專利名稱：兩類臨床已應用藥物組合而成的新型止痛藥及止痛方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的復合止痛藥的構成和新的鎮(zhèn)痛方法。具體的說，本發(fā)明涉及 通過用現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛藥物和至少一種臨床可用的N-甲基-D天(門)冬氨酸(NMDA)受體拮 抗劑或阻滯劑的連用，緩解神經源性疼痛(由外周或中樞神經損傷或疾病引起的急性或慢 性疼痛)的方法。
背景技術：
目前，神經源性疼痛，雖然在慢性疼痛病例中只占少數(shù)，卻是個重要的臨床問題。 這是因為這類疾病的復雜性，長期性和對治療的不敏感性?，F(xiàn)行的藥物治療主要包括麻醉 止痛劑，抗抑郁劑和離子通道阻滯劑。但是，這種疼痛病例的大多數(shù)很難控制。這些藥物常 常產生多種副作用。且對藥物的耐受性(長期給藥過程中，藥效逐漸衰減的現(xiàn)象)也是治 療神經源性疼痛的一大難題。所以，對這類疼痛病人治療的當務之急是(l)增強現(xiàn)行藥物 治療的鎮(zhèn)痛效果；(2)降低給藥劑量來減少副作用；(3)阻止和推遲藥物耐受性的產生。
離子通道阻滯劑是一類屏蔽神經系統(tǒng)中不同離子通道的藥物。對于作為止痛藥的 離子通道阻滯劑主要包括抗癲癇類藥物，比如加巴噴丁和拉莫三嗪；抗心律失常藥物，例如 美西律；以及局部麻醉藥物，比如利多卡因。這些藥物對于某些神經痛具有療效。比如加巴 噴丁，雖然最近多項數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，只有30%左右的患者使用該藥物后能夠實現(xiàn)部分疼痛 的減輕，但是它仍然作為治療神經痛的主要選擇而被廣泛使用。利多卡因或美西律對治療 神經源性疼痛也有一定效果，但是存在副作用的問題。 臨床可用的天門冬氨酸受體拮抗劑近年被提出可以作為一種有效的新型鎮(zhèn)痛藥， 特別是用來增強其它鎮(zhèn)痛藥的效果。但是目前很多臨床可用的天門冬氨酸受體拮抗劑藥 物，如右美沙芬、右啡烷或美金剛胺本身并沒有作為鎮(zhèn)痛藥而被使用。

發(fā)明內容
本發(fā)明源于世界原創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)——在普通大鼠或脊髓及外周神經損傷的神經痛 大鼠中，臨床可用的天門冬氨酸受體拮抗劑右美沙芬或美金剛胺和兩種離子通道阻滯劑加 巴噴丁或美西律之間在鎮(zhèn)痛方面有顯著的增強作用。例如，在脊髓損傷的大鼠中，100毫克 /公斤加巴噴丁或40毫克/公斤右美沙芬獨立給藥產生的鎮(zhèn)痛作用與15或30毫克/公斤 加巴噴丁和10毫克/公斤右美沙芬聯(lián)合給藥產生鎮(zhèn)痛作用相同(圖1、2)。這種重要的協(xié) 同作用在右美沙芬和美西律之間同樣存在(圖3)。在這種情況下，在右美沙芬給藥1小時 后使用美西律的效果最好(圖3)。同時，末梢神經損傷模型試驗也確認了加巴噴丁和右美 沙芬的互相促進作用(圖4)。除右美沙芬外，另一種臨床可應用的天門冬氨酸受體拮抗劑 美金剛胺和加巴噴丁之間也可觀察到協(xié)同鎮(zhèn)痛作用(圖5)。 本發(fā)明的重要應用之一就是可以通過使用更小劑量的藥物達到同樣的鎮(zhèn)痛效果， 同時減少副作用的發(fā)生及藥物耐受。事實證明，單獨使用大劑量的藥物如加巴噴丁，美西律 或右美沙芬會產生各種各樣的副作用；而上述藥物中的小劑量的任意組合，在最佳時間間
3隔和用藥次序下聯(lián)合用藥，不產生副作用。我們還應用了具有針對性的創(chuàng)新技術來在臨床 中實現(xiàn)最佳的鎮(zhèn)痛效果所要求的給藥組合和特定的時間間隔。 本發(fā)明有益效果是，可以解決很多這些鎮(zhèn)痛藥在臨床使用中面臨的問題。
(1)本發(fā)明提高了現(xiàn)行治療方法的鎮(zhèn)痛效果(通過藥物聯(lián)用，更多的病人能夠減
