專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)磷酰胺包衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)磷酰胺膜包衣片劑及其制備方法。本發(fā)明可用于藥物工業(yè)。
環(huán)磷酰胺是具有很廣抗腫瘤譜的治療劑，并且已在化療中使用了幾十年來(lái)治療實(shí)體瘤例如乳腺癌、支氣管癌和生血組織增殖。
迄今為止，已知的藥物制劑是使用各種輔料例如甘露醇或尿素的片劑、包衣片劑、以及凍干制劑。
EP0519099中描述了通過(guò)直接制片法制備的、包含環(huán)磷酰胺和預(yù)膨脹淀粉的片劑。
因?yàn)榄h(huán)磷酰胺有害健康，所以出于該原因，與環(huán)磷酰胺直接接觸有潛在危險(xiǎn)，依據(jù)EP0519099制備的片劑是用作壓制包衣片的片芯，并由此通過(guò)第二制片技術(shù)來(lái)包衣。該操作在技術(shù)上是復(fù)雜的。此外還需要特殊制片機(jī)械來(lái)制備壓制包衣片劑。
因此需要簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)的制備包含環(huán)磷酰胺的口服固體藥物劑型的方法。
其中需要考慮，為了防止與該細(xì)胞毒活性化合物直接接觸，必須將藥物劑型包衣。
此外還已知環(huán)磷酰胺在化學(xué)上是不穩(wěn)定的，因此還必須考慮藥物劑型的穩(wěn)定性。
令人驚奇的是，不使用預(yù)膨脹淀粉也能制備包含環(huán)磷酰胺的膜包衣片劑。
合適的輔料是以在實(shí)施例1中提及的相容性研究為基礎(chǔ)選擇的。在該研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，在預(yù)膨脹淀粉存在下、環(huán)磷酰胺的穩(wěn)定性沒(méi)有什么差異。
此外還令人驚奇的是，盡管由于制備操作，該活性化合物在包衣過(guò)程中受到水分和熱的影響，但是膜包衣片劑成品仍具有足夠的穩(wěn)定性。
將53.5mg環(huán)磷酰胺與86.5mg(輔料1-10)或3.0mg(輔料11-18)混合并壓片。將壓制片在31℃貯存6個(gè)月。通過(guò)氯化物測(cè)定來(lái)評(píng)價(jià)活性化合物的降解。
所得結(jié)果總結(jié)在下表中。
*根據(jù)類(lèi)型實(shí)施例2制備片劑的片芯(50mg環(huán)磷酰胺)直接制片將0.535mg環(huán)磷酰胺、0.390mg乳糖一水合物、0.400mg超細(xì)纖維素、0.200mg玉米淀粉、0.040mg滑石和0.020mg高分散二氧化硅過(guò)篩并均化。然后加入0.015mg硬脂酸鎂并混合。將以這種方式制得的物質(zhì)加工成片劑重量160mg硬度＞30N崩解度 ＜10分鐘
權(quán)利要求
1．以環(huán)磷酰胺作為活性化合物的膜包衣片劑，其中在片芯中包含環(huán)磷酰胺、一種或多種填充劑、一種或多種干燥粘合劑但不是預(yù)膨脹淀粉、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑。
2．權(quán)利要求1的膜包衣片劑，其中在片芯中包含乳糖一水合物、D-甘露醇或CaHPO4作為填充劑，非預(yù)膨脹玉米淀粉或超細(xì)纖維素作為干燥粘合劑，包含高分散二氧化硅作為流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，和硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石或單山萮酸甘油酯作為潤(rùn)滑劑。
3．權(quán)利要求2的膜包衣片劑，其中的片芯可包含單獨(dú)的或以任意所需混合物形式的輔料。
4．權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的膜包衣片劑，其中在片芯中包含的每份環(huán)磷酰胺與乳糖一水合物、超細(xì)纖維素、非預(yù)膨脹玉米淀粉、滑石、高分散二氧化硅和硬脂酸鎂的比例如下乳糖一水合物0.2-1.5，優(yōu)選0.5-1，特別是0.73；超細(xì)纖維素 0.2-1.5，優(yōu)選0.5-1，特別是0.74；非預(yù)膨脹玉米淀粉0.1-1.5，優(yōu)選0.2-0.7，特別是0.37；滑石0.01-1.5，優(yōu)選0.05-0.08，特別是0.07；高分散二氧化硅 0.01-0.1，優(yōu)選0.01-0.5， 特別是0.04；硬脂酸鎂0.01-0.1，優(yōu)選0.01-0.05，特別是0.03。
全文摘要
本發(fā)明涉及以環(huán)磷酰胺作為活性化合物的包衣片劑,其中在片芯中包含環(huán)磷酰胺、一種或多種填充劑、一種或多種干燥粘合劑但不是預(yù)膨脹淀粉、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中,該膜片劑的片芯包含乳糖一水合物、D－甘露醇或CaHPO
文檔編號(hào)A61K31/675GK1305381SQ99807433
公開(kāi)日2001年7月25日 申請(qǐng)日期1999年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月15日
發(fā)明者J·恩格爾, J·拉沃特, D·紹爾比爾, B·維徹特 申請(qǐng)人:Asta藥物股份公司