專利名稱：：一種青霉素衍生物的結(jié)晶體及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及廣譜半合成青霉素的制備方法，具體的說是涉及半合成青霉素純化、結(jié)晶及其制備方法。技術(shù)背景呋脲芐青霉素鈉又名呋芐青霉素鈉、呋節(jié)西林鈉、呋布西林鈉，其英文名為FurbenicillinSodium。呋芐青霉素鈉(鉀)是氨基青霉素的脲基衍生物，是一種廣譜半合成青霉素，作用類似氨芐青霉素。呋芐西林對大多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌有抗菌作用。對大腸桿菌、奇異變形菌、產(chǎn)堿桿菌、肺炎雙球桿菌、綠色鏈球菌，糞鏈球菌的抗菌活性比氨芐青霉素和羧芐青霉素強(qiáng)；對銅綠假單胞菌的作用比羧節(jié)青霉素強(qiáng)4-16倍；對其它革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的抗菌作用類似氨芐青霉素。臨床主要用于治療敏感菌致的敗血癥、尿路感染、肺部感染、軟組織感染、肝膽系統(tǒng)感染等。呋脲芐青霉素鈉(鉀)據(jù)報道是用青霉素母核6-APA為原料，先與D-苯甘氨酸縮合制成氨芐青霉素，再與a-呋喃甲酰異氰酸酯反應(yīng)得到呋脲節(jié)青霉素酸(USP3959258，1976-5-25;USP3479339，1969-11-18)或先將D-苯甘氨酸與a-呋喃甲酰異氰酸酯反應(yīng)得a-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸側(cè)鏈，然后與6-APA縮合得呋脲芐青霉素酸(《中國藥物化學(xué)雜志》2006，2，16(1)，51)。酸轉(zhuǎn)成鹽反應(yīng)文獻(xiàn)報道多是采取"一鍋煮"，即在呋脲芐青霉素酸反應(yīng)溶液中直接中和成鹽，中間不經(jīng)過純化析晶，雖然反應(yīng)步驟較少，但產(chǎn)品質(zhì)量得不到保證，有關(guān)物質(zhì)大大超標(biāo)。即使有報道(《太原理工大學(xué)學(xué)報》2004,9，35(5)，575)拿出呋脲芐青霉素酸固體，但因?yàn)槠湮唇?jīng)特殊純化過程，又是從水相中直接析出，結(jié)晶困難，發(fā)粘，難于過濾和干燥，無法得到本發(fā)明所得晶體，且穩(wěn)定性差，不宜儲存和運(yùn)輸。目前市場銷售呋脲芐青霉素鈉(鉀)產(chǎn)品是采取直接用反應(yīng)制得酸的溶液中和的方法制備而得，產(chǎn)品質(zhì)量較差，含量測定方法為滴定法，含量要求80%以上。若用HPLC方法進(jìn)行測定，含量低于60%，有的甚至為40%(《中國抗生素雜志》，2006，12，31(12)，753)。呋脲芐青霉素酸是呋脲芐青霉素鈉(鉀)的中間體，經(jīng)研究得知，該中間體質(zhì)量決定成鹽產(chǎn)品的含量、穩(wěn)定性。由于目前呋脲芐青霉素鈉(鉀)的制備過程沒有經(jīng)過呋脲芐青霉素酸的純化析晶步驟，合成反應(yīng)過程的雜質(zhì)不能有效去除。本發(fā)明制備呋脲芐青霉素酸晶體能有效解決反應(yīng)過程的純化問題，保證終產(chǎn)物的質(zhì)量，同時通過特定的溶媒析晶方法制備性質(zhì)穩(wěn)定的呋脲芐青霉素酸晶體，方便運(yùn)輸和儲存，具有很好的工業(yè)適用性；而操作簡捷易控的純化和溶媒結(jié)晶工藝具有規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種結(jié)晶呋脲芐青霉素酸，并表征其結(jié)構(gòu)。本發(fā)明另一目的是提供結(jié)晶呋脲芐青霉素酸的制備方法。本發(fā)明技術(shù)方案在于結(jié)晶呋脲芐青霉素酸，其特征是用銅靶X-my粉末衍射圖，以20角、面間距d和相對強(qiáng)度1/1。表征如下<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>熱重分析顯示(德國NetzschTG-209):在173士rC開始大幅度重量減失，意味樣品開始分解變化。上述結(jié)晶的制備方法是將呋脲芐青霉素酸溶液用堿液中和至PH=78，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至水相中，有機(jī)溶劑萃取去除雜質(zhì)后；水相加入有機(jī)溶劑并酸化調(diào)PH=22.5，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到有機(jī)溶劑中，水洗除去水溶性雜質(zhì)，真空濃縮至過飽和溶液，靜止析晶。上述制備方法中所用堿為三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、醋酸鈉、異辛酸鈉等堿；酸化所用酸為硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸等。所用有機(jī)溶劑為烷烴類如二氯甲烷、二氯乙垸、正己垸、石油醚等；酮類如丙酮、丁酮；酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等。本發(fā)明的有益效果在于通過X-ray和熱重分析等測定，確定了呋脲芐青霉素酸的晶體形式。該結(jié)晶性質(zhì)穩(wěn)定，方便運(yùn)輸和儲存，具有很好的工業(yè)適用性，本發(fā)明連續(xù)五批實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表；以此呋脲芐青霉素酸為原料來制備呋脲芐青霉素鈉鹽或鉀鹽，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好，主要是含量高，異構(gòu)體和其它雜質(zhì)明顯少，通常最大單一雜質(zhì)不超過1%。我們通過質(zhì)量研究，更改檢驗(yàn)方法，采用更為精確和先進(jìn)的HPLC方法進(jìn)行含量測定，研究結(jié)果顯示市售產(chǎn)品含量用HPLC方法進(jìn)行測定，含量低于60%，有的甚至為40%左右，而我們研制的產(chǎn)品含量高，在96%以上，轉(zhuǎn)為鈉鹽后含量在90%以上。