專(zhuān)利名稱(chēng)：治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種很好地用作關(guān)節(jié)炎治療劑，尤其是抗風(fēng)濕藥劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
作為一種關(guān)節(jié)的炎癥，關(guān)節(jié)炎有多種發(fā)病形式，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和與關(guān)節(jié)發(fā)炎相關(guān)的疾病。
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也稱(chēng)為慢性風(fēng)濕病，是一種慢性多型關(guān)節(jié)炎，其特征在于關(guān)節(jié)囊內(nèi)層的滑膜中的炎性變化。關(guān)節(jié)炎疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是漸進(jìn)性的，并引起例如變形和屈撓不能等關(guān)節(jié)病變，經(jīng)常因缺乏有效治療和后繼噁化而導(dǎo)致嚴(yán)重的身體障礙。
傳統(tǒng)上，這些類(lèi)型的關(guān)節(jié)炎用不同的藥物進(jìn)行化學(xué)治療，包括類(lèi)固醇如可的松和其它腎上腺皮質(zhì)激素；非類(lèi)固醇抗炎劑如阿司匹林、吡羅昔康和吲哚美辛；金劑如硫代蘋(píng)果酸金鈉；抗風(fēng)濕藥劑如氯喹制劑和D-青霉胺；抗痛風(fēng)劑如秋水仙素；以及免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤和左旋咪唑。然而這些藥物存在缺點(diǎn)，如妨礙藥物長(zhǎng)期使用的嚴(yán)重副作應(yīng)；缺乏抗炎作用以及對(duì)已發(fā)生的關(guān)節(jié)炎無(wú)效等。
近年來(lái)，具有喹啉/喹唑啉骨架的預(yù)防/治療關(guān)節(jié)炎的新藥因其低毒性和優(yōu)良的預(yù)防/治療關(guān)節(jié)炎效果而倍受重視。然而，使用喹啉/喹唑啉系列藥物以預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎，需要數(shù)周到數(shù)月的時(shí)間才能得到預(yù)期的效果，其原因是慢性關(guān)節(jié)炎的根本起因通過(guò)免疫異常的改善及對(duì)骨骼及軟骨的作用而得以防止。因此有必要解決這些問(wèn)題，并開(kāi)發(fā)一種對(duì)急性炎癥和疼痛有對(duì)癥療效的關(guān)節(jié)炎治療劑。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在用一種藥物治療慢性關(guān)節(jié)炎時(shí)，用藥初期即有極好的消炎止痛的效果，并能安全地維持一段長(zhǎng)時(shí)間，該藥物包括一種預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物及一種具抑制急性炎癥和止痛效果的、可在30分鐘、兩到三天或最遲一周之內(nèi)顯示治療效果的速效消炎止痛劑的組合，所述消火止痛劑如①一種環(huán)氧合酶抑制劑，②一種中樞止痛劑，③一種類(lèi)固醇或④一種抗炎的酶制劑。發(fā)明者基于這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了深入的研究，完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及(1)一種藥物組合物，它包括預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和一種速效消炎止痛劑的組合。
(2)項(xiàng)目(1)中的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種環(huán)氧合酶抑制劑。
(3)項(xiàng)目(1)中的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種中樞鎮(zhèn)痛劑。
(4)項(xiàng)目(1)中的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種類(lèi)固醇。
(5)項(xiàng)目(1)中的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種抗炎的酶制劑。
(6)項(xiàng)目(1)中的藥物組合物，其中所述用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物包含一種由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分，
其中Y代表一個(gè)氮原子或C-G(G表示可能被酯化或酰胺化的羧基，?；蛄u烷基)；R代表任選取代的烴殘基，或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)；X代表一個(gè)氧原子或任選氧化的硫原子；n代表0或1；k代表0或1；G或R可結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；環(huán)A和B可能各自帶有一個(gè)取代基。
(7)項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中n代表0，并且任選取代的烴殘基R可以表示為CH2-X1-Z1，其中X1代表一個(gè)氧原子、一個(gè)任選氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m代表一個(gè)0至5的整數(shù))；Z1代表一個(gè)任選取代的烴殘基、一個(gè)任選取代的雜環(huán)基團(tuán)或一個(gè)任選取代的氨基。
(8)上述項(xiàng)目(7)中的藥物組合物，其中X1是-(CH2)m-(m是0或1)。
(9)上述項(xiàng)目(7)中的藥物組合物，其中代表Z1的任選取代雜環(huán)基團(tuán)是一個(gè)含有二或三個(gè)雜原子的芳香五元雜環(huán)。
(10)上述項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中Y是C-G。
(11)上述項(xiàng)目(10)中的藥物組合物，其中G是一個(gè)C1-6烷氧羰基。
(12)上述項(xiàng)目(10)中的藥物組合物，其中G為乙氧羰基。
(13)上述項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中環(huán)A被至少一個(gè)烷氧基所取代。
(14)上述項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中環(huán)A被兩個(gè)甲氧基取代。
(15)上述項(xiàng)目(14)中的藥物組合物，其中環(huán)A分別在喹啉環(huán)或喹唑啉環(huán)的6位和7位被兩個(gè)甲氧基所取代。
(16)上述項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中環(huán)B被至少一個(gè)烷氧基取代。
(17)上述項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中環(huán)B被兩個(gè)相同或不同的烷氧基取代。
(18)上述項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中k為0。
(19)上述項(xiàng)目(6)中的藥物組合物，其中式(I)所表示的化合物是6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫代甲基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙基硫代甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫代甲基]喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧羰基喹啉-2-乙酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
(20)一種關(guān)節(jié)炎的治療藥劑，包括一種預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和一種速效消炎止痛劑的組合。
(21)一種治療哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎和/或炎癥的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用有療效劑量的預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物及一種速效的消炎止痛劑。
(22)根據(jù)上述項(xiàng)目(21)的方法，其中用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛劑是同時(shí)施用的。
