專利名稱：抑制精神活動的方法
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本發(fā)明的背景本發(fā)明提供了一種新的治療患有或易患精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病的哺乳動物的方法，所述精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病例如有緊張型精神分裂癥、錯亂型精神分裂癥、類偏狂型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、殘余型精神分裂癥、精神分裂癥樣紊亂、短暫反應(yīng)性精神病、情感型精神分裂癥、誘導(dǎo)型精神病、人格紊亂型精神分裂癥和妄想(類妄想)病。
目前，有許多可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。在這類藥物中，最公知的一類藥物是治療嚴(yán)重精神病的精神抑制藥，所述嚴(yán)重精神病例如有精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病。目前可用于治療此類疾病的藥物常常不能令人滿意。這些藥物可能有一系列所不希望的副反應(yīng)，包括遲發(fā)型運(yùn)動障礙、運(yùn)動方面疾病以及其他所不希望的錐體束外作用(extra pyramidal effect)。
目前，需要一種以更安全和更有效的方式控制或減少這些癥狀的更好的產(chǎn)品。另外，許多患者對目前的藥物治療沒有反應(yīng)或者只有部分反應(yīng)，對這些治療有部分反應(yīng)或沒有反應(yīng)的患者估計在40％至80％之間。
自從開始使用精神抑制藥以來，已發(fā)現(xiàn)，患者容易患上藥物誘導(dǎo)的錐體束外綜合癥，它包括由藥物引起的帕金森氏癥、急性張力障礙反應(yīng)、靜坐不能、遲發(fā)型運(yùn)動障礙及遲發(fā)型張力障礙。Simpon Angus Scale、Barnes AkathisiaRating Scale和Abnormal Involuntary MovementScale(AIMS)是公知的評估錐體束外綜合癥的指標(biāo)。當(dāng)所用劑量足以對疾病的癥狀產(chǎn)生有益效果時，可用于治療精神分裂癥的絕大部分藥物均易于產(chǎn)生這些錐體束外副反應(yīng)。對許多患者的反作用和/或效力不足的嚴(yán)重性，經(jīng)常導(dǎo)致不能順利進(jìn)行治療或者終止治療。
許多藥物與鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，并對所述疾病的感情癥狀也會產(chǎn)生所不希望的影響，會引起抑郁。在某些情況下，長期使用此類藥物會導(dǎo)致不可逆的疾病產(chǎn)生，例如上述遲發(fā)型運(yùn)動障礙和遲發(fā)型張力障礙。
已有報導(dǎo)，一種廣泛使用的這類藥物，氟哌啶醇，引起錐體束外綜合癥的發(fā)生率很高并且也會引起遲發(fā)型運(yùn)動障礙。最近，使用作為大量三環(huán)類精神抑制藥之一的氯氮平，據(jù)稱不存在錐體束外作用。但是，發(fā)現(xiàn)此化合物對某些患者會引起粒細(xì)胞缺乏癥，這種使白細(xì)胞數(shù)量減少的疾病可以對生命構(gòu)成威脅，而且此化合物目前只在嚴(yán)格的醫(yī)療觀察和監(jiān)督下使用。
英國專利1,533,235中公開了另一類精神抑制劑化合物，這些化合物為thienobenzodiazapine。這類化合物中的一種化合物，氟甲氮平(7-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮雜，已發(fā)展到給患有精神分裂癥的精神病患者臨床使用的程度。由于在所治療的患者身上以較高的發(fā)生率存在不可接受的酶水平升高的現(xiàn)象，因此在美國食品和藥品管理局審議之后臨床試驗結(jié)束之前，總共只有17名患者接受了氟甲氮平的治療。對患者血樣中的酶，肌酸酐磷酸激酶(CPK)以及肝酶、血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)和血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)進(jìn)行分析表明超過了正常水平，表明可能存在毒性。在引起肝酶水平升高方面，氟甲氮平與氯丙嗪相似，而后者作為長期使用的精神抑制藥來講，其安全性已引起懷疑。
本發(fā)明概述本發(fā)明方法包括給患有或易患精神分裂癥或精神分裂癥樣疾病的患者施用有效量的下列式I化合物或其藥物上可接受的鹽 其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-R4、-Y、-NHCO-R4、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-C3-10-環(huán)烷基、-C4-10-環(huán)烯基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z1-C3-10-環(huán)烷基、-Z1-C4-10-環(huán)烯基、-Z1-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z1-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z1-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R4、-NR4R5、-NH-OR4、-CH＝NOR4、苯基、芐氧羰基、苯氧基、苯甲?；?、四氫化萘基、萘基、茚基，其中每一個芳基均可被鹵素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯氧基或苯基任意取代；或者R為-Z1-R6-Z2-R5、-Z1-R6-Z2-R7-Z3-R5、-Z1-CO-R5、-Z1-R6-CO-R5、-Z1-R6-CO2-R5、-Z1-R6-O2C-R5、-Z1-R6-CONH-R5、-Z1-R6-NHCOR5、-Z1-R6-Y-Z1-R6-Z2-Y，其中Z1和Z2獨(dú)立地為氧或硫，并且R4和R5獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-15-烷基、直鏈或支鏈C2-15-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15-炔基，其中每一個基團(tuán)均可被一個或多個下列取代基任意取代，所述取代基為鹵素、C1-6-烷氧基、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，其中每一個芳基均可被鹵素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯基或苯氧基任意取代，并且其中R6和R7獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-10-亞烷基、直鏈或支鏈C2-10-亞鏈烯基、直鏈或支鏈C2-10-亞炔基，其中每一個基團(tuán)均可被一個或多個下列取代基任意取代，所述取代基為鹵素、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，并且Y為含有1-4個N、O或S原子或它們之間的相互組合的5或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基在碳原子或氮原子(一個或多個)上可被直鏈或支鏈C1-6-烷基、苯基或芐基任意取代，或者所述雜環(huán)基中的碳原子與氧原子形成羰基，或者所述雜環(huán)基任意地與苯基稠合；和G為選自下列之一的氮雜雙環(huán) 其中所述噻二唑或噁二唑環(huán)可以與所述氮雜雙環(huán)上的任何碳原子相連；R1和R2可以在任何位置上，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的鍵連部位，并且獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5-炔基、直鏈或支鏈C1-10-烷氧基、被-OH取代的直鏈或支鏈C1-5-烷基、-OH、鹵素、-NH2或羧基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5-炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；并且為單鍵或雙鍵。
本文所用術(shù)語“患者”包括可在對精神分裂癥樣疾病的治療過程中獲益的任何哺乳動物。所述術(shù)語特別是指患病的人，但并無意限定在這一范圍。
用于本發(fā)明權(quán)利要求方法中的噻二唑和噁二唑化合物均已被公開并且在PCT/DK91/00236中要求專利保護(hù)。已知所述噻二唑和噁二唑衍生物是膽堿能蕈毒堿試劑，用于治療阿爾茨海默癥和老年性癡呆。所述化合物被確認(rèn)為可用于治療早老性癡呆、青光眼和疼痛疾病。其他文獻(xiàn)指出，噻二唑化合物可用于治療臨床上表現(xiàn)為由于膽堿能缺乏引起的疾病(歐洲專利申請307142)。這類疾病包括亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)型運(yùn)動障礙、運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)、躁狂和圖雷特綜合癥。
另外，用于本發(fā)明方法中的噻二唑和噁二唑衍生物在條件反射回避模型試驗中表現(xiàn)出顯著的活性，所述條件反射回避模型試驗是一種確定的對治療精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病化合物是否具有實(shí)用性的預(yù)測手段。
精神分裂癥樣疾病被認(rèn)為與多巴胺過量有關(guān)。因此，本專利申請人特別驚奇地觀察到，用于本發(fā)明方法中的所述噻二唑和噁二唑化合物對多巴胺受體具有較低的親合性。作為對蕈毒堿受體具有選擇性的試劑，從來沒有一種被臨床醫(yī)師或指定經(jīng)銷商接受用于治療精神分裂癥。因此，本發(fā)明方法是一個令人興奮并且不可預(yù)見的發(fā)現(xiàn)，其可以提供對精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病的長期治療。
本發(fā)明方法利用已公開的噻二唑和噁二唑化合物治療精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病，此活性在利用了已確立的方法模型中已經(jīng)被闡明。例如，在條件反射回避模型-一種預(yù)測抗精神病活性的常規(guī)行為試驗中已對所述化合物進(jìn)行了評估。Davidson，A.B.和Weidley，E.DifferentialEffects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents onAcquisition of Avoidance in Rats，18 life Sci.1279-1284(1976)。另外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在大量體外結(jié)合試驗中--一種旨在測定與神經(jīng)受體結(jié)合程度的試驗，本發(fā)明方法中的化合物具有良好的活性特征。
在3H-氧化震顫素-M結(jié)合試驗中，所述化合物的IC50值低于1μM。因而表明所述化合物具有蕈毒堿受體親合性。
如在行為試驗中所觀測到的一樣，所述體外受體結(jié)合試驗活性特性表明所述化合物在治療精神病疾病方面有效，而不大可能誘發(fā)錐體束外副反應(yīng)。對鼠進(jìn)行條件反射回避行為試驗簡介目前臨床上應(yīng)用的動物抗精神病藥物的一個主要藥理學(xué)特性是，它們能夠阻斷條件反射回避應(yīng)答(Cook和Davidson，1978；Davidson和Weidley，1976)。
它們在條件反射回避試驗中的活性和效力與它們作為臨床抗精神病藥物的功效和效力之間存在著十分密切的關(guān)系(Creese等人，1976)。
在條件反射回避試驗中，訓(xùn)練動物對在某種條件下的刺激形成應(yīng)答，以回避輕微的電擊。對在某種條件下的刺激中形成的應(yīng)答被稱為回避應(yīng)答，對電擊的應(yīng)答被稱為逃避應(yīng)答；應(yīng)答不足是指動物對在某種條件下的刺激或者電擊失去應(yīng)答，并且表示運(yùn)動機(jī)能受到損傷。99％的情況下動物會很快地形成應(yīng)答?？咕癫∷幬锟山档突乇軕?yīng)答，而不干擾動物的應(yīng)答能力，因為動物的確會發(fā)出逃避應(yīng)答。應(yīng)答不足的百分比即被認(rèn)為是運(yùn)動機(jī)能損傷的程度。方法在實(shí)驗室中鼠需要按動應(yīng)答棒(response lever)，以回避或逃避對腳的電擊。每一個試驗階段包括50個試驗。在每一個試驗過程中，將實(shí)驗室照明，并播放聲響最多10秒鐘。當(dāng)對聲響產(chǎn)生應(yīng)答時，立即終止聲響和室內(nèi)照明，結(jié)束試驗。在只有聲響的條件下無應(yīng)答時，施加聲響＋腳電擊(2.0mA)，最多10秒鐘。當(dāng)對電擊產(chǎn)生應(yīng)答時，立即終止電擊、聲響和室內(nèi)照明，結(jié)束試驗。
當(dāng)篩選藥物時，在開始試驗前30分鐘，皮下注射3.0mg/kg藥物。如果藥物降低的回避應(yīng)答百分比至少達(dá)到50％而不產(chǎn)生大于50％的應(yīng)答損害時，則認(rèn)為藥物有活性。隨后，確定活性藥物的劑量-應(yīng)答曲線。參考文獻(xiàn)Cook，L.和Davidson，A.B.Behavioral pharmacologyAnimalmodels involving aversive control of behavior.InPsychopharmacology，A Generation of Progress，M.A.Lipton，A.Dimascio和K.Killam編，pp563-567，RavenPress，New York，1978。
DAvidson，A.B.和Weidley，E.Differential effects ofneuroleptic and other psychotropic agents on acquisitionof avoidance in rats.Life Sci.181279-1284，1976.
