專利名稱：1－[ω－(3,4－二氫－2－萘基)烷基]環(huán)狀胺衍生物、其制造方法及含有該化合物的醫(yī)藥 ...的制作方法
隨著近年高齡化社會(huì)的到來，患尿頻和尿失禁的患者數(shù)目有逐年增加的傾向?，F(xiàn)在，作為這些疾病的治療藥，已經(jīng)達(dá)到實(shí)用化的醫(yī)藥品除了用于伴隨前列腺肥大的尿頻和尿失禁的治療藥之外，還有黃酮哌酯、奧昔布寧和丙哌維林三種藥物。所有這些藥物都是基于膀胱平滑肌的松弛作用發(fā)揮其藥效(貯尿機(jī)能增大)，對(duì)于伴隨尿道狹窄(排尿困難)的尿頻和尿失禁等疾病來說，難以使用這些藥物，從藥效和副作用方面考慮，這些藥未必能令人滿意。
在這樣的情況下，人們正試圖開發(fā)一種與這些現(xiàn)有藥物具有不同作用部位的中樞性尿頻和尿失禁的治療藥。例如，據(jù)報(bào)導(dǎo)，1-(4-乙基苯基)-2-甲基-3-(1-吡咯烷基)-1-丙酮鹽酸鹽(俗名鹽酸inaperisone)可作為中樞性肌肉松弛藥[例如可參考《醫(yī)藥前景》(Drugs Fut.)，18，375(1993)]對(duì)神經(jīng)性膀胱、不穩(wěn)定膀胱、神經(jīng)性尿頻等癥狀有效[例如可參考《西日本泌尿科雜志》，54，1472和1820(1992)]。然而，從藥物效力和副作用兩方面考慮，其改善程度還不夠充分。
本發(fā)明者們對(duì)此進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由下述式(I)表示的1-[ω-(3，4-二氫-2-萘基)烷基]環(huán)狀胺衍生物具有強(qiáng)力的排尿反射抑制作用，而且其主要作用部位為中樞神經(jīng)，尤其是對(duì)于其中的某幾種化合物來說，它們具有排尿反射抑制作用，但是完全沒有中樞抑制作用和脊髓反射抑制作用等的副作用，至此便完成了本發(fā)明。
發(fā)明的公開本發(fā)明提供了一種由通式(I)表示的1-[ω-(3，4-二氫-2-萘基)烷基]環(huán)狀胺衍生物及其在生理上容許的酸加成鹽類以及它們的N-氧化衍生物、其制造方法以及含有這些化合物的醫(yī)藥組合物，所說通式(I)為 作為由式(1)表示的化合物在生理上容許的酸加成鹽類，可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，以及草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等的有機(jī)酸鹽。由于式(I)的化合物及其鹽及其N-氧化衍生物有時(shí)也以水合物或溶劑化物的形式存在，因此本發(fā)明的化合物也包含這些水合物和溶劑化物。
式(I)的化合物有時(shí)可以具有1個(gè)以上的不對(duì)稱碳原子并因此可以產(chǎn)生幾何異構(gòu)。因此，式(I)的化合物可以存在許多種立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物包含這些立體異構(gòu)體、它們的混合物及外消旋體。
以下說明本說明書中的技術(shù)用語。
烷基和烷基鏈段可以是直鏈狀或支鏈狀的任一種。所謂鹵素原子是指氟、氯、溴、碘，其中優(yōu)選為氟和氯，特別優(yōu)選為氟。作為R1和R2的優(yōu)選具體例，可以舉出氫原子、鹵素原子(特別是氟原子)、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基。作為R1和R2的更優(yōu)選具體例，可以舉出甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥甲基，其中特別優(yōu)選是在6位或7位上鍵合這些基團(tuán)的情況。更優(yōu)選是R1為氫原子或鹵素原子(特別是氟原子)，R2是鹵素原子(特別是氟原子)，特別優(yōu)選是6，7-二鹵素原子或5-鹵素原子。作為R3的優(yōu)選具體例，可以舉出氫原子。作為R4的優(yōu)選具體例，可以舉出氫原子、鹵素原子(特別是氟原子)、羥基或甲基，更優(yōu)選為氫原子和甲基。作為R5的優(yōu)選具體例，可以舉出氫原子或甲基。另外，R4和R5一起形成氧代基也屬于優(yōu)選的情況。對(duì)于p來說，優(yōu)選為2～5的整數(shù)，特別優(yōu)選2、3或4，最優(yōu)選為2。對(duì)于q來說，特別優(yōu)選為4或5，最優(yōu)選為4。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的是符合下述限定的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽類及其N-氧化衍生物，也就是在式(I)中，R1和R2相同或不同地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，R3為氫原子；R4、R5、p和q的定義同上。
更優(yōu)選的化合物是符合下述限定的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽，也就是在式(I)中，R1和R2分別在7位和6位上鍵合并且相同或不同地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥甲基，R3為氫原子，R4和R5相同或不同地為氫原子或甲基，p為2～5的整數(shù)，q為3～7的整數(shù)。
另一組更優(yōu)選的化合物是符合下述限定的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽類，也就是在式(I)中，R1為氫原子，R2為5位上的鹵素原子，R1和R2分別為在7位和6位上鍵合的鹵素原子，R3為氫原子，R4和R5相同或不同地為氫原子或甲基，p為2～5的整數(shù)，q為3～7的整數(shù)。
特別優(yōu)選的化合物是符合下述限定的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽類，也就是在式(I)中，R1和R2分別在7位和6位上鍵合，而且相同或不同地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥甲基，R3、R4和R5同時(shí)為氫原子，p為2、3或4，q為4或5。
另一組特別優(yōu)選的化合物是符合下述限定的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽類，也就是在式(I)中，R1是氫原子，R2是5位上的氟原子，或者R1和R2分別為在7位和6位上鍵合的氟原子，R3、R4和R5同時(shí)為氫原子，p為2、3或4，q為4或5。
最優(yōu)選的化合物是由通式(Ia)表示的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽類，所說通式(1a)為
(式中，R1a和R2a可以相同或不同地表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥甲基。)作為特別優(yōu)選的化合物的具體例，可以舉出以下的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽類，最好是前四者，特別優(yōu)選是前二者。
1-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(5-氟-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(3，4-二氫-7-甲氧基-6-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(3，4-二氫-6-羥甲基-7-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(6，7-二乙基-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(6，7-二氟-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷，以及1-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲基-2-萘基)乙基]哌啶。
作為本發(fā)明中所包含的化合物的具體例，除了下述實(shí)施例的化合物之外，還可以舉出表1和表2中所示的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽類和N-氧化衍生物。另外，表中的Me表示甲基，Et表示乙基。
表1
R1R2R3R4R5p7-Me 6-MeH 2-MeH 27-Me 6-MeH ＝O(3位) 27-Me 6-MeH H H 37-Me 6-MeH H H 46-Me 5-MeH H H 28-Me 5-MeH H H 28-Me 6-MeH H H 28-Me 7-MeH H H 26-Et 5-EtH H H 47-Et 5-EtH H H 27-Me 6-Me 8-MeH H 27-Me 6-OMe H H H 2H 6-MeH H H 28-Me H H H H 2HH 7-CF3H H 2H 5-F H 2-MeH 2H 5-F H H H 3H 5-F H H H 4H 5-F H 2-Me 5-Me 2H 5-F H 3-F3-F 2
表2
R1R2R38-FH H6-Cl H HH5-Br H8-F 7-FH7-OMe 6-FH7-OMe 6-Me 5-F7-Me 6-OMe 5-F7-Me 6-Me 5-F7-OMe 6-OMe 5-F8-OMe 7-OMe H8-OMe 5-OMe H7-OMe 5-OMe H6-OMe 5-OMe H6-OCH2O-5 H8-OCH2O-7 H6-CH2OH H H7-CH2OH 6-Me H6-COOH H H7-COOH6-Me H6-COOMeH H7-COOMe 6-Me H7-Me 6-COOMeH7-CH2OH 6-CH2OH H7-COOH6-COOH H
本發(fā)明的化合物例如可按以下方法制造。
制法(a)式(I)的化合物可以由通式(II)表示的化合物通過脫水來制造，所說通式(II)為
