專利名稱：多單元片劑i的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多單元片劑形式的新的藥物制劑，該藥物制劑含有奧美拉唑或其一種單一對映體或者奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽。該新的片劑是用于口服的。此外，本發(fā)明涉及制備所述制劑的方法，以及該制劑在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在EP-A1-0005129中公開了屬名為奧美拉唑的已知化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。在EP-A1-0124495和WO 95/01977中描述了某些奧美拉唑的鹽、包括奧美拉唑的堿鹽。在WO 94/27988中描述了新的奧美拉唑單一對映體的鹽。
奧美拉唑或其一種單一對映體或其堿鹽在下文中簡稱為奧美拉唑，它們適用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。更廣義地說，所述物質(zhì)可用于預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的哺乳動物和人的疾病，包括例如回流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，奧美拉唑可用于治療其它需要產(chǎn)生胃酸抑制作用的胃腸道疾病，例如治療那些接受NSAID治療的患者、患有非潰瘍性消化不良的患者、患有癥狀性胃-食管回流疾病的患者以及患有促胃液素瘤的患者。奧美拉唑還可以用于處于嚴(yán)密監(jiān)護(hù)狀態(tài)的患者、術(shù)前和術(shù)后患有急性上部胃腸道出血的患者以防止胃酸的酸抽吸(aspiration)，以及防止和治療緊張性潰瘍。此外，奧美拉唑可用于治療牛皮癬以及治療螺旋桿菌感染和與此相關(guān)的疾病。
但是，奧美拉唑在酸性和中性介質(zhì)中對降解/轉(zhuǎn)化敏感。奧美拉唑在pH值小于3的水溶液中降解的半衰期不到10分鐘。奧美拉唑的降解被酸性化合物所催化，而在與堿性化合物的混合物中則穩(wěn)定。奧美拉唑的穩(wěn)定性還受濕、熱、有機(jī)溶劑以及某種程度上受光的影響。
就奧美拉唑的穩(wěn)定性而言，顯然口服固體劑型的奧美拉唑必須被保護(hù)起來以防止與酸性胃液接觸，并且活性物質(zhì)必需被完整地傳送到pH接近中性的以及奧美拉唑可以被迅速吸收的胃腸道部分。
奧美拉唑的口服劑型藥物最好是用腸溶包衣層進(jìn)行保護(hù)以避免與酸性胃液接觸。在US-A 4,786,505中描述了這樣的包有腸溶衣的奧美拉唑制劑。所述奧美拉唑制劑包括含有奧美拉唑的堿性片芯、隔離層和腸溶包衣層。為了進(jìn)一步加強(qiáng)貯存穩(wěn)定性，所制備的制劑可以任選地與干燥劑包裝在一起。
目前由本申請人出售的含有奧美拉唑腸溶包衣丸制劑的硬明膠膠囊不適合于包裝在全封閉發(fā)泡包裝(press-throughblister package)中。因此，需要開發(fā)新的奧美拉唑的腸溶包衣多單元制劑，該制劑需要具有好的化學(xué)穩(wěn)定性以及改善的力學(xué)穩(wěn)定性以使其可能制成功能完好和患者喜愛的包裝。此外，需要患者的認(rèn)可程度改善的奧美拉唑制劑，例如可分割和/或可分散的片劑。
如WO 95/01783所述，采用腸溶衣包衣的片劑可以獲得改善的力學(xué)穩(wěn)定性。但是，只有腸溶衣包衣的多單元片劑可以制成可分割的和可分散的形式。多單元劑型的另一個優(yōu)點是它一經(jīng)服用即可在胃中分散成多個小的單元。
現(xiàn)有技術(shù)公開了很多不同類型的多單元劑型。通常需要該類制劑為控釋制劑，例如緩釋制劑。通常，多單元制劑可以是在胃中崩解從而獲得多個包衣單元的片劑，或者是裝填在膠囊中的小丸(參見例如EP 0080341和US-A 4,786,505)。
在US-A 4,927,640中描述了獲得通過經(jīng)膜擴(kuò)散釋放活性物質(zhì)的控釋劑型的實例，即，一種含有用活性物質(zhì)涂覆的小的惰性片芯和控釋聚合物膜的多單元系統(tǒng)。在PharmaceuticalResearch，10(1993)，p.S-274中報道了這種配制成片劑的多單元制劑的力學(xué)性質(zhì)?？蒯寗┬偷钠渌鼘嵗缑枋鲈贏ulton M.E.(Churchill Livingstone)，PharmaceuticsThe science of dosage form design(1988)，p.316-321中。
盡管US-A 4,786,505在小標(biāo)題最終劑型下的說明中提及了所制備的小丸可以制成片劑，但是沒有實施例描述了任何這種片劑的組合物或者描述了制備這種制劑的技術(shù)。事實上，當(dāng)將含有酸敏感的苯并咪唑類作為活性物質(zhì)的腸溶衣包衣的小丸壓成片時就出現(xiàn)了各種問題。如果腸溶包衣層經(jīng)不起將小丸壓成片，則敏感的活性物質(zhì)將被滲透的酸性胃液所破壞，即在壓片后小丸的腸溶包衣層的耐酸性將會不足。上述問題將在下面的參照例中詳細(xì)說明。
此外，在Drugs Made In Germany，37 No.2(1994)，p.53中描述了腸溶包衣顆粒的控釋片劑。該文獻(xiàn)闡明了甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)與丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE30D)的組合物適于用作壓制成片劑的腸溶包衣顆粒的包衣聚合物。參照例III表明，當(dāng)配制酸敏感物質(zhì)奧美拉唑的多單元片劑時，這種推薦的方法不適用。壓成片劑的小丸的耐酸性太低。所引用的參考文獻(xiàn)Drugs Made In Germany還述及，使用不加共聚物NE30D的共聚物L(fēng)30D-55作為腸溶包衣層材料將導(dǎo)致在壓片過程中包衣小丸經(jīng)不起所使用的壓力。由此出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明用L30D-55包衣的小丸(參見下文中的實施例)可以壓制成符合需要(包括可接受的片劑的耐酸性)的片劑。
在含有酸敏感的苯并咪唑化合物例如奧美拉唑的多單元片劑的現(xiàn)有技術(shù)中，申請人沒有發(fā)現(xiàn)任何可行的實施例。