Creese，I.，Burt，D.R.和Snyder，S.H.Dopamine receptorbinding predicts clinical and pharmacological propertiesof antischizophrenic drugs。Science(Wash.DC)192481-483，1976)。
利用非選擇性激動劑配體3H-氧化震顫素-M來測定所述化合物對蕈毒堿受體的親合性。Birdsdall N.J.M.，HulmeE.C.，和Burgen A.S.V.，“The Character of MuscarinicReceptors in Different Regions of the Rat Brain”207Proc.Roy.Soc.1(London，Series B，1980)。此試驗結(jié)果如下列表1所示。用下述方法對每一個化合物進(jìn)行試驗以測定所述化合物對蕈毒堿受體的親合性。
在每一個體外試驗中，將每只體重約為100g-150g的雄性Sprague-Dawley(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)鼠斷頭處死。迅速取出腦并由腦中分離出大腦皮質(zhì)。將大腦皮質(zhì)在10倍體積的0.32M蔗糖中勻化并在約1000×g下勻化約10分鐘。將上清液于約12,000×g下離心約10分鐘并將所得片狀物懸浮于pH 7.4的20mM tris-HCl中，將懸浮的片狀物再于約50,000×g下離心約10分鐘。將所得勻漿于約25℃下預(yù)孵育約10分鐘并于50,000×g下再離心約10分鐘，以每3ml緩沖液1g片狀物的比率，將片狀物制成懸浮液并于約-80℃下冷凍，直至使用時為止。
在總體積約1ml含有1mM MnCl2的pH7.4 20nMtris-HCl緩沖液中將所述實(shí)施例化合物、3nM3H-氧化震顫素-M(約87Ci/mmol，New England Nuclear，Boston MA)和大腦皮質(zhì)膜(相當(dāng)于濕重約為10mg，約為100μg皮質(zhì)膜蛋白)進(jìn)行混合，測定對結(jié)合到蕈毒堿受體上的3H-氧化震顫素-M的結(jié)合作用的抑制作用。將如上文所述的勻漿混合物于約25℃下孵育約15分鐘，然后在抽真空下將所述勻漿經(jīng)玻璃濾器(Whatman，GF/C)過濾，濾器用約2ml冷tris-HCl緩沖液沖洗3次，并置于含有約10ml閃爍液(ReadyProtein+，Beckman，F(xiàn)ullerton，CA)的閃爍管中。用液體閃爍分光計測定所述濾器上所獲放射性。用1μM阿托品測定非特異性結(jié)合作用。用標(biāo)準(zhǔn)化的計算機(jī)輔助計算確定50％抑制特異性結(jié)合(IC50)所需化合物的濃度。DeLean，A.等人，Am.J.Physiol.，235(1978)。
對本發(fā)明某些化合物進(jìn)行試驗的試驗結(jié)果如下列表1所示表1化合物號3H-氧化震顫素 回避條件反射抑制作用(nM) 下回避應(yīng)答百分比％9 2.1 6546 1.6 3011 61113 1.9 1852 1.8 6353 0.9 41
191.273291.229300.432311.81321.346580.841591.012560.46741.422767.728772.785821.324133 1.31102 4.53103 2.751104 2.624131 2.853106 2.855107 1.052111 1.08112 0.62113 0.819114 0.45 39119 0.929120 0.927121 1.012122 2.11
1301.8 43157101215810471670.76 56本發(fā)明化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)均是有效的。例如，在對成年人進(jìn)行治療時，可以使用的劑量為每日約0.05-約100mg，優(yōu)選約0.1-約100mg。最優(yōu)選的劑量為每日約10mg-約70mg。對于患有精神病的患者選擇用藥方式時，通?？梢杂斜匾悦咳占s30-約70mg的劑量開始，當(dāng)病情得以控制時，可將劑量減至每日約1-約10mg。確切的劑量將依賴于用藥方式、用藥劑型、所治療的對象和所治療對象的體重以及所負(fù)責(zé)的醫(yī)師或獸醫(yī)的選擇和經(jīng)驗。
用藥方式可以是可有效地將所述活性化合物轉(zhuǎn)移到適宜的或者所需作用部位的任何方式，例如口服或非腸道用藥，如直腸、經(jīng)皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)用藥，優(yōu)選口服方式。
典型的組合物含有式(I)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽以及藥物上可接受的載體。在制備所述組合物時，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)方法，例如，通常將活性化合物與載體混合，或者用載體稀釋，或者包覆在可以是安瓿、膠囊、sachet、紙或其它容器的載體中。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它也可以是可用作所述活性化合物的載體、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以被吸附在顆粒狀固體容器例如sachet中。某些適宜載體的實(shí)例有水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、多羥基乙氧基化蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
可用于本發(fā)明方法中適宜鹽的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的藥物上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。特別優(yōu)選的鹽包括酒石酸鹽、草酸鹽和鹽酸鹽。
將所述藥物制劑進(jìn)行滅菌并且如果需要，可以將所述藥物制劑與所述活性化合物的無有害反應(yīng)的輔劑、乳化劑、可影響等滲壓的鹽、緩沖液和/或著色劑等進(jìn)行混合。
在非腸道使用時，特別適宜的是注射液或懸浮液，優(yōu)選含有溶于多羥基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
特別適于口服的制劑有含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊劑，優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以使用增甜載體的情況下，可以使用糖漿或酏劑。
通常，將所述化合物在藥物可接受的載體中配制成單一劑型，每一劑量為約1-約100mg。
適用于本發(fā)明方法中的典型片劑可以用常規(guī)制片劑方法制備并且含有活性化合物 5.0mgLactosum 67.8mg ph.Eur.
AvicelR31.4mgAmberliteR1.0mgMagnesii stearas 0.25mg Ph.Eur.