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、p和q的定義同上。)所說的脫水反應(yīng)可以在適用于由醇變成鏈烯烴的條件下進(jìn)行。例如，可以使式(II)的化合物與脫水劑在無溶劑的條件下或在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)。作為脫水劑的具體例，可以舉出氯化氫、溴化氫、硫酸、磷酸、硼酸等無機(jī)酸，草酸、甲酸、三氟乙酸等有機(jī)酸，對(duì)甲苯磺酸等芳族磺酸，乙酸酐等有機(jī)酸酐，鄰磺基苯甲酸酐，硫酸氫鉀等無水無機(jī)鹽，亞硫酰二氯、磷酰氯等無機(jī)酰氯，乙酰氯等有機(jī)酰氯，對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等磺酰氯，氟化硼·乙醚配合物、氯化鋅等路易斯酸，碘、氧化鋁、硅膠等。適用的溶劑可以根據(jù)脫水劑的種類等進(jìn)行適宜的選擇，例如可以舉出苯、甲苯、二甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；丙酮、丁酮等酮類，乙腈，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙二醇，甲酸、乙酸、丙酸等有機(jī)酸類，吡啶，二甲亞砜，水等。這些溶劑可以各自單獨(dú)地或者2種以上混合地使用。反應(yīng)溫度根據(jù)脫水劑種類的不同而異，但通常為約-20℃～約200℃。另外，在本脫水反應(yīng)中使用的式(II)的化合物也可以是與一些象甲硼烷那樣的含硼還原劑或其分解物形成配合物的形式，這些形式的配合物也可以通過使用無機(jī)酸、有機(jī)酸等酸性脫水劑獲得式(I)的化合物。
原料化合物(II)例如可以通過下述反應(yīng)工序圖所示的方法來制造。
(式中，R3、R4、R5、p和q的定義同上，R1′和R2′除了在甲?；汪然那闆r下分別更換為被保護(hù)的甲?；捅槐Ｗo(hù)的羧基之外，其定義與上述的R1和R2相同。)在上述的反應(yīng)工序圖中，作為由R1′和R2′表示的被保護(hù)的甲?；缈梢耘e出二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、亞乙二氧基甲基等縮醛類，肟基亞甲基等肟類；作為被保護(hù)的羧基，例如可以舉出甲氧羰基、乙氧羰基等低級(jí)烷氧羰基，芐氧羰基等芳烷氧羰基。
下面對(duì)上述反應(yīng)工序圖中的各工序進(jìn)行詳細(xì)的解釋。(工序1)本工序是使式(V)的化合物或其反應(yīng)性衍生物與式(IV)的化合物在通常的酰胺化反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。
作為式(V)的化合物的反應(yīng)性衍生物，例如可以舉出低級(jí)烷基酯(特別是甲基酯)、活性酯、酸酐、?；u(特別是酰氯)。作為活性酯的具體例，可以舉出對(duì)硝基苯酯、2，4，5-三氯苯酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯等。作為酸酐，可以使用對(duì)稱酸酐或混合酸酐，作為混合酸酐的具體例，可以舉出與氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等氯甲酸烷基酯形成的混合酸酐；與氯甲酸芐酯等氯甲酸芳烷基酯形成的混合酸酐；與氯甲酸苯酯等氯甲酸芳基酯形成的混合酸酐；與異戊酸、三甲基乙酸等鏈烷酸形成的混合酸酐。
在使用式(V)化合物本身的情況下，可以在下列縮合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，所說縮合劑有N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基二琥珀酰亞胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、二苯基磷酰基疊氮化物、丙膦酸酐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻等。
式(V)的化合物或其反應(yīng)性衍生物與式(IV)的化合物的反應(yīng)可以在溶劑中或在無溶劑的條件下進(jìn)行。所用的溶劑，可以根據(jù)原料化合物的種類等適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出苯、甲苯、二甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類，乙醇、異丙醇等醇類，乙酸乙酯，丙酮，乙腈、二甲基甲酰胺，1，3-二甲基2-咪唑啉酮，二甲亞砜，乙二醇，水等，這些溶劑可以各自單獨(dú)地或2種以上混合地使用。本反應(yīng)可以根據(jù)需要在堿存在的條件下進(jìn)行，作為堿的具體例，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽，或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿，但是，過剩量的式(IV)的化合物也可兼起堿的作用。反應(yīng)溫度根據(jù)所用原料化合物種類的不同而異，但通常為約-30℃～約200℃，優(yōu)選為約-10℃～約150℃。
在本工序中的原料化合物(V)可以由3，4-二氫-1(2H)-萘酮類出發(fā)，按照一些本身為公知的方法，或者以這些方法為根據(jù)的改進(jìn)方法來制造，所說的公知方法例如有《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，17，273(1974)；特開昭54-24861號(hào)公報(bào)[《化學(xué)文摘》(Chem.Abstr.)，91，56702b(1979)]；《藥物學(xué)》(Pharmazie)，41，835(1986)；《藥學(xué)雜志》，110，561和922(1990)；《雜環(huán)化合物》(Heterocycles)，34，1303(1992)；《四面體》(Tetrahedron)，48，4027(1992)或者在下述參考例1～3中記載的方法。
另一方面，作為化合物(V)原料物質(zhì)的3，4-二氫-1(2H)-萘酮類，可以通過市售購得，或者按照一些本身為公知的方法，或者以這些方法為根據(jù)的改進(jìn)方法來制造，所說的公知方法例如有《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc)，1961，4425；《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，26，1109(1961)；《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)，10，31(1973)；美國專利US 4,022,791號(hào)說明書；《化學(xué)藥物通報(bào)》(Chem.Pharm Bull.)，25，632(1977)；同上，31，2006(1983)；《醫(yī)藥化學(xué)雜志)》(J.Med.Chem.)，17，273(1974)；同上，50，4933(1985)；特開平6-87746號(hào)公報(bào)；《合成通訊》(Synth.Commun.)，21，981(1991)；《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，33，5499(1992)。
在本工序中的另一種原料化合物(IV)可以通過市售購得，或者按照本身屬于公知的方法，例如在《(合成通訊》(Synlett)，1995，55上記載的方法，或者以該方法為根據(jù)的改進(jìn)方法來制造。
在式(VI)中p是2的化合物也可按照下述參考例9或12中的(1)～(3)項(xiàng)中記載的方法，或者以該方法為根據(jù)的改進(jìn)方法來制造。(工序2)本工序是將式(VI)的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺褂靡环N能夠?qū)⑼惖聂驶€原成醇類的羥基，或?qū)Ⅴ０返聂驶€原成亞甲基的還原劑來處理。作為所說還原劑的具體例，可以舉出氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化鋁等鋁的氫化物或氫化物配合物，硼氫化鈉、或者由該化合物與無水氯化鋁、氯化鈷(II)、氟化硼·乙醚配合物等路易斯酸的組合，乙酰氧基硼氫化鈉、三氟乙酰氧基硼氫化鈉等硼的氫配合物，二甲硼烷等甲硼烷類，三乙基硅烷-氯化鋅等。使用的溶劑應(yīng)根據(jù)還原劑的種類等進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇，例如可以舉出乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類，苯、甲苯等芳烴類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類，甲醇、乙醇等醇類，乙酸，吡啶等，這些溶劑可以各自單獨(dú)地，或者2種以上混合使用。反應(yīng)溫度根據(jù)所用還原劑種類的不同而異，但通常為約-10℃～約130℃。本還原工序可以根據(jù)需要在惰性氣氛中，例如在氮?dú)?、氬氣中進(jìn)行。另外，在式(VI)中當(dāng)R4和R5一起形成氧代基的化合物的情況下，最好是使用一種象二甲醇縮醛、二乙醇縮醛、乙二醇縮醛等縮醛類或肟類那樣常用的保護(hù)基預(yù)先將該基團(tuán)保護(hù)起來。另外，在式(VI)中當(dāng)R1′和/或R2′是被保護(hù)的甲?；?或被保護(hù)的羧基的化合物的情況下，在還原后按照常規(guī)方法將反應(yīng)生成物中的保護(hù)基脫除，從而獲得式(II)的化合物。在本工序中生成的式(II)的化合物不需經(jīng)過分離和純化即可直接應(yīng)用于上述脫水反應(yīng)中。當(dāng)使用象甲硼烷類那樣的含硼還原劑進(jìn)行還原時(shí)，式(II)的化合物以一種與含硼的還原劑或其分解物形成的配合物的形式獲得，這種配合物也可直接應(yīng)用于上述脫水反應(yīng)中。
制法(b)式(I)的化合物也可以通過通式(III)表示的化合物與通式(IV)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造，所說通式(III)為
(式中，R1、R2、R3和p的定義同上，X和Y可以相同或不同地表示醇的反應(yīng)性酯殘基，Z表示氫原子，或者Y與Z可以一起形成一個(gè)化學(xué)鍵。)所說同上(IV)為
