專利名稱：口腔用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有牙齦保健和抗牙垢功效的口腔用組合物。
背景技術：
牙垢是形成于牙表面齦緣的一種沉積物。牙齦上的牙垢主要出現(xiàn)在唾液腺導管口附近的區(qū)域，如下前牙的舌面和上第一、第二磨牙的頰面，和后磨牙的遠中面。
成熟牙垢由無機物，主要是以類似于骨質、牙釉質和牙質的羥基磷灰石晶格結構排列的磷酸鈣構成。其中還有由脫落的上皮細胞、白細胞、唾液沉積物、食物碎片和各種微生物構成的有機部分。
隨著成熟牙垢的發(fā)展，如果不用外來物質進行染色或漂白，它會變?yōu)榭梢姷陌咨虻S色。除了不雅觀和從美學角度而言的不可取之外，成熟牙垢的沉積可能是刺激牙齦的原因。
在本領域已經提出多種化學及生物物質用于延緩牙垢的形成或在其形成后將其去除。當然，定期由牙醫(yī)用機械方法去除牙垢是牙科的常規(guī)操作。
抑制牙垢的化學方法通常涉及晶體生長的抑制和/或通過鈣離子的螯合去除鈣離子來防止牙垢形成和/或將成熟牙垢降解。
二膦酸鹽已被揭示可用作抗牙垢劑。美國專利3,678,154，1972年7月18日；3,737,533，1973年6月5日；3,941,772，1976年3月2日，揭示了這類化合物。
牙斑中含有積聚在牙齒上的細菌和細菌副產物。牙斑會頑固地粘著在如粗糙的牙垢表面、齦線等不規(guī)則或不連續(xù)的位置。已使用多種方法來克服牙斑，包括Majeti等的美國專利5,004,597揭示的穩(wěn)定化的氟化亞錫。
現(xiàn)在，本發(fā)明者令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定化的氟化亞錫可與某種多膦酸鹽組合以提供牙齦保健作用及減少牙垢和色斑的功效。
所以，本發(fā)明的目的之一是提供具抗牙斑和抗牙垢功效的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供通過減少色斑來提供具抗牙斑和抗牙垢功效的產品。
本發(fā)明的又一目的是提供含有穩(wěn)定化的氟化亞錫和某種多膦酸鹽的產品。
本發(fā)明的再一目的是提供能減少牙斑和牙垢的優(yōu)選方法。
文中所用的百分比和比值都是按整個組合物的重量計算的，除非另作說明。另外，所有測試均在25℃，在組合物中或水溶液/分散系中進行。
發(fā)明概述本發(fā)明主要圍繞一種口腔用組合物，它含有(a)安全有效量的氟化亞錫；(b)安全有效量的葡糖酸亞錫；(c)安全有效量的某種多膦酸鹽；(d)某種藥用載體。
本發(fā)明還包含了一種用這些組合物來抑制牙斑/牙齦炎和牙垢的發(fā)展的方法。
本發(fā)明的具體描述本發(fā)明的組合物含有氟化亞錫、葡糖酸亞錫、某種多膦酸鹽和某種藥用載體。
本文中的“口腔用組合物”系指一種產品，它在通常使用過程中并不為特定治療劑的全身給藥而有意識地吞咽，而是為其口腔活性在口腔中停留足夠長的時間以基本上與所有的牙齒表面和/或口腔組織接觸。
本文中的“安全有效量”系指在提供所要求的功效的同時對口腔的軟硬組織都安全的足夠數(shù)量的物質。
本文中的“含有”是指只要所列的物質能夠發(fā)揮其預定的功能，各種添加的組份可合用于本發(fā)明的組合物中。
本文中的“載體”是指某種在藥學上被認可的，并可用來將本組合物應用于口腔的合適賦形劑。
氟化亞錫氟化亞錫是本發(fā)明組合物的第一必需組份。該物質是一種常用商品，在本發(fā)明組合物中的含量約為0.05％-1.1％，以約0.4％至0.95％為佳。必須認識到，可以分別使用可溶性的亞錫鹽和氟化物鹽以在原位形成氟化亞錫，也可直接將該鹽加入。有許多合適的鹽，其中包括氯化亞錫和氟化鈉。