用于本發(fā)明方法中的化合物可以用已知的常規(guī)化學(xué)方法制備。所述絕大部分化合物可以用在本文中用作參考文獻(xiàn)的PCT/DK91/00236中所述方法制備。下文旨在說明制備用于本發(fā)明方法中化合物的可能的合成路線。
所述化合物可以通過下述方法制備a)將下列式II化合物與S2Cl2反應(yīng)，生成下列式III化合物 其中G如上定義，＞N為＞--NH或＞＝＝N并且R6為H、OH或O-烷基， 其中G如上定義；隨后用適宜的親核試劑置換Cl，得到其中X為S的式I化合物，或者b)將下列式IV化合物脫水，生成下列式V化合物 其中G如上定義并且R7為烷基、氨基、鹵素、烷氧基或烷硫基， 其中G和R7如上定義，或者c)當(dāng)式V中R7為氨基時，所述氨基可以用公知方法用氯取代，并隨后用適宜的親核試劑置換Cl，得到其中X為O的式I化合物，或者d)用常規(guī)方法氧化下列式VI化合物，生成下列式VII化合物， 其中G、R4和X如上定義， 并隨后用適宜的親核試劑置換-SO2-R4，生成式I化合物。
可以理解的是，本發(fā)明包括每一種式I化合物的立體異構(gòu)體以及外消旋體。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地描述了用于本發(fā)明方法中化合物的制備方法。所述實(shí)施例對本發(fā)明不起并且也不應(yīng)該認(rèn)為起任何限定作用。
實(shí)施例1A.(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]亞辛-3-基)氰基乙酸乙酯將奎寧環(huán)酮(75g，0.6mol)、乙酸銨(2.3g，30mmol)、乙酸(3.75ml)和氰基乙酸乙酯(67.8g，0.6mol)的甲苯(400ml)溶液用分水器回流18小時。加入水(100ml)和NaOH，并將混合物用乙醚萃取數(shù)次。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑EtOAc/MeOH(2∶1))純化，得到73g所述標(biāo)題化合物。B.(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)氰基乙酸乙酯將(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]亞辛-3-基)氰基乙酸乙酯(73g，0.33mol)的無水乙醇(1升)溶液用10％Pd/C(10g)處理并于parr搖動器中，在20psi下氫化5小時。過濾并蒸發(fā)，得到68g所需產(chǎn)物。C.(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)羥基亞氨基乙腈將(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)氰基乙酸乙酯(10g，45mmol)加入到鈉(1.04g，45mmol)的無水乙醇(60ml)溶液中。于室溫下將混合物攪拌15分鐘并加入亞硝酸異戊酯(7.9ml.60mmol)。將反應(yīng)混合物于60℃下攪拌18小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化，將其直接用于下一步驟。D.3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽于0℃向(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)羥基亞氨基乙腈粗品(最多45mmol)的DMF(60ml)溶液中緩慢地加入S2Cl2(10.85ml，135mmol)的DMF(20ml)溶液，加完后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時。向冰冷卻的反應(yīng)混合物中加入水和50％NaOH并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑EtOAc/MeOH(2∶1))純化，得到1.04g所述標(biāo)題化合物的游離堿。用草酸由丙酮中析晶，得到分析純產(chǎn)物(化合物1)。M.p.137-139℃。
實(shí)施例23-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽于60℃下將3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(250mg，0.95mmol)的乙醇(25ml)溶液用甲酸(750μl，20mmol)、三乙胺(4.2ml，30mmol)和10％Pd/C處理18小時。過濾并蒸發(fā)后，向所述殘余物中加入水和K2CO3并用乙醚萃取。將干燥的乙醚相蒸發(fā)并經(jīng)柱色譜法(洗脫劑EtOAc/MeOH(2∶1))純化。以草酸鹽的形式由丙酮中析晶，得到150mg所述標(biāo)題化合物(化合物2)。M.p.241-242℃。
實(shí)施例33-甲氧基-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽和3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯草酸鹽于60℃下將3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(500mg，1.9mmol)和甲醇鈉(20mmol)的甲醇(20ml)溶液攪拌48小時。向反應(yīng)混合物中加入水并用乙醚萃取。將合并有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，經(jīng)柱色譜法(洗脫劑EtOAc/MeOH(2∶1))分離出兩個產(chǎn)物。以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出200mg所述二甲氧基產(chǎn)物(化合物3)。M.p.113-117℃。分離出60mg所述一甲氧基草酸鹽(化合物4)。M.p.143-145℃。
實(shí)施例43-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯草酸鹽、3-己氧基-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽和3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽將50％氫化鈉分散體(960mg，20mmol)溶于1-己醇中并加入3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(500mg，1.9mmol)。將反應(yīng)混合物于90℃下攪拌18小時并蒸發(fā)。將殘余物溶于水并用乙醚萃取，將干燥的乙醚相蒸發(fā)并經(jīng)柱色譜法(洗脫劑EtOAc/MeOH(2∶1))分離出產(chǎn)物。將含有消去反應(yīng)產(chǎn)物的第一級份用草酸析晶后，得到70mg(化合物5)。M.p.135-137℃。
由含有二己氧基類似物的第二級份得到70mg所述草酸鹽(化合物6)。M.p.84-85℃。
由下一級份得到100mg草酸鹽形式的羥基-己氧基化合物(化合物7)。M.p.145-147℃。
實(shí)施例53-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽于30psi、10％Pd/C(2.0g)存在下，將3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(15.2g，66mmol)的乙醇(500ml)溶液氫化48小時，過濾并蒸發(fā)后，以定量的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。將樣品用草酸由甲醇/丙酮/乙醚中析晶，得到所示標(biāo)題化合物(化合物8)。M.p.207-209℃。
實(shí)施例63-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽將鈉(200mg，8.7mmol)溶于乙醇(30ml)中并加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(300mg，1.3mmol)，將反應(yīng)混合物于60℃下攪拌18小時。加入水并將反應(yīng)混合物用乙醚萃取，將干燥并過濾的乙醚萃取液蒸發(fā)，得到所述游離堿。以富馬酸鹽的形式由異丙醇/乙醚中析晶，得到210mg所述標(biāo)題化合物(化合物9)。M.p.128-131℃。
實(shí)施例7用適宜的醇，按照實(shí)施例中所述完全相同的方法制得下列化合物3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物10)。M.p.64-67℃。3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物46)。M.p.159-160℃。
實(shí)施例83-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽將50％氫化鈉分散體(230mg，5mmol)溶于1-己醇(25ml)中并加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(250mg，1.1mmol)，將反應(yīng)混合物于80℃下攪拌8小時并于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)后，向殘余物中加入水并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。用富馬酸由異丙醇/乙醚中析晶，得到220mg所述標(biāo)題化合物(化合物11)。M.p.108-109℃。
用適宜的醇替代1-己醇，按照完全相同的方法制得下列化合物3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽。M.p.107-110℃(化合物48)。3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽。M.p.135.5-137.5℃(化合物49)。3-(3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽。M.p.102-104℃(化合物50)。3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽。M.p.135.5-137.5℃(化合物51)。
實(shí)施例93-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽于室溫下將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(500mg，1.56mmol)、氫硫化鈉(463mg，6.25mmol)單水合物和碳酸鉀(1.38g，10mmol)的DMF(20ml)溶液攪拌1小時。加入1-溴代戊烷(755mg，5mmol)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時，加入1N HCl，混合物用乙醚萃取一次。向水相中加入50％NaOH并用乙醚萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，殘余物用富馬酸由異丙醇/乙醚中析晶，得到380mg所述標(biāo)題化合物(化合物12)。M.p.138-139℃。
實(shí)施例10用適宜的烷基鹵化物，按照實(shí)施例9中所述完全相同的方法制得下列化合物3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物13)。M.p.85-87℃。3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物14)。M.p.138-139℃。3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物44)。M.p.123-124℃。3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物45)。M.p.200℃分解。3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽。M.p.194-195℃(化合物52)。3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽。M.p.206-208℃(化合物53)。3-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽。M.p.130-132℃(化合物54)。
實(shí)施例11A.(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-6-基)氰基乙酸乙酯將1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(41.25g，0.33mol)、乙酸(2ml)、乙酸銨(1.25g)和氰基乙酸乙酯(37g，0.33mol)的甲苯(500ml)溶液用Deah-Stark分水器回流40小時。甲苯相用3×200ml 5M HCl溶液萃取，水相用28％氫氧化銨溶液堿化并用乙醚(4×200ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH(9∶1))純化，得到41g所述標(biāo)題化合物。B.(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)氰基乙酸乙酯在Parr振搖器中，于30psi下用10％pd/c(5g)和氫處理(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-6-基)氰基乙酸乙酯(41g，0.19mol)的無水乙醇(500ml)溶液5小時。過濾并蒸發(fā)，得到36g所述標(biāo)題化合物。C.(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)羥基亞氨基乙腈將(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)氰基乙酸乙酯(36g，0.16mol)的無水乙醇(100ml)溶液加入到鈉(4g，0.21mol)的無水乙醇(100ml)溶液中。于0.5小時內(nèi)加入亞硝酸異戊酯(25ml，0.19mol)，并將混合物于50℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物的鈉鹽粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化，將其直接用于下一步驟。D.6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷于0℃1小時內(nèi)，將(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)羥基亞氨基乙腈粗品(最多0.16mol)的DMF(150ml)溶液加入S2Cl2(50ml，0.68mol)的DMF(100ml)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌過夜并加入冰水(500ml)。將混合物過濾并將濾餅用1M HCl(3×100ml)洗滌，水溶液用乙醚(2×200ml)萃取，然后用28％氫氧化銨溶液堿化并用乙醚(4×200ml)萃取。將后一萃取過程獲得的合并的乙醚萃取液干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH(9∶1))純化，得到11g內(nèi)向和外向體混合物形式的所述標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12用1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮作原料，用實(shí)施例11中所述完全相同的方法制得下列化合物3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
實(shí)施例13外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-草酸鹽于Parr振搖器中，于20psi下將內(nèi)/外-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.3g，5mmol)的無水乙醇(100ml)溶液用10％Pd/C(300mg)處理4小時。將溶液過濾并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH/TEA(9∶1∶0.25)洗脫。將含有外向化合物的第一級份經(jīng)用草酸由丙酮中析晶后，得到150mg產(chǎn)物(化合物15)。M.p.148-149℃。將含有內(nèi)向化合物的下一極份經(jīng)用草酸由丙酮中析晶后，得到600mg產(chǎn)物(化合物16)。M.p.195-197℃。
實(shí)施例14內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽向內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氫硫化鈉一水合物(230mg，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和1-溴代己烷(335mg，2.5mmol)并將混合物攪拌1小時。加入1N HCl溶液并將混合物用乙醚(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液堿化并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將二氯甲烷相干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH(9∶1))純化。純堿用草酸由丙酮中結(jié)晶，得到100mg所述標(biāo)題化合物(化合物17)。M.p.137-139℃。
實(shí)施例15用適宜的烷基溴，按照實(shí)施例14中所述完全相同的方法制得下列化合物內(nèi)-6-(3-(5-己烯硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物18)。M.p.113-114℃。內(nèi)-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物24)。M.p.123-124℃。內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物25)。M.p.150-151℃。內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物26)。M.p.137-138℃。內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物27)。M.p.127-129℃。內(nèi)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物28)。M.p.159-161℃。內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物57)。M.p.132-134℃。