(23)根據(jù)上述項(xiàng)目(21)的方法，其中用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛劑是順序施用的。
(24)預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛劑的一種組合在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎和/或炎癥的制劑中的應(yīng)用。
發(fā)明的最優(yōu)實(shí)施方式本發(fā)明中所用預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物一般指預(yù)防/治療關(guān)節(jié)炎的一類(lèi)藥劑，它包括作為有效組分的含有喹啉或喹唑啉骨架的化合物。這些化合物及其制備方法已被詳細(xì)描述過(guò)，如日本專(zhuān)利未審查公報(bào)(公開(kāi)特許公報(bào))306052/1994(EP-A-0567107)，118266/1995(EP-A-0608870)，69890/1995(EP-A-0634169)，53419/1996(EP-A-0686630)和W095/24394。這些化合物用上述(I)表示，它們對(duì)關(guān)節(jié)炎的預(yù)防/治療均有活性，并有利地用于本發(fā)明。
上式(I)中，任選取代的烴殘基R可以是脂肪烴殘基、脂環(huán)烴殘基、脂環(huán)—脂肪烴殘基、芳香碳環(huán)—脂肪烴殘基和芳香烴殘基。
這些脂肪烴基包括具有1到8個(gè)碳原子的飽和脂肪烴殘基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基，異己基，庚基，辛基)；以及含2至8碳原子的不飽和脂肪烴殘基(如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基)。
上述脂環(huán)烴殘基包括3到7個(gè)碳原子的飽和脂環(huán)烴殘基(如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)；和5到7個(gè)碳原子的不飽和脂環(huán)烴殘基(如1-環(huán)戊烯基，2-環(huán)戊烯基，3-環(huán)戊烯基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，1-環(huán)庚烯基，2-環(huán)庚烯基，3-環(huán)庚烯基，2，4-環(huán)庚二烯基)。
上述脂環(huán)—脂肪烴殘基包含所有由一個(gè)上述脂環(huán)烴殘基和一個(gè)上述的脂肪烴殘基所組成的C4-9基團(tuán)(如環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基甲基，3-環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己基甲基，3-環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)庚基甲基，環(huán)庚基乙基)。
上述芳香碳環(huán)—脂肪烴殘基包括7到9碳原子的苯基烷基(如芐基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-苯丙基)；和11到13碳的萘烷基(如α-萘甲基，α-萘乙基，β-萘甲基和β-萘乙基)。
上述芳香烴殘基包括苯基和萘基(如α-萘基，β-萘基)。
任選取代的烴殘基R優(yōu)選表示式為-CH2-X1-Z1的基團(tuán)，其中X1代表一個(gè)氧原子、一個(gè)任選氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m代表0至5的整數(shù))；Z1代表一個(gè)任選取代的烴殘基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，或一個(gè)任選取代的氨基。
任選氧化的硫原子X(jué)1的例子有硫代基、亞磺?；突酋；?，其中優(yōu)選的是硫代基。
X1優(yōu)選-(CH2)m-(m代表0，1或2，優(yōu)選為0或1)。
優(yōu)選取代烴殘基Z1的例子與上述任選取代烴殘基R的例子相同。
任選取代雜環(huán)基團(tuán)Z1的雜環(huán)基的例子有(i)包含一個(gè)硫、氮或氧原子的五至七元雜環(huán)基團(tuán)；(ii)包含二到四個(gè)氮原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)，以及(iii)含1或2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)，這些雜環(huán)基團(tuán)可能與一個(gè)含兩個(gè)或少于兩個(gè)氮原子的六元環(huán)、一個(gè)苯環(huán)、或含一個(gè)硫原子的五元環(huán)相稠合。
這些雜環(huán)基團(tuán)的例子包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，3-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-三唑-3-基，1，3，4-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，四唑-5-基，苯并咪唑-2-基，吲哚-3-基，苯并吡唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。
任選取代的雜環(huán)基團(tuán)Z1優(yōu)選為含2或3個(gè)雜原子(如氧、氮、硫原子)的芳香五元雜環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選為2-咪唑基、1，2，4-三唑-3-基。
上式(I)中，任選取代的雜環(huán)基團(tuán)R的例子與上述任選取代雜環(huán)基團(tuán)Z1相同。
上式(I)中，由上述的R或Z1代表的烴殘基和雜環(huán)基可以在其環(huán)上任選取代位上有1至3個(gè)取代基。這些取代基包括脂肪鏈烴基，脂環(huán)烴基，芳基，芳香雜環(huán)基，非芳香性雜環(huán)基，鹵素，硝基，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選取代的羥基，任選取代的巰基，及任選酯化的羧基。
上述作為R或Z1代表的烴殘基和雜環(huán)基的取代基的脂肪鏈烴基包括直鏈或支鏈脂肪烴基如烷基(優(yōu)選C1-10烷基)、烯基(優(yōu)選C2-10烯基)和炔基(優(yōu)選C2-10炔基)。
優(yōu)選的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二己基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基，戊基，辛基，壬基，癸基。
優(yōu)選的烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
優(yōu)選的炔基的例子包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
作為R或Z1分別代表的烴基和雜環(huán)基團(tuán)的取代基的脂環(huán)烴基包括飽和或不飽和的C3-8脂環(huán)烴基，如C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烯基和C4-8環(huán)二烯基。
C3-8環(huán)烷基的優(yōu)選例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2.2.1]庚基，二環(huán)[2.2.2]辛基，二環(huán)[3.2.1]辛基，二環(huán)[3.2.2]壬基，二環(huán)[3.3.1]壬基，二環(huán)[4.2.1]壬基和二環(huán)[4.3.1]癸基。
C3-8環(huán)烯基的優(yōu)選例子包括5到7碳原子的環(huán)烯基團(tuán)，如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。
C4-8環(huán)二烯基的優(yōu)選例子包括5至7碳的環(huán)二烯基，如2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)戊二烯-1-基。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的芳基是單環(huán)或稠合的多環(huán)芳香烴基，優(yōu)選苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基及其它，更優(yōu)選的是苯基、1-萘基、2-萘基及其它。