葡糖酸亞錫葡糖酸亞錫是本發(fā)明組合物的第二必需組份。該物質是一種已知的亞錫螯合物，用于本發(fā)明的可以象氟化亞錫那樣是該螯合物的形式或由均具可溶性的亞錫鹽和葡糖酸鹽原位形成該螫合物。這類鹽包括氯化亞錫和葡糖酸鈉。葡糖酸亞錫在本發(fā)明組合物中的含量約為0.1％至11％，以約2％至4％為佳。
多膦酸(鹽)氮雜環(huán)烷二膦酸鹽是適用于本發(fā)明實施的二膦酸鹽，并且在文獻中是已知的，它們的合成不是本發(fā)明的一部分。有關這類物質的合成可參見Ploger等的美國專利3,941,772，1976年3月2日，在此引作參考。
通常，氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸鹽具有以下結構式 其中的R可以是氫或低級烷基，如甲基、乙基、丙基等，n是一個3至5的整數(shù)?？赏ㄟ^相應的環(huán)狀內酰胺與例如H3PO3反應來制備這類物質。以這種方式制備的有例如氮雜環(huán)戊烷-2，2-二膦酸(“ACP”)、N-甲基氮雜環(huán)戊烷-2，2-二膦酸(“NMAP”)和氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，其更確切的命名為1-氮雜環(huán)亞庚基-2，2-二膦酸。本發(fā)明考慮以其酸的形式或其水溶性鹽的形式，如Na+、K+、NH4+鹽，使用這類物質。1-氮雜環(huán)亞庚基-2，2-二膦酸的各種鈉鹽在本文中通稱為“AHP”。(將會認識到，只要鹽是水溶性的，在此所用的鹽的具體形式，如單鹽、二鹽、三鹽或四鹽，對本發(fā)明的實施沒有特定的影響，因為提供抗牙垢功效的是其陰離子。)本文中這類二膦酸鹽的“有效量”是指足以提供抗牙垢功效的量。
1970年1月6日McCune等的美國專利3,488,419提出了發(fā)現(xiàn)可用于本發(fā)明的其它多膦酸(鹽)，在此全面引作參考。在此所用的多膦酸(鹽)選自以下結構式的一類物質 其中R1和R2是氫或CH2OH；n是一個3至10的整數(shù)；R3是氫、含有1至約20個碳原子的烷基、含有2至約20個碳原子的鏈烯基、芳基(如苯基和萘基)、苯基乙烯基、芐基、鹵原子(如二甲胺基、二乙胺基、N-羥基-N-乙基胺基、乙酰胺基)、-CH2COOH、-CH2PO3H2、-CH(PO3H2)(OH)或-CH2CH(PO3H2)2；R4是氫、1至12個碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、辛基和癸基)、氨基、芐基、鹵原子(如氯、溴和氟)、羥基、-CH2COOH、-CH2PO3H2或-CH2CH2PO3H2；或它們的某種藥用鹽，如堿金屬(如鈉和鉀)、堿土金屬(如鈣和鎂)和銨或低分子量的取代銨(如單、二和三乙醇銨)鹽，和某種適用于口腔的載體，組合物的pH在約5.0至11.0的范圍內。
以上結構式(I)所示的可用的多膦酸包括丙烷-1，2，3-三膦酸；丁烷-1，2，3，4-四膦酸；己烷-1，2，3，4，5，6-六膦酸；己烷-1-羥基-2，3，4，5，6-五膦酸；己烷-1，6-二羥基-2，3，4，5-四膦酸；戊烷-1，2，3，4，5-五膦酸；庚烷-1，2，3，4，5，6，7-七膦酸；辛烷-1，2，3，4，5，6，7，8-八膦酸；壬烷-1，2，3，4，5，6，7，8，9-九膦酸；癸烷-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十膦酸；和這些酸的藥用鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、三乙醇銨、二乙醇銨和乙醇銨鹽。