實(shí)施例16外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽和內(nèi)-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽向鈉(230mg，10mmol)的無水乙醇(20ml)溶液中加入內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(229mg，1mmol)。將反應(yīng)混合物于50℃下加熱12小時并蒸發(fā)，加入水(100ml)并將混合物用二氯甲烷(4×50ml)萃取。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/TEA(9∶1∶0.25))純化。將含有外向化合物的第一級份經(jīng)用草酸由丙酮中析晶后，得到50mg產(chǎn)物(化合物19)。M.p.110-112℃。將含有內(nèi)向化合物的下一級份經(jīng)用草酸由丙酮中析晶后，得到20mg產(chǎn)物(化合物20)。M.p.127-129℃。
實(shí)施例17
外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽和內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽于Parr振搖器中，于20psi下將內(nèi)/外-3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(0.5g，2mmol)的無水乙醇(100ml)溶液用10％Pd/C處理4小時。將溶液過濾并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脫。將含有外向化合物的第一級份經(jīng)用草酸由丙酮/乙醚中析晶后，得到50mg產(chǎn)物(化合物21)。M.p.138-140℃。將含有內(nèi)向化合物的下一級份經(jīng)用草酸由丙酮中析晶后，得到450mg產(chǎn)物(化合物22)。M.p.118-121℃。
實(shí)施例18內(nèi)-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽向鈉(110mg，5mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(110mg，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱60小時并蒸發(fā)，加入水(50ml)并將混合物用二氯甲烷(4×50ml)萃取。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用(CH2Cl2/MeOH 9∶1)洗脫。所述游離堿用草酸由丙酮/乙醚中析晶，得到40mg所述標(biāo)題化合物(化合物23)。M.p.104-106℃。
實(shí)施例19外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽向外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氫硫化鈉一水合物(230mg，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和1-溴代己烷(335mg，2.5mmol)并將混合物攪拌1小時。加入1N HCl溶液并將混合物用乙醚(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液堿化并用乙醚(2×50ml)萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，殘余物以草酸鹽的形式由丙酮/乙醚中結(jié)晶出，得到200mg(化合物29)。M.p.118-119℃。
實(shí)施例20用適宜的烷基溴，按照實(shí)施例19中所述完全相同的方法制得下列化合物外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物30)。M.p.143-145℃。外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物31)。M.p.117-118℃。外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物32)。M.p.159-160℃。外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物58)。M.p.173-174℃。
實(shí)施例21內(nèi)-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽向內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氫硫化鈉一水合物(230mg，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和1-溴代戊烷(0.45g，3mmol)并將混合物攪拌1小時。加入1M HCl溶液(100ml)并將混合物用乙醚(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液堿化并用乙醚(3×75ml)萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，殘余物以富馬酸鹽的形式由MeOH/乙醚中結(jié)晶出，得到250mg(化合物33)。M.p.120-122℃。
實(shí)施例22用適宜的烷基溴，按照實(shí)施例21中所述完全相同的方法制得下列化合物內(nèi)-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽(化合物34)。M.p.127-129℃。內(nèi)-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物35)。M.p.119-120℃。內(nèi)-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽(化合物36)。M.p.106-108℃。內(nèi)-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物37)。M.p.169-170℃。
實(shí)施例23外-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽向外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氫硫化鈉一水合物(230mg，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和1-溴代戊烷(0.45g，3mmol)并將混合物攪拌1小時。加入1M HCl溶液(100ml)并將混合物用乙醚(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液堿化并用乙醚(3×75ml)萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，殘余物以草酸鹽的形式由MeOH/乙醚中結(jié)晶出，得到250mg(化合物38)。M.p.120-122℃。
實(shí)施例24
用適宜的烷基溴，按照實(shí)施例23中所述完全相同的方法制得下列化合物外-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物39)。M.p.102-103℃。外-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物40)。M.p.132-133℃。外-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物41)。M.p.126-127℃。外-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽(化合物42)。M.p.188-189℃。
實(shí)施例25A.8-乙氧羰基-3-氯-2-甲?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯于0-10℃下向無水DMF(45g，0.6mol)的無水CH2Cl2(150ml)溶液中加入POCl3(75g，0.5mol)。將8-乙氧羰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(57g，0.29mol)溶于無水CH2Cl2(60ml)中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，然后加入冰水(1.000ml)中，分相并將水相用CH2Cl2(2×200ml)萃取。合并的CH2Cl2萃取液用飽和NaHCO3溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到70g所述標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化，將其直接用于下一步驟。B.8-乙氧羰基-3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯將氰化鉀(8.5g，0.13mol)和氯化銨(6.4g，0.12mol)溶于最少量水中。將8-乙氧羰基-3-氯-2-甲酰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯(23g，0.1mol)溶于DMF(25ml)中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3天，然后加入5N鹽酸溶液(200ml)中。水相用乙醚(3×75ml)萃取，然后用28％NH3溶液堿化并用乙醚(4×100ml)萃取。將后一萃取過程獲得的乙醚相干燥、蒸發(fā)并溶于DMF(50ml)。將此溶液加入到一氯化硫(16.8g，0.12mol)的DMF(50ml)溶液中，將混合物于室溫下攪拌過夜并傾入冰-水中。水相用乙醚(3×100ml)萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2)純化，得到3.2g油狀物。
實(shí)施例263-氯-2-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯草酸鹽向鈉(230mg，10mmol)的無水乙醇(50ml)溶液中加入8-乙氧羰基-3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯(670mg，2mmol)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱過夜，蒸發(fā)并加入濃HCl(40ml)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱4天，蒸發(fā)并用28％NH3溶液堿化。水溶液用乙醚(3×75ml)萃取，合并的乙醚萃取液干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化。所述游離堿用草酸由丙酮中結(jié)晶出，得到110mg所述標(biāo)題化合物(化合物43)。M.p.178-180℃。
實(shí)施例273-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯草酸鹽向8-乙氧羰基-3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯(1.7g，5mmol)的無水甲苯(50ml)溶液中加入AlCl3(2.6g，20mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢地加熱至80℃并在此溫度下保持10分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入冰中并用50％NaOH溶液堿化。水相用CH2Cl2(3×100ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為1.6g(化合物47)。M.p.194-195℃。
實(shí)施例28用適宜的醇，按照實(shí)施例16中所述完全相同的方法制得下列化合物外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物59)。M.p.122-123℃。內(nèi)-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物60)。M.p.124-125℃。
實(shí)施例29A.4-氯-3-甲?；?1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-2-烯于0℃下1小時內(nèi)，向DMF(50ml，0.68mol)中緩慢地加入POCl3(50ml，0.54mol)，一次加入1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-酮鹽酸鹽(17.5g，0.1mol)并將反應(yīng)混合物于100℃下加熱1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰(1000g)中并將反應(yīng)混合物用碳酸鉀中和。水相用乙醚(5×200ml)萃取，有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH(9∶1))純化，得到17g所述標(biāo)題化合物。B.4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽向草酸(9.0g，100mmol)的水(100ml)溶液中加入4-氯-3-甲酰基-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-2-烯(17.0g，95mmol)，滴加溶于最少量水中的氰化鉀(6.8g，10mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下加熱2小時，將沉淀出的結(jié)晶過濾并懸浮于水/EtOH(4∶1，120ml)中，加入氯化銨(6.0g，100mmol)和氫氧化銨(28％10ml水溶液)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。水相用二氯甲烷(5×100ml)萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于DMF(50ml)中并于0℃滴加到一氯化硫(20ml，250mmol)的DMF(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時，然后加入碎冰塊(500g)。濾出沉淀出的硫并將濾液用1M鹽酸溶液(2×100ml)洗滌，合并的水相用氨水(28％水溶液)堿化并用乙醚(4×200m)萃取。將合并有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，殘余物以草酸鹽的形式由丙酮/乙醚中結(jié)晶出，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為10.8g(化合物61)。M.p.149-150。
實(shí)施例304-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽向鈉(0.23g，10mmo1)的正丙醇(10ml)溶液中加入4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯(0.274g，1mmol)。將反應(yīng)混合物于60℃下加熱2小時，加入鹽酸(1M，100ml)并將水相用乙醚(2×50ml)萃取。水相用固體碳酸鉀堿化并用乙醚(3×75ml)萃取，合并的乙醚相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物以草酸鹽的形式由丙酮/乙醚中結(jié)晶出，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為180mg(化合物62)。M.p.122-123℃。
實(shí)施例31用適宜的醇，按照實(shí)施例30中所述完全相同的方法制得下列化合物4-氯-3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽(化合物63)。M.p.114-115℃。4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽(化合物64)。M.p.103-104℃。
實(shí)施例324-氯-3-(1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽向鈉(0.092g，4mmol)的異丙醇(40ml)溶液中加入正丁基硫醇(270ml，3mmol)。將4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯(0.82g，3mmol)溶于異丙醇(10ml)中，并加入所得溶液，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并加入鹽酸(1M，100ml)，水相用乙醚(2×50ml)萃取，用固體碳酸鉀堿化并用乙醚(3×75ml)萃取。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯)純化并用草酸由丙酮中結(jié)晶出所述游離堿，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為250mg(化合物65)。M.p.175-77℃。
實(shí)施例33(-)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(+)L-酒石酸鹽向3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(實(shí)施例10中化合物13的游離堿)(5.5g，19.43mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入(+)L-酒石酸(2.9g，19.4mmol)的水(10ml)溶液。向溶液中加入乙醚(約200ml)，得到略顯渾濁的溶液。令所述標(biāo)題化合物沉淀過夜并過濾收集結(jié)晶(3.05g)。由乙醇(20ml)和乙醚中重結(jié)晶兩次，得到純的(-)對映體(1.90g)(化合物55)。M.p.106-108℃。[α](游離堿)＝-15.80°(C＝4.05 MeOH)。
實(shí)施例34(+)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(-)D-酒石酸鹽將用(+)L-酒石酸析晶所得的母液(實(shí)施例33)蒸發(fā)，殘余物用50％NaOH水溶液處理并用乙醚萃取。將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物游離堿粗產(chǎn)物(2.9g，10.2mmol)。將殘余物溶于乙醇(15ml)中并加入(-)D-酒石酸(1.54g，10.2mmol)的水(4ml)溶液，向所述溶液中加入乙醚并令所述標(biāo)題化合物沉淀過夜。過濾收集結(jié)晶并于乙醇/乙醚中重結(jié)晶兩次，得到純的(+)對映體(1.90g)(化合物56)，M.p.106-108℃。[α](游離堿)＝+14.94°(C＝4.09MeOH)。
