專利名稱：用于控釋的新顆粒及含有該顆粒的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控釋顆粒和一種新的藥物制劑及其制備方法，該制劑包含包覆有含藥層(例如，含活性物層，即，幾乎不溶性的活性物，優(yōu)選速尿靈用于所述制劑)的囊芯。
本發(fā)明背景本發(fā)明提供一種新的藥物多元劑量制劑，該制劑具有耐機械應(yīng)力(即在壓制過程中)的非常優(yōu)良的特性。對于包含緩釋或控釋特性的多元劑量系統(tǒng)，該優(yōu)良的機械特性非常有利。
對于具有緩釋或控釋特性的多元劑置系統(tǒng)，普遍問題在于其對機械應(yīng)力(例如，壓應(yīng)力)的敏感性造成的控釋膜的斷裂和破裂(Bechard和Leroux1992)或囊芯的破碎(Magnatiand Celik1994)將多元劑量系統(tǒng)填充入膠囊或香囊中需要足夠的耐加工的機械特性。在將多元劑量系統(tǒng)壓制成片、系統(tǒng)承受很大機械應(yīng)力時，該特性更為有利。
本發(fā)明通過使用惰性及不溶性囊芯(玻璃微?；蛏拔⒘?或者可溶性囊芯(如耐機械應(yīng)力的糖粒)與含有活性物的親水聚合物增塑層結(jié)合，在囊芯與控釋膜之間選擇性加有其它不含活性物的聚合物層，從而克服了上述的機械適應(yīng)性的問題。
現(xiàn)有技術(shù)如美國1993年P(guān)harmaceutical Research(副刊)，AAPs會議PDD7393的摘要中所描述的，藥丸包衣層為必須保持完整及適宜機械特性的丸芯提供了一種物理性保護，從而在壓片過程中防止其破碎。但發(fā)現(xiàn)對于乙基纖維素包衣小丸仍有18-42％破碎。
在Drug Development和Industrial Pharmacy，18(8)1927-1994(1992)中，描述了由24％DBS增塑的乙基纖維素假膠乳分散體制成的膜適用于撲爾敏從粒度為250-840mm的小丸中的控釋。但該膜不具備耐壓而不斷裂的適宜機械特性，并且壓丸的控釋特性會在加工過程中喪失。
在“丸劑的壓縮研究”(L.Maganti和M.Celik，InternationalJournal of Pharmaceutics，95(1993)29-42)中，描述了小丸(即，丸芯由微晶纖維素、磷酸氫鈣、乳糖和鹽酸心得安制成)的壓縮特性，推斷出小丸呈現(xiàn)彈性形變和脆裂，其導(dǎo)致低抗拉強度的壓塊。
在“丸劑的壓縮特性”(L.Maganti和M.Celik，InternationalJournal of Pharmaceutics，103(1994)55-67)中，描述了包衣材料的加入改變了未包衣丸的形變特性。另外，其表明經(jīng)壓制后，包衣丸喪失了其持續(xù)釋放的特性。
美國專利4,713,248描述了含有水基膜包衣活性物的控釋多元制劑，該水基膜包含由水可分散性成膜劑和聚合物形成的均勻結(jié)合體，從而使該包衣層具有可壓縮性。
EP361874描述了用低取代羥丙基纖維素分散體噴霧囊芯顆粒而制備囊芯的方法，并且若需要可同時采用撒粉?？梢詫⒎稚Ⅲw或撒粉與活性成份混合。所得顆粒的顆粒強度提高且崩解特性改善。
EP277874和EP475536描述了一種用含活性藥物和低取代羥丙基纖維素的噴粉對囊芯進行包衣的技術(shù)。在EP361874中描述了具有硬度增強和優(yōu)良崩解特性的囊芯。
EP277127中描述了用控制藥物釋放的薄膜包衣的控釋顆粒。將藥物活性化合物溶解在溶劑中并涂布在不溶性囊芯材料上，孔隙度低于15％。
現(xiàn)有技術(shù)中從未描述一種含有可溶性囊芯或孔隙度小于15％的不溶性囊芯的控釋多元體系或顆粒，其中不溶性囊芯上有一層分散于或與親水性聚合物均勻混合的藥學(xué)上幾乎不溶(USPXXIII)的活性物質(zhì)，因此其表現(xiàn)出極好的機械特性。
本發(fā)明概述我們?nèi)缃耋@奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新藥物制劑可解決以上提到的問題。本發(fā)明提供一種新的具有臨床及藥用價值的控釋多元劑量制劑，且其具有耐溶解外形變化的優(yōu)良的壓縮特性，因此經(jīng)壓制后，生物利用度和臨床作用并未改變。