以上結構式(II)所包括的可用的多膦酸鹽有乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸；甲烷二膦酸；甲烷羥基二膦酸；乙烷-1，1，2-三膦酸；丙烷-1，1，3，3-四膦酸；乙烷-2-苯基-1，1-二膦酸；乙烷-2-萘基-1，1-二膦酸；甲烷苯基二膦酸；乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸；甲烷二氯二膦酸；壬烷-5，5-二膦酸；正戊烷-1，1-二膦酸；甲烷二氟二膦酸；甲烷二溴二膦酸；丙烷-2，2-二膦酸；乙烷-2-羧基-1，1-二膦酸；丙烷-1-羥基-1，1，3-三膦酸；乙烷-2-羥基-1，1，2-三膦酸；丙烷-1，3-二苯基-2，2-二膦酸；壬烷-1，1-二膦酸；癸烷-1-羥基-1，1-二膦酸；十六烷-1，1-二膦酸；4-戊烯-1-羥基-1，1-二膦酸；9-十八碳烯-1-羥基-1，1-二膦酸；3-苯基-1，1-二膦酰丙-2-烯；辛烷-1，1-二膦酸；十二烷-1，1-二膦酸；苯基氨基甲烷二膦酸；萘基氨基甲烷二膦酸；N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸；N-(2-羥基乙基)氨基甲烷二膦酸；N-乙酰氨基甲烷二膦酸；氨基甲烷二膦酸；和這些酸的藥用鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、三乙醇銨、四乙醇銨和乙醇銨鹽。
任何上述膦酸和/或鹽的混合物可被用于本發(fā)明組合物。
特別優(yōu)選的多膦酸(鹽)，乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸的結構式為CH3C(OH)(PO3H)2。(根據(jù)基團命名，該酸也可以被命名為1-羥基亞乙基二膦酸)。當由鈉取代三個酸式氫時可得到該酸最易結晶的鹽。對本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的是具有以下結構式的三鈉氫鹽和二鈉鹽。
三鈉氫鹽一般以六水合物的形式結晶出來，它在空氣干燥時失去部分結晶水，從而得到平均帶3至4個分子水合水的六水合物和一水合物的混合物。
該多膦酸鹽的有效劑量通常為約0.1至6％，以約0.5至2.0％為佳。
藥用載體作為本組合物組份的載體可以是適用于口腔的任何賦形劑。這類載體有漱口液、牙膏、牙粉、預防牙膏、糖錠、口香糖等的常用組份，在后文中將有更為全面的描述。牙膏和漱口液是優(yōu)選的形式。
被考慮用于本發(fā)明的拋光磨料可以是不會過度磨損牙質，并且不會產生會與氟化亞錫等中的亞錫發(fā)生沉淀的鈣離子的任何磨料。其中有，例如凝膠或沉淀二氧化硅、不溶性的聚偏磷酸鈉、β相的焦磷酸鈣、水合氧化鋁和以尿素和甲醛的粒狀縮合產物為例的樹脂磨料，以及1962年12月25日Cooley等的美國專利3,070,510中揭示的其它磨料，在此引作參考。也可以使用不同磨料的混合物。在本發(fā)明組合物中不宜使用如碳酸鈣、磷酸鈣和正規(guī)焦磷酸鈣，因為它們會產生可與F-絡合的鈣離子。
各種類型的二氧化硅牙用磨料的特佳功效在于具有較優(yōu)的潔齒和拋光性能，但不會過度磨損牙釉質或牙質。二氧化硅磨料還與可溶性氟源異常相容。出于這些原因，它們在此被優(yōu)選使用。
在此常用的二氧化硅拋光磨料和其它磨料平均顆粒直徑約在0.1至30微米之間，以5至15微米之間為佳。這種二氧化硅磨料可以是沉淀二氧化硅或者二氧化硅干凝膠等二氧化硅凝膠，它們在1970年3月2日發(fā)布的Pader等的美國專利3,538,230和1975年6月21日發(fā)布的DiGiulio等的美國專利3,862,307中有描述，在此引作參考。優(yōu)選的是W.R.Grace & Company，Davison ChemicalDevision的商品名為“Syloid”的二氧化硅干凝膠。優(yōu)選的沉淀二氧化硅物質包括J.M.Huber Corporation的商品名為“Zeodent”的產品，尤其是型號為“Zeodent 119＂的二氧化硅。1982年7月29日的美國專利4,340,583中對這些二氧化硅磨料有所描述，在此引作參考。