(式中，R4、R5和q的定義同上)在式(III)中，作為由X和Y表示的醇的反應(yīng)性酯殘基，例如可以舉出氯、溴、碘等鹵素原子，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等低級(jí)烷基磺酰氧基，苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、間-硝基苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基。
式(III)化合物與式(IV)化合物的反應(yīng)通?？稍趬A的存在下和在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。作為堿的具體例，可以舉出碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿，甲醇鈉、乙醇鈉等堿金屬醇鹽，氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物，但是過剩量的式(IV)化合物也可兼起堿的作用。所用的溶劑應(yīng)根據(jù)原料化合物、堿的種類等適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出苯、甲苯等芳烴類，四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類，丙酮、丁酮等酮類，乙腈，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等，這些溶劑可以各自單獨(dú)地，或者2種以上混合在一起使用。反應(yīng)溫度隨所用原料化合物種類的不同而異，但通常為約30℃～約150℃，優(yōu)選為約80℃～約120℃。
原料化合物(III)可按照本身為公知的方法，例如下述參考例10和11中記載的方法或者以此為根據(jù)的改進(jìn)方法來制造。
在按照上述制法(a)或制法(b)獲得一種在式(I)中R1和/或R2為C1～C3烷氧羰基的化合物的情況下，可以按照常規(guī)方法將該化合物還原而獲得一種R1和/或R2為甲酰基或羥甲基的化合物，或者按照常規(guī)方法通過水解反應(yīng)而獲得一種R1和/或R2為羧基的化合物。下述實(shí)施例71具體地說明轉(zhuǎn)變成羥甲基的過程，實(shí)施例73具體地說明轉(zhuǎn)變成羧基的過程。向甲?；霓D(zhuǎn)變，可以通過使用鋁的氫化物或鋁的氫配合物[例如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉]作為還原劑，在約-78℃～約-50℃的溫度下進(jìn)行還原。
按照上述各種制法獲得的式(I)的化合物可以通過色譜法、重結(jié)晶法、再沉淀等常規(guī)方法進(jìn)行分離和純化。根據(jù)原料化合物的選定、反應(yīng)和處理?xiàng)l件等，可以按游離堿的形式或酸加成鹽的形式獲得式(I)的化合物。酸加成鹽可以按照常規(guī)方法，例如使用堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物等堿處理而使其轉(zhuǎn)變成游離堿的形式。另一方面，游離堿的形式也可按照常規(guī)方法使用各種酸處理而使其轉(zhuǎn)變成酸加成鹽的形式。
另外，式(I)的化合物也可以通過在常規(guī)的N-氧化條件下進(jìn)行氧化而將其轉(zhuǎn)變成一種環(huán)狀胺片段的N-氧化衍生物。這種N-氧化反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⑹?I)的化合物與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)。作為氧化劑的具體例，可以舉出過氧化氫和過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸等有機(jī)過酸類。氧化劑的使用量，對(duì)于式(I)的化合物來說，通常為約0.9～約2當(dāng)量。使用的溶劑應(yīng)根據(jù)氧化劑的種類等進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇，例如可以舉出水，乙酸，甲醇、乙醇等醇類，丙酮等酮類，乙醚、二噁烷等醚類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類。反應(yīng)溫度隨氧化劑種類的不同而異，但通常為約-30℃～約100℃，優(yōu)選約-20℃～約30℃。
以下示出作為本發(fā)明的代表性化合物和公知的中樞性尿頻和尿失禁治療藥的鹽酸inaperisone(以下也稱為“化合物A”)的藥理試驗(yàn)結(jié)果，并說明本發(fā)明化合物的藥理作用。
試驗(yàn)例1 間歇性膀胱收縮(排尿反射)的抑制作用本試驗(yàn)按照Maggi，C.A.和Meli，A.的方法[《藥理學(xué)方法雜志》(J.Pharmacol.Methods)，10，79(1983)]來進(jìn)行。在本試驗(yàn)中由于注入生理食鹽溶液而引起的有規(guī)則的間歇性膀胱收縮，可以理解為通過與自然排尿相同的排尿反射途徑而引起的。
將一種體重為160～190g的Std-Wistar系雌性大白鼠分成每組3～4只使用。在尿烷(1g/kg，皮下投與)麻醉下將其下腹部從正中切開，將兩側(cè)的輸尿管結(jié)扎，然后在靠腎臟一側(cè)將輸尿管切斷。將一根與注射器和壓力傳感器連接的插管通過外尿道口插入膀胱內(nèi)，并將尿道頸部結(jié)扎。手術(shù)后，放置約30分鐘，然后用注射器向膀胱內(nèi)慢慢地注入溫的生理食鹽溶液(0.4～1.0ml)直至引起間歇性的收縮為止，通過壓力傳感器將膀胱內(nèi)壓力的變化記錄在記錄器上。待膀胱的間歇性收縮穩(wěn)定之后，通過預(yù)先安裝在十二指腸中的插管投入一種溶解或懸浮在0.5％西黃蓍膠水溶液中的試驗(yàn)化合物，在投藥后至2小時(shí)一段時(shí)間內(nèi)觀察該化合物對(duì)每15分鐘的收縮次數(shù)(頻度)的影響。
表3示出了在使用預(yù)定量的試驗(yàn)化合物時(shí)對(duì)收縮頻度的抑制率(2小時(shí))，或者使收縮頻度抑制為50％時(shí)所需的試驗(yàn)化合物的用量(ED50值)。另外，收縮頻度抑制率(2小時(shí))是以投與試驗(yàn)化合物之前15分鐘內(nèi)的收縮次數(shù)作為100％，求出在直到投藥后2小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)每15分鐘的抑制率，以其平均值表示。另外，ED50值可以在各用量的收縮頻度抑制率(2小時(shí))的基礎(chǔ)上通過Litchfield-Wilcoxon法[《藥理實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，96，99(1949)]算出。
表3 間歇性膀胱收縮抑制作用
從表3可以看出，用于試驗(yàn)的本發(fā)明的化合物中每一種都對(duì)間歇性膀胱收縮顯示出較強(qiáng)的頻度抑制作用。特別是實(shí)施例1和2的化合物顯示出相當(dāng)于鹽酸inaperisone(化合物A)約8倍的效力，實(shí)施例62的化合物顯示出約5.7倍的效力，實(shí)施例68的化合物顯示出約4.7的效力，實(shí)施例4、36和43的化合物顯示出約3的效力。
另外，實(shí)施例2、3、4、12、20、26、36、41、43～47、49、50、56、62、68和72的化合物不僅對(duì)頻度，而且對(duì)收縮強(qiáng)度也有抑制作用。
試驗(yàn)例2 對(duì)盆骨神經(jīng)刺激引起的膀胱收縮的影響使用一種體重為250～350g的Std-Wistar系雄性大白鼠。在尿烷(1g/kg，腹腔內(nèi)投與)麻醉下將其下腹部從正中切開，將兩側(cè)的輸尿管結(jié)扎，然后在靠腎臟一側(cè)將輸尿管切斷。在盆骨神經(jīng)末梢端刺激的場合，切斷一例的盆骨神經(jīng)；在中樞端刺激的場合，切斷兩側(cè)的下腹神經(jīng)后，和末梢端刺激的場合相同地切斷一側(cè)的盆骨神經(jīng)。然后使膀胱暴露出來，從膀胱的頂部切開一個(gè)小口，向其中插入一根與注射器和壓力傳感器相連接的插管，然后將尿道頸部結(jié)扎。手術(shù)后放置15分鐘，然后用注射器向膀胱內(nèi)注入不致于引起間歇性收縮的少量溫生理食鹽溶液(0.1～0.2ml)，通過壓力傳感器將膀胱內(nèi)壓力的變化記錄在記錄器上。盆骨神經(jīng)的電刺激是使用白金雙極電極，每隔2分鐘分別按照10Hz·3V(末梢端)或20Hz·5V(中樞端)的條件對(duì)被切斷的一側(cè)盆骨神經(jīng)的末梢端或中樞端進(jìn)行1毫秒或5秒鐘的電脈沖刺激。將試驗(yàn)化合物溶解在蒸餾水中，通過一根插入在頸靜脈內(nèi)的插管按5mg/kg的用量投藥。
表4中示出了以試驗(yàn)化合物投與前的收縮反應(yīng)作為100％求得的，在投與后2、4、10和20分鐘時(shí)的收縮反應(yīng)抑制率，并將其與對(duì)照組(投與蒸餾水)的數(shù)值進(jìn)行比較(不成對(duì)的t-試驗(yàn))。另外，表中的數(shù)值以3～4只的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差來表示。
表4 盆骨神經(jīng)刺激對(duì)膀胱收縮的作用對(duì)末梢端刺激收縮的抑制率(％)試驗(yàn)化合物 2分 4分 10分 20分對(duì)照 -4.1±74 -2.4±7.53.0±5.0 6.6±8.1實(shí)施例1 4.4±4.4 3.4±4.43.2±7.5 9.6±8.6實(shí)施例2 0.4±5.2 16.3±7.0 13.7±4.5 19.0±7.5實(shí)施例43 2.4±3.3 5.8±6.36.3±8.1 17.2±12.2化合物A 6.2±5.1 14.7±4.0 25.1±4.2*31.6±2.5*對(duì)中樞端刺激收縮的抑制率(％)試驗(yàn)化合物 2分 4分 10分 20分對(duì)照 -8.1±5.0-1.4±5.1 1.5±11.61.7±9.2實(shí)施例1 26.3±10.0*27.6±5.6**36.8±10.1 44.1±5.8**實(shí)施例2 13.3±5.1*17.7±2.8*25.6±3.7**24.9±4.1實(shí)施例43 6.0±10.822.8±9.7 28.3±4.0 37.3±5.0*化合物A 21.0±10.7*22.5±7.3*29.3±7.740.6±8.8*[注]*p＜0.05，**p＜0.01(與對(duì)照組的比較；大學(xué)生t-試驗(yàn))從表4可以看出，在實(shí)施例1、2和43的化合物中每一種都顯示出，對(duì)中樞端刺激引起的膀胱收縮所產(chǎn)生的抑制作用強(qiáng)于對(duì)末梢端刺激引起的膀胱收縮所產(chǎn)生的抑制作用。該結(jié)果預(yù)示，本發(fā)明化合物的作用部位主要是中樞。
