專利名稱：撲熱息痛和哌雙咪酮的膜包衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛和止吐藥哌雙咪酮作為活性成分的膜包衣片劑以及制備這些片劑的方法。
在Cephalagia 13(2)，124-7(1993)中公開了在治療偏頭痛特別是急性偏頭痛中分別給予哌雙咪酮和撲熱息痛的聯(lián)合治療的安全性和效應(yīng)。撲熱息痛是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，它的效應(yīng)類似于阿司匹林，但是對(duì)胃的刺激較小。它通常的單位劑量約為500毫克，一天兩次、三次或四次給藥。哌雙咪酮是一種外周多巴胺拮抗劑，可用作止惡心藥，其被認(rèn)為是不穿過血腦屏障，而且正因?yàn)榇瞬挪粫?huì)引起錐體束外的副作用。它可以促進(jìn)胃腸道的能動(dòng)性，因此可以增加撲熱息痛的吸收率(該吸收率有時(shí)會(huì)由于伴隨偏頭痛的胃輕癱而減慢)。它通常的口服(o.d.)單位劑量約為10毫克，一天兩次或三次。
迄今為止，哌雙咪酮和撲熱息痛一直是以分離的劑量形式給藥，但是如果兩者存在于一個(gè)制劑中，例如單個(gè)片劑，患者將會(huì)發(fā)現(xiàn)這種給藥形式更方便，而且可想象到患者在偏頭痛發(fā)作的早期會(huì)更易于服藥。在盡可能早的時(shí)候即開始治療偏頭痛發(fā)作是很有利的，因?yàn)檫@樣會(huì)更有效。
將各自分別使用的哌雙咪酮顆粒和撲熱息痛顆粒的簡(jiǎn)單結(jié)合而用以制備本領(lǐng)域已知的單一制劑看似簡(jiǎn)單，但實(shí)際不是，因?yàn)檫@樣得到的是約700毫克的大單位劑量形式，患者會(huì)很難或不可能吞服。的確，撲熱息痛晶體很硬，又易碎易裂，所以只能用相對(duì)大量的賦形劑才能成片。而且，為了便于口服，大藥片應(yīng)優(yōu)選進(jìn)行膜包衣，這樣又增加了片的大小。因此為尋求解決上述問題的方法本發(fā)明提供了一種藥片盡可能小的可接受膜包衣片，該片每單位劑量形式含有約500毫克撲熱息痛和約10毫克哌雙咪酮的所需劑量。
特別地，本發(fā)明組合物涉及一種片劑，該片劑含有(a)含有撲熱息痛和哌雙咪酮作為活性成分的片芯以及可藥用載體，和(b)薄膜衣。
這種片劑代表一種單位劑量形式，它在片芯中含有約500毫克撲熱息痛和約10毫克哌雙咪酮。在本發(fā)明進(jìn)行膜包衣后的片劑中，總片重約為620-625毫克±5％，其中撲熱息痛為500毫克(約80％)，哌雙咪酮為10毫克(約1.6％)。這樣成片輔助劑的量低于總片重的20％(w/w)。用于較輕體重患者的片劑可以僅為一半大，它的片芯中包括約250毫克的撲熱息痛和約5毫克的哌雙咪酮。
優(yōu)選使用哌雙咪酮的馬來酸鹽(1∶1)來對(duì)抗堿，因?yàn)檫@樣在本發(fā)明的固體劑量形式中可獲得更好的生物利用度。10毫克哌雙咪酮對(duì)應(yīng)12.72毫克的哌雙咪酮馬來酸鹽。
可藥用載體包括一種或多種固體稀釋劑、崩解劑、片劑粘合劑、成粒劑以及選擇性含有其它本領(lǐng)域已知的配制劑，例如懸浮劑、分散劑、溶劑、流動(dòng)性助劑、助流劑、防結(jié)塊劑、防腐劑或潤(rùn)滑劑。載體化合物在片劑中應(yīng)具備一些功能主要為了一種特定的性質(zhì)而使用的成分在另外類別的化合物存在下仍應(yīng)很好地發(fā)揮作用。
片芯中的固體稀釋劑或載體可選自例如蔗糖、乳糖(粗、規(guī)則、無(wú)水、噴霧干燥)、海藻糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖、淀粉(小麥、大麥、玉米、馬鈴薯)、淀粉水解物、預(yù)膠凝淀粉(熱、機(jī)械或化學(xué)修飾)、微晶淀粉、微晶纖維素。優(yōu)選預(yù)膠凝淀粉，它的含量為總片重的約7％至約10％，特別是約8％重量。
