專利名稱：止痛劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知止痛劑，即丁哌卡因或1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺新的治療應(yīng)用。
消旋丁哌卡因是有效的長效麻醉藥，并且可以硬膜外給予。然而，消旋丁哌卡因具有心臟毒性，它對心臟的電生理和機械作用具有抑制作用。因此，心臟病患者要小心應(yīng)用。
已知左旋丁哌卡因的心臟毒性可能小于右旋和消旋丁哌卡因的心臟毒性。例如見Vanhoutte等人，Br.J.Pharmacol.1031275-1281(1991)，和Denson等人，Regional Anaesthesia，17311-316(1992)。Vanhoutte等人研究了丁哌卡因?qū)τ丑w對荷蘭豬離體乳頭肌電生理特性的影響；這依據(jù)了他們的陳述，即“丁哌卡因的心臟毒性似乎主要源于電生理”。
很多需要止痛劑的病人伴隨有其它藥物，例如抗高血壓劑的治療。很多這樣的藥物是心臟抑制劑。尤其，最近已報道，在離體器官中，給予丁哌卡因和Ca2+通道抑制劑如維拉帕米后觀察到心臟抑制作用。
已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，左旋丁哌卡因?qū)π呐K的作用減小，這不簡單地指電生理性質(zhì)，而且包括機械性質(zhì)減小。盡管消旋丁哌卡因可能對心臟兼有電生理和機械抑制作用，但沒有證據(jù)表明這些作用有聯(lián)系。
尤其，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在人類中，在旋丁哌卡因?qū)π牟珓?，加速指?shù)的作用小于消旋丁哌卡因。由于這些是心肌收縮力指數(shù)，所以該發(fā)現(xiàn)表明左旋丁哌卡因的心臟抑制作用小于丁哌卡因。該發(fā)現(xiàn)支持用左旋丁哌卡因作為較安全的長效局麻藥用于患心肌收縮力降低或能有心肌收縮力降低傾向的病人，例如，一類患心臟病的病人和伴隨使用具有心臟抑制作用的藥物或使用具有細(xì)胞毒性的藥物來治療的病人。由于同樣的原因，在某種外科手術(shù)后，當(dāng)交感神經(jīng)阻斷要求心臟抑制作用最小時，左旋丁哌卡因也可能具有有益的治療作用。
該止痛劑可以是單一的異構(gòu)體，但有效地是不含右旋丁哌卡因，例如，其對映體含量至少為80％，更優(yōu)選至少90％并且最優(yōu)選至少99％?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)性鹽，如鹽酸鹽。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，“心肌收縮力降低”是指病人患有或可能患心衰的程度為紐約心臟協(xié)會級別(New York HeartAssociation Scale)的2，3或4級。按照前面的知識，在有各種伴隨心肌收縮力減小治療指征的病人中，使用丁哌卡因或其異構(gòu)體可能是禁忌的。在某些人中，心臟的機械力減小是主要的問題。
本發(fā)明所涉及的，并且適宜使用左旋丁哌卡因作為止痛劑的特定適應(yīng)癥包括高血壓，腎病，病毒性疾病，酒精依賴或效應(yīng)，嚴(yán)重的局部缺血和糖尿病。本發(fā)明也適用于老年和虛弱病人的麻醉，適用于梗塞后，中風(fēng)、心臟手術(shù)或多器官衰竭后及能心肌梗塞后引起的其它危險的穩(wěn)定。
例如，根據(jù)設(shè)想的過程，給予可有效利用的左旋丁哌卡因的濃度為0.25％、0.5％或0.75％?？梢越o予的單次劑量不超過60ml。所使用的給藥途徑為浸潤，硬膜外，脊髓和外周神經(jīng)阻斷。根據(jù)麻醉慣例，也可以連續(xù)輸注低濃度，例如0.125％的含或不含鴉片樣物液的止痛劑。這在分娩期間是常見的并且與治療慢性疼痛時連續(xù)輸注幾天而不是幾小時不同。
左旋丁哌卡因相對消旋丁哌卡因另外的好處是它攝入心臟和腦中的量少。因此尤其適用于治療慢性疼痛。在由本申請人Chiroscience Limited等以同樣題目同一天提出的其它國際專利申請中更充分地描述了這一點，其內(nèi)容引入本文供參考。
下面提供作為本發(fā)明基礎(chǔ)的證據(jù)。
在健康男性志愿者中，比較左旋丁哌卡因與消旋物(麻卡因)的心血管和中樞神經(jīng)作用。用雙盲交叉方法靜脈內(nèi)給予藥物。每種藥物的輸注速度為10mg/min，并且連續(xù)輸注至最大量為150mg或在第一次發(fā)現(xiàn)CNS作用(包括耳鳴，舌或唇麻木和口干)后停止輸注。預(yù)先，通過給予試驗劑量的利多卡因來確定志愿者局麻引起CNS作用的條件。測定一系列心血管參數(shù)，包括收縮期和舒張期血壓，ECG，并且利用經(jīng)胸腔電生物阻抗技術(shù)(with aBoMed NCCOM 3-R7)測定主動脈血流，允許測得心臟指數(shù)和心搏動指數(shù)。根據(jù)前面輸注消旋丁哌卡因的研究結(jié)果可以預(yù)測，在給予丁哌卡因后所觀察到的主要心血管改變與心肌收縮力有關(guān)。因此，用該項新研究測定加速指數(shù)(代表開始排出時，加速血流的初始最大值)來估測心肌收縮力。