本發(fā)明的藥物制劑形成時，意外地發(fā)現(xiàn)按特定比例在包衣層中加入親水性聚合物和活性物，同時活性物質(zhì)與囊芯的比例在顆粒特定的比例內(nèi)，其能夠(特別是使控釋膜)在施加機械應(yīng)力(例如在填充膠囊或香囊，或者壓制)情況下具有抗裂的優(yōu)良機械特性。
本發(fā)明中，將活性物分散于親水性聚合物溶液中并涂布于囊芯上。采用粉粒包層，即同時將親水性聚合物的水溶液和作為藥粉的活性物噴覆在囊芯上，此即為本發(fā)明的原理。也可將溶解有活性物的溶液涂布在囊芯上。再包覆一層控釋膜以獲得控釋特性。該膜也可含有其它聚合物，即可藥用的包衣材料。
本發(fā)明的包覆技術(shù)使多元系統(tǒng)具有充分的塑性和彈性，從而使控釋膜在經(jīng)壓縮時能耐破裂和開裂，即經(jīng)壓制的包衣小丸相對于未經(jīng)壓制的包衣小丸在釋放外形特性上無可見的明顯變化。囊芯的聚合物包衣層及含有上述聚合物的控釋膜都有利于改善多元體的壓縮特性。
該制劑含有大量的惰性且不溶性微粒及分散于親水性聚合物中的囊芯，其上包衣有活性化合物(例如，速尿靈)。
囊芯的大小為0.1-2mm，優(yōu)選0.1-0.5mm，最優(yōu)選0.1-0.3mm，并且含有不溶性惰性材料，即，不溶于水或生理液體，如玻璃微?；蚴⑸?二氧化硅)或者可溶性囊芯，如糖粒。本發(fā)明所采用的囊芯材料也可含有不溶性惰性塑性材料，即，用聚氯乙烯、聚苯乙烯或其它用于制造顆?；蛲枥乃幱貌蝗苄缘暮铣删酆喜牧现瞥汕驙罨蚪魄驙畹哪倚绢w粒。
囊芯材料應(yīng)具有標(biāo)準化尺寸和形狀，優(yōu)選球形，它應(yīng)具有適于流化方法的足夠高的密度。
涂布于囊芯材料上的藥物活性化合物優(yōu)選在流化床上由聚合物溶液中的化合物分散體經(jīng)Wurster或頂端噴霧技術(shù)進行噴霧。由顆粒分散體進行噴霧的方法中活性物顆粒應(yīng)通常小于100mm，更優(yōu)選小于30mm。
于是活性化合物與聚合物共同在不溶性囊芯上形成致密層。所得的微粒，即控釋顆粒的大小為0.2-3mm，更優(yōu)選0.2-1.5mm，最優(yōu)選0.2-0.9mm用于填充膠囊、及0.3-1.5mm用于成片。
親水性聚合物使顆粒具有塑性，也用作粘合劑。親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，聚亞烷基二醇如聚乙二醇、明膠、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物，纖維素衍生物如羥甲基丙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素或其它可藥用的親水性聚合物。
可采用粉粒包覆技術(shù)用分散于親水性聚合物中的活性物質(zhì)對囊芯顆粒包衣，即，活性物以干粉形式包覆于囊芯上。同時聚合物以下述方式作為溶液噴覆于囊芯上，即，溶劑(優(yōu)選蒸餾水)蒸發(fā)后，聚合物與活性物共同包覆在囊芯上(即，形成均質(zhì)分散體)。
用于成片的活性物與親水性聚合物之比為10∶1至1∶2，優(yōu)選為5∶1至1∶1，最優(yōu)選為2∶1至1∶1，用于填充膠囊的優(yōu)選為10∶1至5∶1。
活性物與惰性不溶性囊芯顆粒之比為5∶1至1∶2，優(yōu)選為2∶1至1∶2 。
活性物優(yōu)選速尿靈、卡馬米嗪、異丁苯丙酸、萘普生、丙磺舒、消炎痛、苯酮苯丙酸、螺內(nèi)酯、felodipin、硝苯啶、潘生丁、吲哚心安、硝基安定或右甲嗎南，特別優(yōu)選速尿靈。
上述方法也適用于其它藥物，前提是其能分散于含溶解的親水性聚合物的液體中，特別優(yōu)選親水性聚合物的水基溶液。也可以將活性物在噴覆于藥芯上之前，先溶解在含有溶解聚合物的液體中。
