專利名稱：含有質(zhì)子泵抑制劑的多單元片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多單元片劑形式的新的藥物制劑，該藥物制劑含有具有胃酸抑制作用的酸不穩(wěn)定的雜環(huán)化合物及其單一對映體或其堿鹽。該新的片劑是用于口服的。此外，本發(fā)明涉及制備所述制劑的方法，以及該制劑在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
具有胃酸抑制作用的酸不穩(wěn)定的雜環(huán)化合物是例如EP-A1-0005129、WO 90/06925和WO 91/19712中所述的化合物。下列化合物I和II特別適用于本發(fā)明的新的片劑。 5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和 5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
本發(fā)明的組合物所用的化合物I和II可以以中性形式或以堿鹽形式使用，例如Mg2+、Ca2+、Na+或K+鹽，優(yōu)選Mg2+鹽。這些化合物可以以外消旋形式或其一種單一對映體形式使用。后者描述于PCT/SE 94/00510和PCT/SE 94/00511，均為1994年5月27日申請。
上面提及的這些活性化合物適用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。更廣義地說，所述物質(zhì)可用于預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的哺乳動物和人的疾病，包括例如回流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它們可用于治療其它需要產(chǎn)生胃酸抑制作用的胃腸道疾病，例如治療那些接受NSAID治療的患者、患有非潰瘍性消化不良的患者、患有癥狀性胃-食管回流疾病的患者以及患有促胃液素瘤的患者。它們還可以用于處于嚴(yán)密監(jiān)護(hù)狀態(tài)的患者、術(shù)前和術(shù)后患有急性上部胃腸道出血的患者以防止胃酸的酸抽吸(aspiration)，以及防止和治療緊張性潰瘍。此外，它們可用于治療牛皮癬以及治療螺旋桿菌感染和與此相關(guān)的疾病。
但是，這些具有胃酸抑制作用的化合物在酸性和中性介質(zhì)中對降解/轉(zhuǎn)化敏感。降解作用被酸性化合物所催化，而在與堿性化合物的混合物中則穩(wěn)定。該化合物的穩(wěn)定性還受濕、熱、有機(jī)溶劑以及某些程度上受光的影響。
就這些酸敏感化合物的穩(wěn)定性而言，顯然口服固體劑型的活性化合物必需被保護(hù)起來以防止與酸性胃液接觸，并且活性物質(zhì)必需被完整地傳送到pH接近中性的以及藥物活性物質(zhì)可以被迅速吸收的胃腸道部分。
這種特定的活性化合物的口服藥物劑型最好是用腸溶包衣層進(jìn)行保護(hù)以避免與酸性胃液接觸。在US-A 4,853,230中描述了酸不穩(wěn)定物質(zhì)的腸溶衣包衣制劑。所述制劑包括含有該活性物質(zhì)的堿性片芯、隔離層和腸溶包衣層。為了進(jìn)一步加強(qiáng)貯存穩(wěn)定性，所制備的制劑可以任選地與干燥劑包裝在一起。
需要開發(fā)新的腸溶衣包衣的多單元制劑，該制劑需要具有好的化學(xué)穩(wěn)定性和力學(xué)穩(wěn)定性以使其可能制成功能完好和患者喜愛的包裝，例如發(fā)泡包裝。此外，需要患者的認(rèn)可程度改善的制劑，例如可分割和/或可分散的片劑。
采用腸溶衣包衣的片可以獲得良好的力學(xué)穩(wěn)定性。WO95/01783描述了含有酸不穩(wěn)定化合物奧美拉唑的這種片劑。但是，只有腸溶衣包衣的多單元片劑可以制成可分割的和可分散的形式。多單元劑型的另一個優(yōu)點(diǎn)是它一經(jīng)服用即可在胃中分散成多個小的單元。
現(xiàn)有技術(shù)公開了很多不同類型的多單元劑型。通常需要該類制劑為控釋制劑，例如緩釋制劑。通常，多單元制劑可以是在胃中崩解從而獲得多個包衣單元的片劑，或者是裝填在膠囊中的小丸(參見例如EP 0080341和US-A 4,853,230)。
在US-A 4,927,640中描述了獲得通過經(jīng)膜擴(kuò)散釋放活性物質(zhì)的控釋劑型的實(shí)例，即，一種含有用活性物質(zhì)涂覆的小的惰性片芯和控釋聚合物膜的多單元系統(tǒng)。在PharmaceuticalResearch，10(1993)，p.S-274中報道了這種配制成片劑的多單元的力學(xué)性質(zhì)。控釋劑型的其它實(shí)例例如描述在AultonM.E.(Churchill Livingstone)，PharmaceuticsThescience of dosage form design(1988)，p.316-321中。
盡管在現(xiàn)有技術(shù)中提及了所制備的小丸可以制成片劑，但是沒有實(shí)施例描述了任何這種片劑的組合物或者描述了制備這種含有酸不穩(wěn)定物質(zhì)的制劑的技術(shù)。事實(shí)上，當(dāng)將尤其是含有酸敏感物質(zhì)的腸溶衣包衣的小丸壓成片時就出現(xiàn)了各種問題。如果腸溶包衣層經(jīng)不起將小丸壓成片，則敏感的活性物質(zhì)將被滲透的酸性胃液所破壞，即在壓片后小丸的腸溶包衣層的耐酸性將會不足。上述問題將在下面的參照例中詳細(xì)說明。
此外，在Drugs Made In Germany，37 No.2(1994)，p.53中描述了腸溶包衣顆粒的控釋片劑。該文獻(xiàn)闡明了甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)與丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE30D)的組合物適于用作壓制成片劑的腸溶包衣顆粒的包衣聚合物。參照例III表明，當(dāng)配制酸敏感物質(zhì)的多單元片劑時，這種推薦的方法不適用。壓成片劑的小丸的耐酸性太低。所引用的參考文獻(xiàn)Drugs Made In Germany還述及，使用不加共聚物NE30D的共聚物L(fēng)30D-55作為腸溶包衣層材料將導(dǎo)致在壓片過程中包衣小丸經(jīng)不起所使用的壓力。由此出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明用L30D-55包衣的小丸(參見下文中的實(shí)施例)可以壓制成符合需要(包括可接受的片劑的耐酸性)的片劑。
在含有酸不穩(wěn)定雜環(huán)化合物的多單元片劑的現(xiàn)有技術(shù)中，申請人沒有發(fā)現(xiàn)任何可行的實(shí)施例。