發(fā)明描述本申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)，含有腸溶衣包衣的單元(其中含有奧美拉唑本身或其單一對映體或其堿鹽的酸敏感物質(zhì))的本發(fā)明片劑可以通過將所述單元壓成片進(jìn)行制備，而對腸溶包衣層的性質(zhì)沒有顯著影響。如上所述，如果在腸溶衣包衣的單元的壓制過程中損傷了腸溶包衣層，則所制片劑中所述腸溶包衣層的耐酸性將會不足，并且所制造的片劑將不符合對腸溶包衣制品的標(biāo)準(zhǔn)要求，例如在美國藥典(USP)中所規(guī)定的那些，該藥典全部引入本文作為參考。在下文中，用“奧美拉唑”代替更完整的表達(dá)方式“奧美拉唑、它的一種單一對映體、奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽”來定義該活性物質(zhì)。
本發(fā)明的一個目的是提供多單元藥物片劑，該片劑含有奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽，其中活性物質(zhì)為壓制成片劑的獨立的腸溶衣包衣的單元形式。包覆活性物質(zhì)的獨立單元的腸溶包衣層具有下述性質(zhì)，即將這些單元壓制成片劑對所述獨立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性沒有顯著影響。該活性物質(zhì)在酸性介質(zhì)中的降解和溶解得以避免，并且在長期貯存過程中具有良好的穩(wěn)定性。包覆獨立單元的腸溶包衣層在接近中性或堿性介質(zhì)中迅速崩解/溶解。
本發(fā)明的另一個目的是提供多單元藥物片劑，該片劑含有奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽，該片劑適于包裝在全封閉的發(fā)泡包裝中，并且具有改善的患者接受程度。
本發(fā)明的再一個目的是提供多單元片劑，該片劑含有奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽，它是可分割的并且易于處理。該多單元片劑可以分散在含水液體中，并且可以提供給患有吞咽疾病的患者和兒科服用。這種合適尺寸的分散的奧美拉唑單元的懸浮液可用于口服，也可以通過鼻-胃插管給藥。
發(fā)明的詳述含有奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽的新的多單元片劑的特征如下。將含有奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽和任選的堿性物質(zhì)的獨立腸溶衣包衣的單元與片劑賦形劑混合，并將其壓制成多單元片劑。所謂“獨立的單元”是指小珠、微粒、顆?；蛐⊥瑁谙挛闹蟹Q作小丸。
用于制備多單元片劑的致密方法(壓制)必須是不顯著地影響腸溶衣包衣的小丸的耐酸性。換句話說，腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)，例如撓性和硬度以及厚度必須保證達(dá)到美國藥典中對腸溶包衣制品所規(guī)定的要求，并且在將小丸壓成片的過程中耐酸性的下降不超過10％。
腸溶包衣層的撓性/硬度特征可以例如用島津HMV2000型微型壓痕硬度計測量的Vickers硬度表示。
耐酸性定義為與未接觸的片劑或小丸相比，在與模擬胃液(USP)或者0.1M鹽酸(水溶液)接觸后，片劑或小丸中活性物質(zhì)的含量。該試驗通過下列方式完成。在37℃使片劑或小丸與模擬胃液接觸。片劑崩解并且將腸溶包衣層包衣的小丸釋放到介質(zhì)中。2小時后，除去腸溶包衣層包衣的小丸，并采用高效液相色譜法(HPLC)分析奧美拉唑的含量。所給出的耐酸性值為至少三次獨立測定的平均值。
片芯材料獨立的腸溶衣包衣的小丸用的片芯材料可以由不同的物質(zhì)組成。包覆任選地與堿性反應(yīng)性化合物混合的奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽形式的活性物質(zhì)層的種芯可以用作進(jìn)一步加工用的片芯材料。
待包覆活性物質(zhì)層的種芯可以是水不溶性種芯或者水溶性種芯，水不溶性種芯包括不同的氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物和其它材料，這些材料單獨使用或者以其混合物的形式使用，水溶性種芯包括無機(jī)鹽、糖、non-pareils和其它材料，這些材料單獨使用或者以其混合物的形式使用。此外，該種芯可以含有晶體、附聚物、致密體等形式的活性物質(zhì)。種芯的大小不是本發(fā)明的重點，但是可以在約0.1至2毫米內(nèi)變化。包覆有活性物質(zhì)層的種芯使用例如造粒或噴涂/敷層設(shè)備由粉末或溶液/懸浮液敷層產(chǎn)生。
在種芯被包覆前，可以將活性物質(zhì)與其它成分混合。這些成分可以是粘合劑、表面活性劑、填料、崩解劑、堿性添加劑或其它可藥用成分，這些成分單獨使用或者以混合物的形式使用。粘合劑是例如纖維素，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，糖，淀粉和其它具有粘附性質(zhì)的可藥用物質(zhì)。合適的表面活性劑是可藥用的非離子或離子型表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉。
或者，可以將任選地與堿性化合物混合并進(jìn)一步與合適的成分混合的奧美拉唑制成片芯材料。所述片芯材料可以采用不同的加工設(shè)備，通過擠出/團(tuán)成球、成球或壓制方法制成。制成的片芯材料的粒度為約0.1至4毫米，優(yōu)選0.1至2毫米。所制成的片芯材料可以用其它的成分包括活性物質(zhì)包覆，和/或用于進(jìn)一步加工。
將活性物質(zhì)與藥物成分混合以獲得優(yōu)選的處理和加工性質(zhì)以及活性物質(zhì)在最終混合物中的適當(dāng)濃度?？梢允褂玫乃幬锍煞质抢缣盍稀⒄澈蟿?、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其它可藥用添加劑。
