(dú)立地為氫或Z，在此Z如在a1)或a2)所定義；或其中R(2)和R(3)與攜帶它們的原子一起形成一個具有2至15個C-原子的單-，雙-或三環(huán)的環(huán)系；A如P所定義的；B是L-或D-構(gòu)型的堿性氨基酸，它可以在側(cè)鏈被取代；C是式IIIa或式IIIb的化合物G′-G′-GlyG′-NH-(CH2)p-CO(IIIa) (IIIb)其中P是2至8，和G’相互獨(dú)立地為式IV的殘基-NR(4)-CHR(5)-CO-(IV)其中R(4)和R(5)與攜帶它們的原子一起形成一個具有2至15個C-原子的雜環(huán)的單-，雙-或三環(huán)的環(huán)系。
E是一個中性的、酸性或堿性的、脂肪族的或脂環(huán)族-脂肪族的氨基酸的殘基；F相互獨(dú)立地是一個中性的、酸性或堿性的、脂肪族的或芳族的氨基酸的殘基，它可在側(cè)鏈被取代，或者是一個直接鍵；(D)Q是D-Tic，D-Phe，D-Oic、D-Thi或D-Nal；它們?nèi)芜x通過鹵素，甲基或甲氧基取代或者是下列式(V)的殘基。
其中X是氧，硫或者是一個直接鍵；R是氫，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中脂環(huán)任選地通過鹵素，甲基或甲氧基取代；G如上面G’所定義或者是一個直接鍵；F’如F所定義，一個殘基-NH-(CH2)q-，q＝2至8，或，如果G不是直接鍵，是一個直接鍵；l是-OH，-NH2或NHC2H5；K是殘基-NH-(CH2)x-CO-，X＝1-4，或一個直接鍵；和M如F定義，以及其生理上可以耐受的鹽。
適合的緩激肽-拮抗劑例如描述于專利申請WO 5/07294[Sicos Nova，Pseudopeptide]，WO94/08607[Scios Nova，Pseudopeptide]，WO94/06453[Stewart，aliphatic amino acid in 5Position]，WO93/11789[Nova]，EP-A 552 106[Adir]，EP-A 578521[Adir]，WO94/19372[Scios Nova，Cyclopeptide]，EP-A 370453[Hoechst]，EP-A 472 220[Syntex]，WO 92/18155[Nova]，WO92/18156[Nova]，WO92/17201[Cortech]和WO 94/11021[Cortech；式X(BKA)n的緩激肽-拮抗劑，其中X是一個結(jié)合單元，BKA是緩激肽-拮抗劑的肽鏈和n是大于1的整數(shù)；式X(BKA)的緩激肽-拮抗劑；和式(Y)(X)(BKA)的緩激肽-拮抗劑，Y等于一個配位體，它對于非緩激肽-受體是一個拮抗劑或是增效藥]。
特別適合的是式I的肽，在其中Z是氫或如上面關(guān)于a1)，a2)或a3)所定義，P是一個鍵或是式II的殘基-NR(2)-(U)-CO-(II)U等于CHR(3)和R(3)如上面所定義，R(2)等于H或CH3，A是一個鍵。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，在其中Z是氫或者是如上面關(guān)于a1)，a2)或a3)所定義，P是一個鍵或是式II的殘基-NR(2)-(U)-CO-(II)U等于CHR(3)和R(3)相互獨(dú)立地為氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-雜芳基，它們除了氫之外各自任選地通過氨基，被取代的氨基，羥基，羧基，氨基甲?；?，胍基，被取代的胍基，脲基，巰基，甲巰基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，苯二甲酰亞氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或環(huán)己基單取代，在此被取代的氨基優(yōu)選為-N(A’)-Z和被取代的胍基優(yōu)選為-N(A’)-C[＝N(A’)]-NH-Z，其中A’相互獨(dú)立地為氫或Z，在此Z如關(guān)于a1)或a2)所定義；或其中R(2)和R(3)與攜帶它們的原子形成一個具有2至15個C-原子的單-，雙-或三環(huán)的環(huán)系，R(2)等于H或CH3；A是一個鍵
(D)Q是D-Tic特別適合的是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)對-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(trans-丙基)-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-e-氨基己?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-TIc-Oic-Arg-OH苯甲酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH環(huán)己基羰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH吲哚-3-基-乙?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH二芐基乙?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH特別適合的是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)，對-胍基苯甲?；?Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH及其生理上可以耐受的鹽。
