專利名稱：：一種呋脲芐青霉素晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及廣譜半合成青霉素的制備方法，具體的說是涉及半合成青霉素純化、結(jié)晶及其制備方法。技術(shù)背景呋脲芐青霉素鈉又名呋芐青霉素鈉、呋芐西林鈉、呋布西林鈉，其英文名為FurbenicillinSodium。呋芐青霉素鈉(鉀)是一種廣譜半合成青霉素，作用類似氨芐青霉素。其對大多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌有抗菌作用。對大腸桿菌、奇異變形菌、產(chǎn)堿桿菌、肺炎雙球桿菌、綠色鏈球菌，糞鏈球菌的抗菌活性比氨芐青霉素和羧芐青霉素強;對銅綠假單胞菌的作用比羧芐青霉素強4-16倍;對其它革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的抗菌作用類似氨芐青霉素。臨床主要用于治療敏感菌致的敗血癥、尿路感染、肺部感染、軟組織感染、肝膽系統(tǒng)感染等。呋脲芐青霉素鈉(鉀)據(jù)報道是用青霉素母核6-APA為原料，先與D-苯甘氨酸縮合制成氨芐青霉素，再與a-呋喃甲酰異氰酸酯反應(yīng)得到呋脲芐青霉素酸(USP3959258,1976-5-25;USP3479339，1969-11-18)或先將D-苯甘氨酸與a-呋喃甲酰異氰酸酯反應(yīng)得ci-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸側(cè)鏈，然后與6-APA縮合得呋脲芐青霉素酸(《中國藥物化學雜志》2006，2，16(1)，51)。酸轉(zhuǎn)成鹽反應(yīng)文獻報道多是采取"一鍋煮"，即在呋脲芐青霉素酸反應(yīng)溶液中直接中和成鹽，中間不經(jīng)過純化析晶，雖然反應(yīng)步驟較少，但產(chǎn)品質(zhì)量得不到保證，有關(guān)物質(zhì)大大超標。即使有報道(《太原理工大學學報》2004，9，35(5)，575)拿出呋脲芐青霉素酸固體，但因為其未經(jīng)特殊純化過程，又是從水相中直接析出，結(jié)晶困難，發(fā)粘，難于過濾和干燥，無法得到本發(fā)明結(jié)晶體，其產(chǎn)品相對穩(wěn)定性差，不宜儲存和運輸。目前市場銷售呋脲芐青霉素鈉(鉀)產(chǎn)品是釆取直接用反應(yīng)制得酸的溶液進行中和的方法制備而得，產(chǎn)品質(zhì)量較差，采取滴定法測定含量，含量要求80%以上。若用HPLC方法進行測定，含量低于60%，有的甚至為40%多(《中國抗生素雜志》，2006,12，31(12)，753)。呋脲芐青霉素酸是呋脲芐青霉素鈉(鉀)的中間體，經(jīng)研究得知，該中間體質(zhì)量決定成鹽產(chǎn)品的含量、穩(wěn)定性。由于目前呋脲芐青霉素鈉(鉀)的制備過程沒有經(jīng)過呋脲芐青霉素酸的純化析晶步驟，合成反應(yīng)過程的雜質(zhì)不能有效去除，因此制備呋脲芐青霉素酸晶體能有效解決反應(yīng)過程的純化問題，保證終產(chǎn)物的質(zhì)量，同時通過特定的溶媒結(jié)晶方法制備性質(zhì)穩(wěn)定的呋脲芐青霉素酸晶體，方便運輸和儲存，具有很好的工業(yè)適用性；而操作簡捷易控的純化和溶媒結(jié)晶工藝具有規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種結(jié)晶呋脲芐青霉素酸，并表征其結(jié)構(gòu)。本發(fā)明另一目的是提供結(jié)晶呋脲芐青霉素酸的制備方法。本發(fā)明技術(shù)方案在于結(jié)晶呋脲芐青霉素酸，其特征是用銅靶X-ray粉末衍射圖，以29角、面間距d和相對強度1/1。表征如下2—thetadialue1/1。11.9407.4057±0.210016.1005.5004±0.25117.0605.1929±0.23323.3403.8080±0.130熱重分析顯示(德國NetzschTG-209):在177±rC開始大幅度重量減失，意味樣品開始分解變化。上述晶體的制備方法，其特征在于呋脲芐青霉素酸溶液用堿液中和至PH=7-8，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移致水相中，有機溶劑萃取去除雜質(zhì)后；水相加入有機溶劑并酸化調(diào)PH=2-2.5，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到有機溶劑中，水洗除去水溶性雜質(zhì)，用溶媒結(jié)晶法析出呋脲芐青霉素酸晶體。所述的呋脲芐青霉素晶體的制備方法，其特征在于所用堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、氨水、三乙胺、異辛酸鈉等堿。所述的呋脲芐青霉素酸晶體的制備方法，其特征在于所用酸為硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸等。所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于溶媒結(jié)晶所用溶劑為烷烴類環(huán)己烷、取代環(huán)己垸、正己垸、異己烷、戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚等；醚類如乙醚、二甲醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等；酮類如丙酮、丁酮等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等；酯類如乙酸乙酯等；其它溶劑如DMF、DMA、DMS0等以及其二元或三元混合體系。本發(fā)明的有益效果在于通過X-my和熱重分析、含量、水分等測定，確定了呋脲芐青霉素酸的晶體形式。該結(jié)晶純度高、性質(zhì)穩(wěn)定，方便運輸和儲存，具有很好的工業(yè)適用性，本發(fā)明連續(xù)五批實驗所得產(chǎn)品檢驗數(shù)據(jù)見下表；以此呋脲芐青霉素酸為原料來制備呋脲芐青霉素鈉鹽或鉀鹽，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好，主要是含量高，其它雜質(zhì)明顯少，通常最大單一雜質(zhì)不超過1%。