上述作為R或Z1所代表的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的芳香性雜環(huán)基的優(yōu)選例子包括芳香性單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基)；和稠合芳香雜環(huán)基團(tuán)(如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，曾啉基，喹唑啉基，喹噁啉基，酞嗪基，萘嗪基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，苯并噁嗪基，苯并噻嗪基，吩嗪基，苯并噁噻基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基)。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的非芳香性雜環(huán)基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括對(duì)芐苯基甲酰氨基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，piperizinyl，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基和哌嗪基。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的鹵素的例子包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選的是氟和氯。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的任選取代氨基的例子包括氨基和有一或兩個(gè)取代基的取代氨基，這些取代基選自C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基和芳香基團(tuán)等(如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，三烯丙氨基，環(huán)己氨基，苯氨基，N-甲基-N-苯氨基)。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的任選取代?；睦影柞；湍切┯梢粋€(gè)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳香性基團(tuán)與一個(gè)羰基相結(jié)合所得的基團(tuán)(如乙酰基，丙?；?，丁酰基，異丁酰基，戊酰基，異戊?；?，新戊?；乎；?，庚?；?，辛?；?，環(huán)丁酰基，環(huán)戊?；h(huán)己?；?，環(huán)庚?；投辊；?-環(huán)己烯?；?，苯甲?；?，煙?；?。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的任選取代羥基的例子包括羥基和有一個(gè)合適取代基、尤其是作為羥基保護(hù)基的取代基的取代羥基，例如烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基及芳氧基。
所述烷氧基優(yōu)選C1-10烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基)。
所述烯氧基例如C2-10烯氧基(如烯丙氧基，巴豆氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-環(huán)戊烯氧基和2-環(huán)己烯氧基)。
所述炔氧基例如C2-10炔氧基。
所述芳烷氧基例如苯基-C1-4-烷氧基(如芐氧基，苯乙氧基)。
所述酰氧基優(yōu)選為一個(gè)C2-4鏈烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基)。
所述芳氧基例如苯氧基和4-氯苯氧基。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的任選取代巰基的例子包括巰基和有合適取代基的取代巰基，該取代基尤其是作為巰基保護(hù)基的取代基，如烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基和酰硫基。
所述烷硫基優(yōu)選C1-10烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基)。
所述烯硫基優(yōu)選C2-10烯硫基。
所述炔硫基優(yōu)選C2-10炔硫基。
所述芳烷硫基例如苯基-C1-4-烷硫基(如芐硫基，苯乙硫基)。
所述酰硫基優(yōu)選C2-4酰硫基(如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，異丁酰硫基)。
上述作為R或Z1所表示的烴基和雜環(huán)基團(tuán)取代基的任選酯化羧基的例子包括羧基、一個(gè)羧基與一個(gè)C1-6烷基相結(jié)合的基團(tuán)(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基和己氧羰基)、一個(gè)羧基與一個(gè)C3-6烯基相結(jié)合的基團(tuán)(如烯丙氧基羰基，巴豆氧基羰基，2-戊烯氧基羰基和3-己烯氧基羰基)及一個(gè)羰基與一個(gè)芳烷基結(jié)合的基團(tuán)(如芐氧羰基，苯乙氧羰基)。
在上式(I)中，在R或Z1各自代表的烴基和雜環(huán)基團(tuán)上的取代基還可以在任意取代位再有任選一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選為一至三個(gè)取代基。這些取代基的例子包括C1-10低級(jí)烷基、C2-10低級(jí)烯基、C2-10低級(jí)炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳香性雜環(huán)基、非芳香性雜環(huán)基、芳烷基(如芳基-C1-6-烷基)、氨基、N-單取代氨基、N，N-雙取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-單取代氨基甲?；?如甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；交被柞；?、N，N-二取代氨基甲?；?N，N-二甲基氨基甲?；琋，N-二乙基氨基甲?；哙ぷ踊被柞；?，嗎啉基氨基甲酰基，等等)、氨磺?；?、N-單取代氨磺酰基(如甲基氨磺?；?，乙基氨磺?；交被酋；?，對(duì)甲苯基氨磺?；?、N，N-雙取代氨磺?；?如N，N-二甲基氨磺?；?，N-甲基-N-苯基氨磺?；?，哌啶氨磺?；?，嗎啉氨磺酰基，等等)、羧基、C1-10低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基)、羥基、C1-10低級(jí)烷氧基、C2-10低級(jí)烯氧基、C3-10環(huán)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、疊氮基、鹵原子、硝基和亞硝基。這些取代基的例子與那些R或Z1代表的烴基和雜環(huán)基的取代基相同。
在上式(I)中，如R是-CH2-X1-Z1，則任選取代的氨基Z1由-N(R1)(R2)表示(R1和R2可以相同或不同，代表一個(gè)氫原子、任選取代的烴殘基、或任選取代的雜環(huán)基；或者R1與R2結(jié)合形成一個(gè)環(huán))。
任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基R1或R2的例子與上述R代表的任選取代的烴殘基或任選取代的雜環(huán)基的例子相同。
以R1或R2代表的烴殘基或雜環(huán)基團(tuán)，在其鏈或環(huán)上的任意取代位可能有一至三個(gè)取代基。這些取代基的例子與R代表的烴殘基或雜環(huán)基的取代基的例子相同。在烴基和雜環(huán)基R1或R2上的取代基可在任意取代位有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選為1至3個(gè)。這些取代基的例子包括C1-10低級(jí)烷基，C2-10低級(jí)烯基，C2-10低級(jí)炔基，C3-7環(huán)烷基，芳基，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，芳烷基，氨基，N-單取代氨基，N，N-雙取代氨基，脒基，酰基，氨基甲酰基，N-單取代氨基甲?；琋，N-二取代氨基甲?；被酋；?，N-單取代氨磺酰基，N，N-二取代氨磺?；?，羧基，低級(jí)C1-10烷氧羰基，羥基，低級(jí)C1-10烷氧基，低級(jí)C2-10烯氧基，C3-8環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，巰基，低級(jí)C1-6烷硫基，芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵素。這些取代基的例子與R所代表的烴殘基或雜環(huán)基的取代基的例子相同。
R1和R2可以相結(jié)合形成一個(gè)環(huán)，這些-N(R1)(R2)環(huán)包括1-吡咯烷基，1-咪唑烷基，1-吡唑烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基，高哌嗪-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，四唑-1-基，苯并咪唑-1-基，吲哚-1-基和1H-吲唑-1-基。
以X代表的任選氧化的硫原子的例子有硫代基、亞磺酰基和磺?；?，優(yōu)選為硫代基。
