專利名稱：包括穩(wěn)定的原硅酸的制劑和生物制劑的制作方法
硅是植物、動(dòng)物和人體所必需微量元素。在有水環(huán)境中，硅最初以原硅酸形式存在，原硅酸通過(guò)縮聚作用被快速轉(zhuǎn)化成聚硅酸，它在轉(zhuǎn)換成膠體溶液和凝膠。最終形成不溶性的硅酸鹽。
與碳酸對(duì)于含碳化合物一樣，原硅酸是有機(jī)硅化合物的最重要的代謝物。水玻璃(原硅酸鈉)是原硅酸的常見(jiàn)來(lái)源，然而，它在施用于哺乳動(dòng)物之后水解并通過(guò)縮聚作用形成不溶性和不可吸收的凝膠。
有機(jī)硅化合物如醇酯類，如原硅酸乙酯和原硅酸乙二醇酯，不能用于生物體系，因?yàn)椴畹娜芙庑院偷偷哪退庑?，但最重要的是不可接受的毒性?br> 因而需要不具有上述缺點(diǎn)的包含硅的制劑，因?yàn)楣鑼?duì)指甲、頭發(fā)、皮膚、牙齒、膠原、結(jié)締組織、骨、激發(fā)細(xì)胞再生、刺激免疫系統(tǒng)抵抗感染和毒素和抑制衰退(老化)-過(guò)程有積極的生物作用。
本發(fā)明基于這樣一種理解如果在穩(wěn)定劑存在下形成了原硅酸，那么，能夠抑制甚至避免縮聚反應(yīng)，此外，基本上沒(méi)有有機(jī)硅化合物。
本發(fā)明的第一方面涉及包括原硅酸的制劑，原硅酸被穩(wěn)定劑穩(wěn)定并且基本上沒(méi)有有機(jī)硅化合物。
本發(fā)明的第二方面涉及制備根據(jù)權(quán)利要求1-7的制劑的方法，該方法包括i)提供一種含有穩(wěn)定劑的溶液；ii)將無(wú)機(jī)硅化合物溶于含有穩(wěn)定劑的溶液；和iii)將硅化合物水解成原硅酸。
本發(fā)明的第三方面涉及含有根據(jù)權(quán)利要求1-7的制劑，和/或根據(jù)權(quán)利要求8-13制備的制劑，和藥理上可接受的稀釋劑的生物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的生物制劑能夠用于粘膜破壞的慢性感染竇炎和潰瘍的形式；
結(jié)締組織的問(wèn)題，動(dòng)脈硬化，骨和腱的問(wèn)題，婦科病(子宮肌瘤，多囊性腺病)；和孩子的生長(zhǎng)淋巴系統(tǒng)負(fù)擔(dān)過(guò)重的復(fù)發(fā)感染的孩子。
使用穩(wěn)定劑的穩(wěn)定化作用優(yōu)選是用含有帶自由電子對(duì)的氮原子的穩(wěn)定劑實(shí)現(xiàn)的，穩(wěn)定劑與原硅酸的硅烷醇基形成配合物。優(yōu)選使用季銨化合物，例如四烷基化合物，其中每一烷基例如含有1-5個(gè)碳原子，尤其是甲基和乙基。極力推薦三烷基羥基烷基化合物，其中羥基優(yōu)選是甲醇或乙醇。已發(fā)現(xiàn)膽堿是非常合適的，它進(jìn)一步被推薦它提供了穩(wěn)定劑也為原硅酸形成溶液的選擇，并因此省去惰性溶劑。
另一種或附加類型的穩(wěn)定劑是氨基酸，如脯氨酸和絲氨酸。絲氨酸增強(qiáng)了胃的吸收作用并提供了附加的穩(wěn)定性。
制備含原硅酸的制劑的出發(fā)點(diǎn)是含有穩(wěn)定劑的溶液，其中使用一種惰性溶劑。在這一溶液中引入的是無(wú)機(jī)硅化合物，它在水的作用下水解成原硅酸，原硅酸立即被早已存在的穩(wěn)定劑所穩(wěn)定。在添加無(wú)機(jī)硅化合物之后，含有穩(wěn)定劑的溶液能夠立即引發(fā)水解。通常優(yōu)選的是含有穩(wěn)定劑的溶液，其中不會(huì)發(fā)生水解作用，一直到添加水解劑如水之后才會(huì)水解。
如果把膽堿用作穩(wěn)定劑，它能夠通過(guò)使用干燥鹽酸被轉(zhuǎn)化成膽堿鹽酸化物。在這一液體穩(wěn)定劑中能夠引入無(wú)機(jī)硅化合物，如鹵化硅，尤其是四氯化硅。
在添加無(wú)機(jī)硅化合物的同時(shí)，或在添加水解劑之后，發(fā)生無(wú)機(jī)硅化合物水解至原硅酸的反應(yīng)。就地形成的硅酸隨后通過(guò)與穩(wěn)定劑形成配合物而被穩(wěn)定。此時(shí)重要的是穩(wěn)定劑僅僅與原硅酸形成配合物，而不介入反應(yīng)，尤其是酯化反應(yīng)。由此所達(dá)到的是沒(méi)有產(chǎn)生有機(jī)硅化合物，該化合物具有固有的毒性，被吸收在胃中并進(jìn)入血液循環(huán)。