實(shí)施例353-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽向(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)羥基亞氨基乙腈粗品(10g，最多29mmol)(實(shí)施例1C)的甲醇(50ml)溶液中加入羥胺的甲醇溶液(由NH2OH HCl(4.2g，60mmol)的甲醇(60ml)溶液和鈉(1.38g，60mmol)的甲醇(60ml)溶液制得)。將反應(yīng)混合物于40℃下攪拌18小時并蒸發(fā)，得到酰胺肟衍生物粗品。于45℃下，將殘余物用過量的POCl3處理18小時。加入水和氫氧化鈉，使pH呈堿性并將水溶液混合物用氯仿萃取。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到固體狀所述標(biāo)題化合物的游離堿(產(chǎn)量570mg)。MSM+194。以富馬酸鹽的形式由異丙醇中析晶，得到所述標(biāo)題化合物(110mg)(化合物66)。M.p.60-75℃。
實(shí)施例36A.5-甲醛-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷于-65℃下向1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺(4.0g，17.4mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加1MDIBAL溶液(26ml，26mmol)。于30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物的溫度升至0℃，然后冷卻至-65℃。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入鹽酸水溶液(75ml，5N)并于真空下蒸除四氫呋喃。將含水殘余物于室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)。向殘余物中加入水和碳酸鉀并用二氯甲烷(3×300ml)萃取，將合并的二氯甲烷相干燥并蒸發(fā)，得到油狀所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為2.75g。B.2-氨基-2-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)乙腈于0-10℃，30分鐘內(nèi)向氰化鉀(1.43g，22mmol)的水(20ml)溶液中加入5-甲醛-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2.75g，19.8mmol)，于5-10℃，30分鐘內(nèi)向所述反應(yīng)混合物中加入乙酸(1.26ml，22mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌18小時并冷卻至5℃，加入氫氧化鈉水溶液，使pH呈堿性，然后用二氯甲烷(3×200ml)萃取。將合并有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物用氯化銨(3.8g，72mmol)水(10ml)溶液和25％氨水(5ml)處理。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時，然后用二氯甲烷萃取。將合并有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為1.67g。C.5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將2-氨基-2-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)乙腈(1.67g，10mmol)溶于DMF(10ml)中并于0℃滴加一氯化硫(2.57ml，30mmol)的DMF(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時并冷卻至0℃，此后緩慢地加入水(40ml)和氫氧化鉀水溶液。堿性反應(yīng)混合物用乙醚(3×300ml)萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。殘余物(850mg)用草酸由丙酮/甲醇中析晶，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為710mg(化合物67)，M.p.137-139.5℃。
實(shí)施例375-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽于室溫下將氫硫化鈉一水合物(326mg，4.4mmol)加入到5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(350mg，1.1mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和1-溴代己烷(561μl，4mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入水(50ml)，水相用乙醚(3×200ml)萃取。將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物的游離堿粗產(chǎn)物(220mg)。將殘余物以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為200mg(化合物68)，M.p.67-69℃。
實(shí)施例38外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽向外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氫硫化鈉一水合物(230mg，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和碘甲烷(0.42g，3mmol)并將混合物于室溫下攪拌0.5小時。加入1N HCl溶液(100ml)并用乙醚(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液堿化并用乙醚(3×75ml)萃取。將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，殘余物以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出，得到180mg(化合物69)。M.p.133-139℃。
實(shí)施例39用碘乙烷，按照實(shí)施例38中所述完全相同的方法制得下列化合物外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽，由碘乙烷和外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制得(化合物70)。M.p.156-157℃。外-3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽，由外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和4-氰基芐基氯制得(化合物173)。M.p.200-201℃。
實(shí)施例40用內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和適宜的烷基鹵化物，按照實(shí)施例38中所述完全相同的方法制得下列化合物內(nèi)-3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽，由2-苯氧基乙基溴和內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制得。(化合物71)。M.p.127-130℃。內(nèi)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽，由1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷和內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制得。(化合物72)。M.p.123-126℃。內(nèi)-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷草酸鹽，由1-氯-2-(苯硫基)乙烷和內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制得。(化合物73)。M.p.143-145℃。
實(shí)施例41
外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽向外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氫硫化鈉一水合物(230mg，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)和碘甲烷(0.42g，3mmol)并將混合物攪拌1小時。加入1N HCl溶液(100ml)并將混合物用乙醚(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液堿化并用乙醚(3×75ml)萃取。將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，殘余物以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出，得到200mg(化合物74)。M.p.141-142℃。
實(shí)施例42用適宜的烷基鹵化物，按照實(shí)施例41中所述完全相同的方法制得下列化合物外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴代庚烷制得(化合物75)。M.p.111-112℃。外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制得(化合物76)。M.p.128-130℃。外-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制得(化合物77)。M.p.130-132℃。外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制得(化合物78)。M.p.148-150℃。外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和氯代乙腈制得(化合物79)。M.p.141-142℃。外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制得(化合物80)。M.p.151-152℃。外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制得(化合物81)。M.p.114-115℃。外-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和4-氰基芐基氯制得(化合物82)。M.p.198-199℃。外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-苯基丙烷制得(化合物83)。M.p.149-150℃。外-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制得(化合物133)。M.p.137-144℃。外-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和芐基氯制得(化合物134)。M.p.153-155℃。外-6-(3-(2-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物223)，M.p.107-110℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和2-氰基芐基溴制得。外-6-(3-(3-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物224)，M.p.154-156℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和3-氰基芐基溴制得。外-6-(3-(2-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物225)，M.p.135-138℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和2-三氟甲基芐基溴制得。外-6-(3-(3-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物226)，M.p.152-155℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和3-三氟甲基芐基溴制得。
實(shí)施例43通過將內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷與適宜的烷基鹵化物反應(yīng)，按照實(shí)施例41中所述完全相同的方法制得下列化合物內(nèi)-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制得(化合物84)。M.p.150-155℃。內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和碘甲烷制得(化合物85)。M.p.150-151℃。內(nèi)-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制得(化合物86)。M.p.118-120℃。內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制得(化合物87)。M.p.110-112℃。內(nèi)-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和芐基氯制得(化合物88)。M.p.110-112℃。內(nèi)-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和氯乙腈制得(化合物89)。M.p.158-59℃。內(nèi)-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制得(化合物90)。M.p.160-161℃。內(nèi)-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制得(化合物91)。M.p.119-120℃。內(nèi)-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制得(化合物92)。M.p.150-151℃。內(nèi)-6-(3-(2-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物227)，M.p.210-211℃，由內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和2-氰基芐基溴制得。
實(shí)施例444-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽向鈉(0.23g，10mmol)的正丁醇(10ml)溶液中加入4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯(化合物61)(0.274g，1mmol)，將反應(yīng)混合物于60℃下加熱4小時。加入水(100ml)并將水相用乙醚(3×50ml)萃取，將合并的乙醚萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物由丙酮/乙醚中析晶，得到200mg所述標(biāo)題化合物(化合物93)，M.p.104-107℃。
實(shí)施例454-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯鹽酸鹽如實(shí)施例44中所述，通過將4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯與1-己醇反應(yīng)制得所述化合物。將游離堿以鹽酸鹽的形式由乙醚中結(jié)晶出(化合物94)，M.p.100-101℃。
實(shí)施例463-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽向4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯(0.63g，2.0mmol)的無水乙醇(20ml)溶液中加入三乙胺(3ml)和甲酸(1ml)。將反應(yīng)混合物于80℃氮?dú)夥障录訜?，在此溫度下，加入一份Pd/C(0.5g，5％)。15分鐘后，加入另一份Pd/C(0.25g，5％)，再重復(fù)加入兩次后來加入的Pd/C。冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于水，用碳酸鉀堿化并用乙醚(3×75ml)萃取，將乙醚萃取液干燥并蒸發(fā)。所述化合物粗品經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH(9∶1))純化，得到80mg游離堿。所述標(biāo)題化合物用草酸由丙酮/乙醚中結(jié)晶出，得到80mg(化合物95)，M.p.150-151℃。
實(shí)施例47按照實(shí)施例46中所述完全相同的方法制得下列化合物3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽，由4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯制得。(化合物96)，M.p.200-201℃。3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽，由4-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯制得。(化合物97)，M.p.166-167℃。3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯草酸鹽，由4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯制得。(化合物98)，M.p.100-101℃。
實(shí)施例483-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽于室溫下將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物8)(420mg，1.83mmol)、氫硫化鈉一水合物(245mg，3.70mmol)和碳酸鉀(780mg，5.64mmol)的DMF(20ml)溶液攪拌2小時。加入1-溴代-3-甲基丁烷(420mg，2.75mmol)的DMF(5ml)溶液，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。加入水(20ml)并將混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5))純化，得到400mg所需產(chǎn)物的游離堿。殘余物用富馬酸由異丙醇/乙醚中析晶，得到370mg所述標(biāo)題化合物(化合物99)。M.p.130-132℃。