呋脲芐青霉素酸檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>圖i是本發(fā)明的結(jié)晶呋脲芐青霉素酸的x-射線粉末衍射圖，其測定條件是使用D/max-IIIADIFFRATOMETER(RIGAKUCORPORATION,JANPAN)X-衍射儀，用Cu、Kal，X^.54056A射線測量呋脲芐青霉素酸晶體的X-射線粉末衍射圖。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例具體說明本發(fā)明方案，但本發(fā)明不局限于此。實(shí)施例一參照USP3959258的合成方法制得0.148mol/L呋脲芐青霉素酸乙酸乙酯溶液300mL，冰鹽浴冷卻0。C，滴加0.5mol/L的碳酸氫鈉溶液200rnL，調(diào)PH=7.5左右，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯200mL，(TC以下滴加3N鹽酸至PH=2，攪拌10min，靜置分相；水相用50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出約2/3體積的乙酸乙酯，靜置析晶，待大量晶體析出，冷卻過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為70.7%。使用D/max-IIIADIFFRATOMETER(RIGAKUCORPORATION,JANPAN)X-衍射儀，，用Cii、Kci1，"1.54056A射線測量，所得X-射線粉末衍射圖(見附圖1)按2e、d-面間距和大于40%的相對強(qiáng)度表示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>熱重分析顯示(德國NetzschTG-209):在173.3i:開始大幅度重量減失，意味樣品開始分解變化。紅外圖譜顯示(德國BrukerEQUINOX-55，傅里葉變換紅外光譜儀，KC1壓片法)在3278cm-1、1783cm-1、1715cm_l、1677cm-1、1519cm-1、1487cm-1、1284cm_l、1231cm-l、1169cm-1、1110cm-l、1013cm_l、763cm_l、737cm-1、694cm-1、649cm-1、596cm-1、534cm-1有較強(qiáng)吸收。實(shí)施例二按照實(shí)施例一的合成方法制備得反應(yīng)產(chǎn)物為0.137mol/L呋脲芐青霉素酸二氯甲烷溶液300mL，冰鹽浴冷卻(TC，滴加0.5mol/L的碳酸氫鈉溶液200mL，調(diào)ra二7左右，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷200mL，0°C以下滴加2N硫酸至ra=2，攪拌10min，靜置分相；水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出大量二氯甲垸，形成過飽和溶液，靜置析晶，待大量晶體析出，冷卻過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為73.9%。所測X-射線粉末衍射圖同例一。實(shí)施例三按照(《中國藥物化學(xué)雜志》2006，2，16(1)，51)的合成方法制得0.137mol/L呋脲芐青霉素酸三氯甲烷溶液300mL，冰鹽浴冷卻OX:，緩慢滴加0.5mol/L的氫氧化鈉溶液200mL，調(diào)PH:8左右，控溫，再加入200mL冰水，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入三氯甲烷200mL，冰鹽浴冷卻至(TC以下，緩滴加2N的磷酸至PH=2.5，攪拌10min，靜置分相；水相用50mL三氯甲垸萃取一次，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出大量二氯甲垸，形成過飽和溶液，靜置析晶，待大量晶體析出，冷卻過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為69.3%。所測X-射線粉末衍射圖同例一。實(shí)施例四按照實(shí)施例一的合成方法制得0.148mol/L呋脲芐青霉素酸乙酸乙酯溶液300mL，冰鹽浴冷卻0°C,滴加0.5mol/L的碳酸鈉溶液200mL，控溫，再加入200mL冰水，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯200mL，(TC以下滴加3N鹽酸至PH二2，攪拌10min，靜置分相；水相用50rnL乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出約2/3體積的乙酸乙酯，靜置析晶，待大量晶體析出，冷卻過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為68.1%。所測X-射線粉末衍射圖同例一。實(shí)施例五按照實(shí)施例一的合成方法制得0.148mol/L呋脲節(jié)青霉素酸乙酸乙酯溶液300mL，冰鹽浴冷卻0。C，滴加0.5mol/L的氫氧化鉀溶液200mL，控溫，再加入200mL冰水，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯200mL,0'C以下滴加3N鹽酸至PH-2，攪拌10min，靜置分相；水相用50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出約2/3體積的乙酸乙酯，靜置析晶，待大量晶體析出，冷卻過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為69.4%。所測X-射線粉末衍射圖同例一。實(shí)施例六把llg的呋芐西林酸溶于20mL的甲醇中，冰浴下滴加溶解了4.5g醋酸鈉的水溶液，攪拌20min，加入0.5g的活性碳，繼續(xù)攪拌30min。