上式(I)中，環(huán)A和環(huán)B均可有一取代基。這些取代基包括鹵原子，硝基，任選取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，任選取代的羥基，任選取代的硫基，任選取代的氨基，任選取代的?；?如C1-10烷酰基，C2-10烯酰基，C2-10炔?；?，任選酯化的羧基，以及任選取代的芳環(huán)基團(tuán)。
上述環(huán)A和環(huán)B的鹵原子取代基的例子包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
上述環(huán)A和環(huán)B的取代基任選取代的C1-10烷基的實(shí)例，可以是直鏈C1-10烷基，支鏈C3-10烷基或C3-10環(huán)烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
上述環(huán)A和環(huán)B的取代基任選取代的羥基的例子包括羥基和有一個(gè)合適取代基，特別是作為羥基保護(hù)基的取代基的取代羥基，例如烷氧基，烯氧基，芳烷氧基，酰氧基及芳氧基。
所述烷氧基優(yōu)選C1-10烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基)。
所述烯氧基例如C2-10烯氧基(如烯丙氧基，巴豆氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-環(huán)戊烯甲氧基和2-環(huán)己烯甲氧基)。
所述炔氧基優(yōu)選C2-10炔氧基。
所述芳烷氧基例如苯基-C1-4-烷氧基(如芐氧基，苯乙氧基)。
所述酰氧基優(yōu)選為一個(gè)C2-4鏈烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基)。
所述芳氧基例如苯氧基和4-氯苯氧基等。
上述作為環(huán)A和B取代基的任選取代的巰基的例子包括巰基和有合適取代基的取代巰基，該取代基尤其是作為巰基保護(hù)基的取代基，如烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基、酰硫基和芳硫基。
所述烷硫基優(yōu)選C1-10烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基)。
所述烯硫基優(yōu)選C2-10烯硫基。
所述炔硫基優(yōu)選C2-10炔硫基。
所述芳烷硫基例如苯基-C1-4-烷硫基(如芐硫基，苯乙硫基)。
所述酰硫基優(yōu)選C2-4酰硫基(如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，異丁酰硫基)。
所述芳硫基的例子有苯硫基和4-氯苯基等。
上述作為環(huán)A和環(huán)B取代基的任選取代的氨基的例子包括氨基和有一或兩個(gè)取代基的取代氨基，這些取代基選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳香基團(tuán)等等(如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙氨基，環(huán)己氨基，苯氨基，N-甲基-N-苯氨基)。
上述作為環(huán)A和環(huán)B取代基的任選取代的?；睦影柞；湍切┯梢粋€(gè)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳香性基團(tuán)與一個(gè)羰基相結(jié)合的基團(tuán)(如乙?；?，丙酰基，丁酰基，異丁?；祯；?，異戊酰基，新戊?；乎；?，庚?；?，辛酰基，環(huán)丁?；?，環(huán)戊?；h(huán)己?；?，環(huán)庚?；投辊；?-環(huán)己?；?，苯甲酰基，煙酰基)。
上述作為環(huán)A和環(huán)B取代基的任選酯化的羧基的例子包括羧基、一個(gè)羧基與一個(gè)C1-6鏈烷基相結(jié)合的基團(tuán)(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基和己氧羰基)、一個(gè)羧基和一個(gè)C3-6烯基相結(jié)合的基團(tuán)(如烯丙氧羰基，巴豆氧羰基，2-戊烯氧羰基和3-己烯氧羰基)及一個(gè)羰基與一個(gè)芳烷氧基結(jié)合的基團(tuán)(如芐氧羰基，苯乙氧羰基等)。
上述作為環(huán)A和環(huán)B取代基的任選取代的芳環(huán)基的例子包括C6-14芳香烴基(如苯基，萘基，蒽基等)，及雜環(huán)芳香基(如吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基和噻唑基)。
這些環(huán)A和環(huán)B的取代基各自可在環(huán)的任意取代位上；可存在一至四個(gè)相同或不同的取代基。若環(huán)A或B的取代基相鄰，這些取代基可以結(jié)合形成以-(CH2)t-或-O-(CH2)l-O-表示的環(huán)(t是3至5的整數(shù)；l是1至3的整數(shù))；這些環(huán)包括與苯環(huán)上碳原子結(jié)合形成的5至7元環(huán)。
環(huán)A優(yōu)選為至少一個(gè)烷氧基取代，優(yōu)選為C1-3烷氧基、更優(yōu)選為至少一個(gè)甲氧基取代。環(huán)A更為優(yōu)選為兩個(gè)相同或不同的烷氧基取代，優(yōu)選為C1-3烷氧基，更優(yōu)選為甲氧基取代。環(huán)A最優(yōu)選在喹啉或喹唑啉環(huán)的6和7位分別為兩個(gè)甲氧基取代。
環(huán)B優(yōu)選至少為一個(gè)烷氧基取代，優(yōu)選為C1-3烷氧基，更為優(yōu)選至少一個(gè)甲氧基或異丙氧基取代。環(huán)B更為優(yōu)選為兩個(gè)相同或不同的烷氧基取代，優(yōu)選為C1-3烷氧基取代。環(huán)B最優(yōu)選在3位為一個(gè)甲氧基或異丙氧基取代，在4位為甲氧基取代。
上式(I)中，若Y是C-G，則G代表的任選酯化的羧基的例子有羧基，烷氧羰基和芳烷氧羰基。
上述烷氧羰基中的烷基的例子有C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基)。
上述芳烷氧羰基中的芳烷基是帶有一個(gè)芳基取代基的烷基(即芳基烷基)。該芳基的例子有苯基、萘基，它們均可有與上述環(huán)A同樣的取代基。該烷基優(yōu)選為低級(jí)C1-6烷基。優(yōu)選的芳烷基基團(tuán)包括苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，優(yōu)選為苯甲基，苯乙基及其它。
若G是一個(gè)酰胺化的羧基，則它以-CON(R1)(R2)表示(R1和R2與上述所給定義相同)。
在上式(I)中?；鵊可以表示為例如式-CO-R3，其中R3是一個(gè)烷基或芳基。R3烷基的例子包括C1-5烷基(如甲基，乙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙丙基，等等)。優(yōu)選的R3烷基的例子包括甲基，乙基，異丁基，戊基，等等。R3芳基的例子包括有6至14碳原子的單環(huán)或縮合多環(huán)芳烴基。優(yōu)選的R3芳基的例子包括苯基。萘基，蒽基，菲基，等等。特別是苯基、1-萘基、2-萘基等更為優(yōu)選。
若G是羥烷基，則羥烷基G的烷基包括上述以R1或R2表示的烷基。羥烷基優(yōu)選以式-CH2OH或-CH(OH)-R3表示，其中R3定義同上。在此式中，R3優(yōu)選為甲基，乙基等等。
若G為被保護(hù)的羥基，被保護(hù)羥基部分可以是上述作為R1或R2所代表烴基或雜環(huán)基團(tuán)的取代基的取代羥基。被保護(hù)羥烷基優(yōu)選以式-CH2OCOR4或-CH(OCOR4)-R3表示，其中R3定義同上，R4為烷基，芳烷基或芳基，它們均可任選被取代。烷基R4包括諸如 C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，等等。芳烷基R4指諸如C6-14芳基-C1-4烷基這樣的基團(tuán)。芳烷基中烷基的特別例子包括上述R4所表示的烷基。芳烷基中芳基的特定例子包括苯基，萘基，等等。芳烷基的例子包括苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，等等。芳基R4包括諸如有6至14碳原子的芳基如苯基，萘基，等等。
上式(I)中，若Y是C-G，R和G可以相結(jié)合形成一個(gè)五元環(huán)。這樣的結(jié)構(gòu)可以下式(II)或(III)表示。
這些式子中，R3代表一個(gè)氫原子，一個(gè)任選取代的烴殘基或一個(gè)任選取代的雜環(huán)基；其它符號(hào)的定義與前面所給的定義相同。
在上式(II)和(III)中，以R3表示的任選取代的烴殘基和任選取代的雜環(huán)基的例子與上述R和Z1的相同。
上式(I)中，Y優(yōu)選為C-G，更為優(yōu)選的是G為C1-6烷氧羰基，最為優(yōu)選的是G為乙氧羰基。
上式(I)中n優(yōu)選為0。
上式(I)中k優(yōu)選為0。
式(I)所表示的化合物中，優(yōu)選的是其中Y為C-G(G為乙氧羰基)，R為-CH2-Z1，Z1為1，2，4-三唑-1-基，環(huán)A的取代基是在喹啉環(huán)的6位和7位上的甲氧基，環(huán)B的取代基在3位為甲氧基或異丙氧基，而在4位為甲氧基，n為0，k為0的化合物。
