專利名稱：具有降低的濫用可能性的透皮止痛劑系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有降低的濫用可能性的透皮止痛劑系統(tǒng)。具體地，本發(fā)明涉及用于將芬太尼及其類似物通過無損傷皮膚長時間對受試者透皮給藥的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)在劑型(即透皮止痛劑系統(tǒng))受到濫用時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的控制釋放。
背景技術：
對麻醉止痛劑，即鴉片樣物質，用于治療急性和慢性疼痛的透皮給藥已經有非常詳細地描述。以下專利美國專利4,466,953；4,470,962；4,588,580；4,626,539；5,006,342；5,186,939；5,310,559；5,474,783；5,656,286；5,762,952；5,948,433；5,985,317；5,958,446；5,993,849；6,024,976；6,063,399和6,139,866描述了透皮給藥芬太尼及其類似物如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等的多種方法，其都被并入本文作為參考。這些專利公開了芬太尼可以從局部施用的膏劑、霜劑給藥，或從透皮貼片給藥。
麻醉止痛劑經由鼻、口或非腸道途徑被濫用的可能性是公知的。鴉片樣物質的轉向和濫用可采取幾種不同的形式。例如，藥物可被非指定人使用，即轉向，或者通過最初處方途徑(如，口服或透皮)或通過另外的途徑(如，非腸道、靜脈內、或經鼻)以大于處方的量和/或頻率被使用。為了避免這些物質的濫用，已經提出將可被濫用的物質與一定量的作為可被濫用的物質的拮抗劑組合的劑型，所述拮抗劑足以消除與該物質濫用有關的“興奮(high)”而不消除給藥該藥物所要達到的其它治療利益。參見例如美國專利3,773,955；3,493,657；4,464,378；4,457,933；4,626,539；4,806,341；4,935,428；5,149,538和5,236,714；和國際公開WO 01/58451A 1，其都被并入本文作為參考。還參見Talwin；Levine J.D.等人，“Potentiation ofpentazocine analgesia by low-dose naloxone”，J Clin Invest1988；821574-1577；Crain SM，Shen F-K，“Antagonist ofexcitatory opioid receptor function enhance morphine′sanalgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependenceliability”，Pain 2000；84121-131，其都被并入本文作為參考。
美國專利5,236,714描述了用于遞送麻醉劑和精神活性物質的透皮劑型，該劑型具有降低的濫用可能性。該透皮劑型包括止痛劑儲庫和釋放裝置，儲庫包括麻醉劑和拮抗劑，通過釋放裝置將麻醉劑釋放到身體。美國專利5,149,538描述了用于鴉片樣物質透皮給藥的抗誤用(misuse-resistive)劑型。該劑型包括鴉片樣物質、在攝入或溶劑浸漬時能夠釋放的鴉片樣物質拮抗劑、將鴉片樣物質與拮抗劑分開的阻隔裝置、和用于遞送鴉片樣物質的遞送裝置。
盡管取得了一些成功，但是現(xiàn)有劑型還沒有完全滿足降低濫用的可能性，因為可以從劑型提取出麻醉劑用于注射、吸入或攝入；或者，麻醉劑和拮抗劑可相互作用，引起不利的物理和/或化學相互作用，如不需要的離子交換或拮抗劑滲透到麻醉劑儲庫中，引起拮抗劑的系統(tǒng)遞送。在長時間暴露于皮膚下時，拮抗劑引起致敏反應。另外，現(xiàn)有劑型當受到濫用時，如在攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，不能以足以提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的控制釋放。當這種劑型受到濫用時，拮抗劑可以與止痛劑的釋放速率不成比例的速率從劑型釋放，使得在濫用情況中不足以阻斷止痛劑的鴉片樣物質作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及本領域中的上述需要，并且提供透皮止痛劑系統(tǒng)，其具有降低的濫用可能性而不削弱將系統(tǒng)施用于皮膚時止痛劑的治療或有益作用，其中系統(tǒng)提供基本上最小化/可忽略的由拮抗劑暴露引起的皮膚致敏反應。具體地，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)在劑型受到濫用時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的控制釋放。另外，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)提供改善的安全性，例如在所用系統(tǒng)被兒童或家庭寵物意外攝入的情況中。
在一個方面，本發(fā)明涉及用于通過皮膚給藥止痛劑的透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有降低的濫用可能性，其包括
(a)包括止痛劑的止痛劑儲庫，止痛劑選自芬太尼及其類似物；(b)拮抗劑儲庫，包括所述止痛劑的拮抗劑；(c)阻隔層，所述阻隔層將所述拮抗劑儲庫與所述止痛劑儲庫分開，所述阻隔層基本上不能透過所述止痛劑和所述拮抗劑，其中系統(tǒng)(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)在劑型受到濫用時，如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。
在另一個方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括止痛劑儲庫，其包括一定量的足夠在人類患者中誘導和維持痛覺缺失至少三天時間的止痛劑，其中止痛劑為芬太尼或其類似物，并且所述類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼。在優(yōu)選實施方案中，止痛劑為芬太尼或舒芬太尼，更優(yōu)選地，止痛劑為堿形式的芬太尼或舒芬太尼。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括止痛劑儲庫，其包括聚合物基質，聚合物基質包括約1重量％到約20重量％的止痛劑、和非必要的滲透增強劑。優(yōu)選地，止痛劑儲庫包括不含不溶組分的單相制劑。