我們通過質(zhì)量研究，更改檢驗方法，采用更為精確和先進的HPLC方法進行含量測定，研究結(jié)果顯示市售產(chǎn)品含量用HPLC方法進行測定，含量低于60%，有的甚至為40%多，而我們研制的呋芐青霉素酸含量高，在96%以上，轉(zhuǎn)為鈉鹽后含量在90%以上。呋脲芐青霉素酸檢驗數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>圖i是本發(fā)明的結(jié)晶呋脲芐青霉素酸的x-射線粉末衍射圖，其測定條件是使用D/max-IIIADIFFRATOMETER(RIGAKUCORPORATION,JANPAN)X-衍射儀，用Cu、Kcil，入4.54056A射線測量呋脲芐青霉素酸晶體的X-射線粉末衍射圖。具體實施例以下實施例具體說明本發(fā)明方案，但本發(fā)明不局限于此。呋脲芐青霉素酸制備實施例一按照USP3959258的合成方法制得0.148mol/L呋脲芐青霉素酸乙酸乙酯溶液300mL，冰鹽浴冷卻至0°C，滴加0.5mol/L的碳酸鈉溶液使PH=7左右，，攪拌10min，靜置分相，除去乙酸乙酯，水相移入反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯200mL，滴加3N鹽酸調(diào)節(jié)PH=2.5,攪拌10min，靜置分相；用50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，攪拌下滴加石油醚100mL，養(yǎng)晶30min;然后繼續(xù)滴加200mL石油醚，攪拌2小時。冰水浴至5"C，過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為89.2%。使用D/max-IIIADIFFRATOMETER(RIGAKUCORPORATION,JANPAN)X-衍射儀，用Cu、Kci1，入4.54056A射線測量，所得X-射線粉末衍射圖(見附圖1)按2e、d-面間距和大于40%的相對強度表示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>熱重分析顯示(德國NetzschTG-209):在177'C開始大幅度重量減失，意味樣品開始分解變化。紅外圖譜顯示(德國BrukerEQUIN0X-55,傅里葉變換紅外光譜儀，KC1壓片法)在3275cm-l、2976cm-1、1776cm-1、1693cm-1、1661cm-1、1521cm_l、1488cm-1、1284cm-1、1230cm-1、1173cm-1、1112cm-1、1011cm_l、946cm_l、884cm-1、853cm-1、764cm-1、735cm-1、694cm-1、652cm-1、596cm-1、536cm-1、484cm-l有較強吸收。實施例二按照實施例一的合成方法制備得反應(yīng)產(chǎn)物為0.137mol/L呋脲芐青霉素酸二氯甲烷溶液300mL，將得到的呋脲芐青霉素酸二氯甲烷溶液冰鹽浴冷卻至0°C，滴加0.5mol/L的碳酸氫鈉溶液使ra二7左右，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷200mL,0。C以下滴加2N硫酸調(diào)節(jié)ra^2，攪拌10min，靜置分相；水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，攪拌下滴加100mL異丙醚養(yǎng)晶30min，然后再滴加200mL異丙醚，攪拌2小時。冰水浴至5'C，過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為86.3%。所測x-射線粉末衍射圖同例一。實施例三按照(《中國藥物化學雜志》2006,2，16(1)，51)的合成方法制得0.137mol/L呋脲芐青霉素酸三氯甲烷溶液300mL，冰鹽浴冷卻至0。C，緩慢滴加0.5mol/L的氫氧化鈉溶液使PH-7左右，控溫，再加入200mL冰水，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入三氯甲垸200mL，冰鹽浴冷卻至O'C以下，緩滴加2N磷酸調(diào)節(jié)PH二2，攪拌10min，靜置分相；水相用50mL三氯甲垸萃取一次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，攪拌下滴加100mL異丙醇，養(yǎng)晶30min，然后繼續(xù)滴加200mL異丙醇，攪拌2小時。冰水浴冷卻至5°C，過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為83.8%。所測X-射線粉末衍射圖同例一。實施例四按照實施例一的合成方法制得0.148mol/L呋脲芐青霉素酸乙酸乙酯溶液300mL，冰鹽浴冷卻0。C，緩慢滴加0.5mol/L的氫氧化鉀溶液使PI^7左右，控溫，再加入200mL冰水，攪拌10min，靜置分相，水相移入反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯200mL，冰鹽浴冷卻至(TC以下，緩滴加2N磷酸調(diào)節(jié)PH=2，攪拌10min，靜置分相；水相用50rnL乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，攪拌下滴加100mL乙醚，養(yǎng)晶30min，然后繼續(xù)滴加200mL乙醚，攪拌2小時。冰水浴冷卻至5"C,過濾，漿洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為85.2%。所測X-射線粉末衍射圖同例一。實施例五按照實施例一的合成方法制得0.152mol/L呋脲芐青霉素酸乙酸丁酯溶液300mL，冰鹽浴冷卻0。C，滴加lmol/L的氨水使ra二7左右，攪拌10min，靜置分相，除去乙酸丁酯，水相移入反應(yīng)瓶中，加入乙酸丁酯200mL，滴加3N鹽酸調(diào)節(jié)ra^，攪拌10min，靜置分相；用50mL乙酸丁酯萃取一次，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，攪拌下滴加石油醚100mL，養(yǎng)晶30min;然后繼續(xù)滴加200mL石油醚，攪拌2小時。冰水浴至5。C，過濾，槳洗濾干，真空干燥得產(chǎn)品，收率為82.6%。