也可以將活性物質(zhì)與堿性可藥用物質(zhì)混合。這些物質(zhì)可以選自、但不限于下列物質(zhì)，例如磷酸、碳酸、檸檬酸或其它合適的無機(jī)或有機(jī)弱酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物；常用于抗酸制劑中的物質(zhì)例如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或復(fù)合物質(zhì)，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或類似的化合物；有機(jī)pH緩沖物質(zhì)例如三羥基甲基氨基甲烷、堿式氨基酸及其鹽或其它類似的、可藥用的pH緩沖物質(zhì)。
或者，上述片芯材料可以采用噴霧干燥或噴霧凍凝技術(shù)制備。
活性物質(zhì)為奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽。奧美拉唑在硫原子上有一個不對稱中心，即存在兩個旋光異構(gòu)體(對映體)。所有純的對映體、外消旋混合物(兩種對映體各占50％)和不等量的兩種對映體的混合物都適用于本發(fā)明的藥物制劑。制備本發(fā)明的新的多單元片劑的奧美拉唑的合適的形式可以是具有一定的結(jié)晶度和WO95/01977中所公開的其它物理性質(zhì)的奧美拉唑鎂鹽，該專利申請全部引入本文作為參考。根據(jù)粉末X射線衍射測定，所述的奧美拉唑鎂產(chǎn)物的結(jié)晶度大于70％，優(yōu)選大于75％。其它合適的活性物質(zhì)的形式是奧美拉唑的單一對映體的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，特別是WO 94/27988中所述的其結(jié)晶形式，該專利申請全部引入本文作為參考。腸溶包衣層在向獨立的小丸形式的片芯材料上施加腸溶包衣層之前，可以任選地用一種或多種隔離層將所述的小丸包衣，所述隔離層含有藥物賦形劑，其中任選地含有堿性化合物例如pH緩沖化合物。該隔離層將片芯材料與作為腸溶包衣層的外層分隔開。
可以在合適的設(shè)備例如包衣盤、包衣造粒機(jī)或采用水和/或有機(jī)溶劑進(jìn)行包衣的流化床設(shè)備中，通過包衣或敷層方法將隔離層施加在片芯材料上?；蛘?，可以采用粉末包衣技術(shù)將隔離層施加到片芯材料上。隔離層用的材料是可藥用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它成分，它們單獨使用或者以混合物的形式使用。在隔離層中也可以包含添加劑，例如增塑劑、著色劑、色素、填料、防粘劑和防靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其它添加劑。
當(dāng)任選的隔離層施加到片芯材料上時，它可以形成可變的厚度。任選隔離層的最大厚度一般僅受加工條件的限制。該隔離層可以用作擴(kuò)散屏障，并且可以用作pH緩沖區(qū)。通過向?qū)又幸胂率鑫镔|(zhì)可以進(jìn)一步加強(qiáng)隔離層的pH緩沖性質(zhì)，所述物質(zhì)選自常用于抗酸制劑的化合物，例如氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂、氫氧化鋁或氫氧化鈣、碳酸鋁或碳酸鈣或者硅酸鋁或硅酸鈣；復(fù)合鋁/鎂化合物，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物或類似的化合物；其它可藥用pH緩沖化合物，例如磷酸、碳酸、檸檬酸或其它合適的無機(jī)或有機(jī)弱酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；或合適的有機(jī)堿，包括堿式氨基酸及其鹽?？梢约尤牖刍蚱渌衔镆栽黾訉拥暮穸?，因此加強(qiáng)擴(kuò)散屏障。任選施加的隔離層不是本發(fā)明的重點。但是隔離層可以改善活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性和/或新的多單元片劑的物理性質(zhì)。
采用合適的包衣技術(shù)，將一種或多種腸溶包衣層施加到片芯材料上，或者施加到用隔離層包衣的片芯材料上。腸溶包衣層材料可以分散或溶解于水或合適的有機(jī)溶劑中。作為腸溶包衣層聚合物，可以使用一種或多種、單獨的或混合的下列物質(zhì)例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它合適的腸溶包衣層聚合物的溶液或分散液。
該腸溶包衣層含有可藥用的增塑劑，以得到所需的腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)，例如撓性和硬度。所述的增塑劑是例如、但不限于三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、多山梨醇酯或其它的增塑劑。
根據(jù)所選擇的腸溶包衣層聚合物、所選擇的增塑劑和所述聚合物的用量使每一腸溶包衣層配方中增塑劑的含量最佳化，由此調(diào)節(jié)腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)即撓性和硬度(例如以Vickers硬度表示)，從而使得包覆有腸溶包衣層的小丸的耐酸性在將小丸壓成片的過程中不致于顯著下降。增塑劑的含量一般大于腸溶包衣層聚合物的10％(重量)，優(yōu)選15-50％，更優(yōu)選20-50％。在腸溶包衣層中還可以含有添加劑，例如分散劑、著色劑、色素、聚合物例如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、抗粘劑和消泡劑?？梢约尤肫渌衔镆栽黾幽さ暮穸?，以及減少酸性胃液向酸敏感物質(zhì)中擴(kuò)散。
為了保護(hù)奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽這樣的酸敏感物質(zhì)，并且獲得本發(fā)明的多單元片劑的可接受耐酸性，腸溶包衣層的厚度約為至少10μm，優(yōu)選大于20μm。所施加的腸溶包衣層的最大厚度一般僅受加工條件的限制。
外包衣層用腸溶衣包衣的小丸可以用一種或多種外包衣層再包衣?？梢栽诤线m的設(shè)備例如包衣盤、包衣造粒機(jī)或采用水和/或有機(jī)溶劑進(jìn)行包衣或敷層的流化床設(shè)備中，通過包衣或敷層方法將外包衣層施加在腸溶衣包衣的小丸上。外包衣層的材料選自可藥用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它成分，它們單獨使用或者以混合物的形式使用。在外包衣層中也可以包含添加劑，例如增塑劑、著色劑、色素、填料、防粘劑和防靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其它添加劑。所述外包衣層可以進(jìn)一步防止腸溶衣包衣的小丸聚集，進(jìn)一步保護(hù)腸溶包衣層以防在壓制過程中開裂并加強(qiáng)壓片方法。所施加的外包衣層的最大厚度一般僅受加工條件的限制。