在另一個方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括止痛劑儲庫，其包括水凝膠，水凝膠包括最多約20重量％的止痛劑、最多約50重量％的滲透增強劑、和約0.5到約10重量％的膠凝劑。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)另外包括布置在止痛劑儲庫和皮膚之間的止痛劑釋放速率控制裝置。在某些方面，止痛劑釋放速率控制裝置對止痛劑的滲透性比對滲透增強劑的滲透性低。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括拮抗劑儲庫，其包括不能釋放通過阻隔層的形式的拮抗劑，拮抗劑能夠在系統(tǒng)被攝入或被基本上浸漬在溶劑中時從系統(tǒng)釋放。優(yōu)選地，拮抗劑儲庫包括分散在聚合物中的拮抗劑，其中拮抗劑基本上不溶于拮抗劑儲庫聚合物中。在某些實施方案中，拮抗劑分散在基質中，所述基質包括基本上防止拮抗劑釋放的物質；或者拮抗劑絡合于離子樹脂。在另外的實施方案中，拮抗劑儲庫包括多粒子(multiparticulate)形式的拮抗劑，其中每個粒子各自涂覆有基本上防止拮抗劑釋放的物質。在另外的實施方案中，拮抗劑儲庫包括涂覆有拮抗劑的小珠，其中小珠可由玻璃或惰性或不溶性聚合物形成，并且另外其中覆層小珠可任選地被基本上防止拮抗劑釋放的物質涂覆或分散在該物質中。拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑星及其可藥用鹽。在優(yōu)選實施方案中，拮抗劑以鹽形式存在，優(yōu)選為拮抗劑堿的鹽酸鹽。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括止痛劑和拮抗劑不能透過的阻隔層；其中阻隔層包括不溶于水、醇和有機溶劑的物質。拮抗劑儲庫布置在阻隔層的遠離皮膚的表面上，止痛劑儲庫布置在阻隔層的接近皮膚的表面上。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)進一步包括拮抗劑釋放速率控制裝置，其中所述拮抗劑釋放速率控制裝置(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)在劑型受到濫用時，如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。拮抗劑釋放速率控制裝置布置在拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面上。
在另一個方面，當劑型受到濫用如，被攝入或浸漬在溶劑中一段時間時，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)基本上連續(xù)地提供約0.075∶1到約30∶1；約0.25∶1到約20∶1；約0.5∶1到約16∶1；約0.5∶1到約14∶1；約0.75∶1到約12∶1；約1∶1到約10∶1；約1.5∶1到約8∶1；約2∶1到約6∶1；和約2∶1到約4∶1的拮抗劑對止痛劑的釋放速率比，其中浸漬時間為最多約1分鐘到約24小時。
在另一個方面，本發(fā)明涉及用于通過皮膚給藥止痛劑的透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有降低的濫用可能性，其包括(a)止痛劑儲庫，其包括一定量的足夠在人類患者中誘導和維持痛覺缺失至少三天的止痛劑，其中止痛劑為芬太尼或其類似物，并且類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；(b)拮抗劑儲庫，其包括用于所述止痛劑的拮抗劑，其中拮抗劑為不能釋放通過阻隔層的形式，拮抗劑能夠在系統(tǒng)被攝入或基本上浸漬在溶劑中時從系統(tǒng)釋放，并且另外其中拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑星及其可藥用鹽；(c)阻隔層，所述阻隔層將所述拮抗劑儲庫與所述止痛劑儲庫分開，所述阻隔層基本上不能透過所述止痛劑和所述拮抗劑；和(d)拮抗劑釋放速率控制裝置，其布置在拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面上，其中所述拮抗劑釋放速率控制裝置(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)在劑型受到濫用時，如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。
本領域技術人員參考本文公開可容易地想到本發(fā)明的這些和其它


圖1說明通過本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)的一個實施方案的示意性透視圖的剖視圖。
圖2說明本發(fā)明另一個實施方案的剖視圖。
圖3說明本發(fā)明另一個實施方案的剖視圖。
圖4說明本發(fā)明另一個實施方案的剖視圖。
圖5說明本發(fā)明另一個實施方案的剖視圖。
圖6、7和8說明納曲酮從涂有普流羅尼的Solupor拮抗劑釋放控制裝置的累積釋放。
圖9和10分別說明納曲酮從Celgard 3401拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。
圖11和12分別說明納曲酮從不可滲透的LDPE拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。
圖13和14分別說明納曲酮從Celgard 3501拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。
圖15和16分別說明納曲酮從紡粘聚丙烯拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。
圖17和18說明在劑量給藥之后30分鐘內納曲酮對大鼠中由舒芬太尼誘導的臨床征象的作用。
圖19說明在施用后120小時的時間內透皮施用不同的芬太尼系統(tǒng)72小時之后的血清芬太尼濃度。
圖20說明在施用后120小時的時間內透皮施用不同的芬太尼系統(tǒng)72小時之后的血清芬太尼濃度。
圖21說明在不同的舒芬太尼治療之后的血清舒芬太尼濃度，最多到首次給藥后的120小時。