這些磨料在在此所述的組合物中的含量約為6％至70％，當潔齒劑是牙膏時以約15％至25％為佳。如果組合物是牙粉，可使用較高的含量，可高至95％。
潔齒組合物中還可以加入香精。合適的香精有冬青油、歐薄荷油、綠薄荷油、黃樟油等?？捎玫奶鹞秳┯邪⑺九撂?aspartame)、乙酰舒泛(acesulfame)、糖精、葡萄糖、果糖和環(huán)拉酸鈉(sodium cycla-mate)。香精和甜味劑在潔齒劑中的含量通常約為0.005％至2％(重量)。
潔齒組合物還可以含有乳化劑。合適的乳化劑為較穩(wěn)定并可在較寬的pH范圍內起泡的那些，包括無皂陰離子型、非陰離子型、陽離子型、兩性離子型和兩性有機合成去污劑。1977年9月27日Gieske等的美國專利4,051,234揭示了許多這類適用的表面活性劑，在此引作參考。
在潔齒劑和其它口腔用組合物中還常含有某種水溶性的氟化物，其含量足以在25℃和/或在其被使用時在組合物中提供約0.0025％至5.0％(重量)的氟離子，以約0.005％至2.0％為佳，從而提供附加的抗齲齒作用。優(yōu)選的氟化物是氟化鈉、氟化銦和單氟磷酸鈉。1960年7月26日發(fā)布的Norris等的美國專利2,946,725和1972年7月18日發(fā)布的美國專利3,678,154揭示了這些鹽及其它鹽。
本發(fā)明的牙膏中還含有水。用于制備牙膏商品的水最好是去離子水且不含有機雜質。水通常占此處牙膏組合物總重的約10％至50％，以約20％至40％為佳。這些水包括了加入的游離水和隨山梨醇等其它物質帶入的水。
在制備牙膏時，必須添加某種增稠劑以提供要求的粘度。優(yōu)選的增稠劑是羧乙烯基聚合物、角叉菜膠、羧乙基纖維素和如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉等纖維素醚的水溶性鹽。也可使用如卡拉膠、阿拉伯樹膠和黃蓍膠等天然樹膠。硅酸鋁鎂膠體或二氧化硅細粉也可被用作部分增稠劑以進一步改善其結構?？墒褂媒M合物總重約0.5％至5.0％的增稠劑。
牙膏中還要求含有某種濕潤劑以避免硬化。合適的濕潤劑有甘油、山梨醇和其它可食用的多元醇，它們的含量約為15％至70％。
本發(fā)明的牙膏中還要求含有如焦磷酸亞錫等其它亞錫鹽和如季銨鹽(如氯化十六烷基吡啶鎓和氯化十四烷基乙基吡啶鎓)、雙縮二胍鹽、非離子性抗菌鹽等抗菌劑和香精。1960年7月26日Norris等的美國專利2,946,725和1977年9月27日Gieske等的美國專利4,051,234中揭示了這些物質，在此引作參考。其它可選組份包括過氧化物、鈉和鉀的硝酸鹽、鍶、鋅和銦等金屬離子。合適的鹽是葡糖酸鹽。這些物質，如果有，其含量約為0.01％至1.5％。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施形式是漱口液組合物。常規(guī)的漱口液組合物組份中可能含有本發(fā)明的抗菌劑載體。漱口液通常含有約20∶1至約2∶1的水/乙醇溶液，最好還有其它組份，如前述牙膏中的香精、甜味劑、濕潤劑和起泡劑。濕潤劑，如甘油和山梨醇可提供口腔濕潤感。通常，按重量計，本發(fā)明的漱口液有5％至60％(以10％至20％為佳)的乙醇，0％至20％(以5％至20％為佳)的濕潤劑，0％至2％(以0.01％至0.15％為佳)的乳化劑，0％至0.5％(以0.005％至0.06％為佳)的糖精等甜味劑，0％至0.3％(以0.03％至0.3％為佳)香精和余量的水。漱口液中添加的抗菌劑的量通常約為0.01％至1.5％(重量)。
1978年4月11日Grabenstetter等的美國專利4,083,955揭示了合適的糖錠和口香糖組份，在此引作參考。
本組合物的pH或它在口腔中的pH可以是對口腔的硬和軟組織安全并可提供葡糖酸亞錫的最佳作用的任何pH。這樣的pH約為3.0至5.0，以約4.0至5.0為佳，以約4.5為最佳。
