專利名稱：：新的洋芫荽黃素化合物，其制備方法和含它們的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的洋芫荽黃素(diosmetin)化合物及其制備方法和含有他們的藥用組合物。本發(fā)明尤其涉及式I化合物及其所存在的非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w其中-R1代表氫原子或丙基，烯丙基或1，2-二氚代烯丙基；-R2代表氫原子或丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羥丙基，(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基或3-乙酸基-2-羥丙基；-R3代表氫原子或丙基，烯丙基或1，2-二氚代烯丙基；-R4代表氫原子，甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羥丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基或式-COR4′基[其中R4′代表含有1—5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基]；-R5代表氫原子或丙基，烯丙基或1，2-二氚代烯丙基和-R6代表氫原子，甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羥丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)代-4-基)甲基，式-COR6′基[其中R6′代表含有1—5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基]或F式基團其條件為R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少有一個為氫以外的基團，并且如果R1、R2和R3同時代表氫原子，那么R4也代表氫原子。結(jié)構(gòu)式為I的某些化合物存在幾種晶型，當(dāng)以固體形式(片劑，混懸液或栓劑)給予活性組分時，某些晶型特別有用，這些不同晶型本身構(gòu)成了本發(fā)明的部分。尤其，專利說明書EP0319412中說明了現(xiàn)有技術(shù)，它涉及取代的2-哌嗪基-2-氧代乙烯類黃酮化合物，它可用于治療血管性疾病。這類疾病發(fā)病增加，證明了在該領(lǐng)域中，任何藥物發(fā)明都是非常受歡迎的。正是基于此觀點誕生了本明，它涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于先前已知活性組分的一組產(chǎn)物，并且在治療所述疾病上具有特別有價值的藥理學(xué)和治療學(xué)的性質(zhì)。已經(jīng)證明在慢性靜脈功能不全的患者中存在特殊的靜脈毛細微血管疾病。由靜脈高血壓產(chǎn)生的微血管疾病導(dǎo)致靜脈毛細管過濾性疾病(通透性過高，并因此導(dǎo)致微—水腫(BarbieretallaPressMedi-cale23P213—224，1994)。伴有慢性靜脈機能不全的微循環(huán)性疾病的改善應(yīng)該構(gòu)成該疾病藥物治療一部分(Chaweau，CaPressMedi-cale23P243—249，1994)。在申請人部門內(nèi)部，現(xiàn)已知本發(fā)明化合物不僅具有抗炎活性——用常規(guī)炎癥模型證明，而且首先具有抗高滲透活性，這可用評價微循環(huán)反應(yīng)的現(xiàn)代顯微鏡技術(shù)來證明(Biorkatal.，progr.Appt.Midrocircul.，6，41—53，(1984)。因此，本發(fā)明化合物尤其可用于治療慢性靜脈機能不全。本發(fā)明也涉及含有與一種或多適宜的藥用賦型劑混合或結(jié)合的作為活性組分的式I化合物或其藥理可耐受的鹽的藥物組合物。如此得到的藥用組合物通常以含1—500mg的活性組分的劑量形式存在。例如，它們可以為片劑，糖衣丸，明膠膠襄，栓劑或注射劑或口服液的形式并且可以通過口腔，直腸或非腸道途徑給藥。劑量可以變化，尤其根據(jù)病人的年齡和體重，給藥途徑，疾病的性質(zhì)和相關(guān)的治療來變化，每天1—6次，1—500mg活性組分。結(jié)構(gòu)式I化合物都是由洋芫荽黃素來制備的，用常規(guī)的化學(xué)方法，例如，依賴討論的實例，使用烷基化，轉(zhuǎn)位，酯化，氫化，氫解和/或水解反應(yīng)，如反應(yīng)流程式1—16中所解釋的。本發(fā)明也涉及制備結(jié)構(gòu)式I化合物的方法，其特征在于將式II洋芫荽黃素A/用式III化合物處理其中X代表鹵原子，例如氯或溴原子，或甲苯磺酰氧基，得到式IV化合物將式IV化合物a)用式H2C＝CH-CH2-Hal的丙烯基鹵化物處理，其中Hal代表氯或溴原子，經(jīng)轉(zhuǎn)位，產(chǎn)生式VI化合物經(jīng)過氫化產(chǎn)生式Ia化合物依次用式H2C＝CH-CH2-Hal的丙烯基鹵化物處理，其中Hal代表氯或溴原子，產(chǎn)生式(Ib)化合物經(jīng)過氫化產(chǎn)生式Ic化合物b)或用下式(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基甲苯磺酰酯處理產(chǎn)生式VII化合物經(jīng)過氫化產(chǎn)生式Id化合物用乙酸和水處理，產(chǎn)生式Ie化合物B/或用式III′化合物處理R′2-X(III′)其中-R2′代表丙烯基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基或炔丙基，并且-X如上定義，依賴于化合物II相對于化合物III′的量，可獲得式If，Ig和Ih的化合物中的一個或多個隨后，上述化合物經(jīng)過選自烷基化、轉(zhuǎn)位，酯化，用氫或氘還原和水解(如附加流程式說明)的反應(yīng)產(chǎn)生不同于如上制備的式Ia—Ih化合物的式I產(chǎn)物。如此制備的化合物總數(shù)構(gòu)成式I化合物的總數(shù)。下列實施例說明本發(fā)明。實施例17-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將10g碳酸氫鉀攪拌下加到已溶于200ml無水二甲基甲酰胺并已加熱到80℃的30g洋芫荽黃素中，然后滴加11g烯丙基溴化物。在80℃下繼續(xù)攪拌8小時，然后讓整個混合物冷卻至室溫并過濾反應(yīng)混合物。用異丙醇重結(jié)晶所得到的殘留物，得到18.5g純度約為95％的預(yù)期化合物。通過硅膠層析法，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作為洗脫液得到分析樣品；mp174℃。實施例27-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將20g碳酸氫鉀攪拌下加到溶于200ml二甲基甲酰胺并加熱到80℃的30g洋芫荽黃素中，然后滴加烯丙基溴化物。加完后，繼續(xù)加熱并攪拌12小時，然后讓整個混合物冷卻至室溫并過濾反應(yīng)混合物，隨后，在減壓下蒸去溶劑并用異丙醇重結(jié)晶殘留物，得到30g預(yù)期化合物，mp122℃。實施例35，7-二烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將含30g洋芫荽黃素的300ml二甲基甲酰胺加到含11.7g氫化鈉的150ml二甲基甲酰胺混懸液中。在40℃下，連續(xù)攪拌混合物直到停止放出氣體。然后加入48g烯丙基溴化物并在40℃下連續(xù)攪抖2z小時。在減壓下，蒸去溶劑和易揮發(fā)產(chǎn)物。在20℃下，將殘留物在氯仿中溶解2小時，然后濾除溴化鈉。將氯仿溶液濃縮至干并用異丙醇重結(jié)晶殘留物。得到29.4g預(yù)期化合物，m.p.125℃。