發(fā)明的詳細說明概要本發(fā)明涉及透皮止痛劑系統(tǒng)，其具有降低的濫用可能性而不削弱在將系統(tǒng)施用于皮膚時止痛劑的治療或有益作用。具體地，本發(fā)明的系統(tǒng)在劑型受到濫用時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的控制釋放，其中系統(tǒng)提供基本上最小化/可忽略的由拮抗劑暴露引起的皮膚致敏作用。
除非另外說明，本發(fā)明的實踐采用本領域技術人員中的藥劑開發(fā)領域中技術人員使用的常規(guī)方法。這些技術在文獻中有充分的說明。參見例如Gale，R.、Chandrasekaran，S.K.、Swanson，D.和Wright，J.，“Use of Osmotically Active Therapeutic Agents inMonolithic Systems”，J.Membrane Sci.，7(1980)，319-331；Patini，G.A.和Chein，Y.W.、Swarbrick，J.和Boylan，J.C.，編輯，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，New YorkMarcel Dekker，Inc.，1999和Gale，R.，Hunt，J.和Prevo，M.，Mathiowitz，E.，編輯，Encyclopedia of Controlled Drug DeliveryPatches，Passive，New YorkJ Wiley&Sons，Inc，1999。本文中提及的所有的專利、專利申請、和公開，無論在上文或下文中，都被全文并入本文作為參考。
定義在描述本發(fā)明時，以下術語根據如下所述定義使用。
單數形式“一”、“該”和“所述”包括復數的對象，除非上下文關系清楚地指出并非如此。因此，例如，“一聚合物”包括單一聚合物以及兩種或多種不同聚合物的混合物，“一滲透增強劑”包括單一滲透增強劑以及組合的兩種或多種不同的滲透增強劑，等。
本文中使用的術語“止痛劑”和“藥物”可互換地使用，并且是指芬太尼及芬太尼的類似物。本文中使用的術語“芬太尼的類似物”(以下稱為“類似物”)是指極其有效力的和有效的止痛劑，如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。
本文中使用的術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”是指透皮止痛劑系統(tǒng)，其中在正常使用時或在偶然接觸或偶然暴露于水下時從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的量基本上不會降低透皮止痛劑系統(tǒng)中藥物的止痛作用，例如在如下情況中，在正常使用時從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的量足夠低，使得在釋放的拮抗劑存在下藥物的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下(如，在其中沒有拮抗劑的系統(tǒng)中、或其中在正常使用時拮抗劑不釋放的系統(tǒng)中)藥物的作用大于約85％，如大于約90％、大于約95％、大于約98％、大于約99％、大于約99.5％、約100％、100％和/或大于100％的情況中。如在這種上下文中使用的，“止痛作用”是指治療和/或藥代動力學效果，如通過任何常規(guī)的臨床、體外、體內、藥代動力學、或藥效學方法測定的。
應該理解，對于一些藥物/拮抗劑組合，少量拮抗劑和藥物的共同給藥可以實際地增加藥物的止痛作用。應該理解，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中在正常使用時或在偶然接觸或偶然暴露于水下時從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的量增加藥物的止痛作用的那些透皮止痛劑系統(tǒng)。還應該理解，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中在正常使用時從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的量不增加藥物的止痛作用但是在偶然接觸和/或偶然暴露于水下時從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的量增加藥物的止痛作用的那些透皮止痛劑系統(tǒng)。還應該理解，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中在正常使用時或在偶然接觸或偶然暴露于水下時從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的量不增加藥物的止痛作用的那些透皮止痛劑系統(tǒng)。
本文中使用的術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”附加或替代性地包含其中在偶然接觸或偶然暴露于水下時有最小量的拮抗劑從系統(tǒng)釋放，從而有拮抗劑與皮膚的最小接觸，因此基本上使由拮抗劑暴露引起的皮膚致敏作用最小化。
說明性地，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中在正常使用或在偶然接觸或偶然暴露于水下時從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的總量除以在相同條件從系統(tǒng)釋放的藥物的量小于20％、如小于約20％、小于10％、小于約10％、小于5％、小于約5％、小于2％、小于約2％、小于1％、小于約1％、約為零和/或為零的透皮止痛劑系統(tǒng)。
作為另外的說明，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中拮抗劑從系統(tǒng)釋放并遞送到受試者的速率小于約6微克/千克/小時，如小于約5微克/千克/小時，小于約4微克/千克/小時，小于約3微克/千克/小時，小于約2微克/千克/小時，小于約1微克/千克/小時，小于約0.5微克/千克/小時，小于約0.3微克/千克/小時，小于約0.2微克/千克/小時和/或小于約0.1微克/千克/小時的透皮止痛劑系統(tǒng)。
作為另外的說明，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中拮抗劑從系統(tǒng)釋放并遞送到受試者的速率除以藥物從系統(tǒng)釋放并遞送到受試者的速率小于約10％、如小于約9％、小于約8％、小于約7％、小于約6％、小于約5％、小于約4％、小于約3％、小于約2％、小于約1％、小于約0.5％、小于約0.2％、約為零和/或為零的透皮止痛劑系統(tǒng)。