所測X-射線粉末衍射圖同例一。呋脲芐青霉素酸轉(zhuǎn)鈉應(yīng)用實施例實施例一把llg的呋芐西林酸溶于20mL的甲醇中，冰浴下滴加溶解了6g異辛酸鈉的異丙醇溶液，攪拌20min，加入0.25g的活性碳，繼續(xù)攪拌30min。過濾，攪拌下向濾液滴加500mL異丙醇，養(yǎng)晶2h，冰浴至5°C。過濾，依次用異丙醇、異丙醚洗滌，35'C真空干燥，收率為97%，HPLC測定含量為93.5%。實施例二把llg的呋芐西林酸溶于20mL的甲醇中，冰浴下滴加溶解了3g碳酸鈉的水溶液，攪拌20min，加入0.g的活性碳，繼續(xù)攪拌30min。過濾，攪拌下向濾液滴加500mL異丙醇，養(yǎng)晶2h，冰浴至5X:。過濾，依次用異丙醇、異丙醚洗漆，35。C真空干燥，收率為95%，HPLC測定含量為92.5%。權(quán)利要求1.呋脲芐青霉素晶體，其特征是使用Cu-Kα射線粉末衍射圖，以2θ角、面間距d和相對強度I/I0表征如下<table-cwuid="table1"><tablewidth="460"><tgroupcols="3"><thead></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>2-theta</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>d-value</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>I/I0</p></entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>11.940</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>7.4057±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>100</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>16.100</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>5.5004±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>51</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>17.060</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>5.1929±0.2</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>33</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="33%"morerows="1"morelines="1"><p>23.340</p></entry><entrycolwidth="42%"morerows="1"morelines="1"><p>3.8080±0.1</p></entry><entrycolwidth="25%"morerows="1"morelines="1"><p>30</p></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></table-cwu>。2、權(quán)利要求1所述的呋脲芐青霉素晶體，其特征在于熱重分析顯示在177士rc開始大幅度重量減失，樣品分解。3、權(quán)利要求1所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于呋脲芐青霉素酸溶液用堿液中和至ra=78，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移致水相中，有機溶劑萃取去除雜質(zhì)后；水相加入有機溶劑并酸化調(diào)m=22.5，反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到有機溶劑中，水洗除去水溶性雜質(zhì)，加入其它極性不同的有機溶媒析出呋脲芐青霉素酸晶體。4、權(quán)利要求3所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于所用堿為:碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、氨水、三乙胺、異辛酸鈉等。5、權(quán)利要求3所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于所用酸為:硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸等。6、權(quán)利要求3所述的呋脲芐青霉酸晶體的制備方法，其特征在于溶媒結(jié)晶所用溶劑為烷烴類環(huán)己垸、取代環(huán)己烷、正己烷、異己烷、戊烷、二氯甲垸、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚等；醚類如乙醚、二甲醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等；酮類如丙酮、丁酮等；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等；酯類如乙酸乙酯等；DMF、DMA、DMSO等以及上述溶劑的二元或三元混合體系。全文摘要本發(fā)明公開了一種呋脲芐青霉素晶體及其制備方法，以α射線粉末衍射圖譜表征其晶體。該結(jié)晶是由呋脲芐青霉素酸溶液用堿液中和，萃取去除雜質(zhì)后，再酸化調(diào)至產(chǎn)物等電點，水洗除去雜質(zhì)，用溶媒結(jié)晶法析出呋脲芐青霉素酸晶體。本發(fā)明得到的呋脲芐青霉酸晶體性質(zhì)穩(wěn)定，方便運輸和儲存，具有很好的工業(yè)適用性。文檔編號C07D499/00GK101245075SQ200710026939公開日2008年8月20日申請日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日發(fā)明者沛于,葉海鴻申請人:廣州白云山制藥股份有限公司