崩解劑有助于服藥后片劑的破裂。它們應(yīng)在成粒前或壓片前的潤(rùn)滑步驟中加入，或者當(dāng)為速溶情況下時(shí)在兩個(gè)步驟都加入。顆粒間(或顆粒外)崩解劑(即在潤(rùn)滑步驟中加入的那種)可以引起片劑的破裂。顆粒間崩解劑影響組成顆粒的粒子的細(xì)分布。最常見的崩解劑是淀粉，可以是天然的(小麥、大麥、玉米、馬鈴薯)或預(yù)膠凝淀粉。優(yōu)選玉米淀粉作為崩解劑，含量為總片重的3％至4％，特別是約3.5％重量。
片劑粘合劑或粘合劑或者成粒劑可選自纖維素衍生物、明膠、預(yù)膠凝淀粉、淀粉糊、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鈉或者它們的結(jié)合物。
優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮作為成粒劑，因?yàn)樗梢詳D壓得很好并且在速溶情況下需要濕法制粒步驟。它的含量為總片重的0.1％至0.4％，特別是約0.3％重量。同時(shí)優(yōu)選水作為潤(rùn)濕劑。
應(yīng)提及的任選配制劑(可能另外包含在片芯中)有諸如流動(dòng)性助劑，例如滑石，優(yōu)選精制滑石；助流劑如膠態(tài)氧化硅；潤(rùn)滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂和/或棕櫚酸鎂；防粘劑如滑石和玉米淀粉；聚乙烯吡咯烷酮也有懸浮和分散的性質(zhì)；溶劑，特別是那些用于制備過程中的溶劑，例如水和乙醇及異丙醇等低級(jí)醇。通常一種潤(rùn)滑劑已足夠，但是兩種例如硬脂酸和硬脂酸鎂的結(jié)合使用則有利于這種特殊制劑的生產(chǎn)。
包覆在片芯上的薄膜衣應(yīng)設(shè)計(jì)成服藥后即可迅速溶解的形式。優(yōu)選薄膜衣不透光，特別是含有一種色素例如二氧化鈦。薄膜衣含有一種親水性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(如hypromellose 2910 5mPa.s)和一種增塑劑例如聚乙二醇，親水性聚合物和增塑劑的比例為6∶1至4∶1，優(yōu)選約5∶1(w/w)。
優(yōu)選的片劑含有約(a)片芯-500毫克撲熱息痛-12.72毫克哌雙咪酮馬來酸鹽(10毫克哌雙咪酮)
-50毫克預(yù)膠凝淀粉-22毫克玉米淀粉-2毫克聚乙烯吡咯烷酮-15毫克滑石(精制)-5毫克硬脂酸-1毫克硬脂酸鎂(b)薄膜衣-10毫克羥丙基甲基纖維素-2毫克聚乙二醇400-3.20毫克二氧化鈦這些片劑，特別是優(yōu)選的片劑，易于通過濕法制粒途徑、隨后干燥混合、壓片和膜包衣生產(chǎn)而得。濕法制粒用于混合兩種活性成分以保證在生產(chǎn)過程中將劑量相對(duì)低的哌雙咪酮很好地分布，這樣每一單位劑量形式即含有類似含量的哌雙咪酮。其它濕法制粒的成分有成粒劑聚乙烯吡咯烷酮、作為固體稀釋劑的預(yù)膠凝淀粉和作為顆粒間崩解劑的部分玉米淀粉(約50％-60％)。在高速混合器中將這些成分充分混合。加入純化水繼續(xù)混合直至形成細(xì)顆粒團(tuán)塊，然后在流化床上干燥。
本發(fā)明也涉及一種適用于生產(chǎn)含有撲熱息痛和哌雙咪酮作為活性成分的片劑的顆粒混合物，其特征在于兩種活性成分為致密的物理混合物形式。另一方面，本發(fā)明涉及應(yīng)用含有撲熱息痛和哌雙咪酮的顆?；旌衔锷a(chǎn)藥物的用途，特別是治療偏頭痛的藥物。
