專利名稱：咪唑并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于式I的新的咪唑并吡啶衍生物及其鹽 其中R是 R1是F、Cl、Br、A或CF3，R2是-SO2NH-COR5，R3是A、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C3-C8-環(huán)烷基-CKH2K-或C1-C6-烷基，其中一個CH2基被O或S所替代，R4是H、R8、或C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、-CnH2n-R9或-CHR10-CKH2K-R11，其被COOH、COOA、CN、NO2、NR6R7、NHCOR8、NHSO2R8、鹵素和/或Ar單取代或多取代，R5是A、-CtH2t-(C3-C8-環(huán)烷基)、-CtH2t-Ar、-OA、-O-CtH2t-(C3-C8-環(huán)烷基)、-O-CtH2t-Ar、-CpH2p-O-C3-C8-環(huán)烷基或-CpH2p-O-Ar，R6和R7各為H、A、C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基、Ar、ArCnH2n-或Het2，R6也是-CH2COOA、-SO2-A或-SO2-Ar，R6和R7一起也可為有2-5個碳原子的亞烷基鏈，它可被羰基氧、Ar、Het2、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)2、-CH2OH、-SO2-Ar和/或-NH-CO-A單或多取代，和/或被O或-NR16-間斷，R8是C1-C5-烷基，其中一個或更多的H原子可被F取代，R9是C3-C8-環(huán)烷基、CN、COOA、COOH、Ar、Het1、Het2、1H-四唑-5-基、-CO-NR6R7、-CO-R8、-CO-Ar、-CO-Het2、-CO-R14、-C(＝NR12)-A、-C(＝NR12)-Het2、-s(O)m-A、-S(O)m-Ar、-S(O)m-Het2、-SO2-NH-Het2或-SO2-OR15，R10是COOH、COOA、CONR6R7、CN、NO2、NHCOR11、NHSO2R11或1H-四唑-5-基，R11是Ar或有3-8個C原子的環(huán)烷基R12是H、OH、CN、R13、OR13或OAr，R13是A、C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，R14是-NH-CHR15-COOH、-NH-CHR15-COOA、-CH2S(O)m-Ar、-CH2-COOA、-CnH2n-NO2、-CnH2n-NR6R7或-CnH2n-NHCOOA，R15是H或A，R16是H、A、Ar、COOA、Het2或SO2-Ar，A是C1-C6-烷基，Ar是未取代的苯基或被R8、OH、OR11、COOH、COOA、CONH2、CON-HA、CON(A)2、CH2OH、CH2OA、CN、NO2、NH2、NHA、N(A)2、NHCOR11、NHCOOA、NHSO2R8、鹵素、和/或1H-四唑-5-基單取代或多取代的苯基，Het1是有1-3個N、O和/或S原子的五或六原子飽和雜環(huán)，它可被羰基氧或=NR12單取代，和/或它環(huán)上的N原子可在各種情況下被A或Ar單或多取代，Het2是有1-3個N、O和/或S原子的五或六原子雜芳基，它也能與一個苯或吡啶環(huán)稠合，Hal是F、Cl、Br或I，K和t各為0、1、2、3或4，m是0、1、或2，n是1、2、3、4、5或6，和p是1或2。
類似的化合物已由歐洲專利申請A2-0400974公開。
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)有價值的新的化合物，尤其是能用于制藥的化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其鹽具備很有價值的藥理學特性和良好的耐藥性。尤其是它們對血管緊張素II顯示出拮抗藥性，因而可作為藥用活性成份被用于冠狀動脈、心血管和血管疾病的預防和/或治療，尤其用于治療血管緊張素II依賴型的高血壓、醛甾酮多癥、心力不足，眼內(nèi)壓高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血管增生和過度膨脹、心臟增生和肥大、心絞痛、心肌梗塞、中風、心辨再狹窄、血管再造術(shù)、分流術(shù)、動脈硬化、青光眼、黃斑變性、血內(nèi)尿酸過多、腎功能失調(diào)例如腎衰竭、糖尿病的腎病、糖尿病的視網(wǎng)膜病、牛皮癬、在女性生殖器官中的血管緊張素II-傳遞的失調(diào)、知覺障礙、例如癡呆、遺忘癥、記憶功能混亂、焦慮、抑郁癥和或癲癇。
這些作用可通過慣用的體外或體內(nèi)的方法來測定，例如，美國專利4880804、5036048和國際專利申請91/1437以及由A.T.Chiu等人.，J.pharmocol.Exp.Therap.250,867-874(1989)，和由P.C.Wang等人.，ibid.252，719-725(1990；體內(nèi)，用大鼠)所敘述的方法。
尤其是這些化合物對AT1和AT2受體有高親和性，這一高親和性可以被測定，例如在大鼠腎上腺髓質(zhì)上按照S.Whitebread等人.，Biochem.Biophys.Res.Commun.163,284-291(1989)及按照A.T.Chiu等人.，Eur.J.Pharmacol.170,117—118(1989).此外這些化合物在AT1受體上顯示一種功能的抗拮作用。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽以及一種制備該化合物及其鹽的方法，其特征在于(a)相應(yīng)于式I但帶有一取代R2的-SO2NH2-基團的化合物與式E-COR5的化合物反應(yīng)，或(b)通過用一種溶劑分解或氫解試劑處理，一種式I的化合物從一種它的功能衍生物中釋放出來，和/或在于式1化合物的一個或多個基團R和/或R2轉(zhuǎn)化為一個或多個不同的基團R和/或R2，和/或式1的一種酸或堿轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。
在上文和下文中，除非有特別的注明外，基團或參數(shù)R、R1-R16、A、Ar、Het1、Het2、鹵素、K、m、n、p、t和E如式1中所定義。
如果式I的化合物含有幾個符號相同的基團(例如A，鏈烯基、炔基、Ar、R6、R7或Het2)，它們可以是同一或互不相同的基團。
在以上各式中，A有1-6，優(yōu)選1、2、3或4個碳原子。A優(yōu)選甲基、要不然是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基或戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-，或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。鏈烯基優(yōu)選乙烯基、丙-1-烯基，丙-2-烯基或丁-1-烯基或戊-1-烯基或己-1-烯基。炔基優(yōu)選乙炔基、丙-1-炔基、或丙-2-炔基、或丁-1-炔基、戊-1-炔基、己-1-炔基。如果式I化合物中存在幾個基團A、鏈烯基或炔基，它們可以相同或相互不同。
鹵素優(yōu)選F、Cl或Br，要不然是I。
R是衍生自3H-咪唑并[4，5-c]-吡啶(“3H-IP”)的基團，或更確地說，2-R3-4-氧代-5-R4-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基。
Ar優(yōu)選非取代的或更一進，如所指出的，單取代的苯基；詳細地說優(yōu)選苯基、o-，m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙基苯基、o-，m-或p-三氟甲基苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基苯基、o-，m-或p-二氟甲氧基苯基、o-，m-或p-三氟甲氧基苯基、o-，m-，或p-羧基苯基、o-，m-或p-甲氧基羰基苯基，o-，m-或p-乙氧基羰基苯基，o-，m-或p-氨基甲?；?，o-，m-或p-(N-甲基氨基甲?；?苯基、o-，m-，或p-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基、o-，m-，或p-羥甲基苯基、o-，m-或p-甲氧甲基苯基、o-，m-或p-氰基苯基、o-，m-或p-硝基苯基、o-，m-或p-氨基苯基、o-，m-或p-甲基氨基苯基、o-，m-，或p-二甲基氨基苯基、o-，m-，或p-三氟乙酰氨基苯基、o-，m-或p-甲氧羰基氨基苯基、o-，m-或p-乙氧羰基氨基苯基、o-，m-或p-甲基亞磺酰氨基苯基、o-，m-或p-三氟甲基亞磺酰氨基，o-，m-，或p-氟苯基，o-，m-或p-氯苯基、o-，m-，或p-溴苯基、o-，m-或p-(1H-四唑-5-基)苯基、還優(yōu)選2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基。