更特別適合的是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)及其生理上可以耐受的鹽。
可以經(jīng)腸內(nèi)，胃腸外-如皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)-，經(jīng)鼻，直腸或經(jīng)吸入來給藥?；钚晕镔|(zhì)的劑量取決于體重、年齡和給藥方式。
本發(fā)明的藥物制劑是用本來已知的制備溶液-、混合物-、粒劑-，片劑-或糖衣丸的方法來制備的。
為了胃腸外的應(yīng)用，將活性化合物或它們的生理上可以耐受的鹽，需要的話與制藥學(xué)上常用的助劑(例如為了等滲化或調(diào)pH)以及增溶劑、乳化劑、或其它的助劑一起制成溶液、懸浮液或乳劑。
對于所說明的藥物，制成可以注射的長效制劑用于皮下或肌內(nèi)注射也是有意義的。作為藥物形式可以使用例如油質(zhì)的結(jié)晶懸浮液、微膠囊、微粒、小?；蛑踩胛?，其中后者由組織可以耐受的聚合物，特別是可生物降解的聚合物，例如基于多乳酸-聚乙二醇酸-共聚物構(gòu)建的，其它可以考慮的聚合物是聚酰胺，聚酯，聚乙酸酯或多糖。
對于經(jīng)口應(yīng)用的形式，可以將活性化合物與對此常用的添加劑如載體物質(zhì)，穩(wěn)定劑或惰性的稀釋劑混合并通過常用的方法制成合適的給藥形式、如片劑、糖衣丸、膠囊、水質(zhì)的、醇的或油質(zhì)的懸浮液或水質(zhì)的、醇的或油質(zhì)的溶液。作為惰性載體可以應(yīng)用例如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富馬酸鎂或淀粉，特別是玉米淀粉，在此固體藥物的配制可以做成干燥的或者是潮濕的粒劑。作為油質(zhì)的載體物質(zhì)或溶劑可以考慮植物油或動物油，如葵花油或魚肝油。
并且也可以考慮口服的長效制劑或者是帶有抗胃液的涂層的制劑。長效制劑可以是基于包裹在脂肪、蠟或聚合物內(nèi)而制成。在此也可以是多涂層的或帶外殼的片劑或小丸。
對于所說明的藥物通過粘膜給藥以達(dá)到系統(tǒng)的有效濃度也是有意義的。這涉及到鼻內(nèi)，吸入和直腸應(yīng)用的可能性。
對于鼻內(nèi)的應(yīng)用形式，是將化合物與對此常用的添加劑如穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并通過常用的方法制成適合的給藥形式，如粉劑、水質(zhì)的、醇的或油質(zhì)的懸浮液或水質(zhì)的、醇的或油質(zhì)的溶液，水質(zhì)的鼻內(nèi)制劑可以加入螯合劑，如1，2-乙二胺-N，N，N’，N’-四醋酸和緩沖劑如醋酸，磷酸，檸檬酸，酒石酸和它們的鹽。多次給藥容器(Mehrfachdosenbehalter)含有保存劑如潔爾滅，氯代丁醇，洗必泰，山梨酸，苯甲酸，PHB-酯或有機(jī)汞化合物。鼻溶液的給藥可以借助定藥量的噴霧器來完成或者是做成帶有提高粘度成分的滴鼻劑或者是鼻凍膠或鼻油膏。
對于吸入應(yīng)用可以在應(yīng)用惰性載體氣體的條件下使用噴霧器或加壓氣體包裝。
用于鼻或肺的粉劑給藥要求特殊的給藥器。
基于體重為75kg的成人，有效劑量總計(jì)至少為0.001mg/kg/日，優(yōu)選至少為0.01mg/kg/日，最多為3mg/kg/日，優(yōu)選0.03至1mg/kg/日，這與病癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。
對于氨基酸應(yīng)用的縮寫是相當(dāng)于在肽化學(xué)中通用的三個字母-密碼，如在歐洲生化雜志(Europ.J.biochem)138，9(1984)所說明的。其它的所用的縮寫列表如下AegN-(2-氨基乙基)甘氨酸Cpg環(huán)戊基甘氨酰Fmoc 9-芴基甲氧基羰基Nal2-萘基丙氨酰Oic順式，內(nèi)-八氫吲哚-2-羰基Thi2-噻吩基丙氨酰Tic1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基例1HOE 140對于用四氯化碳誘發(fā)的大鼠肝纖維化的尿和電解質(zhì)排出的影響方法
應(yīng)用Wistar大鼠(飼養(yǎng)者Hoechst AG，Kastengrund)，開始體重為120-150g肝纖維化的引發(fā)如在Bickel等，J.Hepatol.，13(Suppl.3)(1991)26-33中所述誘發(fā)肝纖維化。動物得到劑量為1ml/kg的四氯化碳(CCl4)，口服每周二次共至少6周，肝纖維化是通過肝的膠原蛋白含量和肝的相關(guān)血清指標(biāo)(膽紅素，ALAT，膽酸)證實(shí)的。
在纖維變性的過程中是將動物保持在如下所述的標(biāo)準(zhǔn)條件下日-夜節(jié)律(明期從6.30至18.30)，室溫22±2℃和相對空氣濕度60±10％。動物得到標(biāo)準(zhǔn)化的大鼠飼料(AltrominR1321)和水隨意。