干燥混合的成分是滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸和剩余的玉米淀粉。在該階段玉米淀粉是作為顆粒間崩解劑。還含有其它成分來增加流動(dòng)性和提供潤(rùn)滑。將干顆粒與干燥混合的成分一起通過一個(gè)適當(dāng)?shù)暮Y子并將其收集在一個(gè)不銹鋼容器中，充分混合混合物直至均勻。將混合物擠壓成標(biāo)稱壓力重量(nominalcompression weight)為607.72mg±5％的片劑。可以將該藥片制成各種形狀，例如截面是圓的扁盤，或者如優(yōu)選在速溶的情況下，可以是易于吞服的橢圓形片?？梢詫⑺幤毯?，這樣有利于破裂成兩部分。
通過向攪拌下的水中加入親水性聚合物和增塑劑來制備薄膜衣。除去25％的溶液并保留下。向殘留溶液中加入二氧化鈦，攪拌至均勻。將壓好的藥片裝入包衣鍋中。將著色的密封包衣溶液噴灑到藥片上，完成后再把此白色的膜包衣片用保留下來的澄清包衣溶液包衣。將包衣后的藥片裝入PVC/鋁箔泡中。包衣后藥片的硬度為6至12千帕(kP)，優(yōu)選約7至約9kP。
通過使用上述過程參數(shù)即可獲得一種便利的可重復(fù)性的制備撲熱息痛和哌雙咪酮馬來酸鹽膜包衣片的方法。藥代動(dòng)力學(xué)的研究意外地表明，當(dāng)以本發(fā)明這種新的片劑給藥時(shí)，哌雙咪酮的全身生物利用度約為30％至40％，這比以本領(lǐng)域已知的哌雙咪酮片劑給藥時(shí)的生物利用度高。另一方面，撲熱息痛的血藥濃度不會(huì)由于哌雙咪酮的存在而受到顯著影響。兩種活性成分的有效血漿水平可維持至少數(shù)小時(shí)。
本發(fā)明也涉及一種治療患有偏頭痛的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的含有如前所述撲熱息痛和哌雙咪酮顆?；旌衔锏乃幬?。更具體地說，該方法包括將從所述顆粒混合物生產(chǎn)的藥片以上述方式給藥。
實(shí)施例1a)片芯的制備將撲熱息痛、哌雙咪酮馬來酸鹽、預(yù)膠凝淀粉、約一半的玉米淀粉和聚乙烯吡咯烷酮過篩并在高速混合器中混合。加入純化水(約25％w/w的撲熱息痛)，攪拌直至形成一種細(xì)顆粒團(tuán)塊，然后在流化床中干燥。將干燥后的顆粒通過一干燥篩裝入混合器的不銹鋼容器中。將剩余的玉米淀粉、滑石、硬脂酸和硬脂酸鎂過篩入同一容器中并與顆?；旌现敝辆鶆?。將混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓成片，標(biāo)稱重量為607.72mg±5％。
b)密封包衣溶液的制備將羥丙基甲基纖維素加入純化水中，混合直至完全分散。放置溶液至澄清。加入聚乙二醇400，混合至均勻。除去四分之一的溶液并保留下。向剩余溶液中加入二氧化鈦并混合至均勻。
c)片芯的包衣將片芯置于包衣鍋中，把著色的包衣溶液噴灑到片芯上。完成后，將此白色的膜包衣片芯用保留下的澄清包衣溶液包衣。平均片重為622.9mg±5％。
d)包裝將包衣后的片劑裝入聚氯乙烯/鋁箔泡中，然后再將其裝入卡紙箱中。
e)性質(zhì)包衣片的崩解時(shí)間不大于10分鐘，在不多于1％重量丟失時(shí)即可破碎。最低硬度為7，優(yōu)選8kP。
實(shí)施例2生物利用度的研究是在12位健康志愿者中三方面的交叉研究，其中將速溶片、撲熱息痛片和哌雙咪酮片以相當(dāng)于1000毫克撲熱息痛和/或25.44毫克哌雙咪酮馬來酸鹽的兩種片劑劑量進(jìn)行比較。
撲熱息痛數(shù)據(jù)的比較如下所述速溶片撲熱息痛片Cmax(μg/ml)20.1 17.7 Tmax(小時(shí))0.640.42 AUC(0-tn)(μg/ml.小時(shí))49.2 52.8有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的唯一因素是Tmax，該值在速溶片中顯著延長(zhǎng)。這可以解釋為是薄膜衣的作用在某種程度使體內(nèi)藥物釋放延緩了15分鐘。