Het1優(yōu)選四氫-2或-3-呋喃基、四氫-2-或-3-噻吩基、1-，2-，3-或3-吡咯烷基、2-，3-，4-或5-惡唑烷基、2-，3-，4-或5-噻唑烷基、1-，2-，3-，4-或5-咪唑烷基、2-，3-或4-四氫吡喃基、2-，3-或4-四氫噻喃基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、1-，2-或3-哌嗪基、1-甲基-2-或-3-吡咯烷基、1-甲基-2-，-3-或-4-哌啶基、4-甲基-2-或-3-嗎啉基、1-甲基-2-，-3-或-4-哌嗪基、1-苯基-2-或-3-吡咯烷基、1-苯基-2-，-3-，或-4-哌啶基、4-苯基-2-或-3-嗎啉基、1-苯基-2-，-3-或4-哌嗪基、2-氧代-3-，-4-或-5-惡唑烷基、2-氧代-3-，-4-或-5-噻唑烷基、2-氧代-1-，-3-，-4-或-5-咪唑烷基、2，4-二氧代-1-，-3-或-5-咪唑烷基、2-氧代-3-苯基-4-或-5-惡唑烷基、2-氧代-3-o-，-m-或-p-甲苯基-4-或-5-惡唑烷基、2-羥基-亞氨基-3-，-4-或-5-惡唑烷基、2-甲氧亞氨基-3-，-4-或-5-惡唑烷基、2-羥亞氨基-4-氧代-3-或-5-惡唑烷基、2-甲氧亞氨基-4-氧代-3-或-5-惡唑烷基。
Het2優(yōu)選呋喃-2-或-3-基、噻吩-2-或-3-基、吡咯-1-，-2-或-3-基、咪唑-1-，-2-，-4-或-5-基、吡唑-1-，-3-，-4-或-5-基、惡唑-2-，-4-或-5-基、異惡唑-3-、-4-或-5-基、噻唑-2-，-4-或-5-基、異噻唑-3-，-4-或-5-基、吡啶-2-，-3-或-4-基或吡啶-2-，-4-，-5-或-6-基，或優(yōu)選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1，2，3-惡二唑-4-或-5-基、1，2，4-惡二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-4-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、噠嗪-3-或-4-基、吡嗪基、苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基、苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基、吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基、異吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基、苯并咪唑-1-，-2-，-4-，或-5-基、苯并吡唑-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，苯并惡唑-2-，-4，-5-，-6-或-7-基、苯并異惡唑-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基、苯并噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基、苯并異噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基、苯并-2，1，3-惡二唑-4-，-5-，-6-，或-7-基、喹啉-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基、異喹啉-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基、肉啉-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基、喹唑啉-2-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-，-3-，-5-，-6-或-7-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-，-2-，-4-，-6-或-7-基或3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-，-3-，-4-，-6-或-7-基。
術(shù)語“Het2”還包括同系基團，其中雜芳環(huán)被一個或更多個的，優(yōu)選1或2個基團A、優(yōu)選甲基和/或乙基基團所取代，例如3-，4-或5-甲基呋喃-2-基、2-，4-或5-甲基呋喃-3-基、2，4-二甲基呋喃-3-基、3-，4-或5-甲基噻吩-2-基、3-甲基-5-叔丁基噻吩-2基、2-，4-或5-甲基噻吩-3-基、2-或3-甲基吡咯-1-基、1-，3-，4-或5-甲基吡咯-2基、3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2基、2-，4-或5-甲基咪唑-1-基、4-甲基吡唑-5-基、4-或5-甲基異惡唑-3-基、3-或5-甲基異惡唑-4-基、3-或4-甲基異惡唑-5-基、3，4-二甲基異惡唑-5-基、4-或5-甲基噻唑-2-基、4-或5-乙基噻唑-2-基、2-或5-甲基噻唑-4-基、2-或4-甲基噻唑-5-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、3-，4-，5-或6-甲基吡啶-2-基、2-，4-，5-或6-甲基吡啶-3-基、2-或3-甲基吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、4，5-二甲基吡啶-2-基、2-，5-或6-甲基吡啶-4-基、2，6-二甲基吡啶-4-基、3-，4-，5-，6-或7-甲基苯并呋喃-2-基、2-乙基苯并呋喃-3-基、3-，4-，5-，6-或7-甲基苯并噻吩-2-基、3-乙基苯并噻吩-2-基、1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基吲哚-3-基、1-甲基-苯并咪唑-5-或-6-基或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。
基團-CKH2K-，-CnH2n-，-CpH2p-及-CtH2t-是優(yōu)選直鏈并因此優(yōu)選-(CH2)n-，-(CH2)K-，-(CH2)P-及-(CH2)t-，尤其優(yōu)選-CH2-，-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-，但也選，例如，-CH(CH3)-，-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。參數(shù)K也可優(yōu)選0，這樣就不存在基團-CKH2K。
基團R1優(yōu)選F。
基團R3優(yōu)選直鏈及優(yōu)選A，尤其是乙基，丙基或丁基，甲基、戊基或己基，及有3-7個C原子的環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙烷基，環(huán)丁烷基，環(huán)戊烷基，環(huán)己烷基，環(huán)庚烷基，此外尤其優(yōu)選有3-6個C原子的鏈烯基，尤其是烯丙基或1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基或1-己烯基；炔基優(yōu)選含3-6個C原子，尤其是炔丙基或1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基或1-己炔基；環(huán)烷基烷基優(yōu)選含4-8個C原子，尤其是環(huán)丙基甲基，1-或2-環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基；烷氧基優(yōu)選含1-4個C原子，諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基；烷氧基烷基優(yōu)選含2-5個C原子，諸如甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，2-甲氧基-乙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基；烷基硫基優(yōu)選含有1-4個C原子，諸如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異丁硫基；烷基硫基烷基優(yōu)選含2-5個C原子，諸如，甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，2-甲硫基乙基，3-甲硫基丙基及2-乙硫基乙基。