片劑將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑混合并壓成本發(fā)明的多單元片劑。將帶有或不帶有外包衣層的腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑例如填料、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和其它可藥用的添加劑混合，并壓成片。所壓成的片任選地用成膜劑包衣，以得到表面光滑的片劑，并且進(jìn)一步提高在包裝和運輸過程中片劑的穩(wěn)定性。該片劑包衣層還可以含有添加劑，例如抗粘劑、著色劑、色素或其它添加劑，以獲得外觀良好的片劑。
腸溶衣包衣的小丸構(gòu)成片劑總重量的不到75％(重量)，優(yōu)選小于60％。在本發(fā)明的制劑中，通過選擇小的腸溶衣包衣的小丸，可以提高每片中的小丸數(shù)量，由此可以在分割片劑時保持劑量準(zhǔn)確。
對于多單元片劑的耐酸性來說，腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)即撓性和硬度是重要的。作為首要的加工參數(shù)，腸溶包衣層表面的撓性和硬度可以以Vickers硬度表示，這是對將所述小丸壓成片之前的腸溶衣包衣的小丸測定的。Vickers硬度可以用島津HMV2000型微型壓痕硬度計(Micro Hardness TestingMachines for Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 and JIS Z 2251-1980)測定。當(dāng)然，腸溶包衣層經(jīng)受壓片的能力是所施加的包衣層的量和所述包衣物質(zhì)的力學(xué)性質(zhì)的函數(shù)。為了得到功能完好的、具有合理腸溶包衣層材料含量的腸溶衣包衣的小丸，并且該小丸可以壓制成片而不顯著影響耐酸性，優(yōu)選腸溶包衣層表面的Vickers硬度小于8。如果用外包衣層將該小丸包衣，則腸溶包衣層的Vickers硬度一定要在施加外包衣層之前表征?？捎谠趬褐七^程中保持耐酸性的較柔軟(Vickers硬度小于8)的腸溶包衣層上施加較硬的外包衣層(Vickers硬度大于8)。
因此，本發(fā)明的制劑由任選地與堿性化合物混合的片芯材料和賦形劑組成，所述片芯材料含有奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽作為活性物質(zhì)。添加堿性物質(zhì)不是必需的，但是這些物質(zhì)可進(jìn)一步加強(qiáng)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。片芯材料任選地用一種或多種隔離層包衣，該隔離層任選地含有堿性物質(zhì)。之后，用一種或多種腸溶包衣層將任選地用隔離層包衣的該小丸包衣，使得該小丸不溶于酸性介質(zhì)中，但是在接近中性至堿性的介質(zhì)例如在接近小腸的部分中存在的液體中崩解/溶解，在該部位溶解是我們所希望的。在制成多單元片劑之前，腸溶衣包衣的小丸可以進(jìn)一步用外包衣層包衣。
方法制備所述劑型的方法是本發(fā)明的另一方面。藥物的加工優(yōu)選完全是水基的，并且在下面的實施例中給出了不同的說明。
制劑的應(yīng)用本發(fā)明的制劑在減少胃酸分泌方面是特別有利的。該多單元片劑每天分一次至幾次服用。通?；钚晕镔|(zhì)的日劑量是可變的，并且取決于多種因素，例如患者的個體需要、服用方式和疾病。一般來說，日劑量為1-400毫克活性物質(zhì)，即奧美拉唑或其一種單一對映體或其堿鹽。
本發(fā)明的藥物制劑還適合于在口服或經(jīng)鼻-胃插管喂入前分散到中性或弱酸性pH值的含水液體中。
本發(fā)明的多單元奧美拉唑片劑已在人體上進(jìn)行了試驗。
通過下列實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
實施例實施例1片芯材料奧美拉唑鎂 600克甘露醇 1000克微晶纖維素 300克羥丙基纖維素100克月桂基硫酸鈉 6克純化水 802克隔離層片芯材料400克羥丙基甲基纖維素 48克純化水 960克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克甲基丙烯酸共聚物 100克檸檬酸三乙酯 30克一-和二甘油酯 5克吐溫80 0.5克純化水 309克片劑腸溶衣包衣的小丸 200克微晶纖維素 299克十八烷基富馬酸鈉 1.2克將月桂基硫酸鈉溶于純化水中形成造粒用的液體。將奧美拉唑鎂、甘露醇、微晶纖維素和羥丙基纖維素干混。將造粒液體加入該粉末混合物中，并將該物料濕混。
使?jié)竦奈锪贤ㄟ^裝有篩子的擠出機(jī)，篩孔為0.5毫米。用成球裝置在摩擦片上將擠出料團(tuán)成球。將片芯材料在流化床干燥機(jī)上干燥并分粒。所制備的片芯在流化床裝置上用羥丙基甲基纖維素/水溶液形式的隔離層包衣。
由用檸檬酸三乙酯增塑的甲基丙烯酸共聚物(其中加入了一-和二甘油酯/吐溫80分散液)的水分散液將用隔離層包衣的小丸包上腸溶包衣層。將該小丸在流化床上干燥。結(jié)果測得所制備的腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為2。
將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合，并用裝有10毫米圓形沖頭的單沖頭壓片機(jī)壓成每片相當(dāng)于20毫克重奧美拉唑的片劑。結(jié)果制成硬度為110-120N(Schleuniger硬度計)的片劑。
實施例2片芯材料奧美拉唑鎂 15.0千克糖球種芯 15.0千克羥丙基甲基纖維素 2.25千克純化水 40千克隔離層片芯材料 15.00千克羥丙基纖維素 1.50千克滑石粉 2.57千克硬脂酸鎂 0.21千克純化水 30千克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸18.00千克甲基丙烯酸共聚物 9.00千克檸檬酸三乙酯 2.70千克一-和二甘油酯 0.45千克吐溫80 0.04千克純化水 19千克片劑腸溶衣包衣的小丸 6.00千克微晶纖維素13.95千克十八烷基富馬酸鈉 0.05千克采用底噴霧技術(shù)，在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑的水懸浮液形式將奧美拉唑鎂噴霧到糖球種芯上。糖球種芯的粒度為0.25-0.35毫米。