在形成配合物之后，如果需要，含有原硅酸的溶液能夠通過(guò)添加堿如堿液尤其氫氧化鈉而被部分地中和。一般中和至pH低于4，尤其低于3，一般在1-3的pH，從而基本上避免了原硅酸的縮聚反應(yīng)。
如果需要，制劑能夠進(jìn)一步被提純，例如通過(guò)在活性炭上吸附污物，隨后任意性地進(jìn)行過(guò)濾。
如果需要，通過(guò)除去水解劑，例如通過(guò)蒸餾，能夠減少水解劑(尤其水)的含量，從而，如果膽堿氫用作穩(wěn)定劑則能夠獲得恒定的粘度。
然后制劑的硅含量一般為1wt％，優(yōu)選約4wt％，如8wt％。最能接受的制劑含有3-5wt％的硅，70wt％膽堿氫氯化物和余量的水。這一制劑的pH是在1-3范圍內(nèi)。
為了施用給植物、動(dòng)物和人，從這一所制備的制劑制造生物制劑，因而大大改進(jìn)硅的生物利用率。以上所制備的溶液本身能夠作為生物制劑施用，例如作為指甲酊劑。在三星期內(nèi)每天使用0.5ml的2％Si-溶液引起真菌感染消失(3個(gè)病人)，而用酮唑類(ketonazols)的治療沒(méi)有任何改進(jìn)。如果添加，例如，可食用的酸如蘋果酸，所得到的制劑非常適合于施用給馬。
如果添加固體載體，例如家畜喂料，能夠從它壓制家畜喂料的丸劑，丸劑含有穩(wěn)定形式的原硅酸以便將硅施給家畜。如果蔗糖/麥芽糖用作固體載體，能夠從它制備片劑和凝膠劑。
通過(guò)使用葡糖醛酸緩沖劑，能夠形成霜?jiǎng)┬问降闹苿?，其中pH低于4，該霜?jiǎng)┻m合于局部皮膚施用。
很顯然，能夠使用所有類型的稀釋劑，為的是獲得供生物施用的制劑。這類稀釋劑含有低級(jí)鏈烷醇如乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甘油和多元醇。
制備實(shí)施例膽堿鹽酸化物(UCB)在真空下干燥(100℃/6小時(shí))。膽堿鹽酸化物用干燥鹽酸處理。將硅鹽酸化物(1mol/mol)加入到所形成的溫度保持在40℃以下的膽堿溶液中。
為了水解，在冷卻下將水(冰/冰水)加入到溶液中，其中溫度保持在-20℃--30℃范圍內(nèi)。
含有原硅酸的溶液隨后通過(guò)添加氫氧化鈉而被中和，其中冷卻到0℃以下。pH中和至約1.3。
然后進(jìn)行在活性炭上的提純操作，隨后過(guò)濾出所形成的沉淀物和活性炭。
在真空下蒸餾之后，獲得一種制劑，它含有3wt％的硅，70wt％膽堿鹽酸化物和余量的水。
有作為液體基質(zhì)的甘油的FAB/MS提供了一種譜，其中分子陽(yáng)離子在M/Z104(C+)和MC+內(nèi)收(adduction)在M/Z243/245，一般對(duì)于氯化物各向同性。這一譜與膽堿的譜一樣。
顯示膽堿/醇基的制劑NMR譜元素分析得到24±2wt％的氯和9±1wt％的N。這對(duì)應(yīng)于氯化物∶氮比1∶1。
隨后進(jìn)行中和至pH2.7-3.0。
當(dāng)在室溫下貯存時(shí)，制劑穩(wěn)定兩年以上。
配制劑實(shí)例配制劑實(shí)例A生物制劑含有3wt％原硅酸形式的硅，70wt％膽堿鹽酸化物和余量的水，且pH為2.7-3.0。這一液體適合于口服和皮膚施用。
配制劑實(shí)例B以上所制備的生物制劑與家畜喂料混合，最終含有0.001-0.005wt％的原硅酸形式的硅。這一混合物能壓制成丸劑，施用給家畜。
配制劑實(shí)例C制劑A與蔗糖/麥芽糖混合，壓制成片劑，片劑含有原硅酸形式的濃度為0.1-0.2wt％Si的硅。
配制劑實(shí)例D按如下方法制備含硅的霜?jiǎng)Ｖ鞠嗪蠭mwitor960(Hüls)7％，Miglyol812 10％，Softigon701(Hüls)2％，Marlowet TA25(Hüls)2％，Lanette N(Henkel)4％，異丙基肉豆蔻酸酯3％；水相含有Inositol0.2％，葡糖酸鹽緩沖液0.05M，pH3.8ad100，甘油10％和制劑A，以及香料。