尿鹽排泄和利尿試驗(yàn)到利尿試驗(yàn)時動物已達(dá)到200-320g之間的體重。飼料已經(jīng)在試驗(yàn)前16小時取走和在整個的試驗(yàn)中不再給。動物允許自由獲得水直至試驗(yàn)真正開始。在利尿試驗(yàn)持續(xù)時間內(nèi)動物被保持在特殊的利尿籠子中。一個控制的利尿是在0時用經(jīng)口經(jīng)予每公斤體重20ml水引發(fā)。在0到5時和6到24時的收集期單獨(dú)對每一個動物查明電解質(zhì)的排泄和尿的體積。
5天后對相同的動物在給予緩激肽-拮抗劑的條件下重新進(jìn)行試驗(yàn)，動物在0時和6時的時刻各得到0.3mg/kg HOE 140(皮下，溶解在5ml生理鹽水/每公斤體重)。
鈉和鉀用火焰光譜分析測定(火焰光度計(jì)Eppendorf，Hamburg)。氯是用銀滴定法通過電位分析確定終點(diǎn)來測量的(尿氯量計(jì)Eppendorf，Hamburg)。分析的結(jié)果都用于尿排泄(ml/kg體重)和電解質(zhì)排泄(mmol/lkg體重)的計(jì)算。結(jié)果 表1(平均值 (MW)±SD，n＝10)收集期收集期1-5小時 6-24小時對照HOE 140 對照HOE 140尿體積MW19,06 26,59*23,2931,03*(ml/kgSD 5,694,828,5711,81MW 0,210,48*1,43 4,10***(mmol/kg) SD 0,160,190,90 1,40鉀MW 0,430,512,85 2,10*(mmol/kg) SD 0,270,320,85 1,00氯MW 0,310,350,87 3,27***(mmol/kg) SD 0,210,260,35 1,22*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001統(tǒng)計(jì)結(jié)果是以算術(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)方式給出的。統(tǒng)計(jì)學(xué)的檢驗(yàn)是用T-試驗(yàn)或在偏離正常分布時用根據(jù)Manm-Whitney的非參數(shù)試驗(yàn)進(jìn)行的。
結(jié)果和評價用緩激肽-拮抗劑處理的動物在用四氯化碳誘發(fā)的肝纖維化大鼠中顯示出鈉排泄的顯著提高。作為例子在表1中列出了用肽的緩激肽-拮抗劑Hoe 140(INN lcatibant)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果得出明顯的、統(tǒng)計(jì)意義的排鈉利尿。
大鼠用四氫化碳誘發(fā)的肝纖維化模型作為對于人的肝硬變的模型是普遍公認(rèn)的。過剩的鈉潴留對于人和動物的肝纖維化和肝硬化是特征性的并被視為是嚴(yán)重的血液動力障礙的后果(Schrier等，肝臟學(xué)(Hepatology)8(1988)1151-1157)。這種血液動力障礙形成門靜脈高壓，與尤其在內(nèi)臟神經(jīng)區(qū)過度的外周血管擴(kuò)張(肌活動過多的循環(huán)狀態(tài))緊密相聯(lián)。外周血管擴(kuò)張的原因至今尚不清楚。病理的鈉-和水潴留又使癥狀惡化，這時它可以例如促成水腫形成和腹水。門靜脈高壓與不適宜的外周血管擴(kuò)張和鈉潴留是有聯(lián)系的。這些對于肝纖維化和肝硬復(fù)的代償失調(diào)現(xiàn)象是負(fù)有責(zé)任的。這種代償失調(diào)現(xiàn)象不僅包括如形成水腫和腹水等癥狀，而且也包括所謂的肝腎綜合癥。(作為嚴(yán)重肝臟疾病后果的腎機(jī)能衰竭)。
緩激肽-拮抗劑對于肝纖維化和肝硬化大鼠顯著的排鈉利尿作用是出乎意料之外的，因?yàn)榫徏る?拮抗劑對健度的動物沒有顯示出這種作用，相反，在特殊的高血壓-模型中甚至可以導(dǎo)致利尿和鈉排泄的減少。(Madeddu等，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)106(1992)380-386；Majima等，高血壓(Hypertension)，22(1993)705-714)。因?yàn)榫徏る脑谀I臟中可以通過血管的和小管機(jī)制刺激尿鹽排泄和利尿。
緩激肽是內(nèi)源性的肽，在不同的血管區(qū)具有強(qiáng)大的血管擴(kuò)張?zhí)匦?。我們的結(jié)果表明，具有強(qiáng)大血管擴(kuò)張?zhí)匦缘木徏る氖沁^度鈉潴留和病理血管擴(kuò)張的重要介質(zhì)。改善的血液動力情況遠(yuǎn)運(yùn)過度補(bǔ)償了通過抑制內(nèi)源性緩激肽在腎臟中的刺激作用造成可能的鈉-和水排泄的限制，因此產(chǎn)生了治療的益處。
因此緩激肽-拮抗劑適合對于慢性纖維變性的肝臟疾病(肝硬化和肝纖維化)和急性肝臟疾病的治療和預(yù)防和用于并發(fā)癥的預(yù)防。
權(quán)利要求
1.應(yīng)用緩激肽-拮抗劑或其生理上可以耐受的鹽制備用于治療慢性纖維變性的肝臟疾病(肝硬變和肝纖維化)和急性肝臟疾病和預(yù)防并發(fā)癥的藥物。