發(fā)明描述本申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)，含有腸溶衣包衣的單元(其中含有酸不穩(wěn)定的雜環(huán)化合物I或II或其單一對映體或其堿鹽)的本發(fā)明片劑可以通過將所述單元壓成片進(jìn)行制備，而對腸溶包衣層的性質(zhì)沒有顯著影響。如上所述，如果在腸溶包衣層包衣單元的壓制過程中損傷了腸溶包衣層，則在所制片劑中所述腸溶包衣層的耐酸性將會不足，并且所制造的片劑將不符合對腸溶包衣制品的標(biāo)準(zhǔn)要求，例如在美國藥典(USP)中所規(guī)定的那些，該藥典全部引入本文作為參考。在下文中“化合物I和II”分別包括所述化合物的單一對映體及所述化合物的堿鹽和其一種單一對映體的堿鹽。
本發(fā)明的一個目的是提供多單元藥物片劑，該片劑含有化合物I或II或其一種單一對映體或其堿鹽，其中活性物質(zhì)為壓制成片劑的獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元形式。包覆活性物質(zhì)的獨(dú)立單元的腸溶包衣層具有下述性質(zhì)，即將這些單元壓制成片劑對所述獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性沒有顯著影響。該活性物質(zhì)在酸性介質(zhì)中的降解和溶解得以避免，并且在長期貯存過程中具有良好的穩(wěn)定性。包覆獨(dú)立單元的腸溶包衣層在接近中性或堿性基質(zhì)中迅速崩解/溶解。
本發(fā)明的另一個目的是提供多單元藥物片劑，該片劑含有化合物I或II或其一種單一對映體或其堿鹽，該片劑適于包裝在全封閉的發(fā)泡包裝(press-through blister package)中，并且具有改善的患者接受程度。
本發(fā)明的再一個目的是提供多單元片劑，該片劑含有化合物I或II或其一種單一對映體或其堿鹽，它是可分割的并且易于處理。該多單元片劑可以分散在含水液體中，并且可以提供給患有吞咽疾病的患者和兒科服用。這種合適尺寸的分散的腸溶衣包衣單元的懸浮液可用于口服，也可以通過鼻-胃插管給藥。
發(fā)明詳述含有化合物I或II或其一種單一對映體或其堿鹽的新的多單元片劑的特征如下。將含有活性物質(zhì)和任選的堿性物質(zhì)的獨(dú)立腸溶衣包衣的單元與片劑賦形劑混合，并將其壓制成多單元片劑。所謂“獨(dú)立的單元”是指小珠、微粒、顆?；蛐⊥?，在下文中稱作小丸。
用于制備多單元片劑的致密方法(壓制)必須不顯著地影響腸溶衣包衣的小丸的耐酸性。換句話說，腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)，例如撓性和硬度以及厚度必須保證達(dá)到美國藥典中對腸溶包衣制品所規(guī)定的要求，并且在將小丸壓成片的過程中耐酸性的下降不超過10％。
腸溶包衣層的撓性/硬度特征可以例如用島津HMV2000型微型壓痕硬度計測量的Vickers硬度表示。
耐酸性定義為與未接觸的片劑或小丸相比，在與模擬胃液(USP)或者0.1M鹽酸(水溶液)接觸后，片劑或小丸中活性物質(zhì)的含量。該試驗通過下列方式完成。在37℃使片劑或小丸與模擬胃液接觸。片劑崩解并且將腸溶衣包衣的小丸釋放到介質(zhì)中。2小時后，除去小丸，并采用高效液相色譜法(HPLC)分析活性物質(zhì)的含量。所給出的耐酸性值為至少三次獨(dú)立測定的平均值。
片芯材料獨(dú)立的腸溶衣包衣的小丸用的片芯材料可以由不同的物質(zhì)組成。包覆有任選地與堿性化合物混合的活性物質(zhì)層(所述活性物質(zhì)分別為化合物I和II或其一種單一的對映體或其堿鹽)的種芯可以用作進(jìn)一步加工用的片芯材料。
待包覆活性物質(zhì)層的種芯可以是水不溶性種芯或者水溶性種芯，水不溶性種芯包括不同的氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物和其它材料，這些材料單獨(dú)使用或者以其混合物的形式使用，水溶性種芯包括不同的無機(jī)鹽、糖、non-pareils和其它材料，這些材料單獨(dú)使用或者以其混合物的形式使用。此外，該種芯可以含有晶體、附聚物、致密體等形式的活性物質(zhì)。種芯的大小不是本發(fā)明的重點(diǎn)，但是可以在約0.1至2毫米內(nèi)變化。包覆有活性物質(zhì)層的種芯使用例如造?；驀娡?敷層設(shè)備、由粉末或溶液/懸浮液敷層產(chǎn)生。
在種芯被包覆前，可以將活性物質(zhì)與其它成分混合。這些成分可以是粘合劑、表面活性劑、填料、崩解劑、堿性添加劑或其它可藥用成分，這些成分單獨(dú)使用或者以混合物的形式使用。粘合劑是例如纖維素，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，糖，淀粉和其它具有粘附性質(zhì)的可藥用物質(zhì)。合適的表面活性劑是可藥用的非離子或離子型表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉。
或者，可以分別將任選地與堿性化合物混合并進(jìn)一步與合適的成分混合的化合物I和II制成片芯材料。所述片芯材料可以采用不同的加工設(shè)備，通過擠出/團(tuán)成球、成球或壓制方法制成。制成的片芯材料的尺寸為約0.1至4毫米，優(yōu)選0.1至2毫米。所制成的片芯可以用其它的成分包括活性物質(zhì)包覆和/或用于進(jìn)一步加工。
將活性物質(zhì)與藥物成分混合以獲得優(yōu)選的處理和加工性質(zhì)以及活性物質(zhì)在最終混合物中的適當(dāng)濃度?？梢允褂玫乃幬锍煞质抢缣盍?、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其它可藥用添加劑。
也可以將活性物質(zhì)與堿性可藥用物質(zhì)混合。這些物質(zhì)可以選自、但不限于下列物質(zhì)，例如磷酸、碳酸、檸檬酸或其它合適的無機(jī)或有機(jī)弱酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物；常用于抗酸制劑中的物質(zhì)例如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或復(fù)合物質(zhì)，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或類似的化合物；有機(jī)pH緩沖物質(zhì)例如三羥基甲基氨基甲烷、堿式氨基酸及其鹽或其它類似的可藥用的pH緩沖物質(zhì)。
或者，上述片芯材料可以采用噴霧干燥或噴霧凍凝技術(shù)制備。
活性物質(zhì)分別為5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑、5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或其一種單一的對映體或其堿鹽。這些化合物在硫原子上有一個不對稱中心，即存在兩個旋光異構(gòu)體(對映體)。所有純的對映體、外消旋混合物(兩種對映體各占50％)和不等量的兩種對映體的混合物都適用于本發(fā)明的藥物制劑。