實施例4(R，S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)代-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在攪拌下，將31.5g(R，S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯滴加到含30g洋芫荽黃素和11.5g碳酸氫鉀并加熱至90℃的200ml二甲基甲酰胺中，加熱并攪拌24小時，隨后過濾反應(yīng)混合物，通過在減壓下蒸去二甲基甲酰胺而將濾液濃縮至干，并將殘留物溶解在二氯甲烷中。將得到的溶液濃縮至干并用異丙醇重結(jié)晶殘留物兩次，得到22g預(yù)期化合物，m.p.180℃。實施例5和6按實施例4所述方法來制備形成下列實施例物質(zhì)的化合物。5)(R)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.142℃，起始物為(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯的S異構(gòu)體。6)，(S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.142℃，起始物為(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯的R異構(gòu)體。實施例75-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2{3-[(2，2-二甲基-1，3氧-4-基)一甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將已加入25ml六甲基磷酰胺的含30g洋芫荽黃素22g碳酸氫鉀和56g(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯的500ml二甲基甲酰胺液慶80℃并攪拌下加熱30小時。在減壓下蒸去溶劑和易揮發(fā)產(chǎn)物并隨后將殘留物溶解在500ml二氯甲烷中。過濾除去結(jié)晶的鹽，蒸餾濃縮有機相至干并用無水異丙醇重結(jié)晶殘留物，得到25.2g純度為95％的產(chǎn)物，該產(chǎn)物可直接使用。通過硅膠層折法，用CH2Cl2/CH3OH混合物逐漸過渡到5％CH3OH作為洗脫液來制備預(yù)期化合物的純品，m.p.155—156℃。實施例85，7-雙-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-{3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在室溫下，攪拌含30g洋芫荽黃素和10g氫化鈉的100ml無水二甲基甲酰胺液。當(dāng)停止產(chǎn)生氣體時，將溶解在200ml二甲基甲酰中的100g(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯緩慢加入反應(yīng)混合物中。在80℃并攪拌下，將整個混合物加熱72小時，之后，在減壓下蒸餾除去溶劑并將殘留物溶解在二氯甲烷，甲醇和乙醚的混合物中。濾除不溶組分后，將濾液濃縮至干并用異丙醇重結(jié)晶殘留物，得到22g純度為90％的熒光化合物，該化合物可直接使用。通過硅膠層析法，用CH2CI2/CH3OH混合物逐漸過度至5％的CH3OH作為洗脫液來制得預(yù)其產(chǎn)物的分析樣品。實施例95，7-二羥基-2-{3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。A)步驟A7-芐氧基-5-羥基-2-3-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將含39g7-鄰-芐基洋芫荽黃素和10g碳酸氫鉀的300ml二甲基甲酰胺液在攪拌下加熱到90℃，并維持該條件2小時，之后，將溫度調(diào)至80℃并向該混合物中滴加150ml含31g(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯的二甲基甲酸胺。在攪拌下，將混合物維持在80℃24小時，隨后在減壓下，蒸餾除去溶劑并將殘留物溶解在二氯甲烷中，濾除不溶組分、濾液濃縮至干并用異丙醇重結(jié)晶殘留物，產(chǎn)生45g純度為95％的預(yù)期化合物、該化合物可直接使用。B)步驟B5，7-二羥基-2-{3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在6300hpa壓力下，在含300mg5％含鈀碳(Palladium—on—Carbon)下，將45g步驟A中得到的化合物加到300ml二甲基甲酰胺中并進行催化氫解。當(dāng)已吸收理論量的氫時，過濾反應(yīng)混合物，蒸餾除去溶劑得到殘留物36g，為預(yù)期化合物，可直接使用。實施例105，7-二羥-2-[(2，3-二羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將36g實施例9得到的化合物加到200ml水和乙酸(1/1)的混合物中并將整個混合物加熱到回流直至混合物成為均相，之后，再維持回流15分鐘。通過薄層層析法證明丙酮化合物消失時，將混合物冷卻至0℃，并過濾形成的沉淀物然后干燥，得到30g純度98％的預(yù)期化合物。用異丙醇和水的混合物來重結(jié)晶該混合物，得到純品，m.p.215—218℃。實施例115，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃A)步驟A7-芐氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將含39g7-鄰-芐基洋芫荽黃素和11g碳酸氫鉀的300ml二甲基甲酰胺液在攪拌下加熱并維持在90℃2小時，然后，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后緩慢加入溶解在100ml二甲基甲酰胺中的16g烯丙基溴。將整個混合物加熱到60并維持在該溫度36小時，然后在減壓下蒸去易揮發(fā)組分并將殘留物溶解在二氯甲烷中，濾除不溶性鹽并將濾液濃縮至干，得到40g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。通過用異丙醇重結(jié)晶來制備分析樣品，m.p.219℃。B)步驟B7-芐氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將40g步驟A得到的化合物加到300ml三氯苯中，將整個混合物加熱回流1小時30分，然后放冷至室溫，并加入石油醚直至沉淀結(jié)束，攪拌幾小時后，所得油狀物結(jié)晶。過濾收集晶體并用石油醚洗滌，得到38g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。通過用異丙醇重結(jié)晶來制備分析樣品，m.p.234℃。C)步驟C5，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在6300hpa氫壓下，以300ml5％含鈀碳作催化劑，將38g步驟B得到的最終化合物置于350ml二甲基甲酰胺中，當(dāng)已吸收理論量的氫時，過濾反應(yīng)混合物，在減壓下，蒸餾濾液，并用異丙醇重結(jié)晶殘留物，得到25g預(yù)期的產(chǎn)物，m.p.200℃。實施例125-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將41g按實施例4制備的(R，S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮與20g碳酸氫鉀在800ml二甲甲基酰胺中，于100℃下攪拌，直至停止產(chǎn)生氣體。然后將混合物冷卻至40℃，并隨后滴加20.5g碘代甲烷。