同消旋物一樣，左旋丁哌卡因具有很好的耐受性。所給予左旋丁哌卡因和消旋物的平均總劑量分別為54.0和45.6mg，并且在輸液結(jié)束時的血漿濃度分別2.384ug/ml和1.87ug/ml(n＝12)。盡管左旋丁哌卡因的平均總劑量和血漿濃度較高，但它引起的心臟變量的平均變化卻比消旋物小得多。丁哌卡因引起的心肌收縮力指數(shù)從1.36S-2到1.18S-2顯著減小，減小0.18S-2或13％。左旋丁哌卡因在給予前該值為1.34S-2并且在輸液結(jié)束時該值只減小到1.28S-2，減小0.06S-2或4.5％。藥物治療之間的差異是非常顯著的(P＜0.02，n＝12)。心搏動指數(shù)(可反映心肌收縮力變化的參數(shù))的結(jié)果是類似的。丁哌卡因?qū)⒃撝祻?5.3ml/m2減小到44.4ml/m2，減小10.9ml/m2或20％。左旋丁哌卡因在給予前該值為52.4ml/m2并且在輸液結(jié)束時為49.1ml/m2，減小3.3ml/m2或6％。藥物治療之間的差異在統(tǒng)計學(xué)上仍然是非常顯著的(P＜0.01，n＝12)。在其它變量方面產(chǎn)生的微小變化包括心率和平均血壓(增加)以及排出成分和心臟指數(shù)(減小)。就加速指數(shù)和心搏動指數(shù)而言，丁哌卡因引起的變化是更大的。
利用尺骨阻滯技術(shù)已進(jìn)行第二項研究來比較左旋丁哌卡因相對丁哌卡因的功效。在20名志愿者的雙盲研究中，比較濃度為0.125％、0.25％和0.5％的左旋丁哌卡因與0.25％的丁哌卡因(體積均為5ml)。數(shù)據(jù)的初步分析表明，從感覺阻斷方面來說，左旋丁哌卡因的功效類似于丁哌卡因，就感覺阻斷的持續(xù)時間而言，0.25％丁哌卡因與0.25％左旋丁哌卡因類似。
左旋丁哌卡因的這些結(jié)果已提供證據(jù)，即與現(xiàn)在臨床使用的消旋物相比，該局麻藥引起人類心臟毒性的可能性較低。根據(jù)左旋丁哌卡因具有與丁哌卡因類似的麻醉作用，這表明左旋丁哌卡因?qū)⑹桥R床更安全的局麻藥。這對產(chǎn)科應(yīng)用和偶然靜脈內(nèi)注射消旋物可能引起嚴(yán)重后果的巨大血管叢阻斷可能尤其重要。另外，這種降低引起心肌抑制的傾向可能有益于心功能受損的病人。
根據(jù)用分離的對映體獲得的臨床前的結(jié)果，左旋丁哌卡因減小人類的心臟毒性可能由于對心臟的直接減小作用。然而另外的因素也可能導(dǎo)致心臟毒性減小。最近，其他人已報道，在人類中，丁哌卡因?qū)τ丑w與血漿的立體選擇性結(jié)合，其中左旋丁哌卡因的血漿結(jié)合比右旋丁哌卡因的結(jié)合大約高50％。這種較高的結(jié)合可能減小偶然血管內(nèi)給藥產(chǎn)生的后果。
權(quán)利要求
1.利用左旋丁哌卡因或其鹽來制備用于患有心肌收縮力降低或可能有心肌收縮力降低傾向的病人的麻醉藥物。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中病人患高血壓，腎病，心肌梗塞后，局部缺血，糠尿病，病毒或酒精依賴。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中病人已經(jīng)歷心臟手術(shù)，多器官衰竭或換瓣，或已安裝起搏器。
4.前面任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中病人伴隨用心臟抑制藥物的治療。
5.前面任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中病人伴隨有使用Ca2+通道阻滯劑如維拉帕米來進(jìn)行抗高血壓治療。
6.前面任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中病人伴隨用細(xì)胞毒性藥物治療。
7.前面任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中在對映體中相對右旋丁哌卡因而言，左旋丁哌卡因的含量至少為90％。
全文摘要
左旋丁哌卡因作為麻醉藥對于患有心肌收縮力降低或可能有心肌收縮力降低傾向的病人是有用的。
文檔編號A61K31/445GK1133010SQ9419378
公開日1996年10月9日 申請日期1994年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月13日
發(fā)明者H·J·巴茲利, R·W·格里斯伍德 申請人:奇羅斯恩有限公司