專利名稱：一種阿片類藥物與天門冬氨酸受體捷抗劑組合的止痛藥及止痛方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的復(fù)合止痛藥的構(gòu)成和新的鎮(zhèn)痛方法。具體的說(shuō)，基于阿片類
藥物分別與天門冬氨酸受體拮抗劑的新組合，并通過(guò)臨床可接受的緩，控釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)兩種藥品給藥的時(shí)間差，從而所導(dǎo)致(引起)的顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)使其更廣泛地用于各種臨床慢性頑固性疼痛。
背景技術(shù)：
目前，神經(jīng)源性疼痛雖然在慢性疼痛病例中只占少數(shù)，卻是個(gè)重要的臨床問(wèn)題。這是因?yàn)檫@類疾病的復(fù)雜性，長(zhǎng)期性和對(duì)治療的不敏感性。現(xiàn)行的藥物治療主要包括麻醉止痛劑，抗抑郁劑和離子通道阻滯劑。但是，這種疼痛病例的大多數(shù)很難控制。這些藥物常常產(chǎn)生多種副作用。且對(duì)藥物的耐受性(長(zhǎng)期給藥過(guò)程中，藥效逐漸衰減的現(xiàn)象)也是治療神經(jīng)源性疼痛的一大難題。所以，對(duì)這類疼痛病人治療的當(dāng)務(wù)之急是(l)增強(qiáng)現(xiàn)行藥物治療的鎮(zhèn)痛效果；(2)降低給藥劑量來(lái)減少副作用；(3)阻止和推遲藥物耐受性的產(chǎn)生。
阿片類藥物作為當(dāng)今主流鎮(zhèn)痛藥，主要用于治療中度及嚴(yán)重疼痛。但是阿片類藥物治療神經(jīng)源性疼痛的鎮(zhèn)痛效果值得懷疑；而且該類藥物特別是強(qiáng)阿片類藥物比如嗎啡，產(chǎn)生很多副作用，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐受性和機(jī)體依賴性。 臨床可用的天門冬氨酸受體拮抗劑近年被提出可以作為一種有效的新型鎮(zhèn)痛藥，特別是用來(lái)增強(qiáng)其它鎮(zhèn)痛藥的效果。同時(shí)，這些藥物對(duì)阿片類藥物的耐受也有相當(dāng)大的影響。但是目前很多臨床可用的天門冬氨酸受體拮抗劑藥物，如右美沙芬、右啡烷或美金剛胺本身并沒(méi)有作為鎮(zhèn)痛藥而被使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明源于世界原創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)——在普通大鼠或脊髓及外周神經(jīng)損傷的神經(jīng)痛大鼠中，臨床可用的天門冬氨酸受體拮抗劑右美沙芬或美金剛胺和弱阿片類藥物可待因之間在鎮(zhèn)痛方面有顯著的協(xié)同增強(qiáng)作用。大鼠熱板試驗(yàn)研究表明，右美沙芬和可待因具有有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用(圖l)?？梢院芮宄目吹?，不管對(duì)于5毫克/公斤或者15毫克/公斤的可待因，右美沙芬都有強(qiáng)化作用。有重要意義的是，這種作用在右美沙芬給藥1小時(shí)后使用可待因最顯著。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于更大劑量的可待因和右美沙芬聯(lián)合同時(shí)給藥時(shí)，會(huì)產(chǎn)生副作用(例如鎮(zhèn)靜作用等)，但是間隔1小時(shí)給藥卻沒(méi)有這種副作用。
除右美沙芬外，美金剛胺(另一種臨床可應(yīng)用的天門冬氨酸受體拮抗劑)和小劑量可待因亦有協(xié)同作用(圖2) 最后，右美沙芬和可待因間隔1小時(shí)給藥的聯(lián)合方法還可以有效阻止藥物耐受性的發(fā)生(圖3)。從圖3可清楚的看到，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用會(huì)隨著每天二次給藥降低，而同樣鎮(zhèn)痛效果的可待因和右美沙芬聯(lián)用在給藥期間的效果是穩(wěn)定的(圖3)。 本發(fā)明的的重要應(yīng)用之一就是可以通過(guò)使用更小劑量的藥物達(dá)到同樣的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)減少副作用的發(fā)生及藥物耐受。事實(shí)證明，單獨(dú)使用大劑量的藥物如可待因，嗎啡，美沙酮或右美沙芬會(huì)產(chǎn)生各種各樣的副作用；而上述藥物中的小劑量的任意組合，在最佳時(shí)間間隔和用藥次序下聯(lián)合用藥，不產(chǎn)生副作用。我們還應(yīng)用了具有針對(duì)性的新技術(shù)來(lái)在臨床中實(shí)現(xiàn)最佳的鎮(zhèn)痛效果所要求的給藥組合和特定的時(shí)間間隔。 本發(fā)明覆蓋了右美沙芬、右啡烷、氯胺酮、美金剛胺、金剛烷胺等臨床可用的天門冬氨酸受體拮抗劑和至少一種弱阿片類止痛藥的應(yīng)用。 本發(fā)明 一個(gè)重要的概念方面的進(jìn)步是通過(guò)對(duì)藥物組合中不同藥物進(jìn)行不同時(shí)間間隔給藥，達(dá)到了最佳的鎮(zhèn)痛效果，抑制了耐受性并降低了副作用。