專利名稱：一種伊潘立酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成伊潘立酮的新方法即1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1_哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮的制備方法，及其可作為抗精神 病和/或鎮(zhèn)痛藥物的用途。
背景技術(shù)：
服用精神抑制藥物治療精神分裂癥患者是十分普遍的，這類藥物如氟哌啶醇，硫 苯酰胺等在控制精神分裂癥已獲成功，但無法治愈精神病患者。并且部分精神抑制藥物會 產(chǎn)生不良副反應(yīng)，例如，使患者產(chǎn)生椎體束外癥，體重增加，血壓降低等副作用。因此在抗精 神病藥物的領(lǐng)域中有必要設(shè)法使藥物幾乎沒有或較少出現(xiàn)這些常見副作用的嚴(yán)重癥狀。伊潘立酮為取代的N-(芳氧烷基)雜芳基哌啶類衍生物，是最新開發(fā)的治療精神 分裂癥以及精神分裂癥帶來的情感紊亂等癥狀的藥物。伊潘立酮是5-羥色胺、多巴胺D2 受體的拮抗劑，與目前使用的抗精神病藥物比較，短期、長期的安全試驗(yàn)結(jié)果顯示其副作用 少，并且該藥物還對緩解疼痛具有一定的療效，是一種安全有效的抗精神病藥物。隨著社會 現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷加快，人們承受的社會壓力、心里壓力越來越大，我國精神疾病患者的數(shù) 量在不斷的增加，因此開發(fā)伊潘立酮將會帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如式⑴所示
<formula>formula see original document page 4</formula>式(III)所示化合物為合成伊潘立酮的重要中間體，美國專利US4366162中報(bào)道
了合成化合物(III)的常規(guī)方法，如下式所示<formula>formula see original document page 5</formula>該方法通過4-羥基-3-甲氧基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷在碳酸鉀存在下， 合成式(III)即1-[4-(3-氯丙氧基)-3_甲氧苯基]乙基酮。但由于上式中采用了式 (II) I"溴-3-氯丙烷為原料，反應(yīng)過程中有副產(chǎn)物生成，導(dǎo)致產(chǎn)品的后處理及純化較為困 難。后處理需要在高真空下(IOmmHg)減壓蒸餾得到目標(biāo)化合物，操作可控性差、工業(yè)上很 難實(shí)現(xiàn)，成本高。歐洲專利EP0402644中已經(jīng)描述了式(I)的制備方法，其路線如下
<formula>formula see original document page 5</formula>該方法用N，N_ 二甲基甲酰胺為溶劑，碳酸鉀為催化劑，在90°C左右反應(yīng)16h合成 式I化合物，反應(yīng)時(shí)間過長，增加了操作難度，提高了反應(yīng)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、可控性強(qiáng)、成本較低的伊潘立酮的制備方法。如前所述，公開報(bào)道的伊潘立酮制備方法主要見于專利US4366162和專利 EP0402644中報(bào)道的方法。但是，按照該方法在合成中間體III化合物時(shí)容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。 其主要原因是1-氯-溴丙烷在和4-羥基-3-甲氧基苯乙酮反應(yīng)時(shí)，兩個(gè)鹵原子的都可能 參加反應(yīng)。同時(shí)可以和兩分子的4-羥基-3-甲氧基苯乙酮反應(yīng)，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生。而且 副產(chǎn)物混雜于產(chǎn)品中難于分離，必須采用減壓蒸餾的方法。從而加大了制備式I的難度，增 加了成本。在已公開的關(guān)于伊潘立酮制備方法的報(bào)道中，沒有有效解決上述問題的方法。本發(fā)明在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提供了一種有效的避免上述復(fù)雜操作的實(shí)驗(yàn)方法，并 且采用相對廉價(jià)、低毒性的1-氯丙醇代替了 1-溴-3-氯丙烷。我們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，如果 式II化合物中兩個(gè)取代基不全為鹵原子時(shí)，例如1-氯丙醇代替上述反應(yīng)中的1-氯-3-溴 丙烷，兩個(gè)取代基反應(yīng)活性不同，羥基不易被取代。通過控制反應(yīng)條件可以只和一分子的 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮反應(yīng)，而不產(chǎn)生副產(chǎn)物。因此，本發(fā)明通過控制式III中間體合成中的反應(yīng)條件來控制其副產(chǎn)物的生成，得到較為純凈的反應(yīng)體系。后處理過程采用石油醚 打漿即可分離出基本純的III化合物中間體。而第二步和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并 異惡唑鹽酸鹽合成式I化合物時(shí)，采用對甲苯磺酰氯活化羥基，使羥基位的活性大大增加， 不但能使反應(yīng)有效正向進(jìn)行，也可將反應(yīng)時(shí)間控制在3-5小時(shí)，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。該過 程中反應(yīng)可控性強(qiáng)，簡化了后處理方法，提高了收率，降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的一般操作過程為首先將式II化合物，優(yōu)選1-氯丙醇，溶于由一種或幾 種惰性溶劑中。例如丙酮、丁酮、N，N 二甲基甲酰胺、甲苯等，優(yōu)選為丙酮做溶劑。加入堿性 試劑，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、優(yōu)選碳酸鉀。在一定的反應(yīng)溫度下攪拌混 合均勻，反應(yīng)溫度可以為25°C至55°C，優(yōu)選40°C至50°C。然后在該溫度下，將式II化合物 溶于一定體積的上述溶劑，將該混合物緩慢滴加到上述反應(yīng)液中。繼續(xù)回流反應(yīng)3 5小 時(shí)。反應(yīng)完畢，分離得到較純的式III化合物。將上述提到的式III化合物和6-氟-3-(4_哌啶基)_1，2_苯并異惡唑鹽酸鹽混 合于由一種或幾種惰性溶劑中，例如丙酮、丁酮、N，N 二甲基甲酰胺、甲苯等，優(yōu)選N，N 二甲 基甲酰胺。加入堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉等。優(yōu)選碳酸鉀，升溫至一定 溫度，該溫度可以為50°C至140°C。優(yōu)選為80°C至90°C條件下，攪拌反應(yīng)2-5小時(shí)。反應(yīng) 完畢，經(jīng)處理得到目標(biāo)產(chǎn)物式I化合物。采用本發(fā)明的方法，可以有效防止在合成式III化合物時(shí)副產(chǎn)物的生成，避免了 減壓蒸餾操作；在合成式I化合物是加入對甲苯磺酰氯活化，縮短了反應(yīng)時(shí)間，使整個(gè)反應(yīng) 過程高效可控，經(jīng)濟(jì)地規(guī)?；a(chǎn)。本發(fā)明的特征是，反應(yīng)的收率較高、可控性強(qiáng)、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品的純度高、成本較 低。