2.按權(quán)利要求1的式I緩激肽-拮抗劑及其生理上可耐受鹽的應(yīng)用Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I (I)，在其中Za1)是氫，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-鏈烷酰基，(C1-C8)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C4-C9)-環(huán)烷?；?，或(C1-C8)烷基磺酰基，其中各基團(tuán)的1，2或3個氫原子任選通過1，2或3個相同或不相同的下列基團(tuán)羧基，NHR(1)，[(C1-C4)-烷基]NR(1)或[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基]NR(1)，其中R(1)是氫或一個氨基甲酸乙酯保護(hù)基，(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷基氨基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)烷基氨基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，鹵素，二-(C1-C8)-烷基氨基，二-[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)]-烷基氨基，氨基甲?；蕉柞啺被?，1，8-萘二甲酰亞氨基，氨磺酰，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基置換，或在其中每種情況下1個氫原子任選通過下列中的一個殘基(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷基磺?；?，(C1-C6)-烷基亞磺酰基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基磺?；珻6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基亞磺?；?C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C3-C13)雜芳基和(C3-C13)-雜芳氧基置換，和1或2個氫原子通過1或2個相同或不相同的下列殘基羧基，氨基，(C1-C8)-烷基氨基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，鹵素，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺酰，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基置換；a2)是(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳?；?C6-C14)-芳基磺?；?C3-C13)-雜芳基，或(C3-C13)-雜芳酰基；a3)是氨基甲?；?，它任選地在氮原子通過(C1-C8)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基被取代；其中在a1)，a2)和a3)中所定義的殘基芳基，雜芳基，芳酰基，芳基磺酰基和雜芳?；芜x通過下列的1，2，3或4個殘基羧基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基氨基，羥基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳?；u素，氰基，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺?；?C1-C6)-烷氧基羰基取代；P是一個直接鍵或是式II的殘基，-NR(2)-(U)-CO-(II)其中R(2)是氫，甲基或是一個氨基甲酸乙酯保護(hù)基，U是(C3-C8)-亞環(huán)烷基，(C6-C14)-亞芳基，(C3-C13)-亞雜芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-亞烷基，它們?nèi)芜x是被取代的，或者是[CHR(3)]n，其中n是1-8，優(yōu)選1-6，R(3)相互獨(dú)立為氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-雜芳基，它們除了氫之外任選地通過氨基，被取代的氨基，脒基，被取代的脒基，羥基，羧基，氨基甲?；一?，被取代的胍基，脲基，被取代的脲基，巰基，甲巰基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，苯二甲酰亞氨基，1，8-萘二甲酰亞氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或環(huán)己基單取代，或其中R(2)和R(3)與攜帶它們的原子一起形成一個具有2至15個C-原子的單-，雙-或三環(huán)的環(huán)系；A如P所定義的；B是L-或D-構(gòu)型的堿性氨基酸，它可以在側(cè)鏈被取代；C是式IIIa或式IIIb的化合物G′-G′-GlyG′-NH-(CH2)p-CO(IIIa) (IIIb)其中P是2至8，和G’相互獨(dú)立地為式IV的殘基-NR(4)-CHR(5)-CO-(IV)其中R(4)和R(5)與攜帶它們的原子一起形成一個具有2至15個C-原子的雜環(huán)的單-，雙-或三環(huán)的環(huán)系。E是一個中性的、酸性或堿性的、脂肪族的或脂環(huán)族-脂肪族的氨基酸的殘基；F相互獨(dú)立地是一個中性的、酸性或堿性的、脂肪族的或芳族的氨基酸的殘基，它可在側(cè)鏈被取代，或者是一個直接鍵；(D)Q是D-Tic，D-Phe，D-Oic、D-Thi或D-Nal；它們?nèi)芜x通過鹵素，甲基或甲氧基取代或者是下列式(V)的殘基，
