專利名稱：穩(wěn)定度卡霉素衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種使度卡霉素衍生物穩(wěn)定的方法及含有這種穩(wěn)定的衍生物的制劑。
背景技術(shù)：
已知度卡霉素衍生物，例如，由下式表示的化合物A具有抗腫瘤活性(參見美國專利號為5,070,092)。另外還知道化合物A呈氫溴化物形式是穩(wěn)定的(參見歐洲專利號A 537 575)。 化合物A但是，度卡霉素衍生物，包括呈氫溴化物形式的化合物A，在水溶液中非常易分解。因此，在需要長期貯存的藥物中，這些化合物的不穩(wěn)定性就是一個主要問題。所以，就需要能長期保存的，含有度卡霉素衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑。
本發(fā)明公開本發(fā)明提供了一種使度卡霉素衍生物穩(wěn)定的方法，這種衍生物用下面所示通式(I)表示 其中R代表低級烷基、烯丙基、或者是芐基，X代表氫原子或溴原子，本方法的特征在于在含有所述的度卡霉素衍生物的溶液中存在至少一種選自糖、電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇及表面活性劑成分。使之穩(wěn)定的優(yōu)選方法是，將含有度卡霉素衍生物(其結(jié)構(gòu)式如(I)式所示)及糖溶液冷凍、干燥。更加優(yōu)選的方法是，將另外含有選自電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇和表面活性劑中至少一種成份的溶液冷凍干燥。本發(fā)明提供了含有度卡霉素衍生物的冷凍干燥的藥物制劑，此制劑經(jīng)過上述方法而被穩(wěn)定。
就式(I)而言，低級烷基意指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、及己基。
如式(I)所代表的度卡霉素衍生物可以通過美國專利號5,070,092所描述的方法來制備。
本發(fā)明中度卡霉素衍生物的具體實例如表I所示
表1

*氫溴化物單水合物根據(jù)本發(fā)明，式(I)為代表的度卡霉素衍生物及至少一種選自糖、電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇、表面活性劑的成分溶于溶中，優(yōu)選酸性溶性，最優(yōu)選的溶液是PH5或更低。將所得溶液在無菌條件下用濾膜過濾，然后冷凍、干燥。
就糖而言，可以用乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖等。優(yōu)選乳糖。溶液中糖的濃度是0.005至1000mg/ml，優(yōu)選1至500mg/ml。對電解質(zhì)，任何藥學(xué)上可接受而又能增加溶液的離子強度的電解質(zhì)都可采用。例如，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、碳酸、硅酸、磷酸、硼酸；有機酸，如檸檬酸、醋酸；以及它們的鈉鹽、鉀鹽等等都可采用。溶液中電解質(zhì)的濃度是0.001到500mg/ml，優(yōu)選范圍是0.01到100mg/ml。對水溶性聚合物而言，可采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥基乙烯聚合物等等，其濃度為1至1000mg/ml，優(yōu)選10至500mg/ml。對于多羥基醇可采用甘油、丙二醇，其濃度為10到1000mg/ml，優(yōu)選100至500mg/ml。對于表面活性劑可采用聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(吐溫)、氫化聚氧乙烯蓖麻油等等，其濃度為0.01至5000mg/ml，優(yōu)選0.1到500mg/ml。被冷凍、干燥的溶液中度卡霉素衍生物的濃度是0.001至1000mg/ml，優(yōu)選0.1至10mg/ml。溶液的冷凍、干燥是在適應(yīng)的條件下進行的。例如，先將溶液于-50℃冷凍5小時(預(yù)冷凍)，在-30℃、0.05mbar下干燥30小時，然后于0℃，0.05mbar干燥15小時(初干燥)。再將其置于25℃、0.05mbar干燥15小時(第二次干燥)。