試驗(yàn)例3探索行動(dòng)抑制作用將一批體重為150～200g的Std-Wistar系雄性大白鼠分成每組5只使用。經(jīng)口投與一種懸浮在0.5％西黃蓍膠水溶液中的試驗(yàn)化合物，一小時(shí)后將每一只大白鼠裝入一個(gè)安置在Animex運(yùn)動(dòng)測定裝置(Farad公司生產(chǎn)；瑞典)上的籠子(23×35×30cm)中，立即測定大白鼠在3分鐘內(nèi)的探索行動(dòng)量。求出試驗(yàn)化合物投與該組的探索行動(dòng)量(讀數(shù)/3分鐘)的平均值，并將其與對(duì)照組(投與0.5％西黃蓍膠水溶液)的相應(yīng)數(shù)值比較，算出其抑制率。將該結(jié)果與試驗(yàn)例4和5的結(jié)果一起示于表5中。
試驗(yàn)例4 脊髓多突觸的反射抑制作用本試驗(yàn)按照伊藤等的方法[《(日本藥物學(xué)雜志》(Japan J.Pharmacol)，23，1125(1982)]進(jìn)行。將一批體重為250～350g的Std-Wistar系雄性大白鼠分成每組4～6只使用。向腹腔內(nèi)投與一種由尿烷(400mg/kg)與α-氯醛糖(50mg/kg)組成的混合液以使大白鼠麻醉，然后將已麻醉的大白鼠固定在一個(gè)腦固定裝置上并將其胸椎和骶椎2處夾緊。向左側(cè)腓腸肌中刺入一個(gè)同心圓型針電極，利用電刺激裝置向同側(cè)的總腓骨神經(jīng)中樞端施加超最大刺激(矩形波脈沖，0.1msec，0.1Hz)。通過安裝在右側(cè)大腿靜脈處的插管投與溶解在蒸餾水中的試驗(yàn)化合物，定時(shí)地(投與后2、5、10、20、30分鐘)記錄肌電圖。將試驗(yàn)化合物投與前的振幅作為100％，求出投與后各個(gè)測定時(shí)間的抑制率，根據(jù)其最大值按照Litchfield-Wilcoxon法算出ID50值(50％抑制用量)。將所獲結(jié)果與試驗(yàn)例3和5的結(jié)果一起示于表5中。
試驗(yàn)例5 急性毒性將一批體重18～25g的ddY系雄性小鼠分成每組5～15只使用。經(jīng)口投與一種懸浮在0.5％西黃蓍膠水溶液中的試驗(yàn)化合物，觀察在投藥后7日內(nèi)有無死亡。按照Litchfield-Wilcoxon法算出LD50值(50％死亡用量)，將所獲結(jié)果與試驗(yàn)例3和4的結(jié)果一起示于表5中。
表5探索行動(dòng)抑制作用、脊髓多突觸反射抑制作用及急性毒性探索行動(dòng)抑制脊髓多突觸反射抑制急性毒性試驗(yàn)化合物 用量(P.O.) 抑制率(％) ID50(I.v.) LD50(P.O.)實(shí)施例1500mg/kg 16.2％ ＞10mg/kg 556mg/kg實(shí)施例2500mg/kg0％ ＞8mg/kg 620mg/kg實(shí)施例43 500mg/kg 20.0％ 3.82mg/kg 1043mg/kg化合物A500mg/kg 28.3％ 4.22mg/kg 458mg/kg從表5可以看出，實(shí)施例1和2的化合物顯示出其探索行動(dòng)抑制作用比化合物A的作用還弱，而實(shí)施例43的化合物則顯示出與化合物A幾乎同樣程度的探索行動(dòng)抑制作用。就脊髓反射抑制作用而言，實(shí)施例43的化合物顯示出與化合物A幾乎同樣程度的活性，而實(shí)施例1和2的化合物的脊髓反射抑制作用則要比化合物A的作用弱得多。另外，就急性毒性而言，實(shí)施例43的化合物要比化合物A約低1/2，實(shí)施例1和2的化合物的毒性也分別比化合物A的毒性低。
根據(jù)這些結(jié)果與試驗(yàn)例1的結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，實(shí)施例1、2和43的化合物對(duì)間歇性膀胱收縮(排尿反應(yīng))的抑制作用與中樞抑制作用或脊髓反射抑制作用等副作用及毒性的分離效果要比化合物A好得多。
從上述的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，由式(I)表示的化合物及其生理上容許的酸加成鹽類和N-氧化衍生物(以下也稱為“本發(fā)明的化合物”)具有強(qiáng)力的排尿反射抑制作用，而且其毒性也低，因此，可以用作尿頻或尿失禁的治療藥，并且也可用于由各種原因造成的膀胱蓄尿機(jī)能低下所引起的疾病(例如，不穩(wěn)定性膀胱、神經(jīng)因性膀胱、慢性膀胱炎、慢性前列腺炎、神經(jīng)性尿頻)的癥狀改善。
作為本發(fā)明化合物的投與途徑，可以是經(jīng)口投與、非經(jīng)口投與或直腸內(nèi)投與中的任何一種，但優(yōu)選是經(jīng)口投與。本發(fā)明的化合物的投與量隨化合物的種類、投與方法、患者的癥狀和年齡等條件的不同而異，但通常為0.1～20mg/kg/日，優(yōu)選為0.4～10mg/kg/日，可以按每日一次或分?jǐn)?shù)次投藥。
本發(fā)明的化合物通常將其與醫(yī)藥用載體混合在一起配制成醫(yī)藥組合物的形式使用。作為醫(yī)藥用載體，可以使用在醫(yī)藥領(lǐng)域中常用的，而且不與本發(fā)明的化合物起反應(yīng)的物質(zhì)。具體地可以舉出，例如乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、淀粉、部分預(yù)凝淀粉、蔗糖、硅酸鋁鎂、合成硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸鈉、輕質(zhì)硅酸酐、硬脂酸鎂、滑石、羧乙烯基聚合物、氧化鈦、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛酯、甘油基明膠、多乙氧基醚、聚乙二醇、植物油、蠟、液體石蠟、白凡士林、非離子型表面活性劑、丙二醇、水等。
作為醫(yī)藥組合物的具體例，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、懸浮劑、栓劑、貼附劑、注射劑等。這些醫(yī)藥組合物可以按常規(guī)方法配制。另外，作為液體制劑，在使用時(shí)，可以溶解于水或其他適當(dāng)?shù)娜軇┲谢蛘咭詰腋〉男问绞褂?。另外，片劑和顆粒劑也可以按公知的方法包裹糖衣。
在這些醫(yī)藥組合物中，通?？梢院?.1％以上，優(yōu)選含有1～70％比例的本發(fā)明化合物作為活性成分。另外，這些醫(yī)藥組合物還可以含有在治療上有效的其他成分。
用于實(shí)施本發(fā)明的最佳方案下面舉出實(shí)施例和參考例，以便更具體地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定?；衔锏蔫b定是根據(jù)元素的分析值、質(zhì)譜、紅外光譜、核磁共振譜等來進(jìn)行、在以下的實(shí)施例和參考例中，為了敘述上的簡化，有時(shí)采用以下的縮寫符號(hào)。
Me甲基Et乙基Ph苯基Fu富馬酸MA馬來酸OX草酸A乙醇AC丙酮AN乙腈DE乙醚EM丁酮IP異丙醇實(shí)施例11-[2-(5-氟-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造向5-氟-1，2，3，4-四氫-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚(20.0g)的甲苯(250ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸·1水合物(16.2g)，加熱回流過夜。冷卻后，將反應(yīng)液順次地用1N的氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸去溶劑。將所獲殘?jiān)霉枘z柱色譜吸附，用甲苯-乙酸乙酯(5∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物12.6g。
將上述游離堿溶解在30％的氯化氫乙醇溶液100ml中，在減壓下蒸去乙醇，向殘?jiān)屑尤胍颐选＿^濾收集析出的結(jié)晶，將其置于乙腈中重結(jié)晶，獲得了作為目的物的鹽酸鹽4.5g。熔點(diǎn)194～198℃。
實(shí)施例21-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造將1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚24.0g溶解于30％的氯化氫乙醇溶液240ml中，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，將殘?jiān)芙庥谒兄笥锰妓徕泴⑵滢D(zhuǎn)變成堿性，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物14.5g。
將上述游離堿與實(shí)施例1同樣地用30％的氯化氫乙醇溶液處理，獲得了鹽酸鹽，將其置于乙醇中重結(jié)晶，獲得了作為目的物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)212～214℃。
1H-NMR 譜 (200MHz，(CD3)2SO，δppm)1.75-2.08(m，4H)，2.10-2.27(m，2H)，2.14(s，6H)，2.53-2.77(m，4H)，2.83-3.15(br s，2H)，3.15-3.39(m，2H)，3.39-3.68(br s，2H)，6.24(s，1H)，6.79(s，1H)，6.88(s，1H)，10.85(br s，1H).