腸溶包衣層在向獨(dú)立的小丸形式的片芯材料上施加腸溶包衣層之前，可以任選地用一種或多種隔離層將所述的小丸包衣，所述隔離層含有藥物賦形劑，其中任選地含有堿性化合物例如pH緩沖化合物。該隔離層將片芯材料與作為腸溶包衣層的外層分隔開。
可以在合適的設(shè)備例如包衣盤、包衣造粒機(jī)或采用水和/或有機(jī)溶劑進(jìn)行包衣的流化床設(shè)備中，通過包衣或敷層方法將隔離層施加在片芯材料上。或者，可以采用粉末包衣技術(shù)將隔離層施加到片芯材料上。隔離層用的材料是可藥用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它成分，它們單獨(dú)使用或者以混合物的形式使用。在隔離層中也可以包含添加劑，例如增塑劑、著色劑、色素、填料、防粘劑和防靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其它添加劑。
當(dāng)任選的隔離層施加到片芯材料上時，它可以形成可變的厚度。任選隔離層的最大厚度一般僅受加工條件的限制。該隔離層可以用作擴(kuò)散屏障，并且可以用作pH緩沖區(qū)。通過向?qū)又幸胂率鑫镔|(zhì)可以進(jìn)一步加強(qiáng)隔離層的pH緩沖性質(zhì)，所述物質(zhì)選自常用于抗酸制劑的化合物，例如氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂、氫氧化鋁或氫氧化鈣、碳酸鋁或碳酸鈣或者硅酸鋁或硅酸鈣；復(fù)合鋁/鎂化合物，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物或類似的化合物；其它可藥用pH緩沖化合物，例如磷酸、碳酸、檸檬酸或其它合適的無機(jī)或有機(jī)弱酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；或合適的有機(jī)堿，包括堿式氨基酸及其鹽?？梢约尤牖刍蚱渌衔镆栽黾訉拥暮穸龋虼思訌?qiáng)擴(kuò)散屏障。任選施加的隔離層不是本發(fā)明的重點(diǎn)。但是隔離層可以改善活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性和/或新的多單元片劑的物理性質(zhì)。
采用合適的包衣技術(shù)，將一種或多種腸溶包衣層施加到片芯材料上，或者施加到用隔離層包衣的片芯材料上。腸溶包衣層材料可以分散或溶解于水或合適的有機(jī)溶劑中。作為腸溶包衣層聚合物，可以使用一種或多種、單獨(dú)的或混合的下列物質(zhì)例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它合適的腸溶包衣層聚合物的溶液或分散液。
該腸溶包衣層含有可藥用的增塑劑，以得到所需的腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)，例如撓性和硬度。所述的增塑劑是例如、但不限于三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、多山梨醇酯或其它的增塑劑。
根據(jù)所選擇的腸溶包衣層聚合物、所選擇的增塑劑和所述聚合物的用量使每一腸溶包衣層配方中增塑劑的含量最佳化，由此調(diào)節(jié)腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)即撓性和硬度(例如以Vickers硬度表示)，從而使得包覆有腸溶包衣層的小丸的耐酸性在將小丸壓成片的過程中不致于顯著下降。增塑劑的含量一般大于腸溶包衣層聚合物的10％(重量)，優(yōu)選15-50％，更優(yōu)選20-50％。在腸溶包衣層中還可以含有添加劑，例如分散劑、著色劑、色素、聚合物例如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、抗粘劑和消泡劑?？梢约尤肫渌衔镆栽黾幽さ暮穸?，以及減少酸性胃液向酸敏感物質(zhì)中擴(kuò)散。
為了保護(hù)酸敏感物質(zhì)，并且獲得本發(fā)明的多單元片劑的可接受耐酸性，腸溶包衣層的厚度約為至少10微米，優(yōu)選大于20微米。所施加的腸溶包衣層的最大厚度一般僅受加工條件的限制。
外包衣層用腸溶衣包衣的小丸可以用一種或多種外包衣層再包衣?？梢栽诤线m的設(shè)備例如包衣盤、包衣造粒機(jī)或采用水和/或有機(jī)溶劑進(jìn)行包衣或敷層的流化床設(shè)備中，通過包衣或敷層方法將外包衣層施加在腸溶衣包衣的小丸上。外包衣層的材料選自可藥用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它成分，它們單獨(dú)使用或者以混合物的形式使用。在外包衣層中也可以包含添加劑，例如增塑劑、著色劑、色素、填料、防粘劑和防靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其它添加劑。所述外包衣層可以進(jìn)一步防止腸溶衣包衣的小丸聚集，進(jìn)一步保護(hù)腸溶包衣層以防在壓制過程中開裂并加強(qiáng)壓片方法。所施加的外包衣層的最大厚度一般僅受加工條件的限制。
片劑將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑混合并壓成本發(fā)明的多單元片劑。將帶有或不帶有外包衣層的腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑例如填料、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和其它可藥用的添加劑混合，并壓成片。所壓成的片任選地用成膜劑包衣，以得到表面光滑的片劑，并且進(jìn)一步提高在包裝和運(yùn)輸過程中片劑的穩(wěn)定性。該片劑包衣層還可以含有添加劑，例如抗粘劑、著色劑、色素或其它添加劑，以獲得外觀良好的片劑。
腸溶衣包衣的小丸構(gòu)成片劑總重量的不到75％(重量)，優(yōu)選小于60％。在本發(fā)明的制劑中，通過選擇小的腸溶衣包衣的小丸，可以提高每片中的小丸數(shù)量，由此可以在分割片劑時保持劑量準(zhǔn)確。