作為另外的說明，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中拮抗劑從系統(tǒng)釋放并遞送到受試者的速率為使得受試者的血清拮抗劑峰濃度(即在透皮止痛劑系統(tǒng)的施用過程中的平均值)小于約1000pg/mL，如小于約800pg/mL，小于約700pg/mL，小于約600pg/mL，小于約500pg/mL，小于約400pg/mL，小于約300pg/mL，小于約200pg/mL，小于約100pg/mL，小于約90pg/mL，小于約80pg/mL，小于約70pg/mL，小于約60pg/mL，小于約50pg/mL，小于約40pg/mL，小于約30pg/mL，小于約20pg/mL，小于約10pg/mL，約為零和/或為零的透皮止痛劑系統(tǒng)。
附加或替代性地，術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括其中拮抗劑從系統(tǒng)釋放并遞送到受試者的速率為使得受試者的平均血清拮抗劑濃度(即在透皮止痛劑系統(tǒng)的施用過程中的平均值)不超過藥物拮抗作用所需的濃度，例如，使得受試者的平均血清拮抗劑濃度(即在透皮止痛劑系統(tǒng)的施用過程中的平均值)小于約1000pg/mL，如小于約800pg/mL，小于約700pg/mL，小于約600pg/mL，小于約500pg/mL，小于約400pg/mL，小于約300pg/mL，小于約200pg/mL，小于約100pg/mL，小于約90pg/mL，小于約80pg/mL，小于約70pg/mL，小于約60pg/mL，小于約50pg/mL，小于約40pg/mL，小于約30pg/mL，小于約20pg/mL，小于約10pg/mL，約為零和/或為零的透皮止痛劑系統(tǒng)。
應該理解，當術語“基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放”包括滿足特定條件的透皮止痛劑系統(tǒng)時，認為該條件得到滿足，例如在以下情況中，對受試者群體使用的超過約90％的透皮止痛劑系統(tǒng)滿足該條件、對受試者群體使用的超過約95％的透皮止痛劑系統(tǒng)滿足該條件、對受試者群體使用的超過約97％的透皮止痛劑系統(tǒng)滿足該條件、對受試者群體使用的超過約98％的透皮止痛劑系統(tǒng)滿足該條件、對受試者群體使用的超過約99％的透皮止痛劑系統(tǒng)滿足該條件、和/或對受試者群體使用的約100％的透皮止痛劑系統(tǒng)滿足該條件。
本文中使用的術語“偶然暴露于水下”是指短時間暴露于高濕度或短暫暴露于液態(tài)水，如在淋浴、出汗過程中，等等。
本文中使用的術語“亞飽和系統(tǒng)”是指其中止痛劑的濃度低于其溶解度極限的系統(tǒng)。止痛劑儲庫包括單相聚合物組合物，不含不溶組分，其中止痛劑和所有的其它組分以不大于、和優(yōu)選小于它們在儲庫中的飽和濃度的濃度存在。
本文中使用的術語“單相聚合物組合物”是指在組合物中的止痛劑和所有其它組分都溶解在聚合物中并且以不大于和優(yōu)選小于它們在儲庫中的飽和濃度的濃度存在，使得在給藥過程中的大部分時間內沒有不溶組分存在于組合物中；其中所有的組分與聚合物結合形成單相。
本文中使用的術語“組分”是指止痛劑儲庫內的成份，其包括但不限于以上定義的止痛劑、添加劑、滲透增強劑、穩(wěn)定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、載體、惰性填料、抗氧化劑、賦形劑、膠凝劑、抗刺激劑、血管收縮劑等等。
本文中使用“止痛劑釋放控制裝置”是指調節(jié)止痛劑釋放速率的裝置，如本領域公知的速率控制膜。
本文中使用的術語“拮抗劑釋放控制裝置”是指控制拮抗劑釋放速率并使由拮抗劑暴露引起的皮膚致敏反應基本上最小化的裝置。拮抗劑釋放控制裝置調節(jié)溶劑向拮抗劑儲庫內的進入，從而調節(jié)濫用過程中拮抗劑的釋放并同時允許拮抗劑以足夠抑制濫用的速率釋放。拮抗劑釋放控制裝置包括物理裝置如層、膜、薄膜、涂層、片、淀積物，其包括但不限于速率控制層、速率控制膜、多孔性或微孔性膜、其中通過貼片的邊緣控制釋放的非滲透性薄膜。拮抗劑釋放控制裝置還包括化學裝置，并且可以是以滲透方式被驅動、濃度依賴性的，或者可依賴于形成拮抗劑釋放控制裝置的材料的尺寸和特征。在某些實施方案中，拮抗劑速率控制裝置結合在拮抗劑儲庫內，從而釋放速率受到Gale等人(Gale，R.，Chandrasekaran，S.K.，Swanson，D.和Wright，J.，“Use of Osmotically Active Therapeutic Agents inMonolithic Systems”，J.Membrane Sci.，7(1980)，319-331)所述的滲透爆發(fā)機制的支配。拮抗劑的釋放速率受到多個因素的控制，如拮抗劑儲庫內拮抗劑的量、拮抗劑的粒徑、拮抗劑鹽的滲透壓、和拮抗劑儲庫的聚合物基質的物理特性。
“DURAGESIC芬太尼貼片”與“DUROGESICTM芬太尼貼片”可互換地使用，是指如上所述的芬太尼貼片(還參見Physicians DeskReference，第56版，2002，第1786-1789頁)。
本文中使用的術語“透皮止痛劑系統(tǒng)的濫用”是指透皮止痛劑系統(tǒng)不同于產品標簽所示的用途，包括損害或誤用系統(tǒng)、將系統(tǒng)轉向、攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中用于靜脈內給藥、口頰給藥、等等。
本文中使用的術語“Cmax(ng/ml)”是指止痛劑即芬太尼或其類似物的血液、血漿或血清峰濃度。
本文中使用的術語“標準化Cmax(ng/ml-cm2)”是指每單位面積(cm2)的系統(tǒng)活性止痛劑遞送面積如止痛劑儲庫面積的Cmax(ng/ml)。
本文中使用的術語“歸一化Cmax(ng/ml-(mg/h))”是指Cmax(ng/ml)除以止痛劑的給藥速率(mg/h)。
本文中使用的術語“穩(wěn)態(tài)的止痛劑流量”是指在給藥期間的大部分時間內止痛劑流量(體外和體內)范圍在1到20μg/h-cm2范圍內。
本文中使用的術語“生物利用度”是指活性組分或活性部分從藥物產品中被吸收并在作用位置處可被利用的速率和程度。該速率和程度由藥代動力學參數確定，例如血液、血漿或血清藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)，和藥物的血漿或血清峰濃度(Cmax)。