所制備的片芯在流化床裝置上用含有滑石粉和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液形式的隔離層包衣。在流化床裝置中，以分散液的形式將由甲基丙烯酸共聚物、一-和二甘油酯、檸檬酸三乙酯和吐溫80組成的腸溶包衣層噴霧到用隔離層包衣的小丸上。經(jīng)測定，所制成的腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為2。
將腸溶衣包衣的小丸過篩分粒。將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合，并用裝有36對8毫米圓形沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。每片中奧美拉唑的含量約為10毫克，壓片速度為每小時110000片，沖頭上部壓力為10kN。由Schleuniger硬度計測得片劑的硬度為55-65N。
實施例3片芯材料奧美拉唑鎂 1500克糖球種芯(non-pareils)1500克羥丙基甲基纖維素 420克膠態(tài)二氧化硅8克純化水 4230克隔離層片芯材料 500克羥丙基纖維素 40克滑石粉 67克硬脂酸鎂6克純化水800克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸500克甲基丙烯酸共聚物 200克檸檬酸三乙酯 60克純化水392克片劑腸溶衣包衣的小丸 430克微晶纖維素871克十八烷基富馬酸鈉3克將奧美拉唑鎂、部分羥丙基甲基纖維素和膠態(tài)二氧化硅干混形成粉末混合物。在離心流化包衣造粒機(jī)中用該粉末將糖球種芯(0.25-0.35毫米)包衣，同時噴霧羥丙基甲基纖維素溶液(6％，w/w)。
將所制備的片芯材料干燥，并在離心流化包衣造粒機(jī)中用隔離層包衣。使用流化床裝置進(jìn)行腸溶包衣層包衣。
將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合，并用裝有6對10毫米圓形沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。奧美拉唑的含量約為20毫克。由Schleuniger硬度計測得所制備的片劑的硬度為130-140N。
實施例4
片芯材料奧美拉唑鎂 8.00千克二氧化硅種芯 8.00千克羥丙基甲基纖維素 1.41千克月桂基硫酸鈉 0.08千克純化水 28千克隔離層片芯材料10.00千克羥丙基甲基纖維素 0.80千克純化水 10千克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 300克甲基丙烯酸共聚物124克聚乙二醇400 25克一-和二甘油酯 3克吐溫801克純化水 463克片劑腸溶衣包衣的小丸200克微晶纖維素 598克十八烷基富馬酸鈉 2克在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑和表面活性成分的水懸浮液形式將奧美拉唑鎂噴霧到二氧化硅種芯(0.15-0.3毫米)上。
所制備的片芯材料在流化床裝置上用羥丙基甲基纖維素溶液形式的隔離層包衣。在流化床裝置中，以水分散液的形式將腸溶包衣層材料噴霧到小丸上。經(jīng)測量，所制成的腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為3。
將腸溶衣包衣的小丸與壓片賦形劑混合，并如實施例1所述壓成片。
實施例5腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸(制備和組成如實施例1所述)500克甲基丙烯酸共聚物 250克聚乙二醇600075克一-和二甘油酯 12.5克吐溫80 1.2克純化水 490克片劑腸溶衣包衣的小丸 600克微晶纖維素1395克十八烷基富馬酸鈉 5克如實施例3所述，將經(jīng)測量Vickers值為2的腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合并壓成片。
實施例6腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸(制備和組成如實施例2所述)500克鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 400克鄰苯二甲酸二乙酯80克乙醇 1600克丙酮 4000克片劑腸溶衣包衣的小丸 500克微晶纖維素1500克硬脂酸鎂 5克在流化床中通過噴霧溶液進(jìn)行腸溶包衣層包衣。如實施例3所述，將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合并壓成片。
實施例7片劑腸溶衣包衣的小丸(制備和組成如實施例2所述)1.0千克無水磷酸氫鈣1.76千克微晶纖維素 0.44千克硬脂酸鎂 0.016千克如實施例3所述，將腸溶衣包衣的小丸、顆粒形式的無水磷酸氫鈣、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合并壓成片。沖頭上部的壓力約為30kN。
實施例8片芯材料(-)-奧美拉唑 600克糖球種芯 300克聚乙烯吡咯烷酮 100克純化水2000克腸溶包衣層片芯材料 600克甲基丙烯酸共聚物 400克檸檬酸三乙酯 120克滑石粉 120克片劑腸溶衣包衣的小丸 1000克微晶纖維素1450克無水乳糖 140克淀粉 230克聚乙烯吡咯烷酮 180克純化水 836克在流化床裝置中以含有溶解的粘合劑的水懸浮液形式將(-)-奧美拉唑噴霧到糖球種芯上。
在流化床裝置中，以分散液的形式將由甲基丙烯酸共聚物、檸檬酸三乙酯和滑石粉組成的腸溶包衣層噴霧到片芯材料上。將片劑賦形劑聚乙烯吡咯烷酮溶于水中。將微晶纖維素、無水乳糖和淀粉干混。在濕混的同時加入聚乙烯吡咯烷酮溶液。將濕的物料在爐子中干燥。用振蕩式造粒機(jī)研磨造粒的物料。
將腸溶衣包衣的小丸與制備的顆粒混合，并用裝有16對卵圓形8.5×17毫米片劑沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓成刻痕片。
實施例9