顆粒用調(diào)節(jié)及控制藥物釋放的聚合物膜包衣。聚合物膜可根據(jù)不同的釋放形式釋放藥物，例如，pH值依賴性、腸溶衣、pH值不依賴性、有或沒有滯后時間。在pH1-8范圍內(nèi)pH值依賴性控釋是最為重要的應(yīng)用。適宜的聚合物材料例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲酯(例如HP55)纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸苯三酸酯、EudragitRL、EudragitRS。乙基纖維素可單獨使用或與例如水溶性聚合物(如羥丙基甲基纖維素)結(jié)合使用以調(diào)整包衣層的滲透性。丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物或本文所述的其它成膜劑也可與水溶性聚合物結(jié)合使用?？苫旌先氡∧ひ聦拥钠渌伤幱玫木酆衔餅榫垡蚁┻量┩橥⒕蹃喭榛既缇垡叶技袄w維素衍生物，如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基-羥丙基纖維素。
可采用不同粘度的各等級乙基纖維素。粘度等級不同的各種都適用。乙基纖維素的水基分散體也適用。
Eudragit是由Rhm Pharma生產(chǎn)的一些丙烯酸樹脂薄膜包衣物質(zhì)的商品名。例如EudragitRL和RS是低含量季銨基與丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的共聚物。EudragitRL的該季銨基與保持中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比為1∶20，對于EudragitRS，該比為1∶40，從而造成不同的滲透特性?？刹捎玫腅udragit的其它種類有EudragitL、EudragitS和EudragitE。
可將著色劑和/或增塑劑加入聚合物溶液中以改進膜的技術(shù)性能或改善其釋放特性?？刹捎玫脑鏊軇├?，檸檬酸酯、己?；瘑胃视王ズ透视腿宜狨?。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物的有機溶液或水基分散體(例如Aquacoat，Surelease，EudragitE30D，EudragitL30D)，可用于獲得調(diào)節(jié)及控制活性物質(zhì)釋放的薄膜。
采用本發(fā)明的藥物制劑具有一些優(yōu)點。
上述的包衣顆?；蚨嘣锢谟米魈畛淙肽z囊或香囊的包衣顆粒。顆粒壓制成片劑時特別適用本發(fā)明。采用本發(fā)明的藥物制劑，在將包衣顆粒壓制成片劑時，壓縮加工過程中的機械應(yīng)力也不會改變其溶解特征。本文所述的包覆方法與控釋薄膜制劑(其含有成膜劑和聚合物)結(jié)合特別利于取得經(jīng)壓縮也不會改變?nèi)芙馓卣饕约吧锢枚群团R床作用的優(yōu)良壓縮特性。
采用有機溶劑會增加環(huán)境污染，爆炸的危險和公害，除非采用耗資的回收步驟。從環(huán)境觀點看，本發(fā)明特別有利，因其囊芯材料由活性物(如速尿靈等)或其它水溶性物質(zhì)包覆，其采用親水性聚合物水溶液中活性化合物的分散體，因而未采用有機溶液。
采用粉粒包覆(即，同時在囊芯材料上噴覆親水性聚合物的水溶液和活性物干粉)也獲得同樣利于環(huán)境的優(yōu)點。
本發(fā)明制劑的另一優(yōu)點是親水性聚合物與活性藥物共同混合?？筛诳刂莆窗碌暮桶骂w粒的溶解特征(用于速尿靈在pH值低于4時)。
本發(fā)明特別適用于需要治療劑控釋和持續(xù)釋放的情況。治療用活性物(如速尿靈)的控釋方法是本發(fā)明的另一方面。因此具有的彈性和優(yōu)良的機械特性避免了控釋膜的破裂或開裂。
藥物制劑制備具有控釋膜的上述含有多元劑量系統(tǒng)的制劑可采用常規(guī)方法，如用頂端噴霧或Wurster技術(shù)的流化床法，或者粉粒包覆技術(shù)，或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)。
