莫諾苷在制備治療骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及莫諾苷的應(yīng)用，尤其是涉及莫諾苷在制備治療骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 莫諾苷（morroniside)，最早是從山茱萸科植物山茱萸（Cornus officinalis Sieb. et Zucc)的果肉中提煉出來的環(huán)烯醚萜苷類化合物，分子式為C17H26011，結(jié)構(gòu)式參 見圖1，是中藥六味地黃丸有效成分之一。近期學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，從灰氈毛忍冬（Lonicera macranthoides)的莖、葉以及金銀花（Lonicera japonica)的花芽等眾多藥用植物中也均 可提煉。
[0003] 目前研宄結(jié)果顯示，莫諾苷的主要藥理作用包括：
[0004] 1.神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)：在毒理條件下保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，或抵抗過氧化氫等誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì) 胞凋亡的作用，因此多作為一種神經(jīng)保護(hù)類藥物。
[0005] 2.代謝：參與肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及脂類代謝的調(diào)節(jié)；人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞抵抗高糖 環(huán)境（high ambient glucose)的損傷等。
[0006] 3.抑制血小板凝聚：莫諾苷能顯著抑制由ADP、AA、PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集，尤 對ADP的抑制作用選擇性強(qiáng)。
[0007] 骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，0A)即關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變，系由于增齡、肥胖、 勞損、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天性異常、關(guān)節(jié)畸形等諸多因素引起的關(guān)節(jié)軟骨退化損傷、關(guān)節(jié)邊緣和 軟骨下骨反應(yīng)性增生，又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎等。臨床 表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、活動受限和關(guān)節(jié)畸形等。臨床表現(xiàn)主要 癥狀為關(guān)節(jié)疼痛，常發(fā)生于晨間，活動后疼痛反而減輕，但如活動過多，疼痛又可加重。另一 癥狀是關(guān)節(jié)僵硬，常出現(xiàn)在早晨起床時或白天關(guān)節(jié)長時間保持一定體位后。檢查受累關(guān)節(jié) 可見關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，活動時有摩擦感或"咔嗒"聲，病情嚴(yán)重者可有肌肉萎縮及關(guān)節(jié)畸形。
[0008] 骨性關(guān)節(jié)炎的病理如下：
[0009] 以關(guān)節(jié)軟骨退行性病變和破壞為主要病理改變，軟骨細(xì)胞明顯減少和軟骨基質(zhì)崩 解為主要特征。
[0010] 軟骨細(xì)胞作為軟骨組織中唯一的一種細(xì)胞，合成軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)。正常軟 骨組織中軟骨細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原蛋白（以II型膠原蛋白為主）與聚多糖兩種主要 成分。已有的研宄結(jié)果顯示，在骨性關(guān)節(jié)炎病理狀態(tài)下，軟骨細(xì)胞的存活率下降、細(xì)胞數(shù)目 減少；軟骨細(xì)胞外基質(zhì)含量下降，軟骨層厚度變薄為主要改變。進(jìn)一步研宄還顯示骨性關(guān) 節(jié)炎病理進(jìn)程中，軟骨細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs活性提高進(jìn)而降解II型膠原蛋白； ADAMTS5活性提高使蛋白多糖中主要成分aggrecan解離等。同時，軟骨細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的信號 分子參與了軟骨細(xì)胞增殖、凋亡調(diào)控，諸如蛋白激酶家族、轉(zhuǎn)錄因子家族等。因此，減緩軟骨 細(xì)胞凋亡、阻止軟骨基質(zhì)降解業(yè)已成為近年來治療骨性關(guān)節(jié)炎的主要分子靶向。
[0011]目前，對于骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識尚缺乏統(tǒng)一性，主要有以下幾個學(xué)說：
[0012] ①骨關(guān)節(jié)炎的誘因：肥胖、年齡，關(guān)節(jié)周圍的韌帶松弛、神經(jīng)反射減緩及外傷等，這 些原因均可致關(guān)節(jié)不穩(wěn)，造成軟骨承受的壓力不平衡及損傷，進(jìn)一步出現(xiàn)軟骨細(xì)胞激活、蛋 白酶類及炎性細(xì)胞因子分泌增加等骨性關(guān)節(jié)炎的病理變化。
[0013] ②自由基學(xué)說：有研宄顯示骨性關(guān)節(jié)炎患者紅細(xì)胞內(nèi)的SOD (超氧化物歧化酶）/ LPO(脂質(zhì)過氧化物）比值明顯下降，氧自由基升高，氧自由基可攻擊軟骨細(xì)胞膜，使軟骨 細(xì)胞形態(tài)功能改變受損，合成、分泌蛋白多糖及膠原蛋白受阻，引起軟骨基質(zhì)的生理功能異 常。還可以損傷軟骨內(nèi)的膠原纖維，減弱膠原纖維對軟骨的支撐作用和對軟骨細(xì)胞的保護(hù) 作用。