在具有代表性例子中，此溶液在一個小瓶中冷凍干燥，然后，將含有冷凍、干燥了的試劑的小瓶用橡皮塞子封住，再用鋁蓋封，籍此，就得到了含有度卡霉素衍生物的、冷凍、干燥的藥物制劑。
當(dāng)度卡霉素的冷凍、干燥制劑用應(yīng)于臨床時，把這個冷凍干燥了的藥物制劑溶于含有穩(wěn)定劑的溶液中，此穩(wěn)定劑選自電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇及表面活性劑中的至少一種。
本發(fā)明中的藥物制劑還可以含有適宜的、藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，如，抗氧劑、防腐劑、緩沖液、鎮(zhèn)痛劑、增溶劑、等滲劑、保存劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、矯味劑、包衣、懸浮劑、乳化劑、成形劑、表面活性劑等等。例如，配制的制劑中還可含有抗氧劑，如抗壞血酸、維生素E、丁羥基甲苯和芐羧基甲苯；防腐劑如對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇；緩沖液，如；磷酸和檸檬酸；鎮(zhèn)痛劑，如苯甲醇和利多卡因；賦形劑，如結(jié)晶纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、及玉米淀粉；粘合劑如支鏈淀粉、聚乙烯醇和羥丙基纖維素，崩解劑，如羧甲基纖維素及Croscarmellose sodium；潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石、氫化的油等等。
本發(fā)明所述的藥物制劑不僅可以制成注射劑，還可以是口服給藥形式如片劑、膠囊劑及顆粒劑，還可以是栓劑形式的直腸給藥。
本發(fā)明中的藥物制劑用作抗腫瘤藥時，它的劑量及給藥方案將隨著各種因素的變化而變化，比如，病人的年齡、體重、及身體狀況等。例如，當(dāng)這個制劑用作抗腫瘤注射劑時，有效成分的適宜劑量是0.0001至10mg/kg。可以每日給藥一次(單次或連續(xù)給藥)或者是間歇的每周一至三次，也可以是每三周一次。
以下有代表性的實施例及實施例更詳細、具體地闡述了本發(fā)明。
實施本發(fā)明的最佳方式實施例1
在本實施例中，將50mg的檸檬酸、100mg的化合物A氫溴化物及5000mg的乳糖溶解于蒸餾水中，總體積為200ml。將所得溶液放入15-ml的玻璃瓶中，每份2ml，然后，減壓下冷凍、干燥。冷凍干燥后，在氮氣流中將壓力回復(fù)到常壓，每個小瓶用橡皮塞及鋁蓋封住，這樣就得到了含有化合物A的冷凍干燥制劑。
實施例2在本實施例中，將50mg的檸檬酸、100mg的化合物A氫溴化物，5000mg的乳糖及100mg的溴化鈉溶于蒸餾水中，總體積為200ml。將所得溶液放入15-ml的玻璃瓶中，每份2ml，減壓下冷凍、干燥。然后，在氮氣流中將壓力回復(fù)到常壓，每個小瓶用橡皮塞及鋁蓋封住，從而得到含有化合物A的冷凍干燥制劑。
實施例3在本實施例中，將50mg的檸檬酸、100mg的化合物A氫溴化物，5000mg的乳糖、100mg的溴化鈉及500mg的聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)溶于蒸餾水中，總體積為200ml。將所得溶液放入15-ml的玻璃瓶中，每份2ml，減壓下冷凍干燥。凍干后，使壓力在氮氣流中恢復(fù)至常壓，把每個小瓶用橡皮塞和鋁蓋封住，就得到了含有化合物A的冷凍干燥制劑。
實施例4在本實施例中，將50mg的檸檬酸及100mg的化合物A氫溴化物溶于蒸餾水中，總體積為200ml。將所得溶液置于15-ml的小玻璃瓶中，每份2ml，減壓下冷凍干燥。凍干后，將壓力在氮氣流中回復(fù)至常壓，每個小瓶用橡皮塞及鋁蓋封住，就得到了含有化合物A的冷凍干燥制劑。
試驗例1將化合物A氫溴化物(1mg)溶于蒸餾水中，加水至10ml(對照溶液)。另外，將0.5mg的檸檬酸及1mg的化合物A氫溴化物溶于蒸餾水中，其中含有1mg的溴化鈉(試驗溶液1)，或者含有1mg的溴化鈉及5mg的吐溫-80(試驗溶液2)，加水至10ml。所有試驗溶液的PH值均調(diào)至3.6。將對照溶液和試驗溶液分別放15ml的小玻璃瓶中，于25℃恒溫保存。每一溶液取1ml按預(yù)定的時間間隔測定。每個試驗樣品溶液中的保留下來的化合物A的含量用高效液相色譜法分析，其結(jié)果如表2所示。高效液相色譜條件柱子Inertsil ODS-2，6.0φ×250mm流動相 0.05M磷酸鹽緩沖液(PH5.9)/乙腈(48/52體積比)流速1.0ml/min檢測波長330nm表2水溶液中化合物A的穩(wěn)定性(25℃)