外包衣層腸溶衣包衣的小丸(制備和組成如實施例2所述) 400克羥丙基甲基纖維素120克純化水 2280克片劑外包衣層包衣的小丸 100克微晶纖維素 233克在流化床裝置中，將羥丙基甲基纖維素溶液噴霧到腸溶衣包衣的小丸上。在施加外包衣層之前測定的腸溶衣包衣的小丸的Vi cke r s硬度值為2，而對外包衣層包衣的小丸測定的Vickers硬度為11。將用外包衣層包衣的小丸與微晶纖維素混合，并如實施例1所述壓成片。由Schleuniger片劑硬度計測得的片劑硬度為170-190N。
實施例10片芯材料奧美拉唑225克甘露醇 1425克羥丙基纖維素 60克微晶纖維素 40克無水乳糖 80克月桂基硫酸鈉 5克磷酸氫二鈉二水合物8克純化水 350克隔離層片芯材料300克羥丙基纖維素 30克滑石粉 51克硬脂酸鎂 4克水 600克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 279克甲基丙烯酸共聚物140克檸檬酸三乙酯 42克一-和二甘油酯 7克吐溫80 0.7克水 300克片劑腸溶衣包衣的小丸352克微晶纖維素 1052克十八烷基富馬酸鈉 3克在混合器中，將制備片芯材料的干的成分充分混合。加入造粒液體，并將該混合物捏合并造粒至適當(dāng)?shù)某矶?。將該濕的物料擠壓通過擠壓機(jī)篩。在制球機(jī)中使該顆粒轉(zhuǎn)化成球。將該片芯材料在流化床裝置上干燥，并進(jìn)行適當(dāng)粒度(0.7-1.0毫米)的分粒。如實施例2所述，將所制備的片芯材料用隔離層和腸溶包衣層包衣。將腸溶衣包衣的小丸、微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合，并如實施例3所述壓片。
實施例11
腸溶包衣層片芯材料(無隔離層) 500克甲基丙烯酸共聚物 500克檸檬酸三乙酯 150克一-和二甘油酯 25克吐溫80 2.5克純化水 978克片劑腸溶衣包衣的小丸 800克微晶纖維素1860克十八烷基富馬酸鈉 7克如實施例2所述制備片芯材料。
如實施例3所述，將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。每片中奧美拉唑的劑量相當(dāng)于20毫克。經(jīng)測量片劑的硬度為80-100N。
實施例12片芯材料奧美拉唑鈉 326克糖球種芯 300克羥丙基纖維素80克純化水1520克隔離層片芯材料 300克羥丙基纖維素21克滑石粉 37克硬脂酸鎂 5克純化水 400克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 270克甲基丙烯酸共聚物256克聚乙二醇400 64克純化水 1217克片劑腸溶衣包衣的小丸100克微晶纖維素 200克十八烷基富馬酸鈉 1克為了制備片芯材料，在流化床裝置中進(jìn)行溶液涂層。以含有溶解的粘合劑的水溶液形式將奧美拉唑鈉噴霧到糖球種芯上。
所制備的片芯材料在流化床裝置中用含有滑石粉和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液形式的隔離層包衣。在流化床裝置中，以分散液的形式將腸溶包衣層材料噴霧到用隔離層包衣的小丸上。
如實施例1所述，將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑壓成片。每片中奧美拉唑鈉的含量約為15毫克。
實施例13片芯材料奧美拉唑鎂 15.0千克糖球種芯(0.25-0.35毫米) 15.0千克羥丙基甲基纖維素 2.25千克純化水 45千克隔離層片芯材料 30.0千克羥丙基纖維素 3.00千克滑石粉5.14千克硬脂酸鎂 0.43千克純化水 60千克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素 100克檸檬酸三乙酯 30克純化水 309克乙醇 720克片劑腸溶衣包衣的小丸 100克微晶纖維素 227克交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone) 5克十八烷基富馬酸鈉 1克如實施例2所述制備用隔離層包衣的小丸。
在流化床中，以水/乙醇溶液的形式施加腸溶包衣層。經(jīng)測量，腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為5。如實施例1所述，將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑混合并壓成片。
實施例14腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克甲基丙烯酸共聚物 200克檸檬酸三乙酯 60克一-和二甘油酯 10克吐溫80 1克純化水 391克外包衣層腸溶衣包衣的小丸 471克羥丙基甲基纖維素 6克硬脂酸鎂 0.2克純化水 120克片劑外包衣層包衣的小丸 140克微晶纖維素 114克十八烷基富馬酸鈉 0.4克如實施例13所述制備用隔離層包衣的小丸。
在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外包衣層噴霧到小丸上。用單沖頭(圓形，12毫米)壓片機(jī)將外包衣層包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。
實施例15腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克甲基丙烯酸共聚物 40克檸檬酸三乙酯 12克一-和二甘油酯 2克吐溫80 0.2克純化水78克外包衣層腸溶衣包衣的小丸 200克羥丙基甲基纖維素 4克硬脂酸鎂 0.1克片劑外包衣層包衣的小丸69克微晶纖維素 230克十八烷基富馬酸鈉 0.7克如實施例13所述制備用隔離層包衣的小丸。
在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外包衣層噴霧到小丸上。腸溶包衣層材料的用量相當(dāng)于約20微米的腸溶包衣層厚度。用單沖頭(圓形，10毫米)壓片機(jī)將外包衣層包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。片劑重量約為332毫克，硬度約為70-77N。