實(shí)施例3～41使用相應(yīng)的1，2，3，4-四氫-2-[ω-(1-環(huán)狀氨基)烷基]-1-萘酚類，與實(shí)施例1或2同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得表6所示的化合物。另外，1，2，3，4-四氫-2-[ω-(1-環(huán)狀氨基)烷基]-1-萘酚類，可以使用在參考例4～7中獲得的相應(yīng)的1-[ω-(1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘基)烷酰基]環(huán)狀胺類，與參考例8同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理而獲得。
表6
實(shí)施例R1R2pq Q 熔點(diǎn) 重結(jié)晶(℃) 溶 劑3 HH35 MA 105-106 IP4 HH44 HCl142-144 AN5 HH44 FU 125-128 AN6 HH45 OX 151-153 A7 HH55 OX 144-145 A8 H5-F 25 MA·3/4H2O120-121 IP9 H5-F 26 HCl201-205 AN10H6-F 24 HCl181-185 A-AC11H6-F 25 MA·1/2H2O118-119 IP12H7-F 24 HCl·3/2OH2O 207-209 IP
表6(續(xù))實(shí)施例R1R2p q Q熔點(diǎn) 重結(jié)晶(℃) 溶 劑13H 7-F 2 5MA·1/2H2O 106-107 IP14H 5-Cl 2 4HCl 168-169 EM15H 7-Cl 2 4HCl 223-227 EM16H 7-Cl 2 5MA127-129 AN17H 5-Me 2 4HCl 182-184 EM18H 5-Me 2 5MA170-171 A19H 6-Me 2 5MA107-108 IP20H 7-Me 2 4MA 92-93IP21H 7-Me 2 5MA134-136 IP22H 7-Et 2 4HCl 196-198 EM23H 7-Et 2 5OX175-177 A24H 5-OMe2 4MA117-119 IP25H 5-OMe4 4FU208-214 AN26H 5-OMe2 5MA131-132 IP27H 5-OEt2 4HCl 182-186 AN28H 5-OEt2 5MA158-160 A29H 5-OMe2 6OX172-174 A30H 5-OMe3 5OX132-134 A31H 5-OMe4 5MA109-110 A32H 5-OMe5 5OX135-140 A33H 6-OMe2 5MA116-117 IP34H 7-OMe2 5OX179-180 A35H 5-OH 2 5MA151-152 EM367-F 6-F 2 4HCl 198-201 EM377-Cl6-Cl 2 4HCl 229-230 EM
表6(續(xù))實(shí)施例 R1R2p q Q 溶點(diǎn) 重結(jié)晶(℃) 溶 劑38 7-OEt 6-F 2 5 HCl 205-210 AN39 7-Me5-Me2 4 HCl·l/10H2O 178-182 AN40 7-Me5-Me2 5 HCl·1/5H2O 229-233 AN41 7-Me6-Me2 3 MA116-119 AN42 7-Me6-Me2 5 MA157-158 IP43 7-Me6-Me2 5 HCl 244-246 AN44 7-Me6-Me2 6 HCl 238-240 AN45 7-Me6-Me2 7 HCl·1/10H2O 208-213 AN46 7-Et6-Et2 4 FU108-111 AN47 7-(CH2)3-6 2 4 FU178-183 AN48 7-(CH2)3-6 2 5 MA155-157 A49 7-OCH2O-6 2 4 HCl 207-212 EM實(shí)施例501-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲基-2-萘基)乙基]-2，5-二甲基吡咯烷的制造使用1-[(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠-2，5-二甲基吡咯烷，與參考例8同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了油狀的1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[2-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚，然后將該生成物與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了作為目的物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)227～229℃(在乙腈中重結(jié)晶)。
實(shí)施例511-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲基-2-萘基)乙基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷的制造使用1-[(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘基)乙酰基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，與參考例8同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了油狀的1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[2-(2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚，然后將該生成物與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了作為目的物的富馬酸鹽。熔點(diǎn)166～168℃(在乙腈中重結(jié)晶)。
實(shí)施例521-[2-(5，7-二氟-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造向下述參考例9中制得的甲硼烷·5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚配合物中加入對(duì)甲苯磺酸·1水合物4.1g和甲苯54ml，加熱回流3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液用10％的氫氧化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物2.0g。按照常規(guī)方法在乙醇中用草酸處理，獲得草酸鹽，將其置于乙腈中重結(jié)晶，獲得了作為目的物的草酸鹽。熔點(diǎn)146～149℃。
使用一種在下述參考例12中制得的甲硼烷·5-氟-1，2，3，4-四氫-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚配合物，與上述實(shí)施例同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了實(shí)施例1的化合物。
實(shí)施例53～57使用一種與下述參考例9中同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理而獲得的，相應(yīng)的甲硼烷·1，2，3，4-四氫-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚配合物類，與實(shí)施例52同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了表7中所示的化合物。
表7
實(shí)施例R1R2R4Q熔點(diǎn) 重結(jié)晶(℃) 溶 劑53H5-F FHCl 203-205 EM546-F 5-F HHCl 202-204 EM558-F 5-F HOX 161-165 AN56H7-COOMe HHCl 191-192 EM577-Me 6-Me FHCl 204-206 EM實(shí)施例581-[2-(3，4-二氫-7-甲氧基-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造向在下述參考例10中制得的3，4-二氫-7-甲氧基-2-萘乙基甲磺酸酯中加入乙腈70ml和吡咯烷3.5g，加熱回流6小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物2.5g。
將上述游離堿與實(shí)施例1同樣地用30％的氯化氫乙醇溶液處理，獲得鹽酸鹽，將其置于丁酮中重結(jié)晶，獲得了作為目的物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)161～163℃。
實(shí)施例59～61使用一種與下述參考例10中同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理而獲得的，相應(yīng)的3，4-二氫-2-萘乙基甲磺酸酯類，與實(shí)施例58同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了以下的化合物。
(實(shí)施例59)1-[2-(3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷鹽酸鹽。熔點(diǎn)205～207℃(乙醇-乙醚中重結(jié)晶)。
(實(shí)施例60)1-[2-(3，4-二氫-2-萘基)乙基]-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽。熔點(diǎn)126～128℃(在丁酮中重結(jié)晶)。
(實(shí)施例61)3-氟-1-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2-萘基)乙基]吡咯烷鹽酸鹽。熔點(diǎn)202～205℃(在丁酮中重結(jié)晶)。
實(shí)施例621-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造向在下述參考例11中制得的1，2，3，4-四氫-2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7-二甲氧基-1-萘基甲磺酸酯中加入乙腈72ml和吡咯烷4.5g，加熱回流6小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物3.5g。
將上述游離堿與實(shí)施例1同樣地用30％的氯化氫乙醇溶液處理，獲得鹽酸鹽，將其置于丁酮中重結(jié)晶，獲得了作為目的物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)204～206℃。
實(shí)施例63～70使用一種與下述參考例11中同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理而獲得的相應(yīng)的1，2，3，4-四氫-2-(2-甲磺酰氧基乙基)-1-萘基甲磺酸酯類，與實(shí)施例62同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了表8中所示的化合物。至于重結(jié)晶時(shí)使用的溶劑，在處理實(shí)施例63的化合物時(shí)使用乙醚，在處理其余所有的化合物時(shí)使用丁酮。
表8
實(shí)施例 R1R2R3R4R5Q 熔點(diǎn)(℃)63 H 5-F H OH H - 74-7864 6-OMe H H H H HCl225-22765 H H 7-PhH H HCl194-19666 7-Me6-MeH OH H HCl191-19467 7-Me6-MeH F F HCl207-20968 7-OMe 6-MeH H H HCl220-22169 7-OCH2CH2-6 H H H HCl206-20970 8-OMe 7-OMe 6-OMe H H HCl184-186實(shí)施例711-[2-(3，4-二氫-7-羥甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造將1-[2-(3，4-二氫-7-甲氧羰基-2-萘基)乙基]吡咯烷1.0g溶解于四氫呋喃20ml中，在冰冷下向其中滴加1.5M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液7.0ml，然后攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加水以分解剩余的還原劑，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用氯仿-甲醇(30∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物0.8g。