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1將4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(88. Og, 0. 53mole), K2CO3 (69. Ig, 0. 5mol)加入至Ij 375ml丙酮溶液中，加熱至反應(yīng)回流?；亓?0分鐘后，向反應(yīng)液中滴加1_氯丙醇(66. Ig, 0. 70mol)和丙酮(75ml)的混合液。攪拌均勻，50°C保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濾出 固體，濃縮濾液，剩余的油狀液體用石油醚打漿，得到110g(93%)類白色固體，為純凈的 1-[4-(3-羥基丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮m.p. 161-163°C。實(shí)施例2將對甲苯磺酰氯(3. 8g，0. 02mol)與二甲基甲酰胺(IOml)組成的混合液滴加到 1-[4-(3_羥基丙氧基)-3_甲氧苯基]乙基酮(5. 3g，0.022mol)及二甲基甲酰胺(60ml) 組成的混合體系中，常溫?cái)嚢?0分鐘，加入6-氟-3- (4-哌啶基)-1，2-苯并異惡唑鹽酸鹽 (5. Ig,0. 02mol)，K2CO3(5. 2g，0. 04mol)，90°C保溫反應(yīng)3小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙酸 乙酯對其進(jìn)行提取，乙酸乙酯層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得到一褐色固體。用乙醇重結(jié) 晶，得7. Og (82 % ) 1-[4- [3- [4- (6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-I-哌啶基]丙氧基]-3-甲 氧基苯基]乙基酮，其為灰棕色固體，m. p. 118-120°C。核磁分析
1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 6. 85-7. 20 (m，3H)，3. 90-4. 02 (t，2H)，3. 70-3. 75 (s， 2H)，3. 48-3. 59 (t, 2H)，2. 51-2. 63 (s, 3H)，2. 03-1. 99 (s, 1H)，1. 82-1. 91 (m, 2H) ·13C NMR(75MHz, DMS0_d6) δ 198. 8，150. 0，147. 2，128. 6，121. 0, 112. 5,112. 2， 62. 8,58. 5,51. 1,33. 0,28. 8.元素分析理論值(C12H16O4)64. 27% C 7. 19% H實(shí)測值64. 15% C 7. 12% H實(shí)施例3將對甲苯磺酰氯(3. 8g，0. 02mol)與甲苯(IOml)組成的混合液滴加到 1-[4-(3_羥基丙氧基)-3_甲氧苯基]乙基酮(5.3g，0.022mol)及甲苯(60ml)組成的混 合體系中，常溫?cái)嚢?0分鐘，加入6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異惡唑鹽酸鹽(5. Ig, 0. 02mol)，K2CO3(5. 2g，0. 04mol)，90°C下加熱攪拌3小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯 對其進(jìn)行提取，乙酸乙酯層用水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得到一褐色固體。用乙醇重結(jié)晶，得 6. 88(80%)1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]_3_甲氧 基苯基]乙基酮，其為灰棕色固體，m.pll8-120°C。
權(quán)利要求
一種制備1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮，式I化合物的方法，其特征為a)在由一種或幾種惰性溶劑中，堿性試劑存在下，將4-羥基-3-甲氧基苯乙酮與式II化合物在一定溫度下反應(yīng)生成1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮；b)分離得到基本純的式III化合物；c)在由一種或幾種惰性溶劑中，在堿金屬碳酸鹽存在下，式III化合物與6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異惡唑鹽酸鹽在一定溫度下反應(yīng)生成式I目標(biāo)化合物；4-羥基-3-甲氧基苯乙酮6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異惡唑鹽酸鹽其中R為-OH，X為鹵原子，如Cl、Br、I。F2009100791327C0000011.tif,F2009100791327C0000012.tif,F2009100791327C0000013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其所述的惰性溶劑溶劑是由一種或幾種以上選自脂肪 族、脂環(huán)族或芳香族溶劑組成，如甲苯、乙腈、丙酮、丁醇，N，N-二甲基甲酰胺等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)所述堿性試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)的反應(yīng)溫度為25°C _55°C，優(yōu)選 40 °C -50 °C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟c)需加入活化試劑。活化試劑可以為對甲苯 磺酰氯，乙酰氯，優(yōu)選對甲苯磺酰氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中c)步驟所述堿金屬碳酸鹽選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟c)的反應(yīng)溫度為50°C-14(TC回流，優(yōu)選為`80 °C -90 °C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是式II化合物優(yōu)選1-氯丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮的制備方法，及其可作為抗精神病和/或鎮(zhèn)痛藥物的用途。
文檔編號A61P25/18GK101824030SQ20091007913
公開日2010年9月8日 申請日期2009年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月4日
發(fā)明者張志強(qiáng), 郭夏, 高曉婷 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司