[0014] ③細(xì)胞因子學(xué)說：細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反 應(yīng)，目前研宄所知與骨關(guān)節(jié)炎的主要有IL，TNF，轉(zhuǎn)化生長因子一 β，熱休克蛋白，脂聯(lián)素等， 如：IL-1能夠增強(qiáng)關(guān)節(jié)軟骨金屬基質(zhì)蛋白酶家族中ΜΜΡ-13的表達(dá)，促進(jìn)軟骨基質(zhì)的降解， 加速軟骨細(xì)胞的退化。
[0015] ④基質(zhì)金屬蛋白酶降解學(xué)說:MMPs與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs)之間的關(guān)系 失衡是OA軟骨降解的重要機(jī)制。但是以上學(xué)說并沒有得到廣泛的共識，均有一定的局限 性，至今對其發(fā)病機(jī)制并不明確，所以影響著對其的治療。
[0016] 骨性關(guān)節(jié)炎主要的治療方法是減少關(guān)節(jié)的負(fù)重和過度的大幅度活動，以延緩病變 的進(jìn)程。肥胖患者應(yīng)減輕體重，減少關(guān)節(jié)的負(fù)荷。下肢關(guān)節(jié)有病變時可用拐杖或手杖，以求 減輕關(guān)節(jié)的負(fù)擔(dān)。理療及適當(dāng)?shù)腻憻捒杀３株P(guān)節(jié)的活動范圍，必要時可使用夾板支具及手 杖等，對控制急性期癥狀有所幫助，只能減緩病人的癥狀，卻無法改變骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過 程。
[0017] (1)藥物治療：現(xiàn)在雖然有多種藥物在臨床上應(yīng)用，均只能減輕或控制癥狀，概括 起來有：
[0018] ①軟骨成分補(bǔ)充物：如氨基葡萄糖類、玻璃酸類等，由于骨性關(guān)節(jié)炎時軟骨細(xì)胞數(shù) 目減少、合成功能減弱，故這類軟骨全成成分無法有效利用，達(dá)不到有效治療作用。
[0019] ②非甾類藥物（NSAID):不同種類的NSAID有相同的作用機(jī)制，它們都是通過抑制 環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素（PGIl)、前列腺素（PGE1，PGE2) 和血栓素 A2 (TXA2)，最終達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛的作用。此外，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放， 改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的迀移和吞噬作用。也正因?yàn)镹SAID抑制了前 列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，還同時出現(xiàn)相應(yīng)的副作用。主要表現(xiàn)在胃腸 道與腎臟兩方面。
[0020] ③留體類抗炎藥，主要是指皮質(zhì)激素類藥物，因其有共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，即它們都 為甾體，留體類藥物雖然有極好的消炎止痛作用，但長期使用可引起水鹽代謝和糖、脂肪、 蛋白質(zhì)代謝的嚴(yán)重紊亂。
[0021] (2)手術(shù)治療：晚期病例，在全身情況能耐受手術(shù)的條件下，行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)， 目前是公認(rèn)的消除疼痛、矯正畸形、改善功能的有效方法，可以大大提高患者的生活質(zhì)量。 但由于是關(guān)節(jié)替代療法，人工關(guān)節(jié)金屬假體有一定的作用壽命，不適合中青年和早中期病 人。
[0022] (3)其他療法：中藥外敷等。
[0023] 以上各種治療方法治療骨性關(guān)節(jié)炎均是治末不治本的方法，所以尋找或開發(fā)一些 能延緩骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程的藥物極為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的目的在于提供莫諾苷在制備治療骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
[0025] 所述莫諾苷（morroniside)的分子式為C17H26011，結(jié)構(gòu)式如下：
[0026]
【主權(quán)項】
1.莫諾苷在制備治療骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】莫諾苷在制備治療骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，涉及莫諾苷的應(yīng)用。莫諾苷可促進(jìn)體外培養(yǎng)的人骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞存活，減弱軟骨細(xì)胞凋亡的指標(biāo)；提高體外培養(yǎng)的人骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的II型膠原蛋白、蛋白多糖Aggrecan的表達(dá)水平，提高人骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶B(PKB/Akt)與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的磷酸化水平，有效促進(jìn)體外培養(yǎng)的人骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞存活、減弱其凋亡活動。有效減緩實(shí)驗(yàn)大鼠骨性關(guān)節(jié)炎模型中軟骨組織的損傷，包括增加軟骨層厚度、提高軟骨細(xì)胞外聚多糖的含量等指標(biāo)。
【IPC分類】A61P19-02, C07H17-04, A61K31-7048
【公開號】CN104606216
【申請?zhí)枴緾N201510002977
【發(fā)明人】夏春, 張兵
【申請人】廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月5日