如果兩種不同的產品在相似實驗條件下研究時產生基本上相同的藥代動力學效果，則認為它們?yōu)椤吧锏葍r的”。生物等價可通過幾種體內和體外方法得以證明。這些方法以優(yōu)選順序遞減，包括藥代動力學、藥效學、臨床和體外試驗。具體地，生物等價使用藥代動力學方法例如血液、血漿或血清藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)，和藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)，通過使用如以下具體描述的統(tǒng)計準則得以證明。
如果兩種不同的產品在相似實驗條件下試驗時產生基本上相同的治療效果，則認為它們是“藥理學等價的”，這通過在下文更具體描述的幾種體內和體外方法得以證明。治療效果依賴于不同的因素，例如藥物的效價、藥物在皮膚中的溶解性和擴散性、皮膚的厚度、藥物在皮膚施用部位內的濃度、藥物在藥物儲庫中的濃度等而定，它們在以下更具體描述。通常，藥理學等價使用以下方法證明，例如相對于藥物給藥速率歸一化的藥物血液、血漿或血清峰濃度(即如上定義的歸一化Cmax)，和相對于每單位面積的系統(tǒng)活性藥物遞送面積標準化的藥物血液、血漿或血清峰濃度(即如上定義的標準化Cmax)。
當比較藥物給藥速率與透皮止痛劑系統(tǒng)的尺寸成正比的兩種不同產品時，可以通過相對于藥物給藥速率將藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)歸一化(歸一化Cmax)，或相對于每單位面積的系統(tǒng)活性藥物遞送面積將藥物血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)標準化(標準化Cmax)確立生物等價或藥理學等價。然而，當比較具有不同的每單位面積給藥速率的兩種不同產品時，需要將藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)基于給藥速率進行歸一化以確立生物等價或藥理學等價。
實施本發(fā)明的方式本發(fā)明提供用于在延長時間內通過無損傷皮膚對受試者透皮遞送芬太尼及其類似物用于止痛目的的止痛劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有降低的濫用可能性和基本上最小化/可忽略的由拮抗劑暴露引起的皮膚致敏反應。具體地，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)在劑型受到濫用時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的控制釋放。在這一點上，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)以足夠阻斷濫用情況中止痛劑的鴉片樣物質效果的速率提供拮抗劑的釋放。
現(xiàn)在參考圖1-4，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)的優(yōu)選實施方案包括貼片1；拮抗劑釋放控制裝置2；拮抗劑儲庫3，其中拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面布置在拮抗劑釋放控制裝置2上；不可滲透性阻隔層4，其中拮抗劑儲庫3布置在阻隔層4的遠離皮膚的表面上；布置在阻隔層4的接近皮膚的表面上的止痛劑儲庫5，其中止痛劑儲庫5的至少接觸皮膚的表面6為粘合性的；和可剝離的保護層7。在優(yōu)選實施方案中，止痛劑儲庫5由可藥用粘合劑形成?，F(xiàn)在參考圖2，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)另外包括止痛劑速率控制裝置8，其布置在止痛劑儲庫6的接觸皮膚的表面上，其中止痛劑速率控制裝置8的至少接觸皮膚的表面為粘合性的。
現(xiàn)在參考圖3，止痛劑儲庫5由沒有足夠粘合性的物質形成。本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)的這個實施方案包括貼片1，其中止痛劑儲庫6的接觸皮膚的表面可配制有粘合劑涂層9。止痛劑儲庫5為單相聚合物組合物，其中止痛劑和所有的其它組分以不大于、和可能小于它們在止痛劑儲庫5中的飽和濃度的濃度存在。這產生其中沒有不溶組分存在的組合物?，F(xiàn)在參考圖4，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)另外包括止痛劑速率控制裝置8，其布置在止痛劑儲庫6的接觸皮膚的表面上，其中止痛劑速率控制裝置8的至少接觸皮膚的表面為粘合性的。
拮抗劑釋放控制裝置2在將系統(tǒng)固定到人類患者上最多約7天的時段時基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)釋放；使得由拮抗劑暴露引起的皮膚致敏反應基本上最小化；和在劑型受到濫用時，如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。拮抗劑釋放控制裝置2調節(jié)水/溶劑向拮抗劑儲庫內的進入，從而調節(jié)濫用過程中拮抗劑的釋放同時允許拮抗劑以足夠限制濫用的速率釋放。拮抗劑釋放控制裝置包括物理裝置如膜、薄膜、涂層、片、淀積物，其包括但不限于速率控制膜、多孔性或微孔性膜、其中通過貼片的邊緣控制釋放的非滲透性薄膜。拮抗劑釋放控制裝置還包括化學裝置，并且可以是以滲透方式驅動、濃度依賴性的，或者可依賴于形成拮抗劑釋放控制裝置的材料的尺寸和特征。在某些實施方案中，拮抗劑速率控制裝置結合在拮抗劑儲庫內，其中釋放速率受到Gale等人所述的滲透爆發(fā)機制的支配。拮抗劑的釋放速率受到多個因素的控制，如拮抗劑儲庫內的拮抗劑的量、拮抗劑的粒徑、拮抗劑鹽的滲透壓、和拮抗劑儲庫的聚合物基質的物理特性。