基團R4優(yōu)選H；R8，尤其CH3，CF3，C2H5，C2F5，CH2CF3，C3H7，CH2CH2CF3，C4H9；Ar-C2-C6-鏈烯基，例如肉桂基；在鏈烯基部分被COOA取代的Ar-C2-C6-鏈烯基，例如3-乙氧基羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基；-CnH2n-R9(具體優(yōu)選-CH2-R8)，尤其-CnH2n-C3-C8-環(huán)烷基(諸如環(huán)丙基甲基)，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，-CnH2n-CN(諸如氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基)，CnH2n-COOA(諸如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，2-甲氧基-羰基乙基，2-乙氧基羰基乙基)，-CnH2n-COOH(諸如羧基甲基，2-羧基乙基，3-羧基-丙基)，-CnH2n-Ar(諸如苯甲基，1-或2-苯基乙基，1-，2，或3-苯基丙基，1-，2-，3-或4-苯基丁基，o-，m-或p-氟苯甲基，(優(yōu)選)o-，m-或p-氯苯甲基，o-，m-或p-溴苯甲基，o-，m-或p-甲基苯甲基，o-，m-或p-三氟-甲基苯甲基，o，m-或p-甲氧基羰基苯甲基，o，m-或p-乙氧基羰基苯甲基，o，m-或p-氰基苯甲基，o，m-或p-羧基苯甲基，o，m-或p-硝基苯甲基，o，m-或p-氨基苯甲基，o，m-或p-三氟乙酰氨基苯甲基，o，m-或p-三氟甲基亞磺酰氨基苯甲基，o，m-或p-(1H-四唑-5-基)苯甲基，2-氯-6-硝基苯甲基)；-CnH2n-Het1(優(yōu)選-CH2-Het1諸如-CH2-(2-氧代-3-Ar-惡唑烷-5-基)，例如，2-氧代-3-m-甲苯基-惡唑烷-5-基甲基)；-CnH2n-Het2(優(yōu)選-CH2-Het2諸如2-或3-呋喃基甲基，2-或3-噻唑基甲基，5-異惡唑基甲基，5-甲基-3-異惡唑基甲基，2-，3-或4-吡啶基甲基，吡嗪基甲基，2-，4-，5-或6-嘧啶基甲基，3-或4-噠嗪基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基-甲基)；-CnH2n-(1H-四唑-5-基)(諸如1H-四唑-5-基甲基)，2-(1H-四唑-5-基)乙基，3-(1H-四唑-5-基-丙基；-CnH2n-CONR6R7(其中n優(yōu)選1或2，R6優(yōu)選H或A及R7優(yōu)選H，A、Ar，ArCnH2n或Het2，諸如氨基甲酰基甲基，2-氨基甲?；一?，N-甲基氨基甲酰基-甲基，2-N-甲基氨基甲酰基乙基，N-乙基氨基甲?；?甲基，2-N-乙基氨基甲酰基乙基，N-丙基氨基甲酰基-甲基，2-N丙基氨基甲基酰基乙基，N-異丙基氨基甲酰基-甲基，N-丁基氨基甲?；谆?，2-N-丁基氨基甲?；一?，N-異丁基氨基甲?；谆?，N-仲丁基氨基甲?；?甲基，N-叔丁氧基氨基甲?；谆琋，N-二甲基-氨基甲?；谆?-N，N-二甲基氨基甲?；一?，N-甲基-N-乙基氨基甲?；谆?，N，N-二乙基-氨基甲酰基-甲基，N，N-二丙基氨基甲?；?甲基，N，N-二異丙基-氨基甲酰基甲基，N，N-二丁基氨基甲?；?甲基；還例如，吡咯烷基羰基甲基，哌啶子基羰基甲基，嗎啉代羰基甲基)；-CnH2n-CO-NHAr，例如，N-苯基氨基甲酰基甲基，2-N-苯基氨基甲?；一琋-o-m-o或-p-甲苯基氨基甲?；谆?，N-o-，m-或-p-三氟甲基苯基氨基甲酰基甲基，N-o-，-m-或-p-羧基苯基氨基甲酰基甲基，N-o-，-m-或-p-乙氧基羰基苯基氨基甲?；谆?，N-o-，-m-或p-氟苯基氨基甲?；谆?，N-o-，-m-或-p-氯-苯基氨基甲?；琋-(2，3-，N-(2，4-，N-(2，5-，N-(2，6-，N-(3，4-或N-(3，5-二-甲基苯基)氨基甲?；谆?-N-(2，3-，2-N-(2，4-，2-N-(2，5-，2-N-(2，6-，2-N-(3，4-或2-N-(3，5-二-甲基苯基)氨基甲?；一?CnH2n-CO-NH-Het2，例如，N-(2-，N-(3-或N-(4-吡啶基)-氨基甲?；谆?，2-N-(2-吡啶基)-氨基甲?；一?，N-(2-或N-(3-噻吩基)-氨基甲?；谆?；-CnH2n-CO-NAAr例如，N-甲基-N-苯基氨基甲?；谆?，2-N-甲基-N-苯基氨基甲?；?乙基，N-乙基-N-苯基氨基甲酰基甲基；-CnH2n-CO-NA(CnH2n-Ar)，例如，N-甲基-N-苯甲基氨基甲?；谆?，N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲?；谆?，N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲?；谆?-N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲?；一?；-CnH2n-CO-N(Ar)2，例如，N，N-二苯基氨基甲?；谆?CnH2n-CO-R8(優(yōu)選-CH2-CO-R8諸如2-氧代丙基，2-氧代丁基，3-氧代丁基，3-甲基-2-氧代丁基，3，3-二甲基-2-氧代丁基，3，3，3-三氟-2-氧代丙基，3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基)；-CnH2n-CO-Ar(優(yōu)選-CH2-CO-Ar諸如苯甲酰甲基(＝2-氧代-2-苯基乙基)，o-，m-或p-甲基苯甲酰甲基，o-，m-或p-乙基苯甲酰甲基，o-，m-或p-三氟甲基苯甲酰甲基，o-，m-或p-甲氧基苯甲酰甲基，o-，m-或p-乙氧基苯甲酰甲基，o-，m-或p-(二氟甲氧基)-苯甲酰甲基，o-，m-或p-(三氟甲氧基)-苯甲酰甲基，o-，m-或p-羧基-苯甲酰甲基，o-，m-或p-甲氧基羰基苯甲酰甲基，o-，m-或p-乙氧基羰基苯甲酰甲基，o-，m-或p-氰基苯甲酰甲基，o-，m-或p-硝基苯甲酰甲基，o-，m-或p-氨基苯甲酰甲基，o-，m-或p-乙酰氨基苯甲酰甲基，o-，m-或p-三氟乙酰氨基苯甲酰甲基，o-，m-或p-甲基-亞磺酰氨基苯甲酰甲基，o-，m-或p-三氟甲基亞磺酰氨基苯甲酰甲基，o-，m-或p-(1H-四唑-5基)苯甲酰甲基)；-CnH2n-CO-Het2(優(yōu)選-CH2-CO-Het2諸如2-糠酰甲基，2-噻吩甲酰甲基，甲基吡啶酰基甲基(picolinoylmethyl)，煙酰甲基，異煙酰甲基，吡嗪-羰基甲基，2-，4-，5-或6-嘧啶羰基甲基，3-或4-噠嗪羰基甲基，苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰基甲基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰基甲基，吲哚-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰基甲基)；-CnH2n-CO-CH2-NO2，例如3-硝基-2-氧代丙基，4-硝基-3-氧代丙基；-(CH2)t-CO-CnH2n-NH-COOA，例如4-BOC-氨基-2-氧代丁基，5-BOC-氨基-2-氧代戊基，6-BOC-氨基-2-氧代己基；CnH2n-CO-CnH2n-NH2，例如3-氨基-2-氧代丙基，4-氨基-2-氧代丁基，5-氨基-2-氧代戊基，6-氨基-2-氧代己基，4-氨基-3-氧代丁基；-CnH2n-CO-NH-SO2Ar，例如N-苯基磺?；?氨基甲酰基甲基；-CnH2n-C(＝NR12)-A(優(yōu)選-CH2-C(＝NR12)-A-諸如-CH2(＝NOH)-CH3，-CH2-C(＝NOCH3)-C(CH3)3；-CnH2n-S-A，例如甲硫基甲基；-CnH2n-S-Ar，例如苯基硫基甲基；-CnH2n-SO-A，甲基亞磺酰甲基；-CnH2n-SO2-A，例如甲基磺酰甲基；-CnH2n-SO-Ar，例如苯基亞磺酰甲基；-CnH2n-SO2-Ar，例如苯基磺酰甲基；-CnH2n-S-Het2，例如(2-噻吩基)硫代甲基；-CnH2n-SO-Het2，例如(2-吡啶基)亞磺酰基甲基；-CnH2n-SO2-Het2，例如(2-，(3-或(4-吡啶基)磺酰甲基；-CH(COOA)-Ar，例如α-甲氧基羰基芐基，α-乙氧基羰基芐基，α-異丙氧基羰基芐基；-CH(CON(A)2)-Ar，例如α-(N，N-二甲基氨基甲酰基)芐基。
基團R5優(yōu)選A，尤其甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，己基或4-甲基戊基；OA，尤其乙氧基，丙氧基，甲氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，3-甲基丁氧基，環(huán)烷基，尤其環(huán)丙烷；環(huán)烷基烷基，尤其環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丙基乙基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己基乙基，Ar-烷基，尤其芐基或2-苯基乙基；Ar-氧烷基，尤其苯氧基甲基；Ar-烷氧基，尤其芐氧基，2-苯基乙氧基。