將藥丸壓制成片劑時，可混入常規(guī)的賦形劑以獲得有利的填充、粘合、潤滑和崩解特性。賦形劑的例子有微晶纖維素、乳糖、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣、預(yù)凝膠化淀粉(pregelatinized starch)、淀粉及其衍生物，如羥基乙酸淀粉鈉、麥芽糖糊精、山梨糖醇、麥芽糖醇、纖維素及其衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、可壓性糖、硬脂酸、硬脂酸鎂、十八烷酰富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅膠體或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備片劑的其它任意的常規(guī)賦形劑。
包含片劑的賦形劑，即填充劑和粘合劑，可用作直接壓縮賦形劑或可經(jīng)制粒制成具有優(yōu)良壓縮特性的顆粒。崩解劑可加或不加。通常加入潤滑劑。最后經(jīng)制粒制成顆粒的填充劑和粘合劑的量在占片劑總重量的25-75％的范圍內(nèi)。為獲得更好的壓縮特性，其應(yīng)占片劑總重量的40-75％。
本發(fā)明的藥物制劑可以口服給藥?；钚晕?，如速尿靈，作為對心血管疾病(如高血壓、充血性心力衰竭和水腫)的良藥，特別是對高血壓治療具有特殊意義。也可采用其它活性物，例如用于治療的利尿藥，抗癲癇藥、消炎藥、止痛藥等物質(zhì)。
下列實施例將詳細說明本發(fā)明。
實施例1囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm)1000g純化水 2000g速尿靈(90％＜25μm)1000g聚乙烯吡咯烷酮，K-30500g聚合物層乙基纖維素 60.3g羥丙基甲基纖維素 13.3g三乙基枸櫞酸6.0g乙醇 1446.5g實施例2-4囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm) 800g純化水 1480g速尿靈(90％＜10μm) 800g聚乙烯吡咯烷酮，K-30400g
聚合物層實施例2乙基纖維素 292g羥丙基纖維素108g乙醇 3500g實施例3乙基纖維素 266g羥丙基纖維素134g乙醇 3500g實施例4乙基纖維素 240g羥丙基纖維素160g乙醇 3500g將分散在聚乙烯吡咯烷酮(K-30)水溶液中的速尿靈，在流化床制粒機中噴覆在二氧化硅囊芯上。所形成的800g顆粒用實施例1中的含有乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，及三乙基枸櫞酸、實施例2-4中的乙基纖維素及羥丙基纖維素的聚合物溶液包覆，包覆是通過將上述物質(zhì)的乙醇溶液噴霧而進行的。
制劑實施例5-7將實施例1制成的小丸壓制成速尿靈含量為30-60mg的片劑。通過混合入能改進片劑特性并能利于片劑崩解釋放出單獨顆粒的填加劑，包括例如微晶纖維素(如Avicel)使小顆粒制成片劑。片劑成份(mg)實施例5包衣小丸(實施例1) 171.8微晶纖維素(AvicelPH200)171.8羥基乙酸淀粉鈉13.7硬脂酸鎂 0.4實施例6包衣小丸(實施例1) 171.8微晶纖維素(AvicelPH200)171.8十八烷酰富馬酸鈉 0.3實施例7包衣小丸(實施例1) 171.8微晶纖維素(AvicelPH102)171.8羥基乙酸淀粉鈉13.7十八烷酰富馬酸鈉 0.3將實施例1中所述的多元小丸與等量的微晶纖維素混合，另外再與4％的羥基乙酸淀粉鈉(實施例5和實施例7)混合，混入硬脂酸鎂(實施例5)或十八烷酰富馬酸鈉(實施例6和實施例7)，將該混合物在單沖壓片機中以8kN(±1kN)和4kN(±1kN)的壓力、35rpm的壓縮速度壓制成片。采用直徑為1.13cm的平面沖頭。
實施例5中片劑的特性片劑在37℃下的1000ml純化水中于30秒內(nèi)，崩解成多元小丸。
表1所示為在8kN下壓縮成的含有60mg速尿靈的片劑，用1000ml pH6.8的緩沖劑，采用USP Paddle方法進行的體外溶解。
參考實施例1囊芯二氧化硅(0.15-0.25mm) 1000g純化水 1950g速尿靈(90％＜25μm)1000g聚乙烯吡咯烷酮，K-90 50g聚合物層參考實施例1乙基纖維素分散體，30％(Aquacoat)170g枸櫞酸乙酰三丁酯 13g將分散在聚乙烯吡咯烷酮(K-90)的水溶液中的速尿錄，在流化床制粒機中噴覆在二氧化硅囊芯上。所形成的800g顆粒用含有輔助增塑劑枸櫞酸乙酰三丁酯的乙基纖維素分散體(Aquacoat)聚合物水溶液進行包衣。經(jīng)包衣步驟后，將包衣小丸在70℃下加熱17小時。