將上述游離堿與實(shí)施例1同樣地用30％的氯化氫乙醇溶液處理，獲得鹽酸鹽，將其置于丁酮中重結(jié)晶，獲得了作為目的物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)193～194℃。1H-NMR譜 (200MHz，CDCl3，δppm)1.72(m，1H)，1.95-2.20(m，4H)，2.27(t，2H，J＝8.5)，2.72-2.91(m，6H)，3.15-3.29(m，2H)，3.75-3.94(m，2H)，4.55(d，2H，J＝5)，6.28(s，1H)，7.01(s，1H)，7.05-7.17(m，2H)，12.65(m，1H)。
實(shí)施例721-[2-(3，4-二氫-6-羥甲基-7-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造使用1-[2-(3，4-二氫-6-甲氧羰基-7-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷，與實(shí)施例71同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了目的物。熔點(diǎn)76～77℃(在乙醚-己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例731-[2-(7-羧基-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造將1-[2-(3，4-二氫-7-甲氧羰基-2-萘基)乙基]吡咯烷1.0g溶解于乙醇5ml中，加入1N的氫氧化鈉水溶液5.2ml，在25℃下攪拌6小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，向殘?jiān)屑尤?0％鹽酸以將其轉(zhuǎn)變成酸性。過濾收集析出的結(jié)晶，使用CHP-20P[三菱化成制；多孔性聚苯乙烯樹脂75～150μm]吸附，然后順次地用水和乙腈洗脫以進(jìn)行脫鹽。將洗脫液在減壓下濃縮，將殘?jiān)糜谝掖?丁酮中重結(jié)晶，獲得了目的物。
熔點(diǎn)202～203℃。1H-NMR 譜(200MHz，(CD3)2SO，δppm)1.80-2.10(m，4H)，2.28(t，2H，J＝7)，2.62(t，2H，J＝8)，2.85(t，2H，J＝8)，2.90-3.12(m，2H)，3.32(t，2H，J＝7)，3.41-3.65(m，2H)，6.44(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8)，7.60(d，1H，J＝1)，7.70(dd，1H，J＝8.1)，10.56(m，1H)，12.80(m，1H)。
實(shí)施例741-[2-(6-羧基-3，4-二氫-7-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷的制造
使用1-[2-(3，4-二氫-6-甲氧羰基-7-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷，與實(shí)施例73同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了作為目的物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)258～259℃(在乙醇-丁酮中重結(jié)晶)。
在上述實(shí)施例中使用的原料化合物可以按照以下方法制造。
參考例11，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘乙酸的制造(1)將37％的甲醛水溶液18g和二甲胺鹽酸鹽18g的混合物在25℃下攪拌30分鐘，再在70℃攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)溫度升高至80℃，向其中滴加乙酸酐80ml。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌1小時(shí)后，向其中加入3，4-二氫-6，7-二甲基-1(2H)-萘酮26g，升溫至90℃并攪拌6小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，向殘?jiān)屑尤氡＿^濾收集析出的結(jié)晶，用丙酮洗滌，獲得2-二甲氨基甲基-3，4-二氫-6，7-二甲基-1(2H)-萘酮鹽酸鹽39g。
(2)將上述曼尼期堿·鹽酸鹽39g溶解于冰水中，用氨水將其調(diào)成堿性后，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在40℃以下蒸去溶劑。將殘?jiān)芙庥诒?，在冰冷下一邊攪拌，一邊向其中滴加甲基?0.8ml。在冰冷下再攪拌30分鐘，然后升溫至25℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾收集結(jié)晶，用丙酮洗滌，獲得1，2，3，4-四氫-N，N，N，6，7-五甲基-1-氧代-2-萘甲烷碘化銨46g。
(3)將上述季銨鹽46g溶解于甲醇300ml中，向其中加入氰化鉀9.6g的水80ml溶液，在25℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，將殘液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層順次地用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑，獲得結(jié)晶狀的1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘乙腈22g。
(4)將上述乙腈類化合物22g溶解于濃鹽酸200ml和冰乙酸200ml的混合液中，加熱回流6小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，過濾收集析出的結(jié)晶，在水洗之后將其置于丁酮中重結(jié)晶，獲得目的物16.5g。熔點(diǎn)193～194℃。IR 譜(KBr，cm-1)1707，1676。1H-NMR譜 (200MHz，CDCl3，δppm)1.81-2.24(m，2H)，2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38-2.56(m，1H)，2.89-3.15(m，4H)，7.02(s，1H)，7.80(s，1H)，10.50(brs，1H)。
參考例21，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘丙酸的制造(1)在-78℃冷卻下向二異丙胺16ml的四氫呋喃350ml溶液中滴加1.6M丁基鋰的己烷溶液71ml，然后攪拌30分鐘。在-78℃冷卻下花約20分鐘向反應(yīng)混合物中滴加3，4-二氫-1(2H)-萘酮16.5g的四氫呋喃60ml溶液，接著攪拌30分鐘，然后花約20分鐘向其中滴加3-溴丙酸乙酯20.5g的四氫呋喃60ml溶液，再攪拌30分鐘。在20℃下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用乙醚稀釋，順次地用水、5％碳酸氫鈉水溶液、5％鹽酸洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑，獲得油狀的1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘丙酸乙酯10.1g。
(2)將上述乙酯類化合物10.1g溶解于乙醇200ml中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液170ml，然后加熱回流3小時(shí)。在減壓下蒸去乙醇，向水層中加入濃鹽酸以將其調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用氯仿洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物6.3g。
使用相應(yīng)的原料化合物，與上述參考例同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得油狀的1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-氧代-2-萘丙酸。
參考例31，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘丁酸的制造(1)向碳酸二乙酯200g的甲苯800ml溶液中加入60％氫化鈉27.4g，在50℃下攪拌30分鐘，然后向其中滴加3，4-二氫-1(2H)-萘酮50g的甲苯200ml溶液，接著加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸中和。分離出甲苯層，將甲苯層順次地用碳酸鉀水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。將殘?jiān)ㄟ^減壓精餾精制，獲得了油狀的1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘羧酸乙酯47g。沸點(diǎn)135～145℃/2mmHg。
(2)將上述羧酸乙酯類化合物32g溶解于叔丁醇120ml中，向其中加入叔丁醇鉀25g，加熱回流30分鐘。放冷至25℃后，向其中加入4-溴丁酸乙酯34g，加熱回流過夜。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，向殘?jiān)屑铀?，用乙醚萃取。將乙醚層用水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑，獲得油狀的2-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘丁酸乙酯50g。
(3)將上述丁酸乙酯類化合物溶解于乙醇500ml中，加入30％氫氧化鉀水溶液300ml，加熱回流過夜。在減壓下蒸去乙醇，用濃鹽酸調(diào)成酸性，然后用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑，獲得了油狀的目的物23g。
使用相應(yīng)的原料化合物，與上述參考例同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得了以下的化合物。
1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-氧代-2-萘丁酸、1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘戊酸以及1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-氧代-2-萘戊酸。
參考例41-[(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠哌啶的制造將1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-氧代-2-萘乙酸7.0g和亞硫酰氯7ml溶解于氯仿150ml中，加熱回流1小時(shí)。待冷卻后，在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)芙庥诩妆?00ml中，在冰冷下滴加哌啶8.2g，然后在25℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液順次地用稀鹽酸和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用甲苯-乙酸乙酯(10∶1)冼脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物4.4g。