實施例16片芯材料(-)-奧美拉唑鎂 300克糖球種芯 300克羥丙基甲基纖維素 75克純化水 1425克隔離層片芯材料 295克羥丙基纖維素 29.5克滑石粉 50.6克硬脂酸鎂 4.2克純化水590克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸300克甲基丙烯酸共聚物 120克檸檬酸三乙酯 36克一-和二甘油酯 6克吐溫800.6克純化水235克片劑腸溶衣包衣的小丸 150克微晶纖維素342克交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 7克十八烷基富馬酸鈉 0.7克在流化床裝置中制備腸溶衣包衣的小丸。如實施例1所述，將腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑混合并壓成片。
實施例17腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸500克乙酸鄰苯二甲酸纖維素 375克鄰苯二甲酸二乙酯 150克丙酮 2000克乙醇 2000克外包衣層腸溶衣包衣的小丸 500克聚乙烯吡咯烷酮 10克純化水 200克片劑外包衣層包衣的小丸 100克微晶纖維素 300克交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8克十八烷基富馬酸鈉 1克如實施例2所述制備用隔離層包衣的小丸。
在流化床中，以丙酮/乙醇溶液的形式施加腸溶包衣層。如實施例1所述，將外包衣層包衣的小丸與片劑賦形劑混合并壓成片。
腸溶衣包衣的小丸和所壓成的片劑的耐酸性試驗結(jié)果示于下面的表I中。
表I
注釋片劑的耐酸性出人意料地顯示出本發(fā)明的腸溶包衣層足以經(jīng)受壓制。
實施例7.由于不良的可壓性，沖頭的壓力不得不設(shè)置得非常高。出人意料的是在壓片后耐酸性沒有下降。
參照例I片劑奧美拉唑的腸溶衣包衣的小丸 180克微晶纖維素 219克十八烷基富馬酸鈉 1克將得自Losec40毫克膠囊的奧美拉唑小丸與微晶纖維素和十八烷基富馬酸鈉混合，用單沖頭壓片機(jī)壓片。經(jīng)測量，腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為22。壓片模具為直徑10毫米的圓形。沖頭壓力設(shè)置為3.7kN。
參照例II片劑蘭索拉唑腸溶衣包衣的小丸276克(Lanzo30毫克膠囊的內(nèi)含物)微晶纖維素 644克將蘭索拉唑小丸與微晶纖維素混合，并在單沖頭壓片機(jī)上壓片。經(jīng)測量，腸溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值為18。壓片模具為直徑12毫米的圓形。沖頭壓力設(shè)置為3.6kN。參照例III片芯材料奧美拉唑鎂 15.0千克糖球種芯 15.0千克羥丙基甲基纖維素 2.25千克純化水 40千克隔離層片芯材料 15.0千克羥丙基纖維素 1.5千克滑石粉 2.57千克硬脂酸鎂 0.21千克純化水30千克 30千克腸溶包衣層用隔離層包衣的小丸 200克使用Drugs Made In Germany 37，No.2(1994)，p.53，表1中制劑9所述的腸溶包衣層材料。
根據(jù)上述文獻(xiàn)計算的包衣聚合物的量為40％(w/w)。外包衣層腸溶衣包衣的小丸291克羥丙基甲基纖維素 4克硬脂酸鎂0.2克純化水 80克片劑外包衣層包衣的小丸 75克微晶纖維素 174克十八烷基富馬酸鈉0.6克在流化床裝置中進(jìn)行懸浮液涂層。以含有溶解的粘合劑的水懸浮液形式將奧美拉唑鎂噴霧到糖球種芯上。在流化床裝置上將隔離層、腸溶包衣層和外包衣層噴霧到小丸上。施加外包衣層是為了防止在壓片前小丸粘結(jié)。如實施例1所述將外包衣層包衣的小丸與片劑賦形劑一起壓片。沖頭上部壓力設(shè)置為5kN。
腸溶衣包衣的小丸和所壓成的片劑的耐酸性試驗結(jié)果示于下面的表II中。
表II
注釋從前面的數(shù)據(jù)可以看出，所研究的產(chǎn)品、包括兩種市售產(chǎn)品(參照例I和II)的腸溶包衣層不具有經(jīng)受壓制成片所需的力學(xué)性質(zhì)。制備活性物質(zhì)按照上面引用的WO 95/01977所述的方法制備一些實施例中所用的奧美拉唑鎂。在實施例10中所用的奧美拉唑公開于EP-A1-0005129中，該專利申請全部引入本文作為參考。實施例12中所用的奧美拉唑鈉公開于EP-A1-0124495中，該專利申請全部引入本文作為參考。按照上面引用的WO 94/27988所述的方法制備在例如實施例16中所用的奧美拉唑鹽的單一對映體，優(yōu)選按照下面實施例A和B所述方法制備。
實施例A.制備(-)-奧美拉唑鎂鹽將鎂(0.11克，4.5毫摩爾)溶于甲醇(50毫升)中，并在40℃與甲醇和催化量的二氯甲烷反應(yīng)。在氮氣氛下進(jìn)行反應(yīng)，5小時后反應(yīng)完成。在室溫下，向甲醇鎂的溶液中加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的兩種對映體[90％(-)-異構(gòu)體和10％(+)-異構(gòu)體]的混合物(2.84克，8.2毫摩爾)。將該混合物攪拌12小時，加入少量水(0.1毫升)以使無機(jī)鎂鹽沉淀。攪拌30分鐘后，將無機(jī)鎂鹽濾出，將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。所得殘余物為對映體混合物(即混有(+)-異構(gòu)體的標(biāo)題化合物)的濃甲醇溶液，旋光純度(對映體過量)為80％。該混合物用丙酮(100毫升)稀釋，并且在于室溫攪拌15分鐘后得到白色沉淀。再攪拌15分鐘，然后過濾，得到1.3克(50％)白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。在分析手性柱上通過色譜法進(jìn)行結(jié)晶和母液的手性分析。結(jié)晶和母液的旋光純度分別為98.4％和64.4％。因此，簡單地通過從丙酮和甲醇的混合物中結(jié)晶鎂鹽，旋光純度由80％提高到98.4％。粉末X射線衍射表明產(chǎn)物為晶形的，并且原子吸收光譜表明鎂的含量為3.44％。[α]D20＝-131.5°(c＝0.5％，甲醇)。