用所述烷基鹵化物替代1-溴-3-甲基丁烷，如上所述制得下列化合物3-(3-(1-甲基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物100)，用2-溴代丁烷制得。3-(3-異丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物101)，用1-溴-2-甲基丙烷制得。3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物102)，用β-溴苯乙醚制得，M.p.135-137℃。3-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物103)，用氯乙腈制得，M.p.188-189℃。3-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物104)，用1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷制得，M.p.134-136℃。3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物105)，用1-溴-4-氯丁烷制得。3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物131)，用溴代甲烷制得，M.p.185-187℃。3-(3-(N-(2-乙硫基)鄰苯二甲酰亞胺)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物135)，用N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺制得，M.p.160-161℃。3-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物136)，用2-甲氧基乙基溴制得，M.p.124-125℃。3-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物137)，用2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基溴制得，M.p.151-153℃。3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物138)，用4-(氯甲基)吡啶制得，M.p.155-157℃。3-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物139)，用環(huán)丙基甲基溴制得，M.p.217-218℃。3-(4-氟芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物140)，用4-氟芐基溴制得。3-(3-(2-羥基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物214)，M.p.180-182℃，用1-溴-2-羥基丁烷制得。3-(3-(2-丁酮硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物215)，M.p.197-198℃，用1-溴-2-丁酮制得。3-(3-(3-苯氧基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物216)，M.p.117-120℃，用1-羥甲基-3-苯氧基苯制得。3-(3-(4-羧基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷鹽酸鹽(化合物217)，M.p.122-124℃，用1-溴-4-羧基丁烷制得。3-(3-(3-羥基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物218)，M.p.140-141℃，用1-溴-3-羥基丁烷制得。3-(3-(4-羥基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物219)，M.p.160-161℃，用1-溴-4-羥基丁烷制得。
實(shí)施例493-(3-(1-甲基四唑-5-基硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽于室溫下將3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(化合物105)(3.0g，9.5mmol)、碳酸鉀(10g，72mmol)和1-甲基-5-巰基四唑(5.0g，43mmol)的DMF(50ml)溶液攪拌3天。向所述反應(yīng)中加入1N鹽酸并將混合物用乙醚萃取，潷析出乙醚相。反應(yīng)混合物用4N氫氧化鈉堿化，然后用乙醚(3×150ml)萃取，將合并的乙醚相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘余物用草酸由丙酮中析晶，得到420mg所述標(biāo)題化合物(化合物106)，M.p.78-80℃。
用所述巰基衍生物替代1-甲基-5-巰基四唑，如上所述制得下列化合物3-(3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物107)，用2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑制得，M.p.104-105℃。3-(3-(4-(2-苯并噻唑基)硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物108)，用2-巰基苯并噻唑制得，M.p.51-53℃。
實(shí)施例503-(3-(4-乙基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽于0℃向4-乙基芐醇(1.63g，12mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入氫化鈉(50％礦物油分散體)(50mg，12mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后滴加3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(920mg，4mmol)的THF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸并用乙醚萃取，潷析出乙醚相。將反應(yīng)混合物用4N氫氧化鈉堿化并用乙醚(3×200ml)萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5))純化，用草酸由丙酮中析晶，得到180mg所述標(biāo)題化合物(化合物109)，M.p.100-102℃。
實(shí)施例51用3-(2-噻吩基)-1-丙醇替代4-乙基2芐醇，如實(shí)施例50所述制得下列化合物3-(3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物110)，M.p.117-121℃。
實(shí)施例52
(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽向(±)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物30)(28.3g，0.1mol)的1∶1乙醇和乙酸乙酯(2.165升，50ml/g)溶液中加入(+)L-酒石酸(15.0g，0.1mol)，并加熱所述混合物，直至得到一澄清溶液。于4℃冷卻過夜后，過濾沉淀出的結(jié)晶，得到19.5g富含(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽的粗產(chǎn)物。減壓下將母液蒸發(fā)，得到23.8g富含(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽的粗產(chǎn)物。將此產(chǎn)物溶于1∶1的乙醇/乙酸乙酯混合物(1.19升，50ml/g)中并回流加熱。于4℃冷卻過夜后，濾除沉淀出的結(jié)晶，將母液蒸發(fā)并于乙醇/乙酸乙酯混合物(50ml/g)中重結(jié)晶。最終由乙醇/乙酸乙酯混合溶劑(50ml/g)中結(jié)晶出4.97g所述標(biāo)題化合物(化合物111)。M.p.128-129℃，[α]D＝+28.9°(草酸鹽，MeOH)，[α]D＝÷3.71°(游離堿，MeOH)。
實(shí)施例53(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸鹽用(-)D-酒石酸，如實(shí)施例52中所述完全相同的方法制得所述化合物(化合物112)。M.p.128-130℃，[α]D＝-27.5°(草酸鹽，MeOH)，[α]D＝+3.75°(游離堿，MeOH)。
實(shí)施例54(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽向(±)外6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物58)(4.50g，17.6mmol)的水/乙醇(20∶80，180ml)溶液中加入(+)L-酒石酸(2.64g，17.6mmol)。加入乙醚(90ml)并將混合物于4℃下冷卻過夜，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。于乙醇/水/乙醚(10∶40∶50)中重結(jié)晶兩次，得到1.5g所述標(biāo)題化合物(化合物113)。M.p.163-165℃，[α]D＝+4.4°(游離堿，MeOH)。
實(shí)施例55(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸鹽用(-)D-酒石酸，如實(shí)施例54中所述完全相同的方法制得所述化合物(化合物114)。M.p.164-165℃，[α]D＝-4.2°(游離堿，MeOH)。
實(shí)施例56外-6-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物30)(2.5g，0.0088mol)的H2O(20ml＋9ml1N HCl)酸性溶液于冰-水浴中冷卻，同時滴加過硫酸氫鉀試劑(8g，0.13mol)的H2O(40ml)溶液。除去冷卻浴并于攪拌過夜后將反應(yīng)再次冷卻，將pH調(diào)至9?；旌衔镉肅HCl3(3×30ml)萃取，將萃取液干燥，并蒸除溶劑。將殘余物懸浮于EtOAc(100ml)中并用飽和KCO3水溶液(15ml)、鹽水萃取，將溶劑干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(2.6g)，所述草酸鹽由EtOAc中析晶。M.p.107-108℃(化合物115)。元素分析C13H21，N3O2S2-C2H2O4，C，H，N；理論值C，44.43；H，5.72；N，10.36實(shí)測值C，44.67；H，5.70；N，10.38。外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將NaH(0.11g 60％NaH的油分散體，0.0028mol)的THF(15ml)懸浮液冷卻至11℃，同時滴加2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇(0.56g，0.0074mol)。在停止釋放出氣體后，加入(化合物115)游離堿(0.8g，0.00254mol)的THF(25ml)溶液并將反應(yīng)溫?zé)嶂?5-45℃1.25小時，隨后于室溫下攪拌過夜，然后加熱回流4小時。加入另一份如上所述制備的七氟丁醇鈉(0.0028mol)溶液并將溶液加熱回流1小時。反應(yīng)用H2O(10ml)處理，用乙醚稀釋，并用1N HCl(2×10ml)萃取。將酸性萃取液堿化并用EtOAc(3×25ml)萃取，將有機(jī)萃取液干燥，蒸除溶劑并將殘余物經(jīng)徑向色譜法(2.5％EtOAc-0.25％NH4OH-CHCl3)純化，得到黃色油狀物(0.48g)，所述草酸鹽由EtOAc中析晶，得到白色固體(化合物116)，M.p.115-116℃。元素分析C13H14F7N3OS-C2H2O4，C，H，N；理論值C，37.27；H，3.34；N，8.69；實(shí)測值C，37.55；H，3.49；N，8.80。
用所述醇替代2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇，如上述相同的方法制得下列化合物外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物117)，用甲醇制得，M.p.1143-145℃。外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物118)，用乙醇制得，M.p.90-92℃。外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物119)，用丙醇制得，M.p.152-154℃。外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物120)，用丁醇制得。外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物121)，用戊醇制得，M.p.109-110℃。外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物122)，用己醇制得，M.p.109-111℃。外-6-(3-異己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物123)，用異己醇制得，M.p.94-96℃。外-6-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物124)，用2-丁炔-1-醇制得，M.p.119-121℃。
實(shí)施例57外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(外-和內(nèi)-異構(gòu)體混合物(200mg，0.9mmol))的DMF(10ml)溶液冷卻至5℃，然后向所述反應(yīng)中加入碳酸鉀(180mg，1.3mmol)和氫硫化鈉一水合物(71mg，1.0mmol)。攪拌1小時，然后向所述反應(yīng)中加入碳酸鉀(120mg，0.9mmol)和3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷(154mg，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液并于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)用水驟冷，然后用乙酸乙酯(3×75ml)萃取，有機(jī)相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)徑向色譜法純化，用1％NH4OH/10％EtOH的CHCl3溶液洗脫。分離出外向-異構(gòu)體并制成草酸鹽，得到29mg所述標(biāo)題化合物(化合物125)，M.p.157-160℃。
用適宜的原料，以完全相同的方法制得下列化合物外-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物141)，用4-氟芐基溴制得，M.p.152.5-153.5℃。外-6-(3-(4-氯芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物142)，用4-氯芐基溴制得，M.p.168-170℃。外-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物143)，用4-甲基芐基溴制得，M.p.176.5-178℃。外-6-(3-(4-三氟甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物144)，用4-三氟甲氧基芐基溴制得，M.p.175-176.5℃。外-6-(3-(4-硫代氨基甲?；S硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物145)，用4-硫代氨基甲?；S基溴制得，M.p.125℃分解。外-6-(3-(4-甲磺酰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物146)，用4-甲磺?；S基溴制得，M.p.125℃分解。外-6-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物147)，用5，5，5-三氟戊基溴制得，M.p.125-127℃。外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物148)，用3，3，3-三氟丙基溴制得，M.p.93-96℃。內(nèi)-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽以制備外向-異構(gòu)體相同的方法，由上述殘余物中分離出所述內(nèi)向-異構(gòu)體(化合物126)，M.p.125-128℃。內(nèi)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物127)，用4，4，4-三氟-1-溴丁烷替代3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷以上述相同的方法制得，M.p.75-78℃。內(nèi)-6-(3-(6，6，6-三氟-1-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物128)，用6，6，6-三氟-1-溴己烷替代3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷以上述相同的方法制得，M.p.130-133℃。內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物149)，用4-三氟甲氧基芐基溴制得，M.p.150-152.5℃。內(nèi)-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物150)，用4-甲基芐基溴制得，M.p.158-161℃。內(nèi)-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物151)，用4-氟芐基溴制得，M.p.146-150℃。外-6-(3-環(huán)丙基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由環(huán)丙基溴甲烷制得，(化合物175)M.p.200-201℃。外-6-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由1-溴-2(二氧戊環(huán)基)乙烷制得，(化合物176)M.p.147-149℃。外-6-(3-(4-甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由4-甲氧基芐基氯制得，(化合物177)M.p.170-171℃。外-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由1-溴-2-甲氧基乙烷制得，(化合物178)M.p.142-144℃。外-6-(3-(3-羥基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由1-溴-3-羥基丙烷制得，(化合物179)M.p.115-116℃。外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由4，4，4-三氟-1-溴丁烷制得，(化合物180)M.p.132-134℃。內(nèi)-6-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由環(huán)丙基溴甲烷制得，(化合物181)M.p.152-154℃。內(nèi)-6-(3-(4-甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由4-甲氧基芐基氯制得，(化合212)M.p.155-158℃。內(nèi)-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由1-溴-2-甲氧基乙烷制得，(化合物182)M.p.108-112℃。內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由4-三氟甲基芐基氯制得，(化合物183)M.p.154-156℃。5-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，由5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和4-氰基芐基氯制得，(化合物172)M.p.136-138℃。