式(I)表示的化合物的優(yōu)選的例子為6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫代甲基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙硫基甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫代甲基]-喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧羰基喹啉-2-乙酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-乙酯1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
上述化合物(I)可用已經(jīng)詳述的方法制備，這些方法公開(kāi)于例如日本專(zhuān)利未審查公開(kāi)(公開(kāi)特許公報(bào))306052/1994(EP-A-0567107)，118266/1995(EP-A-0608870)，69890/1995(EP-A-0634169)，53419/1996(EP-A-0686630)和W095/24394。
本發(fā)明化合物(I)的鹽優(yōu)選為可藥用的鹽，例如與無(wú)機(jī)堿的鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無(wú)機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽和與堿性或酸性氨基酸的鹽。
優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿鹽包括堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；以及鋁鹽和銨鹽。
優(yōu)選的有機(jī)堿鹽包括三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽和N，N-二芐基乙二胺鹽。
優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸鹽包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸鹽。
優(yōu)選的有機(jī)酸鹽包括甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋(píng)果酸，甲磺酸，苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸鹽。
優(yōu)選的堿性氨基酸鹽包括精氨酸、賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸鹽。優(yōu)選的酸性氨基酸鹽包括天冬氨酸和谷氨酸鹽。這些鹽中最為優(yōu)選的是鈉鹽或鉀鹽。
本發(fā)明化合物(I)或其鹽可以是水合物。
本發(fā)明中，與預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎藥效稍慢的喹啉或喹唑啉化合物混合施用的藥物是被稱(chēng)作速效消炎止痛劑的藥劑，在施治后，它可以在30分鐘內(nèi)或2至3天內(nèi)，或者最遲不超過(guò)-周內(nèi)可抑止發(fā)炎及伴隨的疼痛。
這樣，速效消炎止痛劑可根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用等以不同方式分類(lèi)，但在本發(fā)明中應(yīng)用效果較好的包括①環(huán)氧合酶抑制劑，②中樞止痛劑，③類(lèi)固醇，和④消炎酶制劑。
環(huán)氧合酶抑制劑是抑制環(huán)氧合酶1和/或環(huán)氧合酶2的化合物，優(yōu)選的例子包括以下化合物及其鹽。
具有消炎止痛活性的水楊酸衍生物，如阿斯匹林；具有消炎止痛活性的吡唑啉酮衍生物，如安替比林；保泰松，羥保泰松，磺吡酮，阿西美辛，阿氯芬酸，阿明洛芬，anfenac，安吡昔康，butybufen，calprofen，二氟尼柳，雙氯滅痛，屈噁昔康，依托度酸，芬布芬，非諾若芬，氟芬那酸，氟比洛芬，布洛芬，消炎痛，法呢引哚美辛，酮洛芬，酮洛酸，氯索洛芬，甲芬那酸，甲氯滅酸鈉，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，噁丙嗪，吡拉唑酸，吡羅昔康，普拉洛芬，丙谷美辛，舒林酸，替尼達(dá)帕，替諾昔康，噻洛芬酸，噻氯匹定，托美丁，托滅酸，布莫洛芬，zaltoprofen，尼美舒利，fulosulide，3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，N-[2-環(huán)己氧基-4-硝基苯基]甲磺酰胺，二氫-4-[[3，5-雙(1，1-二甲基甲基)-4-羥苯基]亞甲基]-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮，1-[4-甲磺酰基)苯基]-3-甲苯氟甲基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑，1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺酰)苯，5-溴-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]噻吩，以及5-甲磺酰胺-6-(2，4-二氟苯硫基)-1-(二氫茚酮)。
優(yōu)選的化合物還有國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO95/15315，WO95/15316，WO95/15317和WO95/15318號(hào)中的化合物和其鹽。更特別地，優(yōu)選的化合物包括專(zhuān)利WO95/15315中權(quán)利要求第16項(xiàng)中所述化合物[例如，1-[(4-烷基磺?；?苯基]-3-取代-5-取代-1H-吡唑衍生物]，即1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，以上專(zhuān)利WO95/15316中權(quán)利要求第7項(xiàng)中所述化合物[例如，可在3位和5位有取代基的4-(1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺衍生物]，即1-[4-(氨基磺酰)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰)苯基]-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸異丙酯，N-[4-甲基苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[3-氯苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[[1-[4-[(氨基磺酰)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]甘氨酸苯甲基酯，4-[5-(4-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-氯-4-甲氧苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-溴-4-甲氧苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-[4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-[4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-[4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(2，5-二氯-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(3-氯基-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氰基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(3-氟-4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-(氯-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-(氯-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-苯基-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(3-氯-4-甲氧苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-5-(3-溴-4-甲氧苯基)-4-氯-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，4-[4-氯-3-異丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