在優(yōu)選實施方案中，拮抗劑釋放控制裝置2可為單層或多層層壓層，其包括在偶然暴露于濕氣下的過程中基本上防止拮抗劑從拮抗劑儲庫釋放的物質。具體地，拮抗劑釋放控制裝置2包括可透氣性或不透氣性物質，包括織物、多孔性、微孔性、紡粘、射流噴網、徑跡蝕刻、或不可滲透性材料，包括聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、人造絲(通過使纖維素溶液通過細的噴絲頭并將得到的長絲固化得到的合成紡織纖維)、木漿、射流噴網聚酯、被覆紙產品、鋁片等、及其組合。在優(yōu)選實施方案中，拮抗劑釋放控制裝置包括低密度聚乙烯(LDPE)材料、中密度聚乙烯(MDPE)材料、或高密度聚乙烯(HDPE)材料等。在優(yōu)選實施方案中，釋放控制裝置為單一的LDPE層。在另外的優(yōu)選實施方案中，拮抗劑釋放控制裝置包括微孔性層，其選自Solupor微孔性極高密度聚乙烯(UHDPE)材料/薄膜(SoluporTM，由DSM Desotech，Denmark生產)、微孔性聚丙烯(CelgardTM薄膜，由Celgard，Inc.，Charlotte，NC生產)、RoTracPolyester Capillary Pore Membranes(OYPHEN GmbH，Germany)、射流噴網聚酯、聚丙烯或聚乙烯。微孔性層可以進一步用表面活性劑如Pluracare聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(BASF，Wyandotte，MI)或親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮進行改性，以提供對拮抗劑釋放的另外的控制，其在以下討論。
拮抗劑釋放控制裝置具有約0.012mm(0.5密耳)到約0.125mm(5密耳)；優(yōu)選0.025mm(1密耳)到約0.1mm(4密耳)；更優(yōu)選0.0375mm(1.5密耳)到約0.0875mm(3.5密耳)；更優(yōu)選0.05mm(2密耳)到約0.0625mm(2.5密耳)的厚度。
本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括拮抗劑儲庫3，其中拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面布置在拮抗劑釋放控制裝置2上。拮抗劑儲庫的尺寸可與貼片其它層的尺寸相同、或可將拮抗劑從沖切貼片的邊緣插入。拮抗劑儲庫3可由本領域中已知的標準材料形成。例如，拮抗劑儲庫由疏水性的、親脂性的和/或非極性的聚合物材料形成，如乙烯-辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、苯乙烯系嵌段共聚物熱塑性彈性體、等等。在優(yōu)選實施方案中，拮抗劑儲庫3由EVA、乙烯-辛烯共聚物形成，其在以下更具體描述。
如上所述，拮抗劑儲庫3包括當透皮止痛劑系統(tǒng)在按推薦使用時和/或在偶然暴露于水(如，出汗、淋浴、高濕度等)下的過程中基本上不能釋放形式的拮抗劑，但是在止痛劑系統(tǒng)被濫用時，即攝入或基本上浸漬在溶劑中時，拮抗劑能夠從止痛劑系統(tǒng)釋放。優(yōu)選地，拮抗劑以基本上不能透過施用了本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)的皮膚的形式存在。拮抗劑儲庫包括分散在聚合物中的拮抗劑，其中拮抗劑基本上不溶于拮抗劑儲庫聚合物。在優(yōu)選實施方案中，拮抗劑以鹽形式存在，優(yōu)選為拮抗劑堿的鹽酸鹽。拮抗劑在皮膚和聚合物中的低溶解度具有幾個優(yōu)點，使拮抗劑和止痛劑之間的不希望的相互作用基本上最小化、改善透皮止痛劑系統(tǒng)的穩(wěn)定性/貯存期限、和使由拮抗劑暴露引起的皮膚致敏反應基本上最小化。
在某些實施方案中，拮抗劑分散在基質中，所述基質包括基本上防止拮抗劑釋放的物質，優(yōu)選為可熱成型的物質；或者，拮抗劑絡合于離子樹脂。在另外的實施方案中，拮抗劑儲庫包括多粒子形式的拮抗劑，其中每個粒子各自涂覆有基本上防止拮抗劑釋放的聚合物材料，其中聚合物材料優(yōu)選為可熱成型的物質。在另外的實施方案中，拮抗劑儲庫包括涂覆有拮抗劑的小珠，其中小珠可由玻璃或惰性或不溶性聚合物形成，并且另外其中覆層小珠可任選地被基本上防止拮抗劑釋放的物質覆膜或分散在該物質中，其中聚合物材料優(yōu)選為可熱成型的物質。拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑星及其可藥用鹽。優(yōu)選地，拮抗劑以鹽形式存在。
如上所述，拮抗劑儲庫包括分散在聚合物中的拮抗劑。優(yōu)選地，拮抗劑分散在基質中，所述基質包括基本上防止拮抗劑釋放的可熱成型的物質?；蛘撸卓箘┮远嗔Ｗ有问酱嬖?，其中每個粒子各自涂覆有基本上防止拮抗劑釋放的聚合物材料。優(yōu)選地，基本上防止拮抗劑釋放的聚合物材料為疏水性的，即，在正常使用過程中基本上防止拮抗劑的釋放、在偶爾/偶然暴露于溶劑(濕氣，如，出汗、在淋浴過程中)下的過程中使拮抗劑的量最小化、并且在劑型受到濫用時，如攝入或浸漬在溶劑中時，以限制濫用的量釋放拮抗劑。優(yōu)選地，聚合物材料具有低熔點以允許固相下拮抗劑的加工并且防止拮抗劑的降解?；旧戏乐罐卓箘┽尫诺木酆衔锊牧系睦影ǖ幌抻诰垡蚁?、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯聚合物，及其共聚物和混合物；聚苯乙烯共聚物如苯乙烯系嵌段共聚物(SIS、SBS、SEBS)、乙烯類共聚物如聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等、及其組合。
在另外的實施方案中，拮抗劑絡合于離子樹脂。離子樹脂的例子包括但不限于磺化聚苯乙烯樹脂等。優(yōu)選地，樹脂含有磺酸官能度，其在用拮抗劑堿中和時形成拮抗劑的磺酸鹽。
在另外的實施方案中，拮抗劑儲庫包括涂覆有拮抗劑的小珠，其中，如上所述，球體或小珠可由玻璃、金屬或惰性或不溶性聚合物形成，并且另外其中覆層小珠可任選地被基本上防止拮抗劑釋放的物質覆膜或分散在該物質中。小珠可具有任何形狀、尺寸或形式，但是優(yōu)選為小尺寸的，優(yōu)選小于10微米。惰性或不溶性聚合物的例子包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚苯乙烯。
拮抗劑儲庫3包括一定量的在透皮止痛劑系統(tǒng)被濫用時足夠對抗止痛劑的止痛和欣快效果的拮抗劑。優(yōu)選地，拮抗劑儲庫包括約0.2到約15mg/cm2拮抗劑；更優(yōu)選地約0.6到約5mg/cm2拮抗劑；更優(yōu)選地約0.75到約1.5mg/cm2的拮抗劑。優(yōu)選地，拮抗劑儲庫包括約20到約70重量％的拮抗劑，更優(yōu)選地約40到約65重量％的拮抗劑；更優(yōu)選地約50到約60重量％的拮抗劑；更優(yōu)選地約52到約56重量％的拮抗劑。在優(yōu)選實施方案中，拮抗劑為鹽的形式，并且優(yōu)選的拮抗劑為納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷和環(huán)唑星。