使用相應(yīng)的原料化合物，與上述參考例同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得油狀的1-[(1，2，3，4-四氫-7-甲基-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠哌啶。
參考例51-[(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠吡咯烷的制造在25℃下向1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘乙酸8.0g、吡咯烷3.8g和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻鹽(BOP試藥)16.7g的二氯甲烷80ml溶液中滴加三乙胺3.8g，然后攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑后，向殘?jiān)屑尤胨图妆?，過濾除去不溶物。分離出甲苯層，將甲苯層順次地用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用甲苯-乙酸乙酯(10∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物9.5g。IR譜 (neat，cm-1)1672，1638。1H-NMR 譜(200MHz，CDCl3，δppm)1.76-2.09(m，5H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2，17-2.40(m，2H)，2.76-3.28(m，4H)，3.36-3.66(m，4H)，7.00(s，1H)，7.78(s，1H)。
使用一種與參考例l同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理后獲得的1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘乙酸類和環(huán)狀胺類，與參考例5同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得表9中所示的油狀化合物。
表9
R1R2qH 5-F4H 5-F5H 5-F6H 6-F4H 6-F5H 7-F4H 7-F5H 5-Cl 4H 7-Cl 4
表9(續(xù))R1R2qH 7-Cl 5H 5-Me 4H 5-Me 5H 7-Me 4H 7-Et 4H 7-Et 5H 5-OMe 4H 5-OMe 5H 5-OEt 4H 5-OEt 5H 5-OMe 6H 6-OMe 5H 7-OMe 5H 5-OH 57-F6-F 47-Cl 6-Cl 47-OEt 6-F 57-Me 5-Me 47-Me 5-Me 57-Me 6-Me 37-Me 6-Me 57-Me 6-Me 67-Me 6-Me 77-Et 6-Et 47-(CH2)3-647-(CH2)3-657-OCH2O-6 4
參考例6使用相應(yīng)的原料化合物，與參考例5同樣地地進(jìn)行反應(yīng)與處理，獲得了以下油狀的化合物。
1-[(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠-2，5-二甲基吡咯烷，以及1-[(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠-2-(甲氧基甲基)吡咯烷。
參考例71-[3-(1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘基)丙酰基]哌啶的制造在25℃下向1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘丙酸6.3g、哌啶3.7g和BOP試藥15.4g的二氯甲烷150ml溶液中滴加三乙胺3.5g，然后攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物先后用水和10％鹽酸洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用甲苯-乙酸乙酯(10∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物7.1g。
使用相應(yīng)的原料化合物，與上述參考例同樣地進(jìn)行反應(yīng)和處理，獲得以下的化合物。
1-[3-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-氧代-2-萘基)丙酰基]哌啶、1-[4-(1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘基)丁?；鵠吡咯烷、1-[4-(1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘基)丁?；鵠哌啶、1-[4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-氧代-2-萘基)丁?；鵠吡咯烷、1-[4-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-氧代-2-萘基)丁?；鵠哌啶、1-[5-(1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘基)戊?；鵠哌啶，以及1-[5-(1，2，3，4-四氫-5-甲氧基-1-氧代-2-萘基)戊?；鵠哌啶。
參考例81，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚的制造在冰冷和攪拌下向1-[(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲基-1-氧代-2-萘基)乙酰基]吡咯烷9.5g的甲苯100ml溶液中滴加氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液29.0g，在相同溫度下攪拌1小時(shí)，接著在25℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。再次將反應(yīng)混合物冰冷，向其中滴加飽和酒石酸鈉鉀水溶液30ml，在相同溫度下攪拌30分鐘以使過剩的還原劑分解。分離出有機(jī)層，先后用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用甲苯-乙酸乙酯(10∶1)洗脫，收集含有目的物的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的目的物8.5g。IR 譜 (neat，cm-1)3360，3120。1H-NMR譜(200MHz，CDCl3，δppm)1.46-1.95(m，9H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.44-2.94(m，9H)，4.31-4.41(m，1H)，6.81(s，1H)，7.42(s，1H)。
參考例95，7-二氟-1，2，3，4-四氫-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-萘酚的制造(1)把由5，7-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮3.2g、二羥乙酸·1水合物1.6g和85％磷酸3ml組成的混合物在90℃下攪拌4小時(shí)。待冷卻后，向反應(yīng)液中加水，過濾收集析出的結(jié)晶，在水洗之后將其干燥，獲得(5，7-二氟-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-亞萘基)乙酸4.2g。1H-NMR 譜(200MHz，CDCl3，δppm)3.00(t，2H，J＝7)，3.40-3.60(m，2H)，6.91(t，1H，J＝1)，7.00-7.13(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)。
(2)在25℃和攪拌下向上述乙酸類化合物4.2g、吡咯烷1.9g和BOP試藥8.6g的二氯甲烷40ml溶液中滴加三乙胺2.0g，然后連續(xù)攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，向殘?jiān)屑尤胨图妆?，過濾除去不溶物。分離出甲苯層，順次地用1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用甲苯-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，收集含有1-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-亞萘基)乙酰基]吡咯烷的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了油狀的所述酰胺類化合物2.6g。1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3.δppm)1.85-2.06(m，4H)，2.96(t，2H，J＝7)，3.27-3.38(m，2H)，3.48-3.67(m，4H)，6.97-7.09(m，1H)，7.16(t，1H，J＝1)，7.56-7.64(m，1H)。
(3)將上述的酰胺類化合物2.6g溶解于乙醇130ml中，使用10％的鈀碳0.3g作為催化劑，在25℃下一邊攪拌，一邊通氫氣。在吸收了計(jì)算量的氫之后，過濾除去催化劑，在減壓下蒸去溶劑，獲得了油狀的1-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠吡咯烷2.3g。1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3，δppm)1.60(s，2H)，1.80-2.08(m，4H)，2.28-2.41(m，1H)，2.74-3.26(m，4H)，3.40-3.58(m，4H)，6.90-7.04(m，1H)，7.48-7.57(m，1H)。
(4)將上述生成物2.3g溶解于四氫呋喃23ml中，在冰冷下向其中滴加甲硼烷·四氫呋喃配合物的1M四氫呋喃溶液26ml，然后在20℃下攪拌過夜。在冰冷下向反應(yīng)液中滴加甲醇26ml以分解剩余的還原劑，然后在減壓下蒸去溶劑，獲得了一種與甲硼烷形成配合物形式的目的物。
參考例103，4-二氫-7-甲氧基-2-萘乙基甲磺酸酯的制造(1)把由3，4-二氫-7-甲氧基-2(1H)-萘酮5.0g、苯甲酸0.69g、三苯基正膦亞基乙酸乙酯14.9g和甲苯20ml組成的混合物加熱回流過夜。待冷卻后，過濾除去不溶物，將濾液在減壓下濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫，收集含有3，4-二氫-7-甲氧基-2-萘乙酸乙酯的級(jí)分，將其在減壓下濃縮，獲得了油狀的該酯類化合物6.2g。
(2)將上述的酯類化合物4.9g溶解于無水四氫呋喃50ml中，在-10℃下向其中滴加1M的氫化二異丁基鋁的甲苯溶液48ml，然后在0℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加水以使剩余的還原劑分解，過濾除去不溶物，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，獲得了油狀的3，4-二氫-7-甲氧基-2-萘乙醇3.5g。1H-NMR譜 (200MHz，CDCl3，δppm)1.65(brs，1H)，2.25(t，2H，J＝8.5)，2.48(t，2H，J＝7.5)，2.75(t，2H，J＝8.5)，3.78(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，6.29(s，1H)，6.59(d，1H，J＝3)，6.66(dd，1H，J＝8，3)，7.01(d，1H，J＝8)。
(3)將上述的乙醇類化合物3.5g與三乙胺2.8g溶解于二氯甲烷70ml中，在0℃下向其中滴加甲磺酰氯2.2g，然后在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，獲得了油狀的目的物。