對于多單元片劑的耐酸性來說，腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)即撓性和硬度是重要的。作為首要的加工參數(shù)，腸溶包衣層表面的撓性和硬度可以以Vickers硬度表示，這是對將所述小丸壓成片之前的腸溶衣包衣的小丸測定的。Vickers硬度可以用島津HMV2000型微型壓痕硬度計(Micro Hardness TestingMachines for Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 and JIS Z 2251-1980)測定。當(dāng)然，腸溶包衣層經(jīng)受壓片的能力是所施加的包衣層的量和所述包衣材料的力學(xué)性質(zhì)的函數(shù)。為了得到功能完好的、具有合理腸溶包衣層材料含量的腸溶衣包衣的小丸，并且該小丸可以壓制成片而不顯著影響耐酸性，優(yōu)選腸溶包衣層表面的Vickers硬度小于8。如果用外包衣層將該小丸包衣，則腸溶包衣層的Vickers硬度一定要在施加外包衣層之前表征?？捎谠趬褐七^程中保持耐酸性的較柔軟(Vickers硬度小于8)的腸溶包衣層上施加較硬的外包衣層(Vickers硬度大于8)。
因此，本發(fā)明的制劑由分別含有與堿性化合物混合的化合物I和II作為活性物質(zhì)的片芯材料和賦形劑組成。添加堿性物質(zhì)不是必需的，但是這些物質(zhì)可進(jìn)一步加強(qiáng)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。片芯材料任選地用一種或多種隔離層包衣，該隔離層任選地含有堿性物質(zhì)。之后，用一種或多種腸溶包衣層將任選地用隔離層包衣的該小丸包衣，使得該小丸不溶于酸性介質(zhì)中，但是在接近中性至堿性的介質(zhì)例如在接近小腸的部分中存在的液體中崩解/溶解，在該部位溶解是我們所希望的。在制成多單元片劑之前，腸溶衣包衣的小丸可以進(jìn)一步用外包衣層包衣。
方法制備所述劑型的方法是本發(fā)明的另一方面。藥物的加工優(yōu)選完全是水基的，并且在下面的實(shí)施例中給出了不同的說明。
制劑的應(yīng)用本發(fā)明的制劑在減少胃酸分泌方面也是特別有利的。這樣的多單元片劑每天分一次至幾次服用。通?；钚晕镔|(zhì)的日劑量是可變的，并且取決于多種因素，例如患者的個體需要、服用方式和疾病。一般來說，日劑量為1-1000毫克活性物質(zhì)。
本發(fā)明的制劑還適合于在口服或經(jīng)鼻-胃插管喂入前分散到中性或弱酸性pH值的含水液體中。
通過下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
實(shí)施例實(shí)施例1片芯材料5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉 312克糖球種芯 300克羥丙基甲基纖維素80克純化水1520克隔離層片芯材料 300克羥丙基纖維素21克滑石粉 37克硬脂酸鎂 2克純化水 400克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 300克甲基丙烯酸共聚物285克檸檬酸三乙酯 85.5克一-和二甘油酯14克吐溫801克純化水 557克片劑腸溶衣包衣的小丸150克微晶纖維素 349克十八烷基富馬酸鈉 1克采用底噴霧技術(shù)，在流化床裝置中進(jìn)行溶液涂層。以含有溶解的粘合劑的水溶液形式將5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉噴霧到糖球種芯上。糖球種芯的尺寸為0.25-0.35毫米。
所制備的片芯材料在流化床裝置上用含有滑石粉和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液形式的隔離層包衣。在流化床裝置中，以水分散液的形式將腸溶包衣層噴霧到用隔離層包衣的小丸上。經(jīng)測量，所制成的腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為2。
將腸溶衣包衣的小丸和片劑賦形劑混合，并用裝有12毫米圓形沖頭的單沖頭壓片機(jī)壓成片。由Schleuniger硬度計測得片劑的硬度為95-116N。
實(shí)施例2片芯材料5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂600克甘露醇 1000克微晶纖維素300克羥丙基纖維素 100克月桂基硫酸鈉6克純化水802克隔離層片芯材料 400克羥丙基甲基纖維素 48克純化水960克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸200克甲基丙烯酸共聚物 100克檸檬酸三乙酯 30克一-和二甘油酯 5克吐溫800.5克純化水309克片劑腸溶衣包衣的小丸 200克微晶纖維素299克十八烷基富馬酸鈉 1.2克將月桂基硫酸鈉溶于純化水中形成造粒用的液體。將5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂、甘露醇、微晶纖維素和羥丙基纖維素干混。將造粒液體加入該粉末混合物中，并將該物料濕混。
使?jié)竦奈锪贤ㄟ^裝有篩子的擠出機(jī)，篩孔為0.5毫米。用成球裝置在摩擦片上將擠出料團(tuán)成球。將片芯材料在流化床干燥機(jī)上干燥并分粒。所制備的片芯在流化床裝置上用羥丙基甲基纖維素/水溶液形式的隔離層包衣。
由用檸檬酸三乙酯增塑的甲基丙烯酸共聚物(其中加入了一-和二甘油酯/吐溫80分散液)的水分散液將用隔離層包衣的小丸包上腸溶包衣層。將該小丸在流化床上干燥。
將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合，并用裝有10毫米圓形沖頭的單沖頭壓片機(jī)壓成每片相當(dāng)于20毫克重活性物質(zhì)的片劑。
實(shí)施例3片芯材料(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂600克糖球種芯 600克羥丙基甲基纖維素 150克膠態(tài)二氧化硅3克純化水 1800克隔離層片芯材料 500克羥丙基纖維素40克滑石粉 67克硬脂酸鎂 6克純化水 800克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 500克甲基丙烯酸共聚物 200克檸檬酸三乙酯60克純化水 392克片劑腸溶衣包衣的小丸 430克微晶纖維素 871克十八烷基富馬酸鈉 3克將(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂、部分羥丙基甲基纖維素和膠態(tài)二氧化硅干混形成粉末混合物。在離心流化包衣造粒機(jī)中用該粉末將糖球種芯(0.25-0.35毫米)包衣，同時噴霧羥丙基甲基纖維素溶液(6％，w/w)。
將所制備的片芯材料干燥，并在離心流化包衣造粒機(jī)中用隔離層包衣。使用流化床裝置進(jìn)行腸溶包衣層包衣。
將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑混合，并用裝有6對10毫米圓形沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。片劑中活性物質(zhì)的含量約為20毫克。