-羥甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(氯苯基)-3-羥甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-乙氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二甲基苯基-4-甲氧基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-溴-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-乙基-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟-2-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧基-3-(3-丙炔基)苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-溴-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基磺酰苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羥丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(3-羥丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-(氯甲基)-1 H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(氰甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-(-氯二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，3-[1-(4-(氨基磺酰苯基)-5-(苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯，4-[5-(苯基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1-環(huán)己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1-環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-苯并呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-苯并呋喃基-1)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-二氫化茚基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1-環(huán)己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1，2，3，4-四氫化萘-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-苯并噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二氫-2H-1-苯并硫代吡喃-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊基-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，及4-[5-(4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊基-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-溴苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-碘苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，5-(4-(甲磺?；?苯基)-1，4-二苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-(甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-(甲硫基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-甲基亞磺酰苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-羥苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-硝基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-N-甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-乙酰氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-[N-乙酰氨基]甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-溴苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-碘苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-(甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-(甲硫基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-羥苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-硝基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1R-吡唑，1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-N-甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基[-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-乙酰氨基苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(甲基)-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(氰基)-1H-吡唑，1，4-雙(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，5-[4-(甲磺?；?苯基]-1，4-二苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氯苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-溴苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-碘苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，1，4-二苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲基磺酰苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-羥苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲氧苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-硝基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-N-甲基氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-[N-乙酰氨基]甲基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-氟苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-氯苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-溴苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-碘苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-甲基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-甲硫基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-羥苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-甲氧苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-硝基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-N-甲基氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-三氟甲基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-乙酰氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(氰基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1，4-雙(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，和4-[1，4-二苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺。