參考例111，2，3，4-四氫-2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7-二甲氧基-1-萘基甲磺酸酯的制造(1)將3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1(2H)-萘酮10.0g溶解于四氫呋喃200ml中，在-70℃下向其中滴加2M二異丙基氨基化鋰的四氫呋喃溶液37ml。攪拌30分鐘后，在-70℃下滴加溴乙酸乙酯10.5g，在相同溫度下攪拌2小時(shí)，再在20℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙醚萃取。將乙醚層順次地用水、10％鹽酸、10％碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，獲得了油狀的1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-氧代-2-萘乙酸乙酯12.0g。
(2)將上述的酯類化合物12.0g溶解于甲苯100ml中，在冰冷下加入氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液24g，然后在25℃下攪拌6小時(shí)。在冰冷下向反應(yīng)液中加入酒石酸鈉鉀的飽和溶液，然后攪拌1小時(shí)。分離出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用氯仿-甲醇(20∶1)洗脫，收集含有1，2，3，4-四氫-2-(2-羥乙基)-6，7-二甲氧基-1-萘酚的級(jí)分，在減壓下濃縮，獲得了該油狀的二元醇化合物3.6g。1H-NMR譜 (200MHz，CDCl3，δppm)1.52-2.02(m，5H)，2.45-2.90(m，4H)，3.71-3.95(m，2H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.44(d，1H，J＝7)，6.55(s，1H)，7.05(s，1H)。
(3)將上述二元醇化合物3.6g和三乙胺4.3g溶解于二氯甲烷72ml中，在冰冷下滴加甲磺酰氯3.8g，然后攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，獲得了油狀的目的物。
參考例125-氟-1，2，3，4-四氫-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1萘酚的制造(1)把由5-氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮10g、二羥乙酸·1水合物6.2g和85％磷酸10ml組成的混合物在90℃下攪拌3小時(shí)。待冷卻后，向反應(yīng)液中加水，過濾收集析出的結(jié)晶，在經(jīng)水冼之后將其干燥，獲得了(5-氟-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-亞萘基)乙酸13g。
(2)在冰冷和攪拌的條件下向上述乙酸類化合物20g與BOP試藥45g的二氯甲烷200ml溶液中滴加吡咯烷10g，接著再滴加三乙胺10g，然后再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液順次地用水、10％鹽酸、10％氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，獲得了油狀的(5-氟-1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-亞萘基)乙?；鵠吡咯烷15g。
(3)將上述的酰胺化合物15.4g懸浮于乙醇300ml中，使用10％鈀-碳1.5g作為催化劑，在25℃和攪拌的條件下通入氫氣。待其吸收計(jì)算量的氫后，過濾除去催化劑，在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，獲得了油狀的(5-氟-1，2，3，4-四氫-1-氧代-2-萘基)乙?；鵠吡咯烷9.5g。1H-NMR 譜 (200MHz，CDCl3，δppm)1.80-2.10(m，5H)，2.24-2.45(m，2H)，2.80-3.03(m，2H)，3.08-3.30(m，2H)，3.38-3.54(m，4H)，7.15-7.34(m，2H)，7.78-7.85(m，1H)。
(4)將上述生成物9.5g溶解于四氫呋喃100ml中，在冰冷下滴加甲硼烷·四氫呋喃配合物的1M四氫呋喃溶液138ml，然后在20℃下攪拌過夜。在冰冷下向反應(yīng)液中滴加甲醇100ml以使剩余的還原劑分解，然后在減壓下蒸去溶劑，以一種與甲硼烷的配合物的形式獲得目的物。
實(shí)施例75片劑的制備1-[2-(5-氟-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷鹽酸鹽 15g玉米淀粉30g乳糖68g結(jié)晶纖維素 30g羥丙基纖維素5g輕質(zhì)硅酸酐 1g硬脂酸鎂1g按常規(guī)方法將上述各成分混合，制成顆粒狀，壓縮成型，制成一種每片150mg的片劑芯體1000片。然后使用羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、氧化鈦、滑石及輕質(zhì)無水硅酸，按常規(guī)方法包裹藥衣，獲得一種薄膜包裹的片劑。
實(shí)施例76散劑的配制1-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷鹽酸鹽 20gD-甘露糖醇 935g羥丙基纖維素30g硬脂酸鎂10g輕質(zhì)無水硅酸5g按常規(guī)方法將上述各成分混合、造粒，制成2％的散劑。
工業(yè)上利用的可能性如上所述，由式(I)表示的1-[ω-(3，4-二氫-2-萘基)烷基]環(huán)狀胺衍生物及其在生理上容許的酸加成鹽類和N-氧化衍生物具有強(qiáng)力的排尿反射抑制作用，而且毒性低，因此，可用作尿頻和尿失禁的治療藥，并可用來改善由各種原因產(chǎn)生的膀胱的蓄尿機(jī)能低下所引起的疾病的癥狀。
權(quán)利要求
1.由通式(I)表示的化合物及其在生理上容許的酸加成鹽或N-氧化衍生物，所說通式(I)為
[式中，R1和R2可以相同或不同地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C5烷基、C1～C3烷氧基、羥甲基、甲?；Ⅳ然駽1～C3烷氧羰基，或者R1和R2通過鄰接的碳原子結(jié)合在一起時(shí)，它們共同形成亞甲二氧基、乙烯氧基(-CH2CH2O-)、三亞甲基或四亞甲基，R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、C1～C5烷基、C1～C3烷氧基或苯基，R4表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C3烷基或(C1～C2烷氧基)甲基，R5表示氫原子、鹵素原子、C1～C3烷基或(C1～C2烷氧基)甲基，或者，當(dāng)R4和R5在除了與氮原子相鄰的碳原子之外的其他碳原子上相互結(jié)合時(shí)，由它們一起共同形成氧代基，p表示2～6的整數(shù)，q表示3～7的整數(shù)。但是，當(dāng)p為2，q為5時(shí)，R1、R2、R3、R4和R5不能同時(shí)為氫原子。]
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其生理上容許的酸加成鹽或N-氧化衍生物，其中，R1和R2可以相同或不同地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，R3為氫原子。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物及其生理上容許的酸加成鹽，其中R4為氫原子、鹵素原子、羥基或甲基，R5為氫原子或甲基，或者R4和R5一起形成一個(gè)氧代基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物及其生理上容許的酸加成鹽，其中，R1和R2分別在7位和6位上鍵合，而且可以相同或不同地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥甲基，其中，R4和R5可以相同或不同地為氫原子或甲基，p為2～5的整數(shù)，q為3～7的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物及其生理上容許的酸加成鹽，其中，R4和R5皆為氫原子，p為2、3或4，q為4或5。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物及其生理上容許的酸加成鹽，其中，R1為氫原子，R2為5位上的鹵素原子，或者R1和R2分別為在7位或6位上鍵合的鹵素原子，R4和R5可以相同或不同地為氫原子或甲基，p為2～5的整數(shù)，q為3～7的整數(shù)。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物及其生理上容許的酸加成鹽，其中的鹵素原子為氟原子，R4和R5皆為氫原子，p為2、3或4，q為4或5。
8.由通式(Ia)表示的化合物或其生理上容許的酸加成鹽，所說通式(Ia)為
(式中，R1a和R2a可以相同或不同地表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥甲基。)
9.如權(quán)利要求8所述的化合物及其生理上容許的酸加成鹽，其中，所說的化合物是從1-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(3，4-二氫-7-甲氧基-6-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷、1-[2-(3，4-二氫-6-羥甲基-7-甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷以及1-[2-(6，7-二乙基-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷中選擇的化合物。
10. 1-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲基-2-萘基)乙基]吡咯烷或其生理上容許的酸加成鹽。
11. 1-[2-(5-氟-3，4-二氫-2-萘基)乙基]吡咯烷或其生理上容許的酸加成鹽。
12.由通式(I)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、p和q與權(quán)利要求1中的定義相同。)表示的化合物或其生理上容許的酸加成鹽或N-氧化衍生物的制造方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(a)將通式(II)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、p和q與權(quán)利要求1中的定義相同。)表示的化合物脫水，或者，(b)使通式(III)
(式中，R1、R2、R3和p與權(quán)利要求1中的定義相同，X和Y可以相同或不同地表示醇的反應(yīng)性酯殘基，Z表示氫原子，或者Y與Z一起形成鍵。)表示的化合物與通式(IV)
(式中，R4、R5和q與權(quán)利要求1中的定義相同。)表示的化合物反應(yīng)，在生成一種R1和/或R2為C1～C3烷氧羰基的化合物時(shí)，根據(jù)需用將該生成物還原或水解，使其相應(yīng)地轉(zhuǎn)變成一種R1和/或R2為甲?；⒘u甲基或羧基的化合物，和/或根據(jù)需要將該生成物轉(zhuǎn)變成生理上容許的酸加成鹽或N-氧化衍生物。
13.如權(quán)利要求13的制造方法，其中所述的生成物是權(quán)利要求2～11任一項(xiàng)中所述的化合物。
14.含有權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)中所述的化合物作為活性成分和醫(yī)藥用載體的醫(yī)藥組合物。
15.以權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)中所述的化合物作為活性成分的尿頻和尿失禁的治療藥。
全文摘要
通式(Ⅰ)[式中,R
文檔編號(hào)A61K31/55GK1187811SQ96194748
公開日1998年7月15日 申請(qǐng)日期1996年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者甲斐尚喜, 兼平亞紀(jì), 森江俊哉, 日野克彥, 河島勝良, 志水勇夫, 秋山和久 申請(qǐng)人:大日本制藥株式會(huì)社