實(shí)施例4片芯材料(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑 400克二氧化硅種芯 400克羥丙基甲基纖維素 100克月桂基硫酸鈉 2克純化水2000克隔離層片芯材料 800克羥丙基甲基纖維素65克純化水1300克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 500克甲基丙烯酸共聚物 300克聚乙二醇400 60克一-和二甘油酯9克吐溫80 1克純化水 800克片劑腸溶衣包衣的小丸 200克微晶纖維素 598克十八烷基富馬酸鈉 2克在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑和表面活性成分的水懸浮液形式將(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑噴霧到二氧化硅種芯(0.15-0.3毫米)上。
所制備的片芯材料在流化床裝置上用羥丙基甲基纖維素溶液形式的隔離層包衣。在流化床裝置中，以水分散液的形式將腸溶包衣層材料噴霧到小丸上。將腸溶衣包衣的小丸與壓片賦形劑混合，并如實(shí)施例1所述壓成片。
實(shí)施例5腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸(制備和組成如實(shí)施例1所述) 500克甲基丙烯酸共聚物250克聚乙二醇6000 75克一-和二甘油酯 12.5克吐溫80 1.2克純化水 490克片劑腸溶衣包衣的小丸600克微晶纖維素 1395克十八烷基富馬酸鈉 5克如實(shí)施例3所述，將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合并壓成片。
實(shí)施例6腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸(制備和組成如實(shí)施例1所述) 400克鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 400克鄰苯二甲酸二乙酯 80克乙醇 1600克丙酮 4000克片劑腸溶衣包衣的小丸 500克微晶纖維素 1500克硬脂酸鎂5克在流化床中通過噴霧溶液進(jìn)行腸溶包衣層包衣。如實(shí)施例3所述，將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合并壓成片。
實(shí)施例7片芯材料(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑400克糖球種芯(non-pareils) 400克羥丙基甲基纖維素 80克純化水 1600克隔離層片芯材料 800克羥丙基纖維素 40克滑石粉 40克硬脂酸鎂8克純化水800克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 800克甲基丙烯酸共聚物 400克檸檬酸三乙酯 120克一-和二甘油酯 8克吐溫80 1克純化水 800克片劑腸溶衣包衣的小丸1000克無水磷酸氫鈣1760克微晶纖維素 440克硬脂酸鎂 16克在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑的水懸浮液形式將(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑噴霧到糖球種芯上。
所制備的片芯材料在流化床裝置上用含有滑石粉和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液形式的隔離層包衣。在流化床裝置中，以分散液的形式將腸溶包衣層材料噴霧到用隔離層包衣的小丸上。將腸溶衣包衣的小丸、顆粒形式的無水磷酸氫鈣、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，并如實(shí)施例3所述壓成片。
實(shí)施例8片劑腸溶衣包衣的小丸(制備和組成如實(shí)施例2所述) 1.00千克微晶纖維素1.45千克無水乳糖 0.14千克淀粉 0.23千克聚乙烯吡咯烷酮0.18千克純化水 0.836千克將聚乙烯吡咯烷酮溶于水中。將微晶纖維素、無水乳糖和淀粉干混。在濕混的同時加入聚乙烯吡咯烷酮溶液。將濕的物料在爐子中干燥。用振蕩式造粒機(jī)研磨造粒的物料。
將腸溶衣包衣的小丸與制備的顆?；旌?，并用裝有16對卵圓形8.5×17毫米片劑沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓成刻痕片。
實(shí)施例9外包衣層腸溶衣包衣的小丸(制備和組成如實(shí)施例7所述)400克羥丙基甲基纖維素 120克純化水 2280克片劑外包衣層包衣的小丸 100克微晶纖維素 233克在流化床裝置中，將羥丙基甲基纖維素溶液噴霧到腸溶衣包衣的小丸上。在施加外包衣層之前測定的腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為2，而對外包衣層包衣的小丸測定的Vickers硬度為11。將用外包衣層包衣的小丸與微晶纖維素混合，并如實(shí)施例2所述壓成片。
實(shí)施例10片芯材料5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂 150克糖球種芯 200克羥丙基甲基纖維素 75克純化水 1500克隔離層片芯材料 380克羥丙基纖維素 38克滑石粉65克硬脂酸鎂 5克水 760克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 150克甲基丙烯酸共聚物 60克檸檬酸三乙酯 18克一-和二甘油酯 3克吐溫80 0.3克純化水 117克片劑腸溶衣包衣的小丸 90克微晶纖維素 209克十八烷基富馬酸鈉 1克在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑的水懸浮液形式將5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂噴霧到糖球種芯上。
所制備的片芯材料在流化床裝置上用隔離層包衣。在流化床裝置中，以水分散液的形式將腸溶包衣層材料噴霧到用隔離層包衣的小丸上。
將腸溶衣包衣的小丸和壓片賦形劑混合，并用裝有8毫米圓形沖頭的單沖頭壓片機(jī)壓片。由Schleuniger硬度計測得片劑的硬度為95-109N。
實(shí)施例11腸溶包衣層片芯材料(無隔離層) 500克甲基丙烯酸共聚物 500克檸檬酸三乙酯 150克一-和二甘油酯 25克吐溫80 2.5克純化水 978克片劑腸溶衣包衣的小丸 800克微晶纖維素1860克十八烷基富馬酸鈉 7克如實(shí)施例7所述制備片芯材料。
如實(shí)施例3所述，將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。