基團R6和R7優(yōu)選H或A，R6還優(yōu)選Ar，Ar-CnH2n或Het2。
更進一步優(yōu)選的基團-NR6R7是那些其中R6和R7一起為含2-5個C原子的亞烷基鏈的基團，它可如所指示的那樣被取代和/或被O或-NR16-所中斷。這一類型尤其優(yōu)選的基團-NR6R7，例如氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基(1位基)，-2-氧代吡咯烷基，2-烷氧基羰基-吡咯烷基(其中烷氧基含1-4個C原子)，諸如2-甲氧基羰基吡咯烷基或2-乙氧基羰基吡咯烷基，2-或3-烷酰基氨基吡咯烷基諸如2-或3-乙酰氨基-吡咯烷基，2-，3-或尤其4-氧代哌啶子基，2-，3-或尤其4-Ar-哌啶子基諸如2-，3-或4-苯基哌啶子基，4-o-，4-m-或4-p-甲氧基苯基-哌啶子基，4-o-，4-m-或4-p-硝基苯基哌啶子基，4-o-，4-m-或4-p-氯苯基哌啶子基，3-羥基-甲基-4-p-氯苯基哌啶子基，2-，3-或4-(2-噻吩基)哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二乙基氨基甲?；哙ぷ踊?-，3-或4-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-苯甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-p-甲氧基苯甲?；哙ぷ踊?，4-甲基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-o-，4-m-或4-p-甲氧基苯基-哌嗪基，4-o-，4-m-或4-p-硝基苯基哌嗪基，4-o-，4-m-或4-p-氯苯基哌嗪基，4-(2-嘧啶基)哌嗪基，4-甲氧基羰基哌嗪基，4-乙氧基羰基哌嗪基，4-BOC-哌嗪基，4-苯基-磺酰哌嗪基，4-p-甲苯磺酰哌嗪基，4-o-，4-m-或4-p-氟苯基磺酰哌嗪基。
基團R8優(yōu)選含1，2或3個C原子及優(yōu)選甲基，乙基，三氟甲基，五氟乙基，2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。
R9優(yōu)選Ar，-COOA，-COOH或-CO-NR6R7，還優(yōu)選-CO-R8，-CO-Ar，-CO-R14或-C(＝NR12)-A。
R10優(yōu)選COOH或COOA。
R11優(yōu)選Ar，尤其苯基R12優(yōu)選OH或OR16，尤其OA。
R13優(yōu)選A。
R14優(yōu)選-CnH2n-NO2或-CnH2n-NR6R7，尤其-CnH2n-NH2。
R15優(yōu)選H，還有含1—4個C原子的A。
R16優(yōu)選H或A。
參數(shù)K優(yōu)選0或1。參數(shù)m優(yōu)選0或2。參數(shù)n優(yōu)選1，還優(yōu)選2，3或4。參數(shù)p優(yōu)選1或2。
式1化合物可具有一個或更多個手性中心，且因此可以不同的形式存在(旋光的或非旋光的)。式I包括所有這些形式。
據(jù)此本發(fā)明尤其涉及那些至少有一個上述基團具有上述優(yōu)選意義的式I化合物?；衔锏囊恍﹥?yōu)選基團可用下列相應(yīng)于式I的部分式Ia至Ie來表示，其中沒有更精確定義的基團則沿用式I中的定義，除了在Ia中R1是F，Cl或Br；在Ib中R1為F；在IC中R1為F，Cl或Br及R5為-CtH2t-環(huán)戊基或-CtH2t-Ar；在Id中R1為F及R5為-CtH2t-(C3-C8-環(huán)烷基)或-CtH2t-Ar；在Ie中R1為F及R5為-CH2CH2-環(huán)戊基或-CH2CH2C6H5。
在這些部分式中，優(yōu)選那些R3為各含3—6個C原子的A或鏈烯基或環(huán)丙基的化合物。化合物的其它優(yōu)選基團有式I及以上給出的其它化學式，除了基團R4定義如下(a)鏈烯基-Ar，其中在鏈烯基部分有2—6個C原子，(b)-CnH2n-R9，(c)-CnH2n-Ar，(d)-CnH2n-CO-NR6R7，(e)-CH2-CO-NR6R7，其中R6及R7各為H，A或苯基，(f)-CH2-CO-NR6R7，其中R6和R7一起為含2-5個C原子的亞烷基，且可被羰基氧，Ar，Het2，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2O，-SO2-Ar及/或-NH-CO-A單取代或多取代及/或被O或-NR16-所間斷，
(g)-CH2-CO-NR6R7，其中-NR6R7是吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，(h)H，(i)A，(j)-CH2Ar，(k)-CH2COOH，(1)-CH2COOA，(m)-CH2-CO-Ar，(n)-CH2-噻吩基，(o)肉桂基，(p)-CH(COOA)-Ar，(q)-CH2-S(O)m-Ar，(r)-CH2-S-Ar，(s)-CH2-SO2Ar。
式I的化合物及用于制備它們的起始物質(zhì)通過本身已知的方法來制備，諸如那些在文獻中所描述的方法(例如在權(quán)威著作象Houben—Weyl，Methoden der organischen Chemie(Methode of OrganicChemistry)，Geerg—Thieme—Verlag，Stuttgat，但尤其在歐洲專利申請A2—0 430 709，及美國專利4880804)，在已知的及適合于所述反應(yīng)的條件下，利用這里沒有更詳細提到的已知變替方法是可能的。
如需要的話，起始物質(zhì)可就地形成，以便它們不從反應(yīng)混合物中分離出來，但立即進一步反應(yīng)生成式I化合物。
(a)式I的化合物可優(yōu)選通過相應(yīng)于式I的、但含一個-SO2NH2基團以取代一個R2基團的化合物的N-?；饔脕淼玫剑线m的?；瘎槔缡紼-CO-R5的化合物，其中E是離去基團，優(yōu)選Cl，Br，I或一功能活性的改性O(shè)H基團，諸如有1—6個C原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺?；趸?或有6—10個C原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基-或p-甲苯基磺酰基氧基)。這種化合物的例子有氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯；乙酰氯，環(huán)丙烷羰基氯，苯甲酰氟，苯基乙酰氯，3-苯基丙酰基氯，環(huán)戊基乙酰基氯，3-環(huán)戊基丙?；?。
反應(yīng)一般在一種或多種堿存在的情況下有利地在0—100℃溫度內(nèi)進行，堿優(yōu)選叔胺，例如三乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶。過量的胺還可用作溶劑。
(b)還可能通過溶劑分解作用(例如水解)或氫解作用從它的功能衍生物中釋放出式I化合物。
因此含(至少)一個COOH基團的式I的羧酸可通過相應(yīng)的烷基酯的皂化作用來得到，例如用NaOH或KOH水溶液，添加或不添加一種惰性有機溶劑諸如甲醇，乙醇，THF或二惡烷，在0—100℃的溫度范圍內(nèi)，或通過相應(yīng)的苯甲基酯氫解，例如用Pd/c在1-200bar壓力范圍內(nèi)，溫度在0—100℃之間，在一種所指出的惰性溶劑中。
起始物質(zhì)，尤其那些式E-CO-R5化合物已為人們所熟知。如果它們不是已知的，則可用已知的物質(zhì)通過已知的方法類似地制得。
也可通過將一個或多個R和/或R2基團轉(zhuǎn)化成其它R和/或R2基團來將一種式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物，例如通過一種式I化合物(R4＝H)與一種式E-R4化合物(其中R4不是H)反應(yīng)或還原硝基成氨基(例如通過用阮內(nèi)鎳或Pd/c在一種惰性溶劑中，諸如甲醇或乙醇進行氫化)，和/或功能改性游離氨基和/或羥基，和/或通過溶劑分解或氫解釋放功能改性的氨基和/或羥基，和/或水解腈基成COOH基，和/或氧化硫醚基成SO或SO2基，例如用H2O2或過酸，諸如3-氯-過苯甲酸和/或?qū)⒁环N含一羰基的式I化合物轉(zhuǎn)化為含一個-C(=NR12)基團的式I化合物，例如通過與一種式H2N-R12的化合物反應(yīng)，諸如氨，羥胺，o-烷基-，o-鏈烯基-，o-炔基-或o-芳基羥胺，氨基腈或式H2N-R13的伯胺，對-羧酸基團進行酯化或酰胺化，例如通過與一種式AOH的醇或一種式HNR6R7或式H2N-CHR15-COOA的胺反應(yīng)。