加完后，繼續(xù)攪伴1小時，然后在減壓下，蒸去溶劑和易揮發(fā)產(chǎn)物。將殘留物溶解在最少量二氯甲烷中并在400g硅膠上，用CH2CI2/CH3OH混合物逐漸過渡到5％CH3OH作洗脫液來過濾該溶液。蒸發(fā)掉溶劑，得到30g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。通過用異丙醇重結(jié)晶來制備分析樣品，m.p.166℃。實施例135-羥基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例10所述方法，將30g實施例12制備的化合物水解。用異丙醇第一次重結(jié)晶后，用乙腈第二次重結(jié)晶，得到22g預(yù)期化合物純品，m.p.149℃。實施例145-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在100℃下，將按實施例4制備的41g(R，S)5-羥基-7-[(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮與40g碳酸鉀在800ml二甲甲基酰胺中攪拌直至停止產(chǎn)生氣體。然后將混合物冷卻至40℃并隨后滴加40g碘代甲烷。攪拌并維持該溫度直至停止產(chǎn)生氣體，之后，將混合物進行薄層層析。在減壓下蒸去溶劑和易揮發(fā)產(chǎn)物并將殘留物溶解在最小量二氯甲烷中。在400g硅膠上，用CH2CL2/CH30H混合物逐步過渡到5％CH3OH作為洗脫液來過濾得到的溶液。蒸發(fā)掉溶劑，得到27g預(yù)期化合物純品，m.p.93℃。實施例155-甲氧基-2(3，4-二甲氧基苯基)-7-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例10所述方法，將15g實施例14的化合物水解。用乙腈重結(jié)晶后，得到18g預(yù)期化合物純品，m.p.143℃。實施例16(R，S)-5-羥基-2-(3羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例10所述方法，將3g按實施例4制得的(R，S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮水解，用異丙醇重結(jié)晶后，得到2.5g預(yù)期化合物純品，m.p.219—220℃。實施例17和18按實施例16所述方法來制備形成下列實施例物質(zhì)的化合物。17)(R)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.228℃，起始物為(S)-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(按實施例6制備的)。旋光指數(shù)[C]＝1％，在DMSo中，20℃下α(589nm)＝-9°α(578nm)＝-9°α(546nm)＝-9.6°18)(S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.228℃，起始物為(R)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(按實施例5制備的)。20℃時，在DMSo中，[C]＝1％時的旋光指數(shù)α(589nm)＝+9°α(578nm)＝+9°α(546nm)＝+9.6°實施例195，7-二[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。A)步驟A5-羥基-7-[(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將10g按實施例4制備的(R，S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮和5.7g碳酸鉀在300ml丙酮中回流攪拌，然后慢慢加入含5.8g芐基溴的100ml丙酮。在回流下，將反應(yīng)混合物連續(xù)攪拌12小時，隨后冷卻并過濾。通過蒸餾，從濾液中除去丙酮，得到純度為98％的5-羥基-7-[(2，2-二甲基二氧-4-基)甲氧基]-2-(3芐氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。該殘留物可直接使用，通過用異丙醇重結(jié)晶來制備分析樣品，m.p.189—191℃。B)步驟B5，7-雙-[(2，2-二甲基-1，3二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例4所述方法，用氫化鈉作為堿，在二甲基甲酰胺中，將8g實施例19步驟A制備的化合物用(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯進行烷基化。得到4.5g預(yù)期產(chǎn)物的非對映體異構(gòu)體的混合形式。C)步驟C5，7-雙-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例13所述方法，將4g上述步驟B得到的產(chǎn)物進行催化氫解，處理后，得到約3.2g預(yù)期產(chǎn)物的純品，m.p.160℃。實施例205，7-雙-(2，3-二羥基丙氧基)-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例16所述條件下，將3g實施例19的化合物水解，然后在減壓下，蒸發(fā)掉含水乙酸溶媒。將殘留物溶解在最小量甲醇中，經(jīng)微孔過濾并將濾液濃縮至干。用50ml沸水處理得到的殘留物并將整個混合物冷卻。在冷卻狀態(tài)下，將得到的沉淀同50ml乙醚一起攪拌，得到1.8g預(yù)期化合物純品，m.p.264℃。實施例215-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基，甲氧基]-2-(4-甲氧基-3一新戊酰氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將41g按實施例4制備的(R，S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮混懸于1250ml二烷和10g三乙胺中。將整個混合物在冰浴中冷卻，然后在攪拌下滴加12g新戊酰氯。加完后，馬上將混合物放至室溫，然后過濾。將濾液濃縮至干并用乙腈重結(jié)晶殘留物，得到48g預(yù)期化合物，m.p.204—205℃。實施例225-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-異丙基羰基氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例21所述方法來制備該化合物，但用異丁酰氯代替新戊酰氯。實施例235-羥基-2-[(4-甲氧基-3-新戊酰氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮。將49.8g實施例21形成的化合物在300ml乙酸和300ml水的混合物中逐漸加熱。加后，將混合物維持在該溫度5分鐘。加入300ml水后，將混合物調(diào)至室溫。過濾收集產(chǎn)生的沉淀并用丙酮/二氯甲烷的混合物重結(jié)晶，得到35g預(yù)期化合物，m.p.130℃。實施例245-羥基-2-(3-異丙基羰基氧基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例23所述方法，從實施例22形成的化合物開始制備本化合物，m.p.144—145℃。實施例255-烯丙氧基-2-(3烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例3所述方法，將41g實施例4形成的化合物用32g烯丙基溴和8g氫化鈉烷基化，用異丙醇重結(jié)晶后，得到32.8g純度為95％的預(yù)期化合物，該化合物可直接使用，通過用異丙醇重結(jié)晶兩次來制備分析樣品，m.p.114℃。