優(yōu)選的還有作為環(huán)氧合酶抑制劑的化合物，如日本專(zhuān)利未審查公開(kāi)(公開(kāi)特許公報(bào))246997/1993(EP-0554829)中所述的化合物及其鹽。公開(kāi)特許公報(bào)中所述化合物以下式(IV)為例。
上式(IV)中，R5為被取代的芳基，取代基選自C1-6烷硫基、環(huán)C1-6烷基、羥基、羥C1-6烷基、氰基、C1-6亞烷二氧基、?；ⅤＱ趸?、芳氧基以及任選為酰基或C1-6烷氧基取代基的C1-6烷氧基；R6為鹵素、鹵代C1-6烷基、氰基或酰基；R7為被硝基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷亞磺?；駽1-6烷基磺酰取代的芳基；條件是若R7為被硝基、羥基或低級(jí)烷氧基取代的芳基，則R5為被C1-6烷硫基、C1-6烷亞磺?；駽1-6烷磺?；〈姆蓟?。
上式(IV)中，R5為取代苯基，取代基選自羥基、羥基C1-6烷基、氰基、C1-6亞烷二氧基、?；?、酰氧基、芳氧基和任選被酰基或C1-6烷氧基取代基的C1-6烷氧基；優(yōu)選的取代基為氰基、C1-6烷?；駽1-6烷氧基，更優(yōu)選的是氰基或甲氧基。
上式(IV)中，R7代表為C1-6烷硫基、C1-6烷亞磺?；駽1-6烷磺?；〈谋交?，優(yōu)選的是取代基為甲硫基、甲亞磺?；蚣谆酋；谋交?。
上式(IV)中，R6為鹵素或鹵代C1-6烷基，優(yōu)選為溴、二氟甲基或三氟甲基。
以式(IV)表示的化合物的優(yōu)選例子有3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑，或3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亞磺?；?苯基]吡唑。
中樞鎮(zhèn)痛劑一般指麻醉或非麻醉鎮(zhèn)痛劑，優(yōu)選的例子包括以下化合物及其鹽。
嗎啡、可待因、乙基嗎啡、氧化可待因、二氫可待因、派替啶、芬太尼和陪他佐辛。
類(lèi)固醇指具有消炎活性的皮質(zhì)類(lèi)固醇化合物，優(yōu)選的例子包括下列化合物及其鹽。
倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、氰化可的松、甲基脫氫皮質(zhì)甾醇、脫氫皮質(zhì)甾醇、氟烴脫氫皮質(zhì)甾醇、潑拉米松。
消炎酶制劑一般指具有靈敏的抑制炎癥活性和/或鎮(zhèn)痛活性的蛋白質(zhì)；優(yōu)選的例子包括下列蛋白質(zhì)。
菠蘿蛋白酶、溶菌酶、promelase、鏈霉蛋白酶、serrapeptase、鏈激酶、胰凝乳蛋白酶和淀粉酶。
例如與化合物(I)一起，這些消炎止痛劑可以是可藥用的鹽的形式。
含有一種用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎鎮(zhèn)痛劑的組合的本發(fā)明藥物組合物與可藥用載體、賦形劑、粘結(jié)劑、稀釋劑等分別或同時(shí)混合制成粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酏劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥。如活性組分被分別制備，則所得分劑可在使用時(shí)與稀釋劑混合即時(shí)制得混合物給藥，但對(duì)相同對(duì)象而言，分開(kāi)的制劑可分別、同時(shí)或間隔給藥。
本發(fā)明的藥劑組合物可用常規(guī)方法制成不同劑量形式。在本說(shuō)明書(shū)中，“非口服”包括皮下注射，靜脈注射，肌內(nèi)注射，腹膜內(nèi)注射和滴注輸液。使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑及懸浮劑，由業(yè)界習(xí)用方法可制得注射制劑如無(wú)菌注射的水性或油性懸浮劑。無(wú)菌注射的制劑為在稀釋劑中或溶液中的無(wú)毒、非口服施用的溶液或懸浮劑，例如水溶液?？捎玫妮d體或溶劑包括水、林格注射液和等滲鹽水、無(wú)毒非揮發(fā)性油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)。
為此，可以使用任何非揮發(fā)油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的單、雙或三甘油酯。
直腸用藥的栓劑的制備可用藥物與一種合適的無(wú)刺激性賦形劑混合而成，賦形劑在常溫下為固體，而在腸內(nèi)溫度下為液體從而溶解、將藥物釋放到直腸中，如可可脂或聚乙二醇。
口服用藥的固體藥劑如上所述，包括粉劑、粒劑、片劑、丸劑、膠囊。這種劑型可用有效組分與至少一種添加劑混合而成，這些添加劑包括蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、殼質(zhì)、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯。一般這些劑型可含有另外的添加劑，包括惰性稀釋劑，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如對(duì)羥苯甲酸酯類(lèi)、山梨酸，抗氧劑如維生素C、α-維生素E和半胱氨酸，分解劑，粘結(jié)劑，增稠劑，緩沖液，甜味劑，調(diào)味劑和香料。片劑和丸劑也可覆以腸衣?？诜囊后w劑型包括可藥用的乳劑、糖漿、酏劑、懸液和溶液，可以含有常用的惰性稀釋劑，如水。
在用喹啉或喹唑啉預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的時(shí)候，可以根據(jù)患者的年齡、體重、癥狀、用藥時(shí)間、劑型、投藥方法，各藥劑的配伍等等來(lái)適當(dāng)選擇每種藥物的每日劑量，成年人的口服每日的合適臨床劑量的選擇范圍為5-1000mg，優(yōu)選為10-200mg，成人非口服的每日劑量為0.1-100mg，優(yōu)選1-100mg；在同時(shí)施用速效的消炎止痛劑如①環(huán)氧合酶抑制劑，②中樞止痛劑，③類(lèi)固醇和④消炎酶制劑的時(shí)候，口服用藥劑量可根據(jù)可能臨床劑量進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑鰷p。當(dāng)各藥物單獨(dú)以口服或非口服施用的時(shí)候，在可能臨床劑量上可進(jìn)行適當(dāng)增減。
①在施用環(huán)氧合酶抑制劑時(shí)，成年人口服用藥劑量的范圍為1-5000mg，優(yōu)選為25-4500mg，例如，阿斯匹林為1000-4500mg，消炎痛為50-150mg，雙氯滅痛為25-75mg，氯索洛芬為60-180mg，成年人每日非口服劑量為0.2-200mg，優(yōu)選為1-100mg。
②在施用中樞止痛劑時(shí)，成年人口服劑量的范圍為1-1000mg，優(yōu)選為5-300mg，例如，嗎啡為10-60mg，成年人每日非口服劑量為0.1-300mg，優(yōu)選為0.5-100mg，如嗎啡為5-60mg。
③在施用類(lèi)固醇時(shí)，成年人口服劑量的范圍為0.1-400mg，優(yōu)選為0.5-100mg，例如，脫氫皮質(zhì)甾醇為5-100mg，地塞米松為0.5-10mg，成年人每日非口服劑量為0.1-100mg，優(yōu)選為0.5-25mg，如脫氫皮質(zhì)甾醇為5-25mg，地塞米松為0.5-2.5mg。
④在施用消炎酶制劑時(shí)，成年人口服劑量為5-40mg。
每日用藥一至三次為宜。含有上述藥劑組合的本發(fā)明所述的藥物組合物均為低毒。
實(shí)施例1對(duì)小鼠佐性關(guān)節(jié)炎的作用雄性Lewis鼠(七周齡)，每組六只，在其右后腿爪上皮下注射0.05ml的弗氏完全佐劑(死亡結(jié)合桿菌細(xì)胞的0.5％液體鏈烴懸浮液)致敏。從致敏前(0天)至30日內(nèi)，每周五到六次單獨(dú)或同時(shí)口服4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(化合物A)(3.13mg/kg)和消炎痛(0.25mg/kg)在0.5％甲基纖維素中形成的懸浮液。在致敏前(0日)、14日和28日，測(cè)量小鼠左后腿爪的體積，與未經(jīng)敏化的小鼠對(duì)比，獲得小鼠爪腫脹抑制率。在用藥前測(cè)得小鼠的體重，與未經(jīng)敏化的小鼠對(duì)比，可得到體重增長(zhǎng)率(％)。