在式I化合物(R4＝H)的烷基化作用中通過與式E-R4的化合物進行反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選在-惰性溶劑中在約-30至200℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選20—60℃進行，例如一種酰胺諸如DMF，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-氧代六氫嘧啶或六甲基磷酰胺，一種醇諸如甲醇或叔丁醇，一種醚諸如THF或一種鹵代烴諸如二氯甲烷或它們的混合物和/或存在有一種堿金屬醇鹽諸如甲醇鈉或叔丁醇鉀，和/或存在有一種堿金屬的氫化物諸如氫化鈉或氫化鉀，和/或存在有一種堿金屬的碳酸鹽諸如碳酸鈉或碳酸鉀，和/或存在有一種堿金屬的碳酸氫鹽諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或一種叔胺諸如三乙基胺或乙基二異丙基胺。
此外，自由氨基可以慣用方法用一種酰氯或酸酐?；?，或用取代或未取代的烷基鹵，通常在一惰性溶劑中，諸如二氯甲烷或THF，和/或在一種堿諸如三乙基胺或吡啶的存在下，在-60至30℃的溫度范圍內(nèi)進行烷基化。
如果需要的話，式I化合物中的功能改性的氨基和/或羥基可使用慣用方法通過溶劑分解或氫解被釋放。這樣的話，例如一種含一個NHCOR11或COOA基團的式I化合物就可被轉(zhuǎn)化為一種含一個NH2或HOOC基團的式I化合物。COOA基團可例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二惡烷中，在0—100℃范圍內(nèi)被皂化。
在羧酸基的酰胺化過程中，反應(yīng)有利地按照肽合成的慣用方法，例如在Houben—Weyl，1.C.，Volume 15/II，Pages 1—806(1974)所描述的進行。反應(yīng)優(yōu)選在一種脫水劑，例如一種碳化二亞胺諸如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(“DCOI”)、1，1’-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳化二亞胺(“DAPECI’)、還有丙烷膦酸酐(Cf.Angew.Chem.92,129(1980))、二苯基磷?；B氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉的存在下，在一種惰性溶劑，例如一種鹵代烴諸如二氯甲烷、一種醚諸如THF或二惡烷，一種酰胺諸如DMF或二甲基乙酰胺，一種腈諸如乙腈中，于-10至40℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選0—30℃內(nèi)進行。
在反應(yīng)中，可利用羧酸合適的活性衍生物替代羧酸，例如其中活性基團被保護基團在中間保護的那些化合物。酸可以例如以它們的活性酯的方式被利用，這些酯可例如通過加入1-羥基苯并三吡咯或N-羥基琥珀酰亞胺有利地就地形成。
式I的堿可通過用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如通過等當量的堿和酸在一惰性溶劑諸如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)得到。可能用于這一反應(yīng)的酸尤其為那些可生成生理可接受鹽的酸。因而可能用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸諸如氫氯酸或氫溴酸、磷的酸諸如正磷酸、及氨基磺酸，有機酸，尤其脂族酸、脂環(huán)酸，芳脂族，芳族的或雜環(huán)一元的或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、p-甲苯磺酸、萘-單磺酸、萘-二磺酸及十二烷基硫酸。生理可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可用作分離和/或純化式I的化合物。
另一方面，含COOH或例如四唑基的式I化合物可用堿(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鋁鹽，尤其優(yōu)選四唑衍生物的鉀鹽。
式I的化合物可有一個或多個手性中心，因而可以不同的對映或非對映的形式存在，這些形式能用慣用的方法得到分離。式I包含所有的這些形式。
通過混合入合適的劑型和至少一種賦形劑或添加劑以及，如果需要的話，一種或多種有效成份，新穎的式I化合物及其生理可接受的鹽可用于藥物制備的生產(chǎn)。所得到的制劑可用作人的藥物或獸醫(yī)的藥物?？赡艿馁x形劑是適合于腸道的(例如口的或直腸的)或非腸道的給藥或吸入噴霧給藥的有機或無機物質(zhì)，這些物質(zhì)不與新穎的化合物反應(yīng)，例如水、植物油，苯甲醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯，及其它脂肪酸的甘油酯、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物諸如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石及纖維素。片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、汁劑或滴劑、尤其用于口服給藥；抗胃液的特別的包皮片劑及包衣或包殼膠囊很有意義。栓劑用于直腸給藥以及溶液、優(yōu)選油性的或水溶液，還有懸浮液、浮液或移植物用于非腸道給藥。對于吸入噴霧給藥，可用含溶于或懸浮于推進劑氣體混合物中的有效成份的噴劑。這里便于使用微小顆粒形式的有效成份，可向其中向入一種或多種生理上可容的溶劑，例如乙醇。吸入劑溶液可借助于普通的吸入器給藥。新穎的化合物可被凍干，所得的凍干物可用于例如注射制劑的生產(chǎn)。所述的制劑可被消毒和/或可含添加物諸如附腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、色素和/或調(diào)味劑。如果需要的話，還可含有一種或多種其它的有效成份，例如一種或多種維生素、利尿劑或消炎劑。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的給藥一般同其它已知的可從商業(yè)渠道獲得的制劑，例如巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸或enalapril相類似，但尤其類似于美國專利488 0804中所描述的化合物，優(yōu)選劑量范圍在大約1mg—1g內(nèi)，尤其優(yōu)選10—100mg/劑量單位。日劑量優(yōu)選約0.02-10mg/kg，尤其優(yōu)選0.1—1mg/kg(體重)。然而，用于每一病人的特定劑量取決于一很寬的因素變化，例如取決于所用的特定化合物的效能、年齡、體重、總的健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時間和方式、排泄的速率、藥物的配合及所治療疾病的嚴重性。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中，所有的溫度都以℃給出。在下面實施例中“慣用的處理”指如需要的話加入水，如需要的話調(diào)PH值至2—10之間，這取決于最終產(chǎn)物的組成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取并分離出有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并通過硅膠色譜和/或結(jié)晶法純化。
IP＝咪唑并[4，5-c]吡啶，IPS＝咪唑并[4，5-c]吡啶類，硅膠上的Rf值；流動相；乙酸乙酯/甲醇9-1；M+＝質(zhì)譜(EI)-分子峰。
實施例1溶有170mg 3-苯基丙酰氯的2ml吡啶加入到溶有539mg 2-丁基-3-(2’-氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5，N，N-二甲基氨基甲酰甲基-3H-1p[“A”；油性，Rf0.23；它可通過以下步驟得到，首先2-丁基-4-氧代-4，5-二氫-1(或3)H-IP與4’-溴甲基-3-氟二苯基-2-(N-叔丁基)氨磺酰(m.p.148—149℃)反應(yīng)得出2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟二苯-4-基-甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP(“B”；m.p.259—260℃)，得到的反應(yīng)產(chǎn)物繼續(xù)與N，N-二甲基氯乙酰胺/叔丁醇鉀在DMF中于20°反應(yīng)得出2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IP(m.p.177—178—℃)并用CF3COOH/苯甲醚除去叔丁基]和360mg 4-二甲基氨基吡啶的12ml吡啶中，混和物在20°攪拌48小時，加入8ml甲醇，混和物以慣用方法完成處理。得到2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基-甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基-氨基甲?；谆?3H-IP，m.p.204—205℃。