同實施例5，所述顆粒再與等量的微晶纖維素混合，再混入4％羥基乙酸淀粉鈉和0.1％硬脂酸鎂，并在單沖壓片機中以8kN(±1kN)和4KN(±1kN)的壓力、35rpm的壓縮速度壓制成片。采用直徑為1.13cm的平面沖頭。片劑含有60mg速尿靈。
表1表明乙基纖維素包衣小丸的體外釋放模型。
表1由實施例5和參考實施例1制備的速尿靈片(60mg)中速尿靈的溶解。

(n＝2)表1所示的小丸根據(jù)實施例5壓制成片劑時，壓片后仍具有緩釋或長效釋放特性，而由參考實施例1制備的小丸釋放速尿靈相對較快。實施例5和參考實施例1中乙基纖維素和增塑劑的量為相對于小丸重量的8％。
實施例8將由實施例1制成的小丸填充入硬明膠膠囊中。
實施例9和10囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm) 1000g純化水1900g速尿靈(90％＜25μm) 1000g聚乙烯吡咯烷酮，K-90 100g聚合物層實施例9乙基纖維素分散體，30％(Aquacoat) 128g枸櫞酸乙酰三丁酯10g
實施例10乙基纖維素分散體，30％(Aquacoat) 170g枸櫞酸乙酰三丁酯 13g將分散在聚乙烯吡咯烷酮(K-90)的水溶液中的速尿錄，在流化床制粒機中噴覆在二氧化硅囊芯上。所形成的800g顆粒用含有輔助增塑劑枸櫞酸乙酰三丁酯的乙基纖維素分散體(Aquacoat)聚合物水溶液進行包衣。經(jīng)包衣步驟后，將包衣小丸在70℃下加熱17小時。
最后將小丸填充入硬明膠膠囊中。每粒膠囊中含60mg速尿靈。
表2所示為用1000ml pH6.8的緩沖劑，采用USP Paddle方法進行膠囊的體外溶解。
表2由實施例9和10制備的60mg速尿靈膠囊中速尿靈的溶解。
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>實施例11-24將由上述實施例2-4制成的小丸壓制成速尿靈含量為60mg的片劑。
片劑成份(mg)
實施例11包衣小丸(實施例2) 221微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)331羥基乙酸淀粉鈉 22硬脂酸鎂 0.28實施例12包衣小丸(實施例2) 221微晶纖維素(Avicel PH302) 331羥基乙酸淀粉鈉 22硬脂酸鎂 0.28實施例13包衣小丸(實施例12)221微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)331十八烷酰富馬酸鈉 0.20實施例14包衣小丸(實施例2) 221微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)331交聯(lián)聚乙烯吡啶酮 22十八烷酰富馬酸鈉 0.20將實施例2中所述的多元小丸與60％微晶纖維素混合，再與4％羥基乙酸淀粉鈉(實施例11和12)或交聯(lián)聚乙烯吡啶酮(實施例14)混合?；烊胗仓徭V(實施例11和12)或十八烷酰富馬酸鈉(實施例13和14)，并將該混合物在單沖壓片機中以8kN(+/-0.4kN)的壓力、30rpm的壓縮速度壓制成片。采用直徑為1.13cm的平面沖頭。
實施例15包衣小丸(實施例3) 221mg微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)221mg羥基乙酸淀粉鈉 18mg硬脂酸鎂 0.22mg實施例16包衣小丸(實施例3) 221mg微晶纖維素(Avicel PH302) 221mg羥基乙酸淀粉鈉 18mg硬脂酸鎂 0.22mg實施例17包衣小丸(實施例3) 221mg微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)331mg硬脂酸鎂 0.28mg羥基乙酸淀粉鈉 22mg實施例18包衣小丸(實施例3) 221mg微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)221mg十八烷酰富馬酸鈉 0.18mg實施例19包衣小丸(實施例13)221mg微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)221mg交聯(lián)聚乙烯吡啶酮 18mg十八烷酰富馬酸鈉 0.18mg將實施例3中所述的多元小丸與50或60％微晶纖維素混合，再與4％羥基乙酸淀粉鈉(實施例15-17)或交聯(lián)聚乙烯吡啶酮(實施例19)混合?