實(shí)施例12腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素 150克檸檬酸三乙酯 55克乙醇1200克純化水 300克片劑腸溶衣包衣的小丸 300克微晶纖維素 700克如實(shí)施例10所述制備用隔離層包衣的小丸。
以溶液的形式將腸溶衣層噴霧到小丸上。
如實(shí)施例1所述，將腸溶衣包衣的小丸與微晶纖維素混合并壓片。
實(shí)施例13片芯材料(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂 200克糖球種芯 200克羥丙基纖維素 75克純化水 1500克隔離層片芯材料 380克羥丙基纖維素 38克滑石粉 65克硬脂酸鎂 5克純化水 760克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克甲基丙烯酸共聚物 150克檸檬酸三乙酯45克一-和二甘油酯4克吐溫80 0.4克純化水 300克片劑腸溶衣包衣的小丸 100克微晶纖維素 250克十八烷基富馬酸鈉 1克在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑的水懸浮液形式將(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂噴霧到糖球種芯上。
所制備的片芯材料在流化床裝置中用隔離層包衣。在流化床裝置中，以水分散液的形式將腸溶包衣層材料噴霧到用隔離層包衣的小丸上。
將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑混合并用10毫米的圓形沖頭壓片。
實(shí)施例14腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克甲基丙烯酸共聚物 200克檸檬酸三乙酯 60克一-和二甘油酯 10克吐溫80 1克純化水 391克外包衣層腸溶衣包衣的小丸 471克羥丙基甲基纖維素 6克硬脂酸鎂 0.2克純化水 120克片劑外包衣層包衣的小丸 140克微晶纖維素 114克十八烷基富馬酸鈉 0.4克如實(shí)施例13所述制備用隔離層包衣的小丸。
在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外包衣層噴霧到小丸上。用單沖頭(圓形，12毫米)壓片機(jī)將外包衣層包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。
實(shí)施例15腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克甲基丙烯酸共聚物 40克檸檬酸三乙酯 12克一-和二甘油酯 2克吐溫80 0.2克純化水78克外包衣層腸溶衣包衣的小丸 200克羥丙基甲基纖維素 4克硬脂酸鎂 0.1克片劑外包衣層包衣的小丸69克微晶纖維素 230克十八烷基富馬酸鈉 0.7克如實(shí)施例13所述制備用隔離層包衣的小丸。
在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外包衣層噴霧到小丸上。該實(shí)施例中腸溶包衣層材料的用量相當(dāng)于約20微米的腸溶包衣層厚度。用單沖頭(圓形，10毫米)壓片機(jī)將外包衣層包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。
實(shí)施例16腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 500克乙酸鄰苯二甲酸纖維素 375克鄰苯二甲酸二乙酯 150克丙酮2000克乙醇2000克片劑腸溶衣包衣的小丸 100克微晶纖維素300克交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8克十八烷基富馬酸鈉1克如實(shí)施例13所述制備用隔離層包衣的小丸。
在流化床中，以丙酮/乙醇溶液的形式施加腸溶包衣層。如實(shí)施例2所述，將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑混合并壓成片。
實(shí)施例17片芯材料5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑 200克糖球種芯 200克羥丙基纖維素 25克純化水623克隔離層片芯材料 200克羥丙基纖維素 20克滑石粉 34克硬脂酸鎂3克純化水457克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸200克甲基丙烯酸共聚物 150克檸檬酸三乙酯 45克一-和二甘油酯 8克吐溫80 1克純化水250克片劑腸溶衣包衣的小丸 100克微晶纖維素232克十八烷基富馬酸鈉1克采用底噴霧技術(shù)，在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑的水溶液形式將5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑噴霧到糖球種芯上。
所制備的片芯在流化床裝置上用含有滑石粉和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液形式的隔離層包衣。在流化床裝置中，以水分散液的形式將腸溶包衣層噴霧到用隔離層包衣的小丸上。
將腸溶衣包衣的小丸和片劑賦形劑混合，并用裝有11毫米圓形沖頭的單沖頭壓片機(jī)(Korsch EKO)壓成片。由Schleuniger硬度計測得片劑的硬度約為170N。
實(shí)施例18用(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂作為活性物質(zhì)制備與實(shí)施例17所述同樣的片劑。
腸溶衣包衣的小丸和所壓成的片劑的耐酸性試驗結(jié)果示于下面的表I中。
表I<
>注釋片劑的耐酸性出人意料地顯示出本發(fā)明的腸溶包衣層足以經(jīng)受壓制。
參照例I片劑奧美拉唑的腸溶衣包衣的小丸 180克微晶纖維素 219克十八烷基富馬酸鈉 1克將得自Losec40毫克膠囊的奧美拉唑小丸與微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合，用單沖頭壓片機(jī)壓片。經(jīng)測量，腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為22。壓片模具為直徑10毫米的圓形。沖頭壓力設(shè)置為3.7kN。
參照例II片劑蘭索拉唑的腸溶衣包衣的小丸 276克(Lanzo30毫克膠囊的內(nèi)含物)微晶纖維素 644克將蘭索拉唑小丸與微晶纖維素混合，并在單沖頭壓片機(jī)上壓片。經(jīng)測量，腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為18。壓片模具為直徑12毫米的圓形。沖頭壓力設(shè)置為3.6kN。