類似地從“A”用戊酰氯己酰氯4-甲基戊酰氯3，3-二甲基丁酰氯庚酰氯5-甲基己酰氯環(huán)丙基羰基氯3-環(huán)戊基丙酰氯苯基乙酰氯氯甲酸乙酯氯甲酸丁酯氯甲酸異丁酯氯甲酸叔丁酯氯甲酸異戊酯(氯甲酸(3-甲基丁基)酯)氯甲酸苯甲基酯苯氧基乙酰氯得到以下的2-丁基-3-(2’-R2-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?3H-IPs-2’-戊?；被酋；?-2’-己酰基氨基磺酰基--2’-(4-甲基戊?；被酋；?-，m.p.112—113°-2’-(3，3-二甲基丁?；被酋；?--2’-庚?；被酋；?-2’-(5-甲基己?；被酋；?--2’-環(huán)丙基羰基氨基磺?；?-2’-(3-環(huán)戊基丙酰基氨基磺?；?-，Rf0.39-2’-苯基乙?；被酋；?-2’-(N-乙氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-丁氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-異丁氧基羰基氨基磺酰基)--2’-(N-叔丁氧基羰基氨基磺?；?-
-2’-(N-異戊氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-苯甲氧基羰基氨基磺?；?--2’-苯氧基乙?；被酋；?。
類似地用相應(yīng)的鹵化物(例如乙基溴)從“B”可獲得以下的2-丁基-3-(2’-(N-叔丁基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IPs-5-乙基--5-丙基--5-丁基--5-甲氧基羰基甲基--5-乙氧基羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基--5-N-乙基氨基甲?；谆?-5-N-丁基氨基甲?；谆?-5-N，N-二乙基氨基甲?；谆?-5-N-苯基氨基甲酰基甲基--5-(2-N-乙基氨基甲?；一?--5-(2-N-丁基氨基甲酰基乙基)--5-(2-N，N-二甲基氨基甲?；一?--5-(2-N-苯基氨基甲?；一?--5-(2-氧代丙基)--5-(3-氧代丁基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-苯甲酰甲基-
-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰基甲基--5-哌啶子基羰基甲基--5-嗎啉代羰基甲基--5-苯甲基--5-(2-甲氧基羰基苯甲基)--5-(2-乙氧基羰基苯甲基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-(α-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯甲基)--5-(2-氧代己基)--5-苯甲?；一?-5-N-叔丁基氨基甲?；谆?-5-(α-異丙氧基羰基苯甲基)--5-苯基硫代甲基--5-苯基亞磺?；谆?-5-N-苯甲基氨基甲?；谆?-5-N-丙基氨基甲?；谆?-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?-5-N-苯基氨基甲?；谆?，從中得到以下2-丁基-3-(2’-(氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IPs-5-乙基--5-丙基--5-丁基-
-5-甲氧基羰基甲基--5-乙氧基羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基--5-N-乙基氨基甲?；谆?-5-N-丁基氨基甲酰基甲基--5-N，N-二乙基氨基甲酰基甲基--5-N-苯基氨基甲?；谆?-5-(2-N-乙基氨基甲?；一?--5-(2-N-丁基氨基甲酰基乙基)--5-(2-N，N-二甲基氨基甲?；一?--5-(2-N-苯基氨基甲?；一?--5-(2-氧代丙基)--5-(3-氧代丁基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-(吡咯烷基羰基甲基)--5-(哌啶子基羰基甲基)--5-(嗎啉代羰基甲基)--5-苯甲基--5-(2-甲氧基羰基苯甲基)--5-(2-乙氧基羰基苯甲基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-(α-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯甲基)-
-5-(2-氧代己基)--5-苯甲?；一?-5-N-叔丁基氨基甲酰基甲基--5-(α-異丙氧基羰基苯甲基)--5-苯基硫代甲基--5-苯基亞磺?；谆?-5-N-苯甲基氨基甲酰基甲基--5-N-丙基氨基甲?；谆?-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?-5-N-戊基氨基甲酰基甲基-，以及用3-苯基丙酰基氯從中得到以下2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IPs-5-乙基--5-丙基--5-丁基--5-甲氧基羰基甲基-，Rf(乙酸乙酯)，0.44；M+658-5-乙氧基羰基甲基-，m.p.125-126°-5-氨基甲酰基甲基--5-N-乙基氨基甲?；谆?，-5-N-丁基氨基甲酰基甲基-，Rf0.55；M+699-5-N，N-二乙基氨基甲酰基甲基-，m.p.157-158°-5-N-苯基氨基甲酰基甲基--5-(2-N-乙基氨基甲?；一?-
-5-(2-N-丁基氨基甲?；一?--5-(2-N，N-二甲基氨基甲?；一?--5-(2-N-苯基氨基甲?；一?--5-(2-氧代丙基)-，Rf0.75；M+642-5-(3-氧代丁基)-，-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-，m.p.126—127°-5-苯甲酰甲基-，m.p.144—145°-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰基甲基--5-哌啶子基羰基甲基m.p.204—205°--5-嗎啉代羰基甲基--5-苯甲基-，m.p.121—122°-5-(2-甲氧基羰基苯甲基)--5-(2-乙氧基羰基苯甲基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-(α-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯甲基)--5-(2-氧代己基)-，m.p.89—90°-5-苯甲?；一?，m.p.67—68°-5-N-叔丁基氨基甲?；谆?，m.p.116—117°-5-(α-異丙氧基羰基苯甲基)--5-苯基硫代甲基--5-苯基亞磺?；谆?-5-N-苯甲基氨基甲?；谆?，m.p.128—129°-5-N-丙基氨基甲酰基甲基-，m.p.125—126°
-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?，m.p.127-128°-5-N-戊基氨基甲酰基甲基-。
實施例2類似于實施例1，2-乙基-3-(2’-(3-苯基丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基-甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；?甲基-3H-IP(m.p.226—227°)可通過用3-苯基丙?；葟?-乙基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?3H-IP(可通過2-乙基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-IP、2-乙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-1P和2-乙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?3H-IP獲得)得到。
類似地用例I中所指的?；瓤傻玫揭韵碌?-乙基-3-(2’-R2-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?3H-IPs-2’-戊?；被酋；?-2’-己?；被酋；?-2’-(4-甲基戊?；被酋；?-，-2’-(3，3-二甲基丁?；被酋；?--2’-庚?；被酋；?-2’-(5-甲基己?；被酋；?--2’-環(huán)丙基羰基氨基磺?；?