實施例265-烯丙氧基-2-(3烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例10所述方法，將5g實施例25形成的化合物水解，用異丙醇重結(jié)晶后，產(chǎn)生4.2g預(yù)期化合物，m.p.127℃。實施例276-烯丙基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-5-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基-4H-苯并吡喃-4-酮。如實施例11步驟B所述方法，將5g實施例25形成的化合物進行處理，得到4.8g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。實施例286-烯丙基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將2.4g實施例27形成的化合物水解，用異丙醇/乙醚混合物重結(jié)晶后，得到1.8g預(yù)期化合物，m.p.123℃。實施例295-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在6300hpa氫氣壓力下，在40ml二甲基甲酰胺中，將2.4g實施例27化合物用100mg催化劑(5％含鈀碳)氫化。吸收理論量的氫后，經(jīng)微孔過濾該混合物并在減壓下蒸餾濾液。殘留物產(chǎn)生2.4g預(yù)期化合物，該產(chǎn)物可直接使用。用異丙醇重結(jié)晶來制備分析樣品，m.p.148℃。實施例305-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例10所述方法，將2.4g實施例29形成的化合物水解，用異丙醇和乙醚重結(jié)晶后，得到2g預(yù)期化合物，m.p.196℃。實施例315-羥基-2-{[4-甲氧基-3-(6-羧基-3，4，5-三羥基四氫吡喃-2-基)氧基]苯基}-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。A)步驟A5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-{4-甲氧基-[3-(6-甲氧基-羰基-3，4，5一三乙酰氧基四氫吡喃-2-基)氧基]苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。按G.T.Badmanetal.，J.Organment.Chem.338(1—2)，117—121(1990)中所述的方法，將實施例4形成的化合物和三-鄰-乙酰基葡萄糖醛酸甲基酯進行偶聯(lián)。在室溫和惰性氣氛下，將410mg實施例4形成的化合物與165mg二乙基偶氮二羧酸酯和500mg三-鄰-乙?；咸烟侨┧峒柞サ?5ml四氫呋喃一起攪伴48小時。之后，在減壓下除去溶劑并在30g硅膠上，用環(huán)己烷/己酸乙酯混合物(1/1)作為洗脫液來層析殘留物。得到390mg油狀預(yù)期化合物。B)步驟B5-羥基-2-{[4-甲氧基-3-(6-羧基-3，4，5-三羥基四氫吡喃-2-基)氧基]苯基}-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。按Cheukk.Levetel.，J.Med.Chem.，35，(7)，1299—1318(1992)中所述方法，水解步驟A得到的化合物。因此，將上述步驟A得到的油狀物加到8ml標準NaoH溶液和12ml甲醇的混合液中。將整個混合液在室溫下攪拌約4小時，并用8ml標準HCI處理和在室溫下攪拌30分鐘，之后加入1ml標準鹽酸并將整個混合液在25℃，惰性氣氛下攪拌30分鐘。將溶液凍干并在硅膠上，用乙酸乙酯/乙酸混合物和濃逐漸增加的乙酸作為洗脫液來層析殘留物。從純的餾分中蒸發(fā)掉溶劑后，得到250mg預(yù)期化合物的無定形樹脂。實施例32(R，S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在90℃下，在500ml二甲基甲酰胺中，將41g實施例4形成的化合物和15g碳酸鉀攪拌并加入15g烯丙基溴。加入后，再加熱2小時，然后將混合物冷卻至室溫并隨后過濾。濾液蒸餾除去二甲基甲酰胺濃縮至干。將得到的殘留物溶解在1000ml二氯甲烷中。過濾后，通過蒸餾除去二氯甲烷將濾液濃縮至干，并用異丙醇重結(jié)晶殘留物，得到36g預(yù)期化合物，m.p.139℃。實施例33和34按實施例32所述方法來制備下列兩個實施例的化合物。33)(R)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物為實施例5形成的化合物。34)(S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物為實施例6形成的化合物。實施例355-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)4H-1-苯并吡喃-4-酮。實施例36如實施例29所述方法，將4.5g實施例32形成的化合物氫化，得到4.5g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。5-羥基-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例10所述方法，將4.5g實施例35形成的化合物水解，用異丙醇/乙醚混合物重結(jié)晶后，得到3.8g預(yù)期化合物，m.p.157℃。實施例37(R，S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例11步驟B所述，將45.4g形成實施例32物質(zhì)的化合物處理，用異丙醇重結(jié)晶后，得到43g預(yù)期化合物。實施例38—39按實施例37所述方法來制備下列兩個實施例的化合物。38)(R)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物為實施例33形成的化合物。39)(S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物為實施例34形成的化合物。實施例40(R，S)5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將45.4g實施例37形成的化合物加到300ml水和300ml乙酸的混合液中。將整個混合液逐漸加熱直至完全溶解并于溶解后再加熱5分鐘。加入200ml水并回到室溫后，過濾得到沉淀并用異丙醇重結(jié)晶，最終得到35.5g預(yù)期化合物m.p.134℃實施例41—42按實施例40所述方法來制備下列兩個實施例的化合物。41)(R)5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.164℃，起始物為實施例39形成的化合物。在二甲基甲酰胺中，[C]＝1％時的旋光指數(shù)α(589nm)＝-6.7°α(578nm)＝-7.0°α(546nm)＝-7.9°42)(S)5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.164℃，起始物為實施例38形成的化合物。在二甲基甲酰胺中，[C]＝1％時的旋光指數(shù)α(589nm)＝+6.7°α(578nm)＝+7.0°α(546nm)＝+7.9°實施例43(R，6S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在加熱下，將45.4g實施例37形成的化合物溶解在800ml96％乙醇中。在6300hpa氫氣壓力下，在2g5％含鈀碳存在下，將化合物氫化，吸收化學(xué)計算量的氫后，過濾反應(yīng)混合物并在減壓下，通過蒸餾除去乙醇來將濾液濃縮至干，得到45g預(yù)期化合物，m.p.121℃。