過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加500mL異丙醇異丙醚混合溶液(1:1)，養(yǎng)晶2h，冰浴至5'C。過濾，依次用異丙醇、異丙醚洗滌，35t:真空干燥，收率為96%，HPLC測定含量為92.5%。權(quán)利要求1.呋脲芐青霉酸晶體，其特征是使用Cu-Kα射線粉末衍射圖，以2θ角、面間距d和相對強(qiáng)度I/I0表征如下<table-cwuid="table1"><tablewidth="459"><tgroupcols="3"><thead></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>2-theta</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>d-value</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>I/I0</p></entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>11.3000</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>7.8237±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>89</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>15.340</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>5.7711±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>53</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>17.120</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>5.1749±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>100</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>18.320</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>4.8385±0.1</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>49</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>19.320</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>4.5903±0.1</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>45</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>23.620</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>3.7635±0.1</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>59</p></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></table-cwu>。2、權(quán)利要求1所述的呋脲芐青霉酸晶體，其特征在于熱重分析顯示在173士rc開始大幅度重量減失，樣品開始分解變化。3、權(quán)利要求1所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于將呋脲芐青霉素酸溶液用堿液中和至PH=78，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至水相中，有機(jī)溶劑萃取去除雜質(zhì)后；水相加入有機(jī)溶劑并酸化調(diào)PH=22.5，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到有機(jī)溶劑中，水洗除去水溶性雜質(zhì)，真空濃縮至過飽和溶液，靜止析晶。4、權(quán)利要求3所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于所用堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、氨水、三乙胺、異辛酸鈉等。5、權(quán)利要求3所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于所用酸為硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸等。6、權(quán)利要求3所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于所用有機(jī)溶劑為烷烴類如二氯甲烷、二氯乙垸、正己烷、石油醚等；酮類如丙酮、丁酮;酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等。全文摘要本發(fā)明公開了一種青霉素衍生物的結(jié)晶體及其制造方法，以α射線粉末衍射圖譜表征其晶體。該結(jié)晶是由呋脲芐青霉素酸溶液用堿液中和，萃取去除雜質(zhì)后，再酸化調(diào)至產(chǎn)物等電點(diǎn)，水洗除去雜質(zhì)，真空濃縮至過飽和溶液，靜止析出呋脲芐青霉素酸晶體。本發(fā)明得到的呋脲芐青霉素酸晶體性質(zhì)穩(wěn)定，方便運(yùn)輸和儲存，具有很好的工業(yè)適用性。文檔編號C07D499/68GK101245076SQ200710026940公開日2008年8月20日申請日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日發(fā)明者沛于,葉海鴻申請人:廣州白云山制藥股份有限公司