其中X是氧，硫或者是一個直接鍵；R是氫，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中脂環(huán)任選地通過鹵素，甲基或甲氧基取代；G如上面G’所定義或者是一個直接鍵；F’如F所定義，一個殘基-NH-(CH2)q-，q＝2至8，或，如果G不是直接鍵，是一個直接鍵；l是-OH，-NH2或NHC2H5；K是殘基-NH-(CH2)x-CO-，X＝1-4，或一個直接鍵；和M如F定義，以及其生理上可以耐受的鹽。
3.按權(quán)利要求2的式I的緩激肽-拮抗劑及其生理上可耐受鹽的應(yīng)用，Z是氫或如上面關(guān)于a1)，a2)或a3)所定義，P是一個鍵或是式II的殘基-NR(2)-(U)-CO- (II)U等于CHR(3)和R(3)如上面所定義的，R(2)等于H或CH3，A是一個鍵。
4.按權(quán)利要求2的式I的緩激肽-拮抗劑的應(yīng)用，Z是氫或者是如上面關(guān)于a1)，a2)或a3)所定義，P是一個鍵或是式II的殘基-NR(2)-(U)-CO-(II)U等于CHR(3)和R(3)相互獨(dú)立地為氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-雜芳基，它們除了氫之外各自任選地通過氨基，被取代的氨基，羥基，羧基，氨基甲?；一?，被取代的胍基，脲基，巰基，甲巰基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，苯二甲酰亞氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或環(huán)己基單取代，或其中R(2)和R(3)與攜帶它們的原子形成一個具有2至15個C-原子的單-，雙-或三環(huán)的環(huán)系，R(2)等于H或CH3；A是一個鍵(D)Q是D-Tic
5.按權(quán)利要求2的應(yīng)用，應(yīng)用緩激肽-拮抗劑或其生理上可以耐受的鹽制備用于治療慢性纖維變性的肝臟疾病(肝硬變和肝纖維化)和急性肝臟疾病和預(yù)防并發(fā)癥的藥物，其特征在于，緩激肽-拮抗劑是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)，對-胍基苯甲?；?Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Hyp E(trans-丙基)-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-ε-氨基已?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH苯甲?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH環(huán)己基羰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHFmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH吲哚-3-基-乙?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH二芐基乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
6.按權(quán)利要求5的緩激肽-拮抗劑的應(yīng)用，其特征在于，緩激肽-拮抗劑是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)，或?qū)?胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH。
7.按權(quán)利要求5的緩激肽-拮抗劑的應(yīng)用，其特征在于，緩激肽-拮抗劑是H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)。
全文摘要
本發(fā)明涉及應(yīng)用緩激肽-拮抗劑制備用于治療慢性纖維發(fā)生肝臟疾病(肝硬化和肝纖維化)和急性肝臟疾病和預(yù)防并發(fā)癥，特別是用于預(yù)防和治療門靜脈高壓，代償機(jī)能障礙現(xiàn)象如腹水，水腫形成，肝腎綜合癥，血壓過高的胃病和結(jié)腸病，脾腫大以及通過門靜脈高壓，側(cè)支循環(huán)和充血所致的胃腸道內(nèi)的出血并發(fā)癥和由于慢性肌活動過度循環(huán)情況所致的一種心臟病及其后遺癥的藥物。
文檔編號A61K38/00GK1164421SQ9710454
公開日1997年11月12日 申請日期1997年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月27日
發(fā)明者G·比里泊勒, S·漢克, J·克諾勒, K·威勒茨, M·赫洛泊特, M·比克爾 申請人:赫徹斯特股份公司