-2’-(3-環(huán)戊基丙?；被酋；?-，-2’-苯基乙?；被酋；?-2’-(N-乙氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-丁氧基羰基氨基磺酰基)--2’-(N-異丁氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-叔丁氧基羰基氨基磺酰基)--2’-(N-異戊氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-苯甲氧基羰基氨基磺酰基)--2’-苯氧基乙?；被酋；?。
實施例3類似于實施例1，2-丙基-3-(2’-(3-苯基丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；?甲基-3H-IP(m.p.202—203°)可通過用3-苯基丙酰基氯由2-丙基-3-(2’-氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IP(可通過2-丙基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-IP、2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟-二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP以及2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?3H-IP)得到。
類似地用實施例I中的?；瓤傻玫饺缦碌?-丙基-3-(2’-R2-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲?；?甲基-3H-IPs
-2’-戊?；被酋；?-2’-己?；被酋；?-2’-(4-甲基戊酰基氨基磺?；?-，-2’-(3，3-二甲基丁?；被酋；?--2’-庚酰基氨基磺?；?-2’-(5-甲基己酰基氨基磺?；?--2’-環(huán)丙基羰基氨基磺?；?-2’-(3-環(huán)戊基丙酰基氨基磺?；?-，-2’-苯基乙?；被酋；?-2’-(N-乙氧基羰基氨基磺酰基)--2’-(N-丁氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-異丁氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-叔丁氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-異戊氧基羰基氨基磺?；?--2’-(N-苯甲氧基羰基氨基磺?；?--2’-苯氧基乙?；被酋；?。
實施例4類似于實施例1，2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP可由2-丁基-3-(2’-氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP(它可由“B”通過用CF3COOH/苯甲醚除去叔丁基而獲得)及3-苯基丙?；全@得。
類似地可得到2-丁基-3-(2’-(3-環(huán)戊基丙氧基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP。
實施例5溶有1g2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-苯甲氧基羰基甲基-3H-IP(由“B”與氯乙酸苯甲基酯反應(yīng)，隨后除去叔丁基且用3-苯基丙酰基氯?；玫?的25ml甲醇溶液于常壓下20℃時在0.2g 5％Pd/C上加氫至完全?；旌臀镞^濾且蒸發(fā)，則得到2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-羧基甲基-3H-IP，m.p.131-132°。
實施例6溶有5.80g 2-丁基-3-(2’-(3-環(huán)戊基丙酰基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP(見實施例4)的35m1 DMF溶液于20°在攪拌情況下用2.5g叔丁醇鉀處理。攪拌45分鐘之后，滴加入15ml溶有1.27g苯甲基氯的DMF溶液。混和物于20°進一步攪拌16小時且以“慣用方式完成”，就得到2-丁基-3-(2’-(3-環(huán)戊基-丙酰基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-苯甲基-3H-IP。
類似地可得到2-丁基-3-(2’-(3-環(huán)戊基丙酰基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R3-3H-1Ps用乙基碘-5-乙基-
用溴乙酸甲基酯-5-甲氧基羰基甲基-用溴乙酸乙基酯-5-乙氧基羰基甲基-用溴乙酸叔丁基酯-5-叔丁氧基羰基甲基-用溴乙酰胺-5-氨基甲?；谆?用N，N-二甲基氯乙酰胺-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆琑f0.39用N，N-二乙基氯乙酰胺-5-N，N-二乙基氨基甲?；谆?用N，N-二苯基氯乙酰胺-5-N，N-二苯基氨基甲?；谆?用N-苯基氯乙酰胺-5-N-苯基氨基甲酰基甲基-用N-甲基-N-苯基氯乙酰胺-5-N-甲基-N-苯基氨基甲?；谆?用溴丙酮-5-(2-氧代丙基)-用2-氧代-3，3-二甲基丁基溴-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-用苯甲酰甲基溴-5-苯甲酰甲基-
用2-甲氧基苯甲酰甲基溴-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-用溴乙酸吡咯烷化物-5-吡咯烷基羰基甲基-用溴乙酸哌啶化物-5-哌啶子基羰基甲基-用溴乙酸嗎啉-5-嗎啉代羰基甲基-用2-溴甲基苯甲酸乙酯-5-(2-乙氧基羰基苯甲基)-用2-氯苯甲基溴-5-(2-氯苯甲基)-用2-噻吩基甲基氯-5-(2-噻吩基甲基)-用α-溴苯基乙酸甲酯-5-α-甲氧基羰基苯甲基)-用α-溴苯基乙酸異丙酯-5-(α-異丙氧基羰基苯甲基)-用α-溴-(N，N-二甲基)苯基乙酰胺-5-(α-N，N-二甲基氨基甲?；?-苯甲基)-用苯基硫代甲基氯-5-苯基硫代甲基-用苯基磺酰基甲基氯-5-苯基磺?；谆?。
實施例7由1g 2-丁基-3-(2’-(3-苯基-丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-乙氧基羰基甲基-3H-IP、12m1 2N NaOH水溶液及48m1甲醇組成的混和物于20°攪拌48小時，接著蒸發(fā)?；旌臀镉名}酸/二氯甲烷以慣用方式完成處理，就得到2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP-5-乙酸。
實施例8類似于實施例3，2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-IP(“C”)可通過2-丙基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-IP與4’-溴甲基-3-氟二苯基-2-(N-叔丁基)磺胺反應(yīng)得到。通過“C”與適當?shù)柠u化物反應(yīng)可得到化合物2-丙基-3-(2’-(N-叔丁基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP，其中R4為-N-叔丁基氨基甲酰基甲基--哌啶子基羰基甲基--N-丁基氨基甲?；谆?-N-丙基氨基甲酰基甲基--N-戊基氨基甲?；谆?-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基--N-(3-甲基丁基)氨基甲?；谆?-N-(4-甲基戊基)氨基甲酰基甲基-
從中得到以下2-丙基-3-(2’-氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP化合物，其中R4為-N-叔丁基氨基甲酰基甲基--哌啶子基羰基甲基--N-丁基氨基甲?；谆?-N-丙基氨基甲?；谆?-N-戊基氨基甲?；谆?-N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?-N-(3-甲基丁基)氨基甲?；谆?-N-(4-甲基戊基)氨基甲酰基甲基-用3-苯基丙?；葟闹械玫揭韵?-丙基-3-(2’-(3-苯基丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP化合物-5-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-，m.p.109—110°-5-哌啶子基羰基甲基-，m.p.206—207°-5-N-丁基氨基甲酰基甲基-，m.p.121—122°-5-N-丙基氨基甲?；谆?，m.p.167—168°-5-N-戊基氨基甲?；谆?，m.p.131—132°-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?，m.p.124—125°-5-N-(3-甲基丁基)氮基甲?；谆?，m.p.107—108°-5-N-(4-甲基戊基)氨基甲?；谆?，m.p.75—76°。
實施例9類似于實施例1，2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N-丁基氨基甲?；谆?3H-IP(“D”)可通過“B”與N-丁基氯乙酰胺反應(yīng)得到。通過從“D”中除去叔丁基后與4-甲基戊?；确磻?yīng)，就得到2-丁基-3-(2’-(4-甲基戊?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N-丁基氨基甲?；?甲基-3H-IP，M+＝680；Rf0.54。
實施例10類似于實施例1，2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-哌啶子基羰基甲基-3H-IP可通過“B”與哌啶子基-N-羰基甲基氯反應(yīng)得到。通過除去叔丁基且與氯甲酸苯甲酯反應(yīng)從中可得到2-丁基-3-(2’-苯甲氧基-羰基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-哌啶子基羰基甲基-3H-IP，m.p.173—174°。
類似地，通過“B”與適當?shù)柠u化物(例如N，N-二乙基氯乙酰胺)反應(yīng)，得到以下的2-丁基-3-(2’-(N-叔丁基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP化合物，其中R4為-N，N-二乙基氨基甲?；谆?-N，N-二甲基氨基甲?；谆?-N-叔丁基氨基甲酰基甲基--N-丁基氨基甲?；谆?-N-丙基氨基甲酰基甲基--N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?