本發(fā)明應(yīng)用方面的進(jìn)步是使用創(chuàng)新技術(shù)使此概念能應(yīng)用到實(shí)際臨床中。 本發(fā)明最終會(huì)使一種或數(shù)種包含不同強(qiáng)度的藥物組合上市。這些藥品可以使全世界數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的神經(jīng)源性疼痛患者得到有效的治療，減少副作用及藥物耐受。所影響到的病患范圍包括但不限于糖尿病，酒精中毒，皰疹、神經(jīng)損傷，艾滋病，腫瘤，化療并發(fā)癥，腦中風(fēng)和脊髓損傷等等。 本發(fā)明有益效果是，可以解決很多這些鎮(zhèn)痛藥在臨床使用中面臨的問(wèn)題。
(1)本發(fā)明提高了現(xiàn)行治療方法的鎮(zhèn)痛效果(通過(guò)藥物聯(lián)用，更多的病人能夠減
輕疼痛)。 (2)本發(fā)明通過(guò)使用小劑量的藥物降低了副作用發(fā)生的幾率(通過(guò)藥物聯(lián)用，更多的病人可以接受治療)。 (3)本發(fā)明減少了止痛藥耐受性的產(chǎn)生(通過(guò)使用小劑量的藥物和天門冬氨酸受體拮抗劑來(lái)阻止藥物耐受性)。


圖1是右美沙芬和可待因在大鼠熱板實(shí)驗(yàn)中的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用。在這張圖中，我們研究了右美沙芬和弱阿片類鎮(zhèn)痛藥可待因在急性傷害性疼痛模型(大鼠熱板實(shí)驗(yàn))中的相互作用。數(shù)據(jù)以最大可能止痛效果的百分率顯示。在A圖中可以看到，10毫克/公斤可待因或40毫克/公斤右美沙芬對(duì)熱板沒(méi)有反應(yīng)，而5毫克/公斤可待因和20毫克/公斤右美沙芬聯(lián)用產(chǎn)生顯著效果(* = p < 0. 05和** = p < 0. 01，使用方差分析伴隨D皿nett檢驗(yàn))。在B圖中，30毫克/公斤可待因產(chǎn)生較弱的鎮(zhèn)痛作用，在加入小劑量的右美沙芬后得以增強(qiáng)(** = p < 0. 01，使用方差分析伴隨Du皿ett檢驗(yàn))。在這兩個(gè)實(shí)例中，當(dāng)右美沙芬給藥l小時(shí)后使用可待因，這種協(xié)同作用更加明顯。并且，間隔給藥時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副作用。在間隔時(shí)期為3小時(shí)時(shí)，協(xié)同作用不明顯。顯然，最有給藥時(shí)間應(yīng)在1小時(shí)左右。
圖2是美金剛胺和可待因在在急性傷害性疼痛模型(大鼠熱板實(shí)驗(yàn))中的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們研究了另一種臨床可應(yīng)用的天門冬氨酸受體拮抗劑美金剛胺和可待因在大鼠熱板實(shí)驗(yàn)中的相互作用。數(shù)據(jù)以最大可能鎮(zhèn)痛效果的百分率顯示。兩個(gè)藥在相同時(shí)間給藥，可看到小劑量美金剛胺和可待因聯(lián)用產(chǎn)生顯著效果，優(yōu)于更大劑量的可待因單獨(dú)給藥(** = p < 0. 01使用方差分析伴隨Du皿ett檢驗(yàn))。 圖3是藥物耐受性研究。本實(shí)驗(yàn)是通過(guò)雄性大鼠甩尾測(cè)痛法完成的，甩尾潛伏期為疼痛指征。藥物(嗎啡單獨(dú)皮下給藥或可待因皮下加右美沙芬腹腔聯(lián)合給藥)每天注射兩次，注射前和30分鐘各測(cè)一次痛閾?？煽吹降谝坏降谌靻岱葐为?dú)組和聯(lián)合給藥組均產(chǎn)生強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用，嗎啡的作用在第四天和第五天下降，而聯(lián)合給藥組在五天的觀察期間內(nèi)保持了鎮(zhèn)痛作用(** = p < 0. 01 ;* = p < 0. 05對(duì)比基線反應(yīng)用t檢驗(yàn))。
權(quán)利要求
一種阿片類藥物與天門冬氨酸受體拮抗劑組合的止痛藥，其特征是可包含(a)達(dá)到止痛藥效劑量或者亞止痛藥效劑量的下列藥物中的至少一種可待因(codeine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、嗎啡(morphine)、哌替啶(petidine)、美沙酮(methadone)及其它阿片類藥及可接受的鹽與(b)至少一種N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的組合所產(chǎn)生的增強(qiáng)止痛效果。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是其止痛方法是由組成中所述臨床可用的N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑包含如下藥物中至少一種右美沙芬(dextromethorphan)、右口非焼(dextrorphan)、金岡U焼月安(amantadine)、美金岡U月安(memantine)以及藥理學(xué)可接受的鹽。