輕疼痛)。 (2)本發(fā)明通過使用小劑量的藥物降低了副作用發(fā)生的幾率(通過藥物聯(lián)用，更 多的病人可以接受治療)。 (3)本發(fā)明減少了止痛藥耐受性的產生(通過使用小劑量的藥物和天門冬氨酸受 體拮抗劑來阻止藥物耐受性)。 (4)本發(fā)明可以縮短從開始治療到出現(xiàn)藥效的潛伏期(眾所周知，使用一些離子 通道阻滯劑進行治療需要長期給藥，數(shù)日或數(shù)周不等)。 本發(fā)明覆蓋了右美沙芬、右啡烷、氯胺酮、美金剛胺、金剛烷胺等臨床可用的天門 冬氨酸受體拮抗劑中任意一種和至少一種有止痛效果的離子通道阻滯劑(如普瑞巴林、加 巴噴丁或拉莫三嗪等)的應用。用于治療神經源性疼痛。 本發(fā)明 一個重要的概念方面的進步是通過對藥物組合中不同藥物進行不同時間 間隔給藥，達到了最佳的鎮(zhèn)痛效果，抑制了耐受性并降低了副作用。本發(fā)明應用方面的進步 是使用創(chuàng)新技術使此概念能應用到實際臨床中。 本發(fā)明最終會使一種或數(shù)種包含不同強度的藥物組合上市。這些藥品可以使全世 界數(shù)以百萬計的神經源性疼痛患者得到有效的治療，減少副作用及藥物耐受。所影響到的 病患范圍包括但不限于糖尿病，酒精中毒，皰疹、神經損傷，艾滋病，腫瘤，化療并發(fā)癥，腦中 風和脊髓損傷等等。


圖1是右美沙芬和加巴噴丁在抑制脊髓損傷大鼠的機械誘發(fā)痛中的協(xié)同作用。這 是世界唯一并被廣泛接受的脊髓損傷致中樞神經痛的動物模型(Xu et al. 1992 ;1994)。在 這個模型中，大鼠表現(xiàn)出對正常情況下不致痛的輕微機械或冷剌激的強烈疼痛反應，與脊 髓損傷疼痛患者的反應是一致的。這類疼痛對藥物治療不敏感，這也與臨床情況相似(Xu et al. 2002)。圖中可見，大鼠對輕微的機械剌激(von Fery探針，強度1克左右)表現(xiàn)出 嘶叫的反映。30毫克/公斤的加巴噴丁或15毫克/公斤的右美沙芬本身對這種反應沒有 效果。相反，小劑量的右美沙芬和加巴噴丁的藥物組合對于疼痛反應有明顯的鎮(zhèn)痛效果，且 不產生副作用(* = p < o. 05，使用Wilcoxon符號秩檢驗)。 圖2是右美沙芬和加巴噴丁在平抑脊髓損傷大鼠的冷誘發(fā)痛中的協(xié)同作用。右美 沙芬和加巴噴丁聯(lián)用在平抑脊椎損傷大鼠對冷剌激(噴氯乙烷產生)產生反常反應的效 果。評分1、2、3分別代表反應的不同水平——1代表不痛；2代表中度疼痛；3代表非常疼 痛?？梢钥闯?，20毫克/公斤的右美沙芬或者30毫克/公斤的加巴噴丁單獨使用時對冷誘 發(fā)痛反應沒有任何效果。而右美沙芬和加巴噴丁聯(lián)合使用時明顯抑制甚至完全消除了冷誘 發(fā)痛反應(* = p < 0. 05，使用Wilcoxon符號秩檢驗)。 圖3是右美沙芬和美西律在平抑脊髓損傷大鼠的機械誘發(fā)痛中的協(xié)同作用。右美 沙芬和美西律(另外一種抗驚厥藥)聯(lián)用在平抑脊椎損傷大鼠的機械觸誘發(fā)痛中的效果。
4可以看出，當20毫克/公斤的右美沙芬或者10毫克/公斤的美西律單獨使用時，對疼痛反
應沒有效果。而小劑量的右美沙芬和加巴噴丁聯(lián)用，特別是給藥右美沙芬1小時后使用美
西律，產生明顯的鎮(zhèn)痛效果(* = p < 0.05，使用Wilcoxon符號秩檢驗)。 圖4是右美沙芬和加巴噴丁在平抑坐骨損傷大鼠的機械誘發(fā)痛中的協(xié)同作用。這
張圖證實了右美沙芬和加巴噴丁在平抑坐骨損傷大鼠的機械誘發(fā)痛中的協(xié)同作用。在這個
動物模型中，坐骨損傷的大鼠對于來自針對兩肢后足的正常非致痛強度的機械剌激和冷剌
激表現(xiàn)中度疼痛反應(Kupers et al 1998 ;Hac et al 2002)。從圖中可以看到，大鼠對輕
微的機械剌激(von Fery探針，強度約2克)的反應加強。全身(腹腔)注射100毫克/
公斤的加巴噴丁或者40毫克/公斤的右美沙芬對這種反應沒效果。相反，小劑量的右美沙
芬和加巴噴丁的藥物組合對于機械觸痛反應有明顯的鎮(zhèn)痛效果，并且沒有任何明顯的副作
用(* = p < 0. 05，使用Wilcoxon符號秩檢驗)。 圖5是美金剛胺和加巴噴丁在抑制脊髓損傷大鼠的機械誘發(fā)痛中的協(xié)同作用。圖中可見加巴噴丁和美金剛胺聯(lián)用的效果。當20毫克/公斤的美金剛胺或30毫克/公斤的加巴噴丁單獨使用時對疼痛反應沒有明顯效果，而小劑量美金剛胺和加巴噴丁聯(lián)用時，產生明顯和顯著的鎮(zhèn)痛效果(* = p < 0. 05，使用Wilcoxon符號秩檢驗)。
權利要求
一種若干離子通道阻滯劑類藥物與天門冬氨酸受體拮抗劑組合的止痛藥，其特征是包含(a)達到止痛藥效劑量或者亞止痛藥效劑量的下列藥物中的至少一種由加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、卡馬西平(carbamazepine)、美西律(mexiletine)及可接受的鹽與(b)至少一種N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的組合所產生的增強止痛效果。