；烊胗仓徭V(實施例15-17)或十八烷酰富馬酸鈉(實施例18和19)，并將該混合物在單沖壓片機中以12kN(+/-0.6kN)和16kN(+/-0.8kN)的壓力、30rpm的壓縮速度壓制成片。采用直徑為1.13cm的平面沖頭。
實施例20包衣小丸(實施例4) 223mg微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)334mg羥基乙酸淀粉鈉 22mg硬脂酸鎂 0.28mg實施例21包衣小丸(實施例4) 223mg微晶纖維素(Avicel PH302) 334mg羥基乙酸淀粉鈉 22mg硬脂酸鎂 0.28mg實施例22包衣小丸(實施例4) 223mg微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)334mg十八烷酰富馬酸鈉 0.2mg實施例23包衣小丸(實施例4) 223mg微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)334mg交聯(lián)聚乙烯吡啶酮 22mg十八烷酰富馬酸鈉 0.28mg將實施例4中所述的多元小丸與60％微晶纖維素混合，再與4％羥基乙酸淀粉鈉(實施例20和21)或交聯(lián)聚乙烯吡啶酮(實施例23)混合?；烊胗仓徭V(實施例20和21)或十八烷酰富馬酸鈉(實施例22和23)，并將該混合物在單沖壓片機中以8kN(+/-0.4kN)和16kN(+/-0.8kN)壓力、30rpm的壓縮速度壓制成片。采用直徑為1.13cm的平面沖頭。
由制劑實施例11-21制成的片劑的特性片劑在37℃下于1000ml純化水中在3分鐘內(nèi)，崩解成小丸。
表3所示為在8、12和16kN下壓縮成的含有60mg速尿靈的片劑，用1000ml pH6.8的緩沖劑，采用USP Paddle方法進行的體外溶解。
表3pH6.8(n＝3)下的速尿靈百分率實施例 壓力 pH6.8下速尿靈的溶解百分率(kN)30 60 120 180 300 600 840 1200(min)2 - 124819 56 809611 8 125 1024 69 91 10012 8 125923 67 90 98.43 - 13 22 56 88 10015 12 12 21 50 82 10016 12 9 18 46 79 10017 16 8 17 49 84 1004 - 14 34 83 10020 8 11 36 90 10020 16 12 39 97 10021 8 11 38 98 100實施例24囊芯二氧化硅(0.1-0.3mm) 800g純化水 1480g萘普生800g聚乙烯吡啶烷酮，K-30 400g
聚合物層乙基纖維素266g羥丙基纖維素 134g乙醇 3500g片劑成份(mg)包衣小丸(實施例24)247微晶纖維素(Avicel sp.粗產(chǎn)品級)370羥基乙酸淀粉鈉 25硬脂酸鎂 0.31將實施例24中所述的多元小丸與60％微晶纖維素混合，再與4％羥基乙酸淀粉鈉混合。混入硬脂酸鎂，并將該混合物在單沖壓片機中以8kN(+/-0.4kN)壓力、30rpm的壓縮速度壓制成片。采用直徑為1.13的平面沖頭。
表4所示為在8kN下壓縮成的含有60mg萘普生的片劑，用1000mlpH7.4的緩沖劑，采用USP Paddle方法進行的體外溶解。
表4pH7.4(n＝3)下的萘普生百分率實施例壓力pH7.4下萘普生的溶解百分率24 3060120180300小丸 -1030 76 96 99片劑 8 932 79 98100