優(yōu)選地，拮抗劑基本上不溶于拮抗劑儲庫3形成用聚合物中。具體地，拮抗劑儲庫3形成用物質具有的拮抗劑溶解度為總聚合物組成的約0重量％到約1重量％；更優(yōu)選為總聚合物組成的約0重量％到約0.8重量％，更優(yōu)選為總聚合物組成的約0重量％到約0.5重量％。拮抗劑儲庫3的厚度為約0.0125mm(0.5密耳)到約0.1mm(4密耳)；優(yōu)選為約0.015mm(0.6密耳)到約0.0875mm(3.5密耳)，更優(yōu)選為0.025mm(1密耳)到約0.08mm(3.3密耳)；更優(yōu)選為約0.025mm(1密耳)到約0.075(3密耳)。
本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括不可滲透性阻隔層4，其中拮抗劑儲庫3布置在阻隔層4的遠離皮膚的表面上，止痛劑儲庫5布置在阻隔層4的接近皮膚的表面上。阻隔層4不能滲透拮抗劑和止痛劑；并且包括不溶于水、醇和有機溶劑的物質。阻隔層4包括聚合物如聚烯烴層壓體(Dow Chemical，Midland，MI)、丙烯腈共聚物薄膜(BAREX，BPChemicals，Koln，Germany)、聚乙基萘(PEN)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亞胺、聚氨酯、聚乙烯、金屬化薄膜和玻璃涂覆薄膜(其中這些薄膜可包括乙烯類共聚物如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA))、及其組合。在優(yōu)選實施方案中，阻隔層包括層壓到聚合物如聚氨酯、聚乙烯、和乙烯類共聚物上的聚酯如PET。在優(yōu)選實施方案中，阻隔層包括層壓到乙烯類共聚物如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)上的聚酯如PET。作為多層層壓層的阻隔層，其厚度為約0.075mm(0.3密耳)到約0.125mm(5密耳)；優(yōu)選0.025mm(1密耳)到約0.1mm(4密耳)；更優(yōu)選0.0625mm(1.5密耳)到約0.0875mm(3.5密耳)；更優(yōu)選0.025mm(1密耳)到約0.05mm(2密耳)。優(yōu)選的PET-PE層壓體的聚乙烯或EVA層壓層改善拮抗劑儲庫對背材的粘著并且用于防止拮抗劑儲庫被濫用者從系統(tǒng)容易地除去。
止痛劑儲庫5布置在阻隔層4的接近皮膚的表面上，其中止痛劑儲庫5的至少接觸皮膚的表面6為粘合性的。止痛劑儲庫5可由本領域中已知的標準材料形成。例如，止痛劑儲庫由疏水性的和/或親脂性的聚合物材料形成，如疏水性的聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等。在優(yōu)選實施方案中，止痛劑儲庫5由可藥用壓敏粘合劑形成，優(yōu)選聚丙烯酸酯或苯乙烯系嵌段共聚物基粘合劑，其在以下詳述。在優(yōu)選實施方案中，壓敏粘合劑具有在25℃下大于1-109泊的零剪切粘度，如通過在不同溫度的動態(tài)粘度曲線的時間-溫度疊加原理測定的。這種要求用于防止粘合劑的冷流和相應增加的在系統(tǒng)邊緣的止痛劑-拮抗劑交換的可能性。
粘合劑止痛劑儲庫5或粘合劑涂層9由本領域中已知的標準壓敏粘合劑形成。壓敏粘合劑的例子包括但不限于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯系嵌段共聚物等。苯乙烯系嵌段共聚物基粘合劑的例子包括但不限于苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)、及其二嵌段類似物。
丙烯酸系聚合物包括二元共聚物或三元共聚物，其包括至少兩種或多種示例性的選自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚二級單體或具有官能團的單體的組分。單體的例子包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸癸基酯、甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯等。適用于實踐本發(fā)明的適當的丙烯酸系粘合劑的另外的例子在Satas，“AcrylicAdhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology，第二版，第396-456頁(D.Satas編輯)，Van NostrandReinhold，New York(1989)中描述。丙烯酸系粘合劑為市售的(National Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，NJ；Solutia，MA)。聚丙烯酸酯系粘合劑的另外的例子如下根據產品號碼識別，由National Starch(Product Bulletin，2000)生產的87-4098、87-2287、87-4287、87-5216、87-2051、87-2052、87-2054、87-2196、87-9259、87-9261、87-2979、87-2510、87-2353、87-2100、87-2852、87-2074、87-2258、87-9085、87-9301和87-5298。
丙烯酸系聚合物包括交聯(lián)的和未交聯(lián)的聚合物。聚合物通過已知方法交聯(lián)以提供所需聚合物。在優(yōu)選實施方案中，粘合劑為具有低于-10℃的玻璃化轉變溫度(Tg)的聚丙烯酸酯系粘合劑，更優(yōu)選Tg為約-20℃到約-35℃。以重量平均分子量(MW)表示的聚丙烯酸酯系粘合劑的分子量在任何交聯(lián)反應之前通常為25,000到10,000,000，優(yōu)選為50,000到約3,000,000，更優(yōu)選為100,000到1,000,000。在交聯(lián)時，MW接近無窮大，如高分子化學領域技術人員已知的。
透皮止痛劑系統(tǒng)包括含組分的止痛劑儲庫，所述組分包括濃度大于、等于、或小于飽和濃度的止痛劑。如上所述，在優(yōu)選實施方案中，止痛劑儲庫5包括單相聚合物組合物，不含不溶組分、包含一定量的足夠在人類中誘導和維持痛覺缺失至少三天的止痛劑。止痛劑選自芬太尼及其類似物，如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。在優(yōu)選實施方案中，止痛劑儲庫包括約0.05到約1.75mg/cm2的止痛劑；優(yōu)選約0.07到約1.50mg/cm2的止痛劑；優(yōu)選約0.08到約1.25mg/cm2的止痛劑；更優(yōu)選約0.09到約1.0mg/cm2的止痛劑；更優(yōu)選約0.1到約0.75mg/cm2的止痛劑；更優(yōu)選約0.12到約0.5mg/cm2的止痛劑。止痛劑應該以如下所述的形式可溶于儲庫3形成用聚合物中。在優(yōu)選實施方案中，止痛劑為堿形式，并且優(yōu)選的止痛劑為芬太尼或舒芬太尼。