實施例B.制備(+)-奧美拉唑鎂鹽將鎂(0.11克，4.5毫摩爾)溶于甲醇(50毫升)中，并在40℃與甲醇和催化量的二氯甲烷反應(yīng)。在氮氣氛下進(jìn)行反應(yīng)，5小時后反應(yīng)完成。在室溫下，向甲醇鎂的溶液中加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的兩種對映體[90％(+)-異構(gòu)體和10％(-)-異構(gòu)體]的混合物(2.84克，8.2毫摩爾)。將該混合物攪拌12小時，加入少量水(0.1毫升)以使無機(jī)鎂鹽沉淀。攪拌30分鐘后，將無機(jī)鎂鹽濾出，將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。所得殘余物為對映體混合物(即混有(-)-異構(gòu)體的標(biāo)題化合物)的濃甲醇溶液，旋光純度(對映體過量)為80％。該混合物用丙酮(100毫升)稀釋，并且在于室溫攪拌1小時后得到白色沉淀。再攪拌30分鐘，然后過濾，得到0.35克白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。在室溫下，再攪拌母液24小時，又得到1.0克產(chǎn)物(總產(chǎn)率為52％)。在分析手性柱上通過色譜法進(jìn)行結(jié)晶和第二批母液的手性分析。兩次結(jié)晶的旋光純度分別為98.8％和99.5％。母液的旋光純度為57％。因此，簡單地通過從丙酮和甲醇的混合物中結(jié)晶鎂鹽，旋光純度由80％提高到約99％。粉末X射線衍射表明第一批沉淀為晶形的，并且原子吸收光譜表明同一成分的鎂的含量為3.49％。[α]D20＝+135.6°(c＝0.5％，甲醇)。
權(quán)利要求
1.口服的多單元藥物片劑，該片劑含有片劑賦形劑和獨立的腸溶包衣層包衣的片芯材料單元，所述片芯材料含有任選地與堿性化合物混合的奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽作為活性物質(zhì)，用一種或多種層包衣，其中至少一層是腸溶包衣層，該腸溶包衣層具有下述力學(xué)性質(zhì)，即將這些獨立的單元與片劑賦形劑混合壓制成多單元片劑對所述獨立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性沒有顯著影響。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的獨立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性與美國藥典中規(guī)定的對腸溶衣包衣制品的要求一致。
3.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的獨立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性在將所述獨立單元壓成多單元片劑的過程中下降不超過10％。
4.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的包覆獨立單元的腸溶包衣層含有增塑的腸溶包衣層材料。
5.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的包覆獨立單元的腸溶包衣層的厚度至少為10微米。
6.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的獨立的腸溶衣包衣的單元進(jìn)一步用含有可藥用賦形劑的外包衣層包衣。
7.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的活性物質(zhì)是奧美拉唑鎂鹽，通過粉末X射線衍射測得其結(jié)晶度大于70％。
8.權(quán)利要求1的片劑，其中所述的活性物質(zhì)是(+)-奧美拉唑或(-)-奧美拉唑的堿鹽，優(yōu)選鎂鹽。
9.權(quán)利要求1的片劑，其中的劑型為可分割的。
10.權(quán)利要求1的片劑，其中的劑型可分散成獨立的腸溶包衣層包衣單元在含水液體中的懸浮液。
11.權(quán)利要求1的片劑，其中任選施加的隔離層含有可溶于水、或不溶于水但是在水中可崩解的可藥用賦形劑，以及任選地含有堿性化合物。
12.權(quán)利要求1的片劑，其中片芯材料是用活性物質(zhì)包衣的種芯。
13.權(quán)利要求12的片劑，其中種芯的粒度為0.1-2毫米。
14.多單元藥物片劑的制備方法，該片劑含有片劑賦形劑和獨立的腸溶包衣層包衣的片芯材料單元，所述片芯材料含有奧美拉唑或其一種單一對映體或奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽作為活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)任選地與堿性化合物混合，其中所述的片芯材料任選地用一種或多種隔離層包衣，并且進(jìn)一步用一種或多種腸溶包衣層包衣，然后將獨立的腸溶衣包衣的單元與片劑賦形劑混合并壓制成片劑，該腸溶包衣層具有下述力學(xué)性質(zhì)，即將這些獨立的單元與片劑賦形劑壓制成多單元片劑對所述獨立的腸溶衣包衣的單元的耐酸性沒有顯著影響。
15.權(quán)利要求14的方法，其中在將獨立的單元壓制成多單元片劑之前，該獨立的腸溶衣包衣的單元進(jìn)一步用外包衣層包衣。
16.用于治療的權(quán)利要求1-13中任何一項的片劑。
17.用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌的權(quán)利要求1-13中任何一項的片劑。
18.用于治療哺乳動物和人的胃腸道炎性疾病的權(quán)利要求1-13中任何一項的片劑。
19.通過給需要治療的患者施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-13中任何一項的多單元片劑抑制哺乳動物和人的胃酸分泌的方法。
20.通過給需要治療的患者施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-13中任何一項的多單元片劑治療哺乳動物和人的胃腸道炎性疾病的方法。
21.含有權(quán)利要求1-13中任何一項的多單元片劑的全封閉發(fā)泡包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了多單元片劑形式的新的藥物制劑，該藥物制劑含有奧美拉唑或其一種單一對映體或者奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽。本發(fā)明還公開了制備所述制劑的方法，以及該制劑在藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/44GK1134666SQ9519081
公開日1996年10月30日 申請日期1995年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月8日
發(fā)明者P·J·A·伯斯特蘭, K·I·拉夫格倫 申請人:阿斯特拉公司