3. 權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是(a)和(b)存在于事先設(shè)定的相同的或不同的釋放載體中并具有不同的釋放時(shí)間。
4. 權(quán)利要求l所述的藥物，其特征是在用藥間隔上，(b)要先于(a)以某種特定的形式并按照預(yù)先設(shè)定的時(shí)間順序被釋放到機(jī)體系統(tǒng)中。
5. 權(quán)利要求l所述的藥物和權(quán)利要求2所述的止痛方法，其特征是使用右美沙芬(dextromethorphan)與可待因(codeine)，右美沙芬(dextromethorphan)與丁丙諾口非(buprenorphine)、右美沙芬(dextromethorphan)與嗎口非(morphine)，右美沙芬(dextromethorphan)與哌替啶(petidine)，右美沙芬(dextromethorphan)與美沙酮(methadone)的組合。其中優(yōu)選右美沙芬(dextromethorphan)與可待因(codeine)，右美沙芬(dextromethorphan)與嗎口非(morphine)及右美沙芬(dextromethorphan)與美沙酮(methadone)的組合。最優(yōu)選右美沙芬(dextromethorphan)與可待因(codeine)的組合。
6. 權(quán)利要求1所述的藥物和權(quán)利要求2所述的止痛方法，其特征是(a)的釋放時(shí)間范圍在O-IO小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選0-3小時(shí)內(nèi)，最優(yōu)選0-0. 5小時(shí)內(nèi)。
7. 權(quán)利要求1所述的藥物和權(quán)利要求2所述的止痛方法，其特征是(b)的釋放時(shí)間范圍在O，l-lO小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選O. 5-2小時(shí)，最優(yōu)選1-2小時(shí)。
8. 權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)組合，其特征是(b)與(a)的重量比例在1 : 0. 01至i : io的范圍內(nèi)，優(yōu)選在i : 5的范圍內(nèi)，且最優(yōu)選在i : 2的范圍內(nèi)。
9. 權(quán)利要求1至8中所包含的任意藥物組合，其特征是先前權(quán)利要求中所包含的任意藥物組合并結(jié)合一種或多種藥用載體和/或賦形劑所形成的各種臨床可接受的制劑。
10. 權(quán)利要求1至8中所包含的任意藥物組合，其特征是先前權(quán)利要求中所包含的任意藥物組合并結(jié)合一種或多種藥用載體和/或賦形劑所形成的各種臨床可接受的，應(yīng)用緩、控釋技術(shù)的制劑。
11. 一種或多種選自權(quán)利要求1至10所述的藥物組合，其特征是用于治療、改善、抵御、緩解各種存在的急性疼痛的方法，包括但不限于手術(shù)后疼痛及嚴(yán)重內(nèi)臟疼痛。
12. —種或多種選自權(quán)利要求1至10要求所述的藥物組合，其特征是用于治療、改善、抵御、緩解各種存在的慢性疼痛的方法，包括但不限于晚期癌癥痛，嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎痛，嚴(yán)重腰背痛。
13. —種或多種選自權(quán)利要求1至10所述的藥物組合，其特征是用于治療、改善、抵御、緩解由外周或中樞神經(jīng)損傷或疾病引起的急性或慢性疼痛的方法，包括但不限于神經(jīng)及脊髓損傷痛，腦卒中后疼痛，糖尿病致神經(jīng)病變痛，三叉神經(jīng)及其他面部神經(jīng)痛，庖疹病毒致統(tǒng)
全文摘要
一種阿片類藥物與天門冬氨酸受體捷抗劑組合的止痛藥及止痛方法，是基于阿片類藥物分別與天門冬氨酸受體拮抗劑的新組合，并通過(guò)臨床可接受的緩，控釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)兩種藥品給藥的時(shí)間差，從而所導(dǎo)致(引起)的顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)使其更廣泛地用于各種臨床慢性頑固性疼痛。這種新的復(fù)合鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)而且作用持久的特點(diǎn)。此種老藥新用新組合的發(fā)明不僅降低了單類藥物臨床承用的劑量而且消除或延緩了此類藥在臨床所導(dǎo)致藥物耐受的副作用。
文檔編號(hào)A61K31/485GK101703774SQ20081017201
公開(kāi)日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2008年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月28日
發(fā)明者于虹, 劉曄, 威森菲爾德-哈林, 徐曉軍, 蘇珊娜 申請(qǐng)人:劉曄;徐曉軍;蘇珊娜;于虹;威森菲爾德-哈林