實(shí)施例58(-)-外-6-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽(化合物111)(4..4g，10.1mmol)的水溶液用飽和NaHCO3水溶液處理，直至呈堿性，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機(jī)相用NaCl/Na2SO4干燥，蒸發(fā)，殘余物溶于1N HCl(aq)和水(23ml)中并冷卻至0℃。向所述反應(yīng)中滴加過硫酸氫鉀試劑(9.2g，15.0mmol)的水(45ml)溶液，然后于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)的pH調(diào)至9，然后用氯仿萃取，有機(jī)相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，得到3.9g所述游離堿。用草酸析晶，得到所述標(biāo)題化合物(化合物129)，M.p.147-151℃。
用適宜的原料，以完全相同的方法制得下列化合物(-)-外-(5R，6R)-6-(3-丙基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物152)，M.p.160-162℃。(-)-外-(5S，6S)-6-(3-丙基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物153)，M.p.160-162℃。外-6-(3-丙基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物184)，M.p.201-203℃。(+)3-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物220)，M.p.121-122℃，由(+)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽制得。
實(shí)施例59
(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽將(-)-外-6-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物129)(1.3g，4.1mmol)的DMF(20ml)溶液溫?zé)嶂?0℃，然后向所述反應(yīng)中加入Na2S-9H2O(1.2g，5.0mmol)。將反應(yīng)加熱至100℃3小時，然后加入1-溴-4，4，4-三氟丁烷的DMF(5ml)溶液。于100℃下攪拌1小時，然后于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)傾入水中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，有機(jī)相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)徑向色譜法純化，用2％NH4OH/20％EtOA的CHCl3溶液洗脫，制備所述草酸鹽，得到545mg所述標(biāo)題化合物(化合物130)，M.p.147-151℃。
以相同方法制得下列化合物(+)3-(3-(2-丁酮基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物221)，M.p.189-191℃，由(+)3-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1-溴-2-丁酮作原料制得。(+)3-(3-(2-羥基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷草酸鹽(化合物222)，由(+)3-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1-溴-2-羥基丁烷作原料制得。
實(shí)施例603-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷富馬酸鹽于0℃向1-丁硫醇(2.2ml，20mmol)的THF(50ml)溶液中加入氫化鈉(50％礦物油懸浮液，960mg，20mmol)，將反應(yīng)攪拌1小時，然后加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(830mg，3.6mmol)的THF(25ml)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時，加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(80∶20∶0.5))純化，用富馬酸由異丙醇/乙醚中析晶，得到70mg所述標(biāo)題化合物(化合物132)，M.p.177-179℃。
實(shí)施例61(-)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(+)樟腦磺酸鹽向(±)1-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(124g，1mol)的乙醇(100ml)溶液中加入(+)樟腦磺酸(232g，1.0mmol)的200ml乙醇溶液，將混合物加熱至70℃并于2小時內(nèi)緩慢地冷卻至5℃。過濾收集沉淀出的結(jié)晶并用冷乙醇(3×40ml)洗滌。粗產(chǎn)物由乙醇(150ml)中析晶，得到57.3g所述標(biāo)題化合物，M.p.267-268℃(分解)。[α]D＝+48°(水)。
實(shí)施例62(+)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(-)樟腦磺酸鹽用(±)1-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮和(-)樟腦磺酸，以實(shí)施例1中所述完全相同的方法制得所述化合物。M.p.267-268℃(分解)。[α]D＝-48°(水)。
實(shí)施例63A.(-)(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-6-基)氰基乙酸乙酯鹽酸鹽將(+)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(-)樟腦磺酸鹽(61.8g，135.0mmol)、三乙胺(20.4g，202mmol)和氰基乙酸乙酯(61.8g，547mmol)混合并于室溫下攪拌6天。向反應(yīng)混合物中加入甲苯(120ml)和水(120ml)并用濃鹽酸將pH調(diào)至2。分相并將水相用甲苯(30ml)萃取，合并的有機(jī)相用水(20ml)洗滌。將合并的水相用NH3(25％水溶液)調(diào)至pH＝9.4并用甲苯(1×120ml，1×60ml)萃取，將合并的甲苯萃取液蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(120ml)并加入濃鹽酸(16ml)，沉淀出22g所述標(biāo)題化合物。將母液蒸發(fā)并于乙醇(40ml)中析晶，進(jìn)一步分離出14.6g所述標(biāo)題化合物。B.外-和內(nèi)-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(-)(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛-6-基)氰基乙酸乙酯(220g，1mol)溶于無水乙醇(500ml)中，加入Pd/C(10g，5％)并將混合物于Parr搖動器中，20psi下用氫氣處理10小時。濾出催化劑，并將溶液蒸發(fā)至最終體積為400ml，將此溶液加入到鈉(25.3g，11.1mol)的乙醇(200ml)溶液中。于0-5℃下加入亞硝酸異戊酯(183.3g，1.56mol)，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂诖藴囟认聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物冷卻至4℃并于4℃下靜置過夜。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，加入甲苯(300ml)并將混合物再次蒸發(fā)。將殘余物溶于DMF(300ml)并于0-5℃緩慢地加入到一氯化硫(466g，3.5mol)的DMF(140ml)混合物中，于3小時內(nèi)令溫度緩慢地升至20℃并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。小心地加入水(750ml)，通過加入氫氧化鈉溶液(36％NaOH)將pH調(diào)至4。將混合物于70℃下過濾，冷卻并用氫氧化鈉堿化。水相用甲苯(900ml＋400ml)萃取，將有機(jī)相蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(670ml)并加入(+)L-酒石酸(117g，0.8mol)，將沉淀出的結(jié)晶過濾，得到270g所述標(biāo)題化合物。
以完全相同的方法制得下列化合物2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，用2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮作原料。8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，用8-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮作原料。C.外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽將6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(121g，0.6mol)溶于乙醇(1.5升)并于常壓下用阮內(nèi)鎳(20ml，50％)和氫處理。濾除催化劑并于減壓下蒸除乙醇，殘余物于乙醇(400ml)中析晶，得到115.8g所述標(biāo)題化合物。
以完全相同的方法制得下列化合物外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物169)和內(nèi)-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物170)，以外/內(nèi)-2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷作原料。外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物171)和內(nèi)-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物213)，以外/內(nèi)-8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷作原料。D.(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽以實(shí)施例63C中所述外-和內(nèi)-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷為原料，如實(shí)施例14中所述，將氯用丁硫基取代。將外-和內(nèi)-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷1∶9混合物(10g，35mmol)溶于甲苯(40ml)并于回流下用叔丁醇鉀(0.5g)處理1小時。將甲苯溶液用水(15ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，殘余物用(+)L-酒石酸析晶，得到12.5g旋光純的所述標(biāo)題化合物(化合物111)，M.p.128-129℃。
實(shí)施例64利用由拆分的(-)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(實(shí)施例61)或(+)1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(實(shí)施例62)獲得的經(jīng)拆分的外-和內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(實(shí)施例63)，用適宜的烷基鹵化物并經(jīng)柱色譜法分離外-和內(nèi)-化合物合成出下列化合物(+)-外-(5R，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物154)，用4-氰基芐基溴制得，M.p.196-197℃。(-)-外-(5S，6S)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物155)，用4-氰基芐基溴制得，M.p.195-196℃。(-)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物156)，用溴代丙烷制得。(+)-外-(5R，6R)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物157)，用溴代異己烷制得，M.p.152-153℃。(-)-外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物158)，用溴代異己烷制得，M.p.118-122℃。(+)-內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物159)，用溴代異己烷制得，M.p.102-103℃。(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸鹽(化合物160)，用4，4，4-三氟溴代丁烷制得，M.p.94-96℃。(+)-內(nèi)-(5R，6S)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸鹽(化合物161)，用4，4，4-三氟溴代丁烷制得，M.p.94-96℃。(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物162)，用4-氰基芐基溴制得，M.p.167-172℃。(+)-內(nèi)-(5R，6S)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物163)，用4-氰基芐基溴制得，M.p.168-172℃。(+)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物164)，用溴代丙烷制得，M.p.64-65℃。(+)-外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(化合物165)，用3，3，3-三氟溴代丙烷制得，M.p.199-202℃。(+)-外-6-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物166)，用3-(2-噻吩基)氯代丙烷制得，M.p.135-139℃。(+)-外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物167)，用4，4，4-三氟溴代丁烷制得，M.p.153-154℃。(+)-內(nèi)-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(化合物168)，用3，3，3-三氟溴代丙烷制得，M.p.170-174℃。(+)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物185)，M.p.144-145℃。(+)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物186)，M.p.120-124℃。(+)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物187)，M.p.128-129℃。(+)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物188)，M.p.149-150℃。(-)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物189)，M.p.144-145℃。(-)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物190)，M.p.120-123℃。(-)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物191)，M.p.132-134℃。(-)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物192)，M.p.149-150℃。(+)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物193)，M.p.138-139℃。(+)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物194)，M.p.87-89℃。(+)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物195)，M.p.65-70℃。(+)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物196)，M.p.89-90℃。(-)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物197)，M.p.137-140℃。(-)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物198)，M.p.107-110℃。(-)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物199)，M.p.85-90℃。