另外，速溶片劑中撲熱息痛的性質(zhì)正如所料(與撲熱息痛片的Cmax和AUC圖比較)。
類似的哌雙咪酮數(shù)據(jù)的比較如下所述速溶片哌雙咪酮片Cmax(μg/ml)43.9 19.1Tmax(小時(shí))0.64 0.95AUC(0-tn)(μg/ml.小時(shí))92.9 66.5速溶片劑的較快Tmax是由于薄膜衣比哌雙咪酮片在較低程度延遲了藥物的釋放。
但是，Cmax和AUC的結(jié)果表明，將速溶片劑中哌雙咪酮的生物利用度與哌雙咪酮片比較，速溶片的AUC(0-tn)約高40％。
權(quán)利要求
1.一種片劑，該片劑包括(a)含有撲熱息痛和哌雙咪酮作為活性成分的片芯以及可藥用載體，和(b)薄膜衣。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中可藥用載體包括一種或多種固體稀釋劑、崩解劑、片劑粘合劑、成粒劑。
3.權(quán)利要求2的片劑，其中可藥用載體另外包括其它配制劑，例如流動(dòng)性助劑、助流劑、防結(jié)塊劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑和分散劑。
4.權(quán)利要求1的片劑，其中片芯包括約500毫克的撲熱息痛和約10毫克的哌雙咪酮。
5.權(quán)利要求1的片劑，其中的哌雙咪酮是(1∶1)的馬來酸鹽形式。
6.權(quán)利要求1的片劑，其中片芯含有硬脂酸和硬脂酸鎂兩種潤(rùn)滑劑。
7.權(quán)利要求1的片劑，其中薄膜衣經(jīng)服用即可迅速溶解并且是不透光的。
8.權(quán)利要求7的片劑，其中薄膜衣含有親水性聚合物、增塑劑和色素。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的片劑，其含有(a)片芯中-500毫克撲熱息痛-12.72毫克哌雙咪酮馬來酸鹽-50毫克預(yù)膠凝淀粉-22毫克玉米淀粉-2毫克聚乙烯吡咯烷酮-15毫克滑石(精制)-5毫克硬脂酸-1毫克硬脂酸鎂(b)薄膜衣中-10毫克羥丙基甲基纖維素-2毫克聚乙二醇400-3.20毫克二氧化鈦。
10.一種制備權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)片劑的方法，其特征在于將活性成分與可藥用載體濕法成粒、干燥混合所得顆粒、擠壓混合物成片以及將這些藥片進(jìn)行膜包衣。
11.一種適用于生產(chǎn)含有撲熱息痛和哌雙咪酮作為活性成分的片劑的顆?；旌衔?，其特征在于該兩種活性成分為致密的物理混合物形式。
12.應(yīng)用含有撲熱息痛和哌雙咪酮的顆?；旌衔锷a(chǎn)藥物，特別是是治療偏頭痛藥物的用途。
13.一種治療患有偏頭痛患者的方法，該方法包括給予患者一種治療有效量的含有權(quán)利要求11所述撲熱息痛和哌雙咪酮顆?；旌衔锏乃幬?。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛和止吐藥哌雙咪酮作為活性成分的膜包衣片劑，以及制備該片劑的方法。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1141589SQ95191736
公開日1997年1月29日 申請(qǐng)日期1995年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月28日
發(fā)明者G·普羅霍 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司