實施例44—45按實施例43所述方法來制備下列兩個實施例的化合物44)(R)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物為實施例38形成的化合物。45)(S)-5-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物為實施例39形成的化合物。實施例46(R，S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將45.6g實施例43形成的化合物加到300ml水和300ml乙酸的混合物液中。將整個混合液逐漸加熱直至完全溶解，之后，再繼續(xù)加熱5分鐘然后加入200ml水。放至室溫后，過濾產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并用異丙醇重結(jié)晶，得到消旋化合物，它存在下列不同晶型—α晶型(m.p.＝145℃，υCO(IR)＝1672(cm-1)通過將40g粗品溶在沸騰的600ml異丙醇中，然后慢慢放至室溫并在不攪拌下結(jié)晶一周來得到；—β晶型(m.p.＝156℃，υCO(IR)＝1658(cm-1)通過將40g粗品溶在沸騰200ml異丙醇中，并在攪拌下迅速冷卻而得到；—γ晶型(m.p.＝121—3℃，υCO(IR)＝1668(cm-1)通過在400ml無水甲醇中重結(jié)晶40g粗品而得到。實施例47—48按實施例46所述方法來制備下列兩個實施例的化合物。47)(R)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.159℃，起始物為實施例45形成的化合物。在CH3OH中，[C]＝0.5％時的旋光指數(shù)α(589nm)＝-7.1°α(578nm)＝-7.6°α(546nm)＝-8.7°48)(S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.159℃，起始物為實施例44形成的化合物。在CH3OH中，[C]＝0.5％時的旋光指數(shù)α(589nm)＝+7.1°α(578nm)＝+7.6°α(546nm)＝+8.7°實施例49(R，S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酰氧基-2-羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。通過將實施例46形成的化合物酯化來得到本消旋化合物，m.p.147—148℃。實施例50—51類似實施例49來制備下列兩個實施例的化合物。50)(R)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酰氧基-2-羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.140℃，起始物為實施例48形成的化合物。51)(S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酰氧基-2-羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.140℃，起始物為實施例47形成的化合物。實施例52(R，S)-5-叔丁基羰基氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將4.56g實施例43形成的化合物溶解在100ml二烷和1g三乙胺中。將溶液在冰浴中冷卻并滴加1.2g新戊酰氯，恢復(fù)至室溫后，在攪拌下加熱回流48小時，將混合物恢復(fù)至室溫并過濾產(chǎn)生的沉淀，通過在減壓下蒸去于烷來將濾液濃縮至干，并將殘留物溶解在50ml乙醚中，劇烈攪拌直至產(chǎn)生好的沉淀，得到2.7g預(yù)期化合物。實施例53(R，S)-5-叔丁基羰基氧基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將5.4g實施例52形成的化合物加到30ml水和30ml乙酸的混合物中。將整個混合物逐漸加熱直至完全溶解?；謴?fù)至室溫后，加入20ml水并通過除去上清液來收集產(chǎn)生的膠質(zhì)沉淀。將樹膠溶解在二氯甲烷中并經(jīng)過硫酸鎂來干燥得到的溶液。在減壓下除去溶劑并用無水乙醚重結(jié)晶殘留物，得到3.6g預(yù)期化合物，m.p.158℃。實施例545-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例14所述條件下，用2g碳酸鉀和2g碘代甲烷來將4.5g實施例32形成的化合物甲基化，處理后，得到3.7g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。通過用乙酸乙酯重結(jié)晶來制備分析樣品，m.p.＝156℃。實施例555-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例11步驟B所述方法，將3.5g實施例54形成的化合物轉(zhuǎn)位，得到3.5g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。實施例565-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例29所述條件下，將3.5g實施例55形成的化合物氫化，得到約3.5g預(yù)期化合物，該化合物可直接使用。實施例575-甲氧基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如實施例10所述方法，將3.5g實施例56形成的化合物水解，得到約2.7g預(yù)期化合物。實施例585-羥基-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-羧基-3，4，5一三羥基四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。A)步驟A5-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-甲氧基-羰基-3，4，5-三乙酰氧基四氫吡喃-2-基-氧基)苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。按實施例31步驟A的方法，以實施例43形成的化合物為起始物制得本化合物。B)步驟B5-羥基-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-羧基-3，4，5-三羥基四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。按實施例31步驟B所述方法，以上述步驟A制備的化合物為起始物制得本非晶形化合物。實施例595-羥基-2-[4-甲氧基-3-(2，3-二羥基丙氧基)-苯基]-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例16所述條件下，將1g實施例7形成的化合物水解，用異丙醇重結(jié)晶后，得到0.6g預(yù)期化合物，m.p.166℃。實施例602-[4-甲氧基-3-(2，3-二羥基丙氧基)苯基]-5，7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。除殘留物不溶解在沸水中外，在實施例20所述條件下，處理3g實施例8形成的化合物。用乙醚重結(jié)晶后，得到約1.4g預(yù)期化合物，m.p.117-120℃實施例616-烯丙基-5，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例11步驟B條件下，將7g實施例1形成的化合物轉(zhuǎn)位，除去溶利后，在硅膠上，用CH2CI2/CH3COOC2H5混合物(90/10)作為洗脫液來層析得到的混合物，合并相同的餾分并通過蒸餾除去溶劑后。