(-)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物200)，M.p.132-134℃。(+)-外-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用4-三氟甲基芐基氯制得，(化合物201)M.p.172-174℃。(+)-外-6-(3-(4-硝基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用4-硝基芐基氯制得，(化合物202)M.p.173-174℃。(+)-外-6-(3-(2-羥基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用2-羥基-2-氯乙烷制得，(化合物203)M.p.179-181℃。(+)-外-6-(3-(2-丙酮基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物228)，用1-溴-2-丙酮制得，M.p.151-154℃。(+)-外-6-(3-(2-羥基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物229)，用1-溴-2-羥基丙烷制得，M.p.179-180℃。(+)-外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物230)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.135-136℃。(-)-外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物231)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.135-136℃。(+)-內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物232)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.110-113℃。(-)-內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物233)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.100-106℃。(+)-外-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物234)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得。(-)-外-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物235)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得，M.p.132-137℃。(+)-內(nèi)-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物236)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得。(-)-內(nèi)-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽(化合物237)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得，M.p.144-147℃。
在上述實(shí)施例中，以所述游離堿測定旋光度。
實(shí)施例65用實(shí)施例64中所述完全相同的方法制得下列化合物內(nèi)-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用內(nèi)-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物204)M.p.123-124℃。內(nèi)-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用內(nèi)-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物205)M.p.172-175℃。外-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物206)M.p.155-156℃。外-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物207)M.p.144-146℃。外-2-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物208)M.p.160-164℃。外-8-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物209)M.p.143-147℃。外-2-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物210)M.p.128-131℃。外-8-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷草酸鹽，用外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制得，(化合物211)M.p.140-142℃。
權(quán)利要求
1.一種對需要治療的對象治療精神分裂癥或精神分裂癥樣疾病的方法，所述方法包括給所述對象施用有效量的下列式I化合物或其藥物上可接受的鹽 其中X為氧或硫；R為氫、氨基、鹵素、-CHO、-NO2、-R4、-Y、-NHCO-R4、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-C3-10-環(huán)烷基、-C4-10-環(huán)烯基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z1-C3-10-環(huán)烷基、-Z1-C4-10-環(huán)烯基、-Z1-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z1-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z1-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R4、-NR4R5、-NH-OR4、-CH＝NOR4、苯基、芐氧羰基、苯氧基、苯甲酰基、四氫化萘基、萘基、茚基，其中每一個芳基均可被鹵素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯氧基或苯基任意取代；或者R為-Z1-R6-Z2-R5、-Z1-R6-Z2-R7-Z3-R5、-Z1-CO-R5、-Z1-R6-CO-R5、-Z1-R6-CO2-R5、-Z1-R6-O2C-R5、-Z1-R6-CONH-R5、-Z1-R6-NHCOR5、-Z1-R6-Y、-Z1-R6-Z2-Y，其中Z1和Z2獨(dú)立地為氧或硫，并且R4和R5獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-15-烷基、直鏈或支鏈C2-15-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15-炔基，其中每一個基團(tuán)均可被一個或多個下列取代基任意取代，所述取代基為鹵素、C1-6-烷氧基、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，其中每一個芳基均可被鹵素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯基或苯氧基任意取代，并且R6和R7獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-10-亞烷基、直鏈或支鏈C2-10-亞鏈烯基、直鏈或支鏈C2-10-亞炔基，其中每一個基團(tuán)均可被一個或多個下列取代基任意取代，所述取代基為鹵素、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，并且Y為含有1-4個N、O或S原子或它們之間相互組合的5或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基在碳原子或氮原子(一個或多個)上可被直鏈或支鏈C1-6-烷基、苯基或芐基任意取代，或者所述雜環(huán)基中的碳原子與氧原子形成羰基，或者所述雜環(huán)基任意地與苯基稠合；和G為選自下列之一的氮雜雙環(huán) 其中所述噻二唑或噁二唑環(huán)可以與所述氮雜雙環(huán)上的任何碳原子相連；R1和R2可以在任何位置上，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的鍵連部位，并且獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5-炔基、直鏈或支鏈C1-10-烷氧基、被-OH取代的直鏈或支鏈C1-5-烷基、-OH、鹵素、-NH2或羧基；R3為H、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5-炔基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；并且…為單鍵或雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為S，G為 其中n為1，p為1或2，m為1或2，并且R1和R2獨(dú)立地為氫、甲基、甲氧基、羥基、鹵素或氨基；或其藥物上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為S，G為 其中n為1或2，p為1或2，m為2，并且R1和R2為氫；或其藥物上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為S，G為 其中n為2，p為1，m為1，并且R1和R2為氫和R4為直鏈或支鏈C1-15-烷基；或其藥物上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為S，G為 其中n為2，p為1，m為1，并且R1和R2為氫和R4為支鏈C4-15-烷基；或其藥物上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為S，G為 其中n為2，p為1，m為1，并且R1和R2為氫和R4為直鏈C3-5-烷基；或其藥物上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自下列化合物或其藥物上可接受的鹽3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯；3-己氧基-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(5-己烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；3-氯-2-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(5-己烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-己烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；(-)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；5-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-異己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(6，6，6-三氟-1-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；內(nèi)-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-烯；3-(3-異戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(1-甲基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-異丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(1-甲基四唑-5-基硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-(2-苯并噻唑基)硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-乙基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-(N-(2-乙硫基)鄰苯二甲酰亞胺)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(4-氟芐硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；外-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氯芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-三氟甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-硫代氨基甲酰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-甲磺?；S硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-氟芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-(5R，6R)-6-(3-丙基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-(5S，6S)-6-(3-丙基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-(5R，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-(5S，6S)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-(5R，6R)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-(5R，6S)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-(5R，6S)-6-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-6-(3-(3-環(huán)丙基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-羥基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-環(huán)丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-甲氧基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；5-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丙基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(4-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(4-硝基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(2-羥基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-2-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-8-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；外-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-三氟甲基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；內(nèi)-6-(3-(2-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3-(3-(2-羥基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(2-丁酮硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯氧基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-羧基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-羥基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-羥基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)3-(3-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)3-(3-(2-丁酮基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)3-(3-(2-羥基丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(+)-外-6-(3-(2-丙酮基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷；(+)-外-6-(3-(2-羥基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(+)-內(nèi)-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；(-)-內(nèi)-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
全文摘要
本發(fā)明方法包括給患有或易患精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病的患者施用治療有效量的式(I)化合物，其中X為氧或硫，G選自下列氮雜雙環(huán)(a)或(b)之一，其中所述噻二唑或噁二唑環(huán)可以連接在所述氮雜雙環(huán)的任何碳原子上。
文檔編號A61P25/18GK1133044SQ94193738
公開日1996年10月9日 申請日期1994年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月19日
發(fā)明者F·P·科馬斯特, H·E·香農(nóng), P·索爾伯格, P·H·奧勒森, J·S·沃德, C·H·米奇 申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司