結(jié)論通過采用本文所述的原理，可得到將多元系統(tǒng)壓制成片劑或填充入膠囊或香囊的可再現(xiàn)和可控的生產(chǎn)工藝。而且這種新的制劑原理可獲得耐機械應(yīng)力的優(yōu)良的多元系統(tǒng)，并使控釋膜具有充分的彈性和塑性以避免破裂或開裂。
權(quán)利要求
1.粒度為0.2-3.0mm的控釋顆粒，該顆粒包含粒度為0.1-2mm的不溶性或可溶性惰性材料囊芯，其上可包覆或不包覆一最內(nèi)層的親水性聚合物層，所述的囊芯或者所述的包覆或不包覆最內(nèi)層親水性聚合物層的囊芯用分散于親水性聚合物中活性物包覆，活性物與親水性聚合物之比在10∶1-1∶2的范圍內(nèi)，且活性物與惰性不溶性或可溶性囊芯之比在5∶1-1∶2的范圍，所述的活性物可選擇性包覆一親水性聚合物外層以及使顆粒具有優(yōu)良機械特性和釋放特性的外層活性物控釋膜。
2.權(quán)利要求1中的控釋顆粒，其中活性物與親水性聚合物之比在2∶1-1∶2的范圍。
3.權(quán)利要求1中的控釋顆粒，其中囊芯大小為0.1-0.3mm。
4.權(quán)利要求3中的控釋顆粒，其中囊芯包覆有分散于親水性聚合物中的活性物，其再包覆外層控釋膜。
5.權(quán)利要求4中的控釋顆粒，其中親水性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。
6.權(quán)利要求1中的控釋顆粒，其中顆粒粒度為0.2-1.5mm。
7.權(quán)利要求4中的控釋顆粒，其中活性物為速尿靈。
8.一種制備權(quán)利要求1中控釋顆粒的方法，其中藥物活性化合物為顆粒粒度小于100μm的活性物，該活性物分散于親水性聚合物溶液中，噴覆在不溶性囊芯或者所述的選擇性包覆最內(nèi)層親水性聚合物層(其可包覆活性物)的囊芯上，然后在前一層上噴覆外層控釋膜，在該控釋膜噴覆前可選擇性噴覆一親水性聚合物外層。
9.權(quán)利要求8中的方法，其中親水性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。
10.含有權(quán)利要求1中控釋顆粒的藥物制劑，其選擇性含有可藥用的賦形劑。
11.權(quán)利要求10中的藥物制劑，其中活性物為速尿靈。
12.權(quán)利要求10或11中任一藥物制劑，其中活性物含量在20-100mg范圍內(nèi)。
13.權(quán)利要求12中的藥物制劑，其中活性物含量為30-60mg范圍內(nèi)。
14.權(quán)利要求12或13中任一藥物制劑，其為具有優(yōu)良壓縮特性的片劑劑型。
15.權(quán)利要求14中的藥物制劑，其中活性物與親水性聚合物之比在5∶1-1∶1的范圍內(nèi)，且活性物與惰性不溶性囊芯顆粒之比在2∶1-1∶2的范圍內(nèi)。
16.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中活性物與親水性聚合物之比在2∶1-1∶1的范圍內(nèi)，且活性物與惰性不溶性囊芯顆粒之比在2∶1-1∶2的范圍內(nèi)。
17.權(quán)利要求12中的藥物制劑，其為膠囊劑型。
18.權(quán)利要求17中的藥物制劑，其中活性物與親水性聚合物之比在10∶1-5∶1的范圍內(nèi)，且活性物與惰性不溶性囊芯顆粒之比在2∶1-1∶2的范圍內(nèi)。
19.權(quán)利要求10-18中任一藥物制劑為口服給藥。
20.制備權(quán)利要求14中藥物制劑的方法，其中將囊芯與添加劑混合壓制成片劑。
21.權(quán)利要求1中的控釋顆粒用于制備治療心血管疾病如高血壓、充血性心力衰竭和水腫的藥物的用途。
22.一種治療高血壓、水腫和充血性心力衰竭的方法，其中將權(quán)利要求10-19中的藥物制劑施用于需要治療的患者。
全文摘要
含有囊芯(其上包有一含藥層，如含速尿靈層)的控釋顆粒及其制備方法，以及其用于藥物制劑的用途。該控釋顆粒具有優(yōu)良的機械及釋放特性。
文檔編號A61K9/16GK1134108SQ9519077
公開日1996年10月23日 申請日期1995年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月8日
發(fā)明者L·施圖伯拉德, H·阿韋森 申請人:阿斯特拉公司