制造方法可利用口腔用產品領域的通常方法來制造本發(fā)明的載體組合物。在實施例中提出了一種特殊的制法。
組合物的使用本發(fā)明的方法方面涉及將安全有效量的在此所述的組合物用于口腔。如果是牙膏或漱口液，這些用量(如約0.3至15g)將在口腔中保留約15至60秒。
以下實施例將進一步描述和說明本發(fā)明范圍內的優(yōu)選實施方法。給出這些實施例只是為了說明，而不應被視為是對本發(fā)明的限定，因為在不背離本發(fā)明主旨和范圍的前提下可作許多改變。
實施例 1-4以下給出的是本發(fā)明的牙膏實施例。
1 2 3 4山梨醇 31.76333.84535.34132.263純水-USP 18181818氟化亞錫 0.454 0.454 0.454 0.454糖精 0.455 0.455 0.455 0.455葡糖酸鈉 8.328 6.246 4.164 8.328氯化亞錫 1.5 1.5 2.086 1.5AHP1.5 1.5 1.5 1二氧化鈦 1 1 1 1氫氧化鈉 0.75 0.75 0.75 0.75二氧化硅 20202020
合成的烷基硫酸鈉 4 4 4 4甘油 10 10 10 10黃原膠0.50.50.50.5羥乙基纖維素 0.75 0.75 0.75 0.75香精 1 1 1 1任選1.SN++葡糖酸鹽(1∶4)＋1.5％AHP2.SN++葡糖酸鹽(1∶3)＋1.5％AHP3.SN++葡糖酸鹽(1∶1.54)＋1.5％AHP4.SN++葡糖酸鹽(1∶4)＋1.0％AHP
權利要求
1.一種口腔用組合物，其特征在于，它含有(a)安全有效量的氟化亞錫；(b)安全有效量的葡糖酸亞錫；(c)安全有效量的多膦酸鹽陰離子源；和(d)被認可的口腔用載體。
2.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其特征還在于，其中所述的多膦酸鹽陰離子源是某種氮雜環(huán)烷基-2，2-二膦酸的鹽。
3.根據(jù)權利要求2所述的口腔用組合物，其特征還在于，其中所述的多膦酸鹽陰離子源是1-氮雜環(huán)亞庚基-2，2-二膦酸的鹽。
4.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其特征還在于，其中所述的多膦酸鹽陰離子源是某種線狀的多膦酸鹽。
5.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其特征還在于，其形式是牙膏。
6.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其特征還在于，其形式是漱口液。
7.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其特征還在于，它含有(a)0.05％至1.1％的氟化亞錫；(b)0.15％至5.0％的氯化亞錫；(c)0.4％至12％的葡糖酸鈉；(d)0.1％至12％的1-氮雜環(huán)亞庚基-2，2-二膦酸鹽陰離子源；和(e)被認可的口腔用載體。
8.根據(jù)權利要求7所述的口腔用組合物，其特征還在于，它還含有某種物質，選自硝酸鈉或硝酸鉀、三氯生(二氯苯氧氯酚，triclosan)、過氧化氫、鍶、鋅或銦離子源及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種含有抗牙石劑和亞錫鹽的口腔用組合物，它具有抗牙石和抗牙齦炎的功效。
文檔編號A61K8/36GK1147762SQ94193624
公開日1997年4月16日 申請日期1994年9月26日 優(yōu)先權日1993年10月5日
發(fā)明者D·J·Jr·懷特, E·R·考克斯, R·卡斯圖里 申請人:普羅克特和甘保爾公司