得到下列物質(zhì)2.6g本實施例形成的化合物和4g下面實施例62形成的化合物，每個化合物都可以直接使用。通過用異丙醇重結(jié)晶每一種化合物得到下列的化合物的分析樣品的純品實施例61，m.p.238℃和實施例62，m.p.225℃實施例628-烯丙基-5，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如上實施例61所述方法來制備本化合物。實施例635，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例29所述條件下，將2.5g實施例61形成的化合物氫化，用異丙醇重結(jié)晶后，得到約2g預(yù)期化合物，m.p.232℃實施例645，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將溶解在20mlCH3OH的3.3g實施例62形成的化合物，在6300hpa壓力下，以100mg5％含鈀碳作為催化劑進行氫化。吸收理論量的氫后，將混合物濃縮至干，在加熱下，將殘留物溶解在乙醇中并經(jīng)微孔過濾溶液。在減壓下蒸去溶劑并用異丙醇重結(jié)晶殘留物，得到3g預(yù)期化合物，m.p.250℃。實施例658-烯丙基-5，7-二羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例11步驟B條件下，將7.5g實施例2形成的化合物轉(zhuǎn)位，除去溶劑后，在硅膠上用CH2CI2/CH3COO2CH5混合物(90/10)作為洗脫液來層析殘留物，合并相同餾分并蒸去溶劑后，得到-約2，2g本實施例形成的預(yù)期化合物，和-約3.8g下面實施例64形成的化合物，每種化合物都可以直接使用。通過用異丙醇重結(jié)晶兩化合物中的每一種，得到，分析樣品的純品為實施例66形成的化合物，m.p.224℃，和實施例65的α型，m.p.120℃(異丙醇)，和β型，m.p.205℃(CH2CI2/CH3OH)。實施例666-烯丙基-5，7-二羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。如上實施例65所述方法來制備本化合物，m.p.224℃。實施例675，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例29所述條件下，將2g實施例66所形成的化合物氫化，用乙醚和石油醚混合物重結(jié)晶后，獲得1.8g預(yù)期化合物，m.p.246℃實施例685，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例29所述條件下，將3.7g實施例65形成的化合物氫化，產(chǎn)生3g的預(yù)期化合物，m.p.134℃。實施例1696，8-二烯丙基-5，7-二羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例11步驟B條件下，將4.2g實施例3形成的化合物轉(zhuǎn)位，將殘留物溶解在CH2Cl2中并經(jīng)10g硅膠，用(CH2Cl2/CH3COO2CH5)混合物(90/10)作洗脫液來過濾該溶液?；厥諡V液后，蒸餾除去溶劑并用乙醇/乙醚混合物重結(jié)晶殘留物，最終得到3.8g預(yù)期化合物，m.p.123℃。實施例705.7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6，8-二丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例29所述條件下，以乙醇為溶劑將3.5g實施例69形成的化合物氫化。經(jīng)微孔過濾后，除去溶劑并用乙醚/石油醚混合物重結(jié)晶產(chǎn)物，得到3.3g預(yù)期化合物，m.p.170℃。實施例715.7-二羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將20g洋芫荽黃素溶解在400ml無水甲醇和13.3g鉀片的混合物中。將反應(yīng)混合物保持在室溫并在攪拌下滴加16g溶解在40ml甲醇中的烯丙基溴。連續(xù)攪拌48小時，隨后在減壓下，在室溫蒸去溶劑和易揮發(fā)產(chǎn)物。將殘留物溶解在400mlCH2Cl2中，過濾收集不溶性物質(zhì)，然后用440ml異丙醇重結(jié)晶，得到19g預(yù)期化合物，m.p.219℃。實施例725.7-二羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例11步驟B所述條件下，將9g實施例71形成的化合物轉(zhuǎn)位，用異丙醇重結(jié)晶后，得到7g預(yù)期化合物，m.p.234℃。實施例737-烯丙氧基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例1所述條件下，用烯丙基溴將3.5g實施例72形成的化合物烷基化，用異丙醇/乙醚混合物重結(jié)晶后，得到3.5g預(yù)期化合物，m.p.155℃。實施例745-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-丙氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例43所述條件下，將3.5g實施例73形成的化合物催化還原，用異丙醇/乙醚混合物重結(jié)晶后，得到2.8g預(yù)期化合物，m.p.148-149℃。實施例755-羥基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例4所述條件下，用(R，S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯將9g實施例71形成的化合物烷基化，最后得到9.1g預(yù)期化合物，m.p.139℃，該化合物也可以形成實施例32物質(zhì)。實施例765，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例43所述條件下，將3.5g實施例72形成的化合物氫化，用異丙醇重結(jié)晶后，得到3.1g預(yù)期化合物，m.p.200℃。該化合物與按實施例11制備的化合物相同。實施例776-烯丙基-5，7-二烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。將100ml含12g洋芫荽黃素的二甲基甲酰胺和15mlHMPA緩慢加到30ml含4.8g氫化鈉的二甲基甲酰胺混懸液中。然后在40℃攪拌混合物直至停止產(chǎn)生氣體。滴加17.25烯丙基溴并在60℃加熱整個混合物16小時，之后，在減壓下，通過蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解在二氯甲烷中并在硅膠上用98％二氯甲烷/2％甲醇混合物作為洗脫液來進行層析。按此方法，回收在366nm有熒光的餾分，它包含7.6g化合物。用異丙醇重結(jié)晶來制備標題化合物的分析樣品，m.p.107℃。實施例787-烯丙氧基-6，8-二烯丙基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例11步驟B條件下，將20g實施77形成的化合物轉(zhuǎn)位，并維持加熱1小時，用異丙醇/乙醚混合液重結(jié)晶兩次后，得到9.8g預(yù)期化合物，m.p.125℃。實施例795，7-[(2，2-二甲基-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例19步驟B條件下，用(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的對甲苯磺酸酯將4g實施例32形成的化合物烷基化。得到3.6g預(yù)期化合物，m.p.123℃。實施例805.7-二[(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例11步驟B條件下，將實施例79形成的化合物轉(zhuǎn)位，得到可直接使用的標題化合物。