2. 權利要求1中所述的藥物，其特征是其臨床使用方法是可用的N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑包含如下藥物中至少一種右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、金剛烷胺(amantadine)、美金剛胺(memantine)以及藥理學可接受的鹽。
3. 權利要求1中所述的藥物，其特征是(a)和(b)存在于事先設定的相同的或不同的釋放載體中并具有不同的釋放時間。
4. 權利要求1所述的藥物和權利要求2所述的使用方法，其特征是在用藥間隔上，(b)要先于(a)以某種特定的形式并按照預先設定的時間順序被釋放到機體系統(tǒng)中。
5. 權利要求l所述的藥物和權利要求2所述的使用方法，其特征是右美沙芬(dextromethorphan)與力口巴噴丁 (gab即entin);右美沙芬(dextromethorphan)與普瑞巴林(pregabalin);右美沙芬(dextromethorphan)與卡馬西平(carb咖az印ine)及右美沙芬(dextromethorphan)與美西律(mexiletine)的組合。其中優(yōu)選右美沙芬(dextromethorphan)與力口巴噴丁 (gab即entin)及右美沙芬(dextromethorphan)與美西律(mexiletine)的組合，最優(yōu)選右美沙芬(dextromethorphan)與加巴噴丁 (gab即entin)的組合。
6. 權利要求3和權利要求4所述的藥物，其特征是(a)的釋放時間范圍在0-10小時內，優(yōu)選0-3小時內，最優(yōu)選0-0. 5小時內。
7. 權利要求3和權利要求4所述的藥物，其特征是(b)的釋放時間范圍在0，1-10小時內，優(yōu)選O. 5-4小時，最優(yōu)選1-2小時。
8. 權利要求1至7中任何一項組合，其特征是其中(b)與(a)的重量比例在1 : 0. 01至i : io的范圍內，優(yōu)選在i : 5的范圍內，且最優(yōu)選在i : 2的范圍內。
9. 權利要求1至8中所包含的任意藥物組合，其特征是先前權利要求中所包含的任意藥物組合并結合一種或多種藥用載體和/或賦形劑所形成的各種臨床可接受的制劑。
10. 權利要求1至8中所包含的任意藥物組合，其特征是先前權利要求中所包含的任意藥物組合并結合一種或多種藥用載體和/或賦形劑所形成的各種臨床可接受的，應用緩、控釋技術的制劑。
11. 一種或多種選自權利要求1至10中所述的藥物組合，其特征是用于治療、改善、抵御、緩解各種存在的急性疼痛的方法，包括但不限于手術后疼痛及嚴重內臟疼痛。
12. —種或多種選自權利要求1至10中所述的藥物組合，其特征是用于治療、改善、抵御、緩解各種存在的慢性疼痛的方法，包括但不限于晚期癌癥痛，嚴重關節(jié)炎痛，嚴重腰背痛。
13. —種或多種選自權利要求1至10中所述的藥物組合，其特征是用于治療、改善、抵御、緩解神經源性疼痛(由外周或中樞神經損傷或疾病引起的急性或慢性疼痛)的方法，包括但不限于神經及脊髓損傷痛，腦卒中后疼痛，糖尿病致神經病變痛，三叉神經及其他面部神經痛，庖疹病毒致痛。
全文摘要
一種若干離子通道阻滯劑類藥物與天門冬氨酸受體拮抗劑組合的止痛藥及止痛方法，是基于若干離子通道阻滯劑類藥物分別與天門冬氨酸受體拮抗劑的新組合，并通過臨床可接受的緩，控釋技術實現(xiàn)兩種藥品給藥的時間差，從而所導致(引起)的顯著鎮(zhèn)痛效應使其更廣泛地用于各種臨床慢性頑固性疼痛。這種新的復合鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)痛效果強而且作用持久的特點。此種老藥新用新組合的發(fā)明不僅降低了其單類藥物臨床承用的劑量而且消除或延緩了此類藥在臨床所導致藥物耐受的副作用。
文檔編號A61K45/00GK101703773SQ20081017201
公開日2010年5月12日 申請日期2008年10月28日 優(yōu)先權日2008年10月28日
發(fā)明者于虹, 劉曄, 威森菲爾德-哈林, 徐曉軍, 蘇珊娜 申請人:劉曄;徐曉軍;蘇珊娜;于虹;威森菲爾德-哈林