-N-(3-甲基丁基)氨基甲?；谆?，從中得到以下2-丁基-3-(2’-氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP化合物，其中R4為-N，N-二乙基氨基甲?；谆?-N，N-二甲基氨基甲?；谆?-N-叔丁基氨基甲?；谆?-N-丁基氨基甲?；谆?-N-丙基氨基甲酰基甲基--N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?-N-(3-甲基丁基)氨基甲?；谆?，以及用氯甲酸苯甲酯從中得到以下2-丁基-3-(2’-芐氧基羰基氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP化合物，其中R4為-N，N-二乙基氨基甲酰基甲基--N，N-二甲基氨基甲?；谆?-N-叔丁基氨基甲?；谆?-N-丁基氨基甲酰基甲基--N-丙基氨基甲?；谆?-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基--N-(3-甲基丁基)氨基甲?；谆?實施例11類似于實施例8，通過“C”與適當?shù)柠u化物反應(yīng)得到以下2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP化合物，其中R4為-N，N-二乙基氨基甲?；谆?-N，N-二甲基氨基甲?；谆?-哌啶子基-N-氨基甲?；谆?-N-叔丁基氨基甲?；谆?-N-丁基氨基甲?；谆?-N-丙基氨基甲酰基甲基--N-(2-甲基丙基)氨基甲?；谆?-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-，從中得到以下的2-丙基-3-(2’-氨基磺?；?3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-R4-3H-IP化合物，其R4為-N，N-二乙基氨基甲?；谆?-N，N-二甲基氨基甲?；谆?-哌啶子基-N-氨基甲酰基甲基--N-叔丁基氨基甲?；谆?-N-丁基氨基甲酰基甲基--N-丙基氨基甲?；谆?-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基--N-(3-甲基丁基)氨基甲?；谆?，用氯甲酸苯甲酯從中得到2-丙基-3-(2’-(芐氧基羰基氨基磺?；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5R4-3H-IP化合物，其中R4為-哌啶子基-N-氨基甲?；谆?
-N，N-二乙基氨基甲?；谆?-N，N-二甲基氨基甲?；谆?-N-叔丁基氨基甲?；谆?-N-丁基氨基甲酰基甲基--N-丙基氨基甲?；谆?-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基--N-(3-甲基丁基)氨基甲?；谆?，以下實施例涉及含有效成份式I或其鹽的藥物制劑。
實施例A片劑和包衣片劑以慣用的方法通過壓制生產(chǎn)下列組成的片劑，如需要的話，帶有慣用的蔗糖基包衣式I的有效成份 100mg微晶纖維素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉11mg硬脂酸鎂 5mg粉碎的二氧化硅 0.2mg實施例B硬明膠膠囊慣用的兩部分硬明膠膠囊各填充有式I的有效成份 100mg乳糖 150mg纖維素 50mg硬脂酸鎂 6mg實施例C軟明膠膠囊慣用的軟明膠膠囊各填裝有50mg有效成份及250mg橄欖油混合物實施例D安瓿劑由200g有效成份及2kg丙烷-1，2-二醇組成的溶液加水至10L并裝進安瓿，使得每安瓿含20mg有效成份。實施例E用于口服的水懸浮液以慣用方法制備有效成份的水懸浮液。每單位劑量含100mg有效成份，100mg羧甲基纖維素鈉，5mg苯甲酸鈉及100mg山梨醇。
權(quán)利要求
1.式1的咪唑并吡啶衍生物及其鹽 其中R是 R1是F、Cl、Br、A或CF3，R2是-SO2NH-COR5，R3是A、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基-CKH2K-或C1-C6-烷基，其中一個CH2基被O或S所取代，R4是H、R8、或C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、-CnH2n-R9或-CHR10-CKH2K-R11，其被COOH、COOA、CN、NO2、NR6R7、NHCOR8、NHSO2R8、鹵素和/或芳基單取代或多取代，R5是A、-CtH2t-(C3-C8-環(huán)烷基)、-CtH2t-Ar、-OA、-O-CtH2t-(C3-C8-環(huán)烷基)、-O-CtH2t-Ar、-CpH2p-O-C3-C8-環(huán)烷基或-CpH2p-O-Ar，R6和R7各為H、A、C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基、Ar、ArCnH2n-或Het2，R6也是-CH2COOA、-SO2-A或-SO2-Ar，R6和R7也都可為有2—5個碳原子的烯鏈，它可被羰基氧、Ar、Het2、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)2、-CH2OH、-SO2-Ar和/或-NH-CO-A單或多取代，和/或被O或-NR16-間斷，R8是C1-C5-烷基，其中一個或更多的H原子可被F取代，R9是C3-C8-環(huán)烷基、CN、COOA、COOH、Ar、Het1、Het2、1H-四唑-5-基、-CO-NR6R7、-CO-R8、-CO-Ar、-CO-Het2、-COR14、-C(＝NR12)-A、-C(＝NR12)-Het2、-s(O)m-A、-S(O)m-Ar、-S(O)m-Het2、-SO2-NH-Het2或-SO2-OR15，R10是COOH、COOA、CONR6R7、CN、NO2、NHCOR11、NHSO2R11或1H-四唑-5-基，R11是Ar或有3—8個C原子的環(huán)烷基R12是H、OH、CN、R13、OR13或OAr，R13是A、C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，R14是-NH-CHR15-COOH、-NH-CHR15-COOA、-CH2S(O)m-Ar、-CH2-COOA、-CnH2n-NO2、-CnH2n-NR6R7或-CnH2n-NHCOOA，R15是H或A，R16是H、A、Ar、COOA、Het2或SO2-Ar，A是C1-C6-烷基，Ar是未取代的苯基或被R8、OH、OR11、COOH、COOA、CONH2、CON-HA、CON(A)2、CH2OH、CH2OA、CN、NO2、NH2、NHA、N(A)2、NHCOR11、NHCOOA、NHSO2R8、鹵素、和/或1H-四唑-5-基單取代或雙取代的苯基，Het1是有1-3個N、O和/或S原子的五或六原子飽和雜環(huán)基團，它可被羰基氧或=NR12單取代，和/或它環(huán)上的N原子可在各種情況下被A或Ar取代，Het2是有1-3個N、O和/或S原子的五或六原子雜芳基，它也能與一個苯或吡啶環(huán)稠合，Hal是F、Cl、Br或I，K和t各為0、1、2、3或4，m是0、1、或2，n是1、2、3、4、5或6，和p是1或2。
2. 2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙?；被酋；?-3-氟二苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1用于制備式I咪唑并吡啶及其鹽的方法，其特征在于(a)相應(yīng)于式I的但帶有一個取代R2基的-SO2NH2-基的化合物與式E-COR5的化合物反應(yīng)，或(b)通過用溶劑分解或氫解試劑從式I化合物的功能衍生物中釋放出的式I化合物，和/或其中式I化合物中的1個或多個R和/或R2基團被轉(zhuǎn)化成一個或多個不同的R和/或R2基團，和/或一種式I的堿或酸被轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。
4.用于制備藥物制劑的方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1的一種式I化合物，和/或一種它的生理可接受的酸加成鹽與至少一種固體、液體或半—液體的賦形劑或添加物一起被混入一種適當?shù)膭┬椭小?br> 5.藥物制劑，其特征在于它含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，和/或一種它的生理可接受的酸加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，及其生理可接受的酸加成鹽，用于疾病的控制。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，和/或它們的生理可接受的酸加成鹽用于藥物的制備的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，和/或它們的生理可接受的酸加成鹽在疾病控制中的用途。
全文摘要
新的式I咪唑并吡啶衍生物及其鹽，其中取代基如權(quán)利要求1中所定義，其對血管緊張素II顯示拮抗藥性并可用于高血壓、醛甾酮增多癥、心力不足、眼內(nèi)壓增高以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。
文檔編號A61P9/10GK1129702SQ9511686
公開日1996年8月28日 申請日期1995年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月15日
發(fā)明者W·莫德斯基, D·道西, M·奧思瓦德, P·舍令, N·貝爾, K-O·敏克, I·魯斯 申請人:默克專利股份有限公司