從表2中對照溶液的結(jié)果可以看出，化合物A在水溶液中隨著時間延長而分解。也證實了向此溶液中單獨加入溴化鈉(試驗溶液1)或者是加入溴化鈉和吐溫-80(試驗溶液2)可以提高化合物A的穩(wěn)定性。從這些結(jié)果看，很明顯，溴化鈉的加入或者是溴化鈉和吐溫-80的加入，提高了凍干制劑制備過程中水溶液中的化合物A的穩(wěn)定性，及凍干制劑給病人服藥時重新配制過程中化合物A的穩(wěn)定性。因此，帶給病人的化合物A的分解產(chǎn)物的可能性減少。
實驗例2將5mg檸檬酸及1mg化合物A氫溴化物溶于含有1g丙二醇(試驗溶液3)或者1g聚乙二醇400(試驗溶液4)蒸餾水中，加水至10ml。將兩種溶液的PH均調(diào)至3.0。把試驗溶液分別放于15ml玻璃瓶中，于40℃恒溫儲存。每一溶液按預(yù)定的時間間隔取1ml樣品測定。每一試驗樣品溶液中殘余的化合物A的含量用高效液相色譜分析，其結(jié)果見表3。高效液相色譜條件柱子Inertsil ODS-2，6.0φ×250mm流動相 0.05M磷酸鹽緩沖液(PH5.9)/乙腈(48/52體積比)流速1.0ml/min檢測波長330nm表3水溶液中化合物A的穩(wěn)定性(40C)

試驗例3將實施例1至4中所制得的凍干制劑于60℃恒溫儲存30天。每一制劑中所剩存的化合物A的含量用高效液相色譜法分析，其結(jié)果如表4所示。
表4化合物貯藏穩(wěn)定性(在60℃下，30天)

從表4的結(jié)果可以看出，很顯然，含有化合物A的凍干制劑中加入糖以后其穩(wěn)定性提高了。
工業(yè)上的應(yīng)用本發(fā)明提供了度卡霉素衍生物穩(wěn)定化的方法及含有它的制劑。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定通式(I)的度卡霉素衍生物的方法， 其中R代表低級烷基、烯丙基或者是芐基，X代表氯原子或是溴原子，其特點是，從糖、電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇及表面活性劑中至少選出一種化合物加入到含有度卡霉素衍生物的溶液中。
2.權(quán)利要求1中的方法，其中將含有度卡霉素衍生物及糖的溶液冷凍干燥。
3.權(quán)利要求2的方法，其中溶液也含有選自電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇及表面活性劑中至少一種化合物。
4.包含通式(I)的度卡霉素衍生物的藥物組合物 它是通過將含有度卡霉素衍生物及選自糖、電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇及表面活性劑中至少一種化合物的酸性溶液冷凍干燥而獲得的。
5.權(quán)利要求4中的凍干藥用組合物，其中在凍干之前溶液中含度卡霉素衍生物和醇。
6.權(quán)利要求5的凍干藥用組合物，其中在凍干之前溶液中也含有選自電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇和表面活性劑中至少一種化合物。
全文摘要
以式(I)為代表的穩(wěn)定的度卡霉素衍生物其中R是低級烷基、烯丙基或芐基，X是氯原子或是溴原子，通過將至少一種選自糖、電解質(zhì)、水溶性聚合物、多羥基醇及表面活性劑中的化合物加入到含有度卡霉素衍生物的溶液中來制備。也提供了含有穩(wěn)定的度卡霉素衍生物的冷凍干燥了的藥物制劑。
文檔編號A61K47/10GK1148805SQ9519316
公開日1997年4月30日 申請日期1995年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月20日
發(fā)明者中倉政司, 上野裕司, 早川榮治, 黑田德幸 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社