所得結(jié)果用每一組(N＝6)的平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，并用Student’s t-測(cè)試進(jìn)行對(duì)比，顯著水平＜5％。
如表1所示，以抑制浮腫和體重增長(zhǎng)而言，同時(shí)施以化合物A和消炎痛比分別使用兩種藥物顯示了更好的療效。
特別地，就抑制浮腫這一消炎效果的直接指數(shù)而言，同時(shí)施用化合物A和消炎痛后的28日，其效果比兩種藥物的加合效果有顯著的提高。
表1
*P＜0.05，對(duì)于對(duì)照組ΦP＜0.05，對(duì)于消炎痛用藥組ΩP＜0.05，對(duì)于化合物A用藥組由表可見(jiàn)，與單獨(dú)施用化合物A或消炎痛相比，同時(shí)施用化合物A和消炎痛顯示了更好的抑制腫脹的療效，表現(xiàn)在體重增長(zhǎng)顯著。特別是在28日，同時(shí)施用兩種藥物對(duì)小鼠爪腫脹的療效是單獨(dú)施用的加和甚至更多。
工業(yè)應(yīng)用性若能夠根據(jù)癥狀合理地選擇藥物組合、用藥方法、劑量等，本發(fā)明中提出的組合藥物對(duì)關(guān)節(jié)炎、尤其是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎顯示了極好的速效且持久的消炎鎮(zhèn)痛效果，即使長(zhǎng)期用藥也僅表現(xiàn)出極低的副作用。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它包括預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和一種速效消炎止痛劑的組合。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種環(huán)氧含酶抑制劑。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種中樞鎮(zhèn)痛劑。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種類(lèi)固醇。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述速效消炎止痛劑為一種抗炎的酶制劑。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物包含如式(I)所表示的化合物或其可藥用鹽作為活性成分，
其中Y代表一個(gè)氮原子或C-G(G表示可能被酯化或酰胺化的羧基，一個(gè)?；蛞粋€(gè)羥烷基)；R代表任選取代的烴殘基，或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)；X代表一個(gè)氧原子或任選氧化的硫原子；n代表0或1；k代表0或1；G或R可結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)；環(huán)A和B可各有一個(gè)取代基。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中n代表0，任選取代的烴殘基R基團(tuán)可以表示為-CH2-X1-Z1，其中X1代表一個(gè)氧原子、一個(gè)任選氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m代表一個(gè)0至5的整數(shù))；Z1代表一個(gè)任選取代的烴殘基，一個(gè)任選取代的雜環(huán)基團(tuán)或一個(gè)任選取代的氨基。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中X1是-(CH2)m-(m是0或1)。
9.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中Z1代表的任選取代的雜環(huán)基團(tuán)是一個(gè)含有二或三個(gè)雜原子的芳香性五元雜環(huán)。
10.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中Y是C-G。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中G是C1-6烷氧羰基。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中G為乙氧羰基。
13.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中環(huán)A被至少一個(gè)烷氧基所取代。
14.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中環(huán)A被兩個(gè)甲氧基取代。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中環(huán)A分別在喹啉或喹唑啉環(huán)的6位和7位被兩個(gè)甲氧基所取代。
16.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中環(huán)B被至少一個(gè)烷氧基取代。
17.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中環(huán)B被兩個(gè)相同或不同的烷氧基取代。
18.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中k為0。
19.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中式(I)所表示的化合物是4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯；6-氯-2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯；6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫代甲基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙硫基甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫代甲基]-喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧羰基喹啉-2-乙酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯1-氧化物；或2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
20.一種關(guān)節(jié)炎治療藥物，它包括預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和一種速效消炎止痛劑的組合。
21.一種治療哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎和/或炎癥的方法，它包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用治療有效劑量的預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效的消炎止痛劑。
22.權(quán)利要求21的方法，其中用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛劑是同時(shí)施用的。
23.權(quán)利要求21的方法，其中用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛劑是順序施用的。
24.預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛劑的組合在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎和/或炎癥的制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種對(duì)慢性關(guān)節(jié)炎有速效、持久的消炎鎮(zhèn)痛作用且低副作用的藥劑,該藥劑包含了一種預(yù)防/治療關(guān)節(jié)炎的喹啉/喹唑啉系藥劑及速效的消炎鎮(zhèn)痛劑的組合,所述消炎鎮(zhèn)痛劑包括①一種環(huán)氧合酶抑制劑,②一種中樞止痛劑,③一種類(lèi)固醇,或④一種抗炎的酶制劑。若能根據(jù)癥狀合理地選擇藥物組合、用藥方法、劑量等,本發(fā)明的藥物組合物在用藥初期即對(duì)關(guān)節(jié)炎顯示極好的效果,確保穩(wěn)定的消炎鎮(zhèn)痛作用,即使長(zhǎng)期使用也僅顯示低副作用。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1187770SQ96194735
公開(kāi)日1998年7月15日 申請(qǐng)日期1996年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月24日
發(fā)明者牧野治彥, 左右田隆 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社