參照例III片芯材料奧美拉唑鎂15.0千克糖球種芯 15.0千克羥丙基甲基纖維素 2.25千克純化水 40千克隔離層片芯材料 15.0千克羥丙基纖維素 1.5千克滑石粉2.57千克硬脂酸鎂 0.21千克純化水 30千克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克使用Drugs Made In Germany 37，No.2(1994)，p.53，表1中制劑9所述的腸溶包衣層材料。
根據(jù)上述文獻(xiàn)計算的包衣聚合物的量為40％(w/w)。外包衣層腸溶衣包衣的小丸 291克羥丙基甲基纖維素 4克硬脂酸鎂 0.2克純化水80克片劑外包衣層包衣的小丸75克微晶纖維素 174克十八烷基富馬酸鈉 0.6克在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑的水懸浮液形式將奧美拉唑鎂噴霧到糖球種芯上。在流化床裝置上將隔離層、腸溶包衣層和外包衣層噴霧到小丸上。施加外包衣層是為了防止在壓片前小丸粘結(jié)。如實(shí)施例2所述將外包衣層包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。沖頭上部壓力設(shè)置為5kN。
腸溶衣包衣的小丸和所壓成的片劑的耐酸性試驗結(jié)果示于下面的表II中。
表II
注釋從前面的數(shù)據(jù)可以看出，所研究的產(chǎn)品、包括兩種市售產(chǎn)品(參照例I和II)的腸溶包衣層不具有經(jīng)受壓制成片所需的力學(xué)性質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)的制備實(shí)施例中所用的5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂和5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑公開于WO90/06925和WO 91/19712中，這些專利全部引入本文作為參考。某些其單一的對映體按照下列實(shí)施例A-E所述進(jìn)行制備。實(shí)施例A.(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的制備將兩種區(qū)域異構(gòu)的扁桃酸酯，即5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑和6-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑(5.0克，9.8毫摩爾)的混合物的非對映體粗產(chǎn)物分成5份，每份在反相色譜柱(HPLC，Kromasil C8)上進(jìn)行色譜處理，以分離非對映體。通過用0.1M乙酸銨水溶液和乙腈的混合物(67.5/32.5)洗脫很容易分離立體異構(gòu)體。但是每種分離的非對映體由兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物組成。這些中間體以溶液形式直接用于水解步驟。向更親脂的非對映體的乙腈/水溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液，直到pH約為12-13。5分鐘后，用3.0M氯化銨水溶液中和該溶液，將每次制備的溶液合并，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過膜蒸發(fā)除去溶劑。加入30毫升乙腈，使該產(chǎn)物結(jié)晶，過濾后得到260毫克(16％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)152℃-154℃。通過手性柱色譜法分析得到旋光純度為(e.e.)99.2％。[α]D20＝+208.6°(c＝0.5％，氯仿)。實(shí)施例B(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備將鎂(7.1毫克，0.29毫摩爾)溶于甲醇中，并在40℃與甲醇和催化量的二氯甲烷反應(yīng)。在氮?dú)夥障逻M(jìn)行反應(yīng)，2小時后反應(yīng)完成。將甲醇鎂的溶液冷卻至室溫后，向其中加入實(shí)施例A所得的(+)-5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(200毫克，0.58毫摩爾)。將該混合物攪拌2小時，加入少量水(0.05毫升)。再攪拌1小時后，將少量無機(jī)鹽濾出。將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至剩下2毫升溶液。在冷卻和攪拌的同時，滴加水，得到沉淀的產(chǎn)物。過濾后，將產(chǎn)物用少量水洗滌，然后真空干燥。結(jié)果得到97毫克(47％)白色粉末狀的標(biāo)題化合物。[α]D20＝+191.3°(c＝1.0％，DMSO)。實(shí)施例C.(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的制備將兩種區(qū)域異構(gòu)的扁桃酸酯，即5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑(1.8克，3.3毫摩爾)的混合物的非對映體粗產(chǎn)物分成3份，每份在反相色譜柱(HPLC，Kromasil C8)上進(jìn)行色譜處理，以分離非對映體。通過用0.1M乙酸銨水溶液和乙腈的混合物(70/30)洗脫很容易分離立體異構(gòu)體，但是每種分離的非對映體由兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物組成。這些中間體以其溶液形式直接用于水解步驟。向更親脂的非對映體的乙腈/水溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液，直到pH約為12-13。5分鐘后，用3.0M氯化銨水溶液中和該溶液。將每次制備的溶液合并，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用Na2SO4干燥。除去溶劑，并對殘余物進(jìn)行閃式色譜法純化(硅膠，甲醇-二氯甲烷梯度1-8％)，得到250毫克黃色的油。加入3毫升乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，過濾后得到210毫克(32％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)171℃-173℃。[α]D20＝+153.1°(c＝0.5％，氯仿)。