脂肪相在80℃下熔化，在此之后與也已加熱至80℃的水相混合，隨后冷卻。剛好在固化之前，添加制劑A和香料(4滴)。霜?jiǎng)┳罱K含有0.01-0.05wt％原硅酸形式的硅。
如果需要還可以添加調(diào)味劑，例如通過(guò)稀釋(1∶3)在0.01M檸檬酸鹽緩沖液中(pH3.5-3.8)和通過(guò)添加調(diào)味劑(紅莓和類似物)。
權(quán)利要求
1.包括原硅酸的制劑，原硅酸被穩(wěn)定劑穩(wěn)定并且基本上沒(méi)有有機(jī)硅化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中原硅酸被含有氮的穩(wěn)定劑所穩(wěn)定。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所要求的制劑，其中穩(wěn)定劑是季銨化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所要求的制劑，其中季銨化合物是四烷基銨化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所要求的制劑，其中季銨化合物是三烷基羥基烷基銨化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所要求的制劑，其中季銨化合物是膽堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所要求的制劑，其中穩(wěn)定劑是氨基酸，如脯氨酸和絲氨酸。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求1-7所要求的制劑的方法，它包括i)提供一種含有穩(wěn)定劑的溶液；ii)將無(wú)機(jī)硅化合物溶于含有穩(wěn)定劑的溶液；和iii)將硅化合物水解成原硅酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所要求的方法，其中硅化合物是鹵化硅。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所要求的方法，其中硅化合物是四氯化硅。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10所要求的方法，其中將含有已被穩(wěn)定的原硅酸的溶液調(diào)節(jié)至低于4的pH值，優(yōu)選低于2的pH，更優(yōu)選低于1.5的pH。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11所要求的方法，其中穩(wěn)定劑是氯化物/氫氯化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12所要求的方法，其中含有已被穩(wěn)定的原硅酸的溶液被濃縮至硅含量高于1wt％，優(yōu)選高于2wt％，更優(yōu)選高于4wt％。
14.含有權(quán)利要求1-7的制劑，和/或按權(quán)利要求8-13的方法制備的制劑，和藥理上可接受的稀釋劑的一種生物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括原硅酸的制劑，原硅酸是用穩(wěn)定劑穩(wěn)定的并且基本上沒(méi)有有機(jī)硅化合物，優(yōu)選含氮穩(wěn)定劑如膽堿，涉及這一制劑的制備方法，該方法包括i)提供含有穩(wěn)定劑的溶液；ii)將無(wú)機(jī)硅化合物溶于含有穩(wěn)定劑的溶液中；和iii)將硅化合物水解成原硅酸，并涉及所獲得的生物制劑。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1143354SQ95192009
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1995年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月7日
發(fā)明者S·R·伯洛德?tīng)?申請(qǐng)人:生物制藥科學(xué)公司