用異丙醇重結(jié)晶來制備該化合物的分析樣品，m.p.98—100。實施例815.7-二[(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基-2-正丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例43條件下，將實施例80的化合物氫化，得到可直接使用的預(yù)期化合物。實施例825.7-二(2，3-二羥基丙氧基)-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例16條件下，將實施例81的化合物水解。得到的標題產(chǎn)物用異丙醇，乙醚和石油醚的混合物重結(jié)晶，m.p.183—188℃。實施例835-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-2-(3，4-二甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例14條件下，用氫化鈉將實施例43形成的化合物烷基化。得到的標題化合物通過用環(huán)乙烷和乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶來純化，m.p.205℃(分解)。實施例845-甲氧基-7-(2，3-二羥基丙氧基)-2-(3，4-二甲氧基-2-正丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例10條件下，將實施例83形成的化合物水解，得到標題化合物，m.p.221℃。實施例855，7-2-炔丙基氧基-2-(4-甲氧基-3-炔丙基氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在實施例3條件下，將30g洋芫荽黃素用炔丙基溴進行烷基化，用異丙醇重結(jié)晶后，得到32g標題化合物純品，m.p.196℃。實施例865，7-二羥基-6，8-二(1，2氚代烯丙基)-2-[(4-甲氧基-3-羥基-2-(1，2-二氘代烯丙基)-苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。步驟A—氚代將4g實施例85化合物溶解在60mlCH3OH并在空氣壓力下，在0.7gLindlar催化劑存在下，用氣態(tài)氚還原。吸收810ml(125％)氚后，在減壓下蒸餾除去溶劑；經(jīng)80g硅膠，用99.5％二氯甲烷/0.5％甲醇混合物作為洗脫液來過濾油狀殘留物。得到3.4g六氘代化合物(純度＞90％)，該化合物以后面步驟的形式使用。步驟B—轉(zhuǎn)位在氮環(huán)境下在34ml三氯苯中，將步驟A得到的化合物加熱回流，然后，在減壓下蒸去溶劑，并在90g硅膠上，用95g甲苯/5％乙酸乙酯混合物作為洗脫劑來層析殘留物。合并純的餾分后得到的產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，得到2g標題化合物純品，m.p.128℃。實施例87藥理學(xué)研究1)抗?jié)B透性過高活性通過本發(fā)明化合物對倉鼠頰囊微循環(huán)中FITC—葡聚糖的外滲作用來測定其活性。倉鼠頰囊是用熒光標記的葡聚糖(FITC—葡聚糖)來定量研究大分子滲透性的試驗?zāi)Ｐ?。用?5—120g的雄性倉鼠進行本試驗。用戊巴比妥鈉(60mg/kgip)麻醉動物。試驗期間，通過導(dǎo)管引入股骨動脈α—氯醛糖(140mg/kg)來維持麻醉。動物通過氣管插管自主呼吸并通過直腸熱敏電阻器控制的“加熱墊”來維持體溫在37.5℃。開始麻醉后，按Duling(Microvasc.Res，.5，423—429，1973)和Svensjoetal.(Uppsala.J.Med.Sci.，83.71—79.1987)的方法來制備頰囊。在試驗浴中制備標本并用含Hepes的生理溶液以6ml/min的速度過冷。生理溶液的溫度保持在36.5℃并且在試驗溶上方通氣流(5％CO2—95％N2)來維持溶液的O2壓水平在12和15mmHg并且PH為7.4。制備標本后30分鐘，通過靜脈途徑，以250mg/kg的劑量給予動物FITC—葡聚糖(150,000道爾頓，50mg/ml)，通過“活體內(nèi)顯微鏡檢查”法，在UV燈下，用LeitzOrtholuxII顯微鏡來觀察標本。注射FITC葡聚糖后，局部給予標本能引起滲透的試劑組胺(2×106M)或白三烯B4(LTB4；10-8M，或使標本經(jīng)過局部缺血期(30分鐘)的再灌注。給予的那些試劑并經(jīng)過局都缺血期可引起整個標本的“滲漏”(可見小的熒光斑點)。在給予組胺或LTB4后的幾個時間間隔(從2—30分)和在局部缺血后再灌注30分鐘時測定滲漏數(shù)，并且用每平方厘米滲漏數(shù)表示。分幾次(至少間隔30分鐘)局部給予標本組胺或LTB4。進行兩種類型的研究來測定口服或靜脈給予本發(fā)明化合物后的活性。1.1口服活性在麻醉前30分鐘，通過灌胃不同劑量的(從1至100mg/kg)混懸在阿拉伯膠中的本發(fā)明化合物中的一種來處理動物?；衔锏膭┝堪?.2ml中。對照組動物灌胃0.2ml阿拉伯膠(空白)。1.1.1以100mg/kg量口服的活性以100mg/kg的量給倉鼠口服本發(fā)明化合物明顯減小(t檢驗；P＜0.05)并持久性地減小微循環(huán)中由組胺和LIB4引起的大分子外滲。用組胺得到的結(jié)果概括于表1。該結(jié)果優(yōu)于在同樣操作條件下，用參照物Proxerutine獲得的結(jié)果。表1口服(100mg/kg)治療后，本發(fā)明化合物對倉鼠頰囊中FITC—葡聚糖外滲的影響滲漏數(shù)/厘米2*p＜0.05；非配對值的t檢驗。1.1.2口服活性劑量作用以1—100mg/kg的劑量給倉鼠口服本發(fā)明化合物，從最小劑量1mg/kg開始，以劑量依賴性方式明顯減小微循環(huán)中組胺引起的大分子外滲?？诜o藥后3小時得到的結(jié)果概括于表2中表2口服治療3小時后，本發(fā)明化合物對倉鼠頰囊FITC—葡聚糖外滲的影響表明劑量依賴效應(yīng)(劑量從1—100mg/kg)ND未測定1.1，3口服活性由局部缺血/再灌注引起的滲漏以1—30mg/kg的劑量給倉鼠口服本發(fā)明化合物，從最小劑量1mg/kg開始，以劑量依賴性方式明顯減小缺血期為30分鐘引起的大分子外滲?？诜衔锖?小時得到的結(jié)果見表3。表3口服治療后3小時，本發(fā)明化合物對局部缺血引起的倉頰囊FITC—葡聚糖外滲的影響</tables>1.2靜注活性以10mg/kg的劑量靜注溶解在阿拉伯膠中的本發(fā)明化合物(0.2ml溶液+0.2ml0.9％Nacl溶液)。它們明顯并持久減小微循環(huán)中由組胺引起的大分子外滲。結(jié)果見表4。表4以10mg/kg劑量靜注給藥后，本發(fā)明化合物對倉鼠頰囊FITC—葡聚糖外滲的影響p＜0.05，配對值的t檢驗**各組n＝42)抗炎活性2.1在吸入LPS誘導(dǎo)的氣管支氣管炎模型中的抗炎活性。本試驗在于研究豚鼠(Hartley豚鼠，一對照組和一治療組，每組n＝8)暴露在濃度為1.25mg/ml的LPS溶液(大腸桿菌)中20分鐘后來，其肺泡沖洗液中細胞含量增加。于暴露在氣霧劑前24小時和暴露的當(dāng)天治療動物。暴露后24小時處死動物并進行支氣管一肺泡沖洗。評價標準以沖洗液中細胞的總數(shù)和多形核細胞數(shù)來表示。因此，以100mg/kg/天劑量口服實施例16形成的藥物引起25％細胞含量和37％多形核細胞數(shù)的明顯減小。2，2在表皮給予花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠耳浮腫模型中的抗炎活性。本試驗在于研究小鼠(雄性CD1小鼠n＝6/組)表皮給予花生四烯酸(1mg，30分鐘)誘導(dǎo)的耳與對側(cè)對照耳相比，其重量的增加。評價標準為炎性耳與對照耳的重量差。