實(shí)施例D(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3.4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備向(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(200毫克，0.51毫摩爾)和乙醇(10毫升)的混合物中加入2.0M氫氧化鈉水溶液(0.26毫升，0.51毫摩爾)。通過膜蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于2-丁酮(1毫升)中。在攪拌的同時滴加甲苯(5毫升)。離心分離所形成的沉淀，用乙醚洗滌。結(jié)果得到170毫克(81％)白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)(分解)170-173℃。[α]D20＝+93.6°(c＝1％，甲醇)。實(shí)施例E(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備將實(shí)施例D中得到的(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽(100毫克，0.24毫摩爾)溶于水(2毫升)中，并滴加溶解在水(1毫升)中的MgCl2×6H2O(25毫克，0.12毫摩爾)。離心分離所形成的沉淀，用水洗滌。產(chǎn)物用干燥器干燥，結(jié)果得到84毫克(87％)白色粉末。[α]D20＝+170°(c＝0.5％，DMSO)。
權(quán)利要求
1.口服的多單元藥物片劑，該片劑含有片劑賦形劑和獨(dú)立的腸溶包衣層包衣的片芯材料單元，所述片芯材料含有任選地與堿性化合物混合的5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其一種單一對映體或其堿鹽作為活性物質(zhì)，用一種或多種層包衣，其中至少一層是腸溶包衣層，該腸溶包衣層具有下述力學(xué)性質(zhì)，即將這些獨(dú)立的單元與片劑賦形劑混合壓制成多單元片劑對所述獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性沒有顯著影響。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的活性物質(zhì)為5-氟-2-[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其一種單一對映體或其堿鹽。
3.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的活性物質(zhì)為5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其一種單一對映體或其堿鹽。
4.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性與美國藥典中規(guī)定的對腸溶包衣制品的要求一致。
5.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性在將所述獨(dú)立的單元壓成多單元片劑的過程中下降不超過10％。
6.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的包覆獨(dú)立單元的腸溶包衣層含有增塑的腸溶包衣層材料。
7.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的包覆獨(dú)立單元的腸溶包衣層的厚度至少為10微米。
8.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元進(jìn)一步用含有可藥用賦形劑的外包衣層包衣。
9.權(quán)利要求1的片劑，其中的劑型為可分割的。
10.權(quán)利要求1的片劑，其中的劑型可分散成獨(dú)立的腸溶衣包衣單元在含水液體中的懸浮液。
11.權(quán)利要求1的片劑，其中任選施加的隔離層含有可溶于水、或不溶于水但是在水中可崩解的可藥用賦形劑，以及任選地含有堿性化合物。
12.權(quán)利要求1的片劑，其中片芯材料是用活性物質(zhì)包覆的種芯。
13.權(quán)利要求12的片劑，其中種芯的尺寸為0.1-2毫米。
14.多單元藥物片劑的制備方法，該片劑含有片劑賦形劑和獨(dú)立的腸溶包衣層包衣的片芯材料單元，所述片芯材料含有權(quán)利要求1所定義的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)任選地與堿性化合物混合，其中所述的片芯材料任選地用一種或多種隔離層包衣，并且進(jìn)一步用一種或多種腸溶包衣層包衣，然后將獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元與片劑賦形劑混合并壓制成片劑，該腸溶包衣層具有下述力學(xué)性質(zhì)，即將這些獨(dú)立的單元與片劑賦形劑壓制成多單元片劑對所述獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性沒有顯著影響。
15.權(quán)利要求14的方法，其中在將獨(dú)立的單元壓制成多單元片劑之前，該獨(dú)立的腸溶衣包衣的單元進(jìn)一步用外包衣層包衣。
16.用于治療的權(quán)利要求1-13中任何一項的片劑。
17.用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌的權(quán)利要求1-13中任何一項的片劑。
18.用于治療哺乳動物和人的胃腸道炎性疾病的權(quán)利要求1-13中任何一項的片劑。
19.通過給需要治療的患者施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-13中任何一項的多單元片劑抑制哺乳動物和人的胃酸分泌的方法。
20.通過給需要治療的患者施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-13中任何一項的多單元片劑治療哺乳動物和人的胃腸道炎性疾病的方法。
21.含有權(quán)利要求1-13中任何一項的多單元片劑的全封閉發(fā)泡包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了多單元片劑形式的新的藥物制劑，該藥物制劑含有具有胃酸抑制作用的酸不穩(wěn)定的藥物活性物質(zhì)或其一種單一對映體或其堿鹽。本發(fā)明還公開了制備所述制劑的方法，以及該制劑在藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4184GK1134667SQ9519081
公開日1996年10月30日 申請日期1995年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月8日
發(fā)明者P·J·A·伯斯特拉, K·I·拉夫格倫 申請人:阿斯特拉公司