其結(jié)果用與未接受任何藥物的對照組相比的抑制百分數(shù)表示。因此，以20mg/kg(口服，在給予花生四烯酸之前1小時)劑量給予實施例16形成的藥物對25％小鼠耳浮腫生產(chǎn)明顯的抑制作用。流程式2/19流程式3/19流程式4/19流程式5/19流程式6/19流程式7/19流程式9/19流程式10/19流程式11/19流程式12/19流程式13/19流程式14/19流程式15/19流程式16/19流程式17/19流程式18/19流程式19/19權(quán)利要求1)式I的洋芫荽黃素化合物及其非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w其中-R1代表氫原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基；-R2代表氫原子或丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羥墓丙基，(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基或3-乙酸基-2-羥基丙基；-R3代表氫原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基；-R4代表氫原子或甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羥基丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基或式-COR′4基[其中R′4代表具有1—5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基]；-R5代表氫原子或丙基，烯丙基或1，2-二氚代烯丙基，和-R6代表氫原子，甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羥基丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，式-COR′6基[其中R′6代表具有1—5個碳原子的直鏈或支鏈碳原子的烷基或苯基]或下式的基因其條件為-R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少一個不為氫，而且-如果R1，R2和R3同時代表氫原子，那么R4也代表氫原子。2)權(quán)利要求1的化合物，它為7-烯丙氧基-5-羥基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。3)權(quán)利要求1的化合物，它為5，7-二羥基-2-[3-(2，3-二羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。4)權(quán)利要求1的化事物，它為(R，S)-5-羥基-2(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。5)權(quán)利要求1的化合物，它為5，7-雙-(2，3-二羥基丙氧基)-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。6)權(quán)利要求1的化合物，它為5-羥基-2(4-甲氧基-3-新戊酰氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。7)權(quán)利要求1的化合物，它為5-烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。8)權(quán)利要求1的化合物，它為6-烯丙基-5-羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。9)權(quán)利要求1的化合物，它為5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-7(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。10)權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。包括α和β兩種形式。11)權(quán)利要求1的化合物，為(R)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。12)權(quán)利要求1的化合物，它為(S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。13)權(quán)利要求1的化合物，它為(R，S)-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酸基-2-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。14)權(quán)利要求1的化合物，它為5-羥基-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-羥基-3，4，5-三羥基四氫吡喃-2-基氧基)苯基]-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。15)權(quán)利要求1的化合物，它為5-羥基-2-[4-甲氧基-3-(2，3-二羥基丙氧基)-苯基]-7-(2，3-二羥基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。16)權(quán)利要求1的化合物，它為6，8-二烯丙基-5，7-二羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。17)權(quán)利要求1的化合物，它為5，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6，8-二丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。18)權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于將式II的洋芫荽黃素A)用式III化合物處理其中X代表鹵原子或甲苯磺酰氧基得到式IV化合物a)用式CH2＝CH-CH2-Hal的烯丙基鹵來處理，其中Hal代表氯或溴原子，得到式V化合物經(jīng)轉(zhuǎn)位，得到式VI化合物經(jīng)氫化，得到式Ia化合物依次用式H2C＝CH-CH2-Hal的烯丙基鹵處理，其中，Hal代表氯或溴原子，得到式(Ib)化合物經(jīng)氫化，得到式Ic化合物b)或用(2，2-二甲基-1，3，-二氧戊環(huán)-4-基)甲基的甲苯磺酸酯處理，其式為得到式VII的化合物經(jīng)氫化，得到式Id化合物用乙酸和水處理，得到式Ie化合物或B)用式III′化合物處理R′2—X(III)其中-R′2代表烯丙基，炔丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基和-X如上定義，基于相對化合物II的化合物III′的量，可得到式If，Ig和In化合物中的一種式多種，該化合物隨后經(jīng)選自烷基化，轉(zhuǎn)位，酯化，還原和水解的反應(yīng)，得到不同于上述制備的式Ia—Ih化合物的式I產(chǎn)物。19)含有與一種式多種適宜的藥用賦形劑混合或結(jié)合的權(quán)利要求1——17中任一化合物作活性組分的藥用組合物。20)以適宜治療慢性靜脈機能不全的形式存在的權(quán)利要求19的藥用組合物。全文摘要新的洋芫荽黃素化合物，它可用作藥物并以上式來表示，其中R文檔編號A61P29/00GK1129701SQ95117660公開日1996年8月28日申請日期1995年10月25日優(yōu)先權(quán)日1994年10月26日發(fā)明者M·威爾茲畢克,M·F·鮑薩德,T·威比里恩,M·O·萬里孜,E·加恩特,Y·羅拉德申請人:阿迪爾公司