在特別優(yōu)選的實施方案中，止痛劑儲庫包括約0.05到約1.75mg/cm2的芬太尼；優(yōu)選約0.07到約1.50mg/cm2的芬太尼；優(yōu)選約0.08到約1.25mg/cm2的芬太尼；更優(yōu)選約0.09到約1.0mg/cm2的芬太尼；更優(yōu)選約0.1到約0.75mg/cm2的芬太尼；更優(yōu)選約0.12到約0.5mg/cm2的芬太尼；其中芬太尼為堿形式并且完全溶解。在另外優(yōu)選的實施方案中，止痛劑儲庫包括約0.05到約1.75mg/cm2的舒芬太尼；優(yōu)選約0.07到約1.50mg/cm2的舒芬太尼；優(yōu)選約0.08到約1.25mg/cm2的舒芬太尼；更優(yōu)選約0.09到約1.0mg/cm2的舒芬太尼；更優(yōu)選約0.1到約0.75mg/cm2的舒芬太尼；更優(yōu)選約0.12到約0.5mg/cm2的舒芬太尼；其中舒芬太尼為堿形式并且完全溶解。
止痛劑儲庫5形成用物質具有的止痛劑溶解度為總聚合物組成的約1重量％到約25重量％；優(yōu)選為總聚合物組成的約2重量％到約15重量％；更優(yōu)選為總聚合物組成的約4重量％到約12重量％；更優(yōu)選為總聚合物組成的約6重量％到約10重量％。有或者沒有粘合劑涂層9的儲庫5的厚度為約0.0125mm(0.5密耳)到約0.1mm(4密耳)，優(yōu)選為約0.025mm(1密耳)到約0.0875mm(3.5密耳)，更優(yōu)選為約0.0375mm(1.5密耳)到約0.075(3密耳)，更優(yōu)選為約0.04mm(1.6密耳)到約0.05mm(2密耳)。在優(yōu)選實施方案中，止痛劑為芬太尼，優(yōu)選為堿形式，其中儲庫5形成用物質具有的芬太尼溶解度為總聚合物組成的約1重量％到約25重量％，優(yōu)選為約3重量％到約15重量％；更優(yōu)選為約5重量％到約12重量％；更優(yōu)選為總聚合物組成的約7重量％到約10重量％。有或者沒有粘合劑涂層9的儲庫5的厚度為約0.0125mm(0.5密耳)到約0.1mm(4密耳)，優(yōu)選為約0.025mm(1密耳)到約0.075mm(3密耳)，更優(yōu)選為約0.0375mm(1.5密耳)到約0.0625(2.5密耳)，更優(yōu)選為約0.04mm(1.6密耳)到約0.05mm(2密耳)。在另外的優(yōu)選實施方案中，止痛劑為舒芬太尼，優(yōu)選為堿形式，其中儲庫5形成用物質具有的舒芬太尼溶解度為總聚合物組成的約1重量％到約25重量％，優(yōu)選為約3重量％到約15重量％；更優(yōu)選為約5重量％到約12重量％；；更優(yōu)選為總聚合物組成的約7重量％到約10重量％。有或者沒有粘合劑涂層9的儲庫5的厚度為約0.0125mm(0.5密耳)到約0.1mm(4密耳)，優(yōu)選為約0.025mm(1密耳)到約0.075mm(3密耳)，更優(yōu)選為約0.0375mm(1.5密耳)到約0.0625(2.5密耳)，更優(yōu)選為約0.04mm(1.6密耳)到約0.05mm(2密耳)。
在另外的實施方案中，止痛劑儲庫5可任選地包含另外的組分，如添加劑、滲透增強劑、穩(wěn)定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、載體、惰性填料、抗氧化劑、賦形劑、膠凝劑、抗刺激劑、血管收縮劑、和透皮領域通常已知的其它材料，條件是這種材料以低于在儲庫中的飽和濃度存在。
滲透增強劑的例子包括但不限于甘油的脂肪酸酯，如癸酸、辛酸、月桂酸、油酸酯；異山梨醇、蔗糖、聚乙二醇的脂肪酸酯；己?；樗?；聚乙二醇單十二醚-2；聚乙二醇單十二醚-2乙酸酯；聚乙二醇單十二醚-2苯甲酸酯；聚乙二醇單十二醚-3羧酸；聚乙二醇單十二醚-4；聚乙二醇單十二醚-5羧酸；oleth-2；甘油焦谷氨酸酯油酸酯；油酸甘油酯；N-十二烷酰肌氨酸；N-十四烷酰肌氨酸；N-辛基-2-吡咯烷酮；lauramino丙酸；聚丙二醇-4-聚乙二醇單十二醚-2；聚丙二醇-4-聚乙二醇單十二醚-5二甲基月桂酰胺；月桂酰胺二乙醇胺(DEA)。優(yōu)選的增強劑包括但不限于焦谷氨酸十二烷基酯(LP)、單月桂酸甘油酯(GML)、單辛酸甘油酯、單己酸甘油酯、單油酸甘油酯(GMO)和山梨醇酐單月桂酸酯。適當的滲透增強劑的另外的例子在例如美國專利5,785,991、5,843,468、5,882,676和6,004,578中描述。
在某些實施方案中，止痛劑儲庫包括能夠降低快粘性(quicktack)、增加粘性、和/或使基質結構變堅韌的稀釋劑材料，如聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸丁酯(ELVACITE，由ICI Acrylics生產，如，ELVACITE 1010、ELVACITE 1020、ELVACITE 20)、高分子量的丙烯酸酯，即平均分子量至少為500,000的丙烯酸酯、等等。
在某些實施方案中，特別是使用苯乙烯系嵌段共聚物粘合劑系統(tǒng)時，可以將增塑劑或增粘劑結合到粘合劑組合物中以改善粘合劑特征。適當的增粘劑的例子包括但不限于脂肪族烴；芳香族烴；氫化酯；多萜烯；氫化木樹脂；增粘樹脂如ESCOREZ、由石油化工原料的陽離子聚合或石油化工原料的熱聚合和隨后氫化生產的脂肪烴樹脂、松香酯增粘劑等；礦物油及其組合。
使用的增粘劑應當與聚合物的共混物相容。例如，苯乙烯系嵌段共聚物可以與橡膠相容性增粘性樹脂、端基封閉相容性樹脂如聚甲基苯乙烯、或增塑劑如礦物油進行配制。通常，聚合物為總粘合劑組成的約5-50％，增粘劑為總粘合劑組成的約30-85％，礦物油為總粘合劑組成的約2-40％。
貼片1另外包括布置在止痛劑儲庫6的接觸皮膚的表面上的止痛劑速率控制裝置8，其中止痛劑速率控制裝置8的至少接觸皮膚的表面為粘合性的。止痛劑速率控制裝置8由聚合物材料形成，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，聚氯乙烯(PVC)，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，乙烯-丙烯酸丁酯共聚物，聚異丁烯(PIB)，聚乙烯(PE)如低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等，及其組合；聚合物材料可被增塑。在優(yōu)選實施方案中，使用丙烯酸系、有機硅系、或PIB系粘合劑材料將止痛劑速率控制裝置附著到皮膚上。止痛劑速率控制裝置的厚度為約0.012mm(0.5密耳)到約0.125mm(5密耳)；優(yōu)選0.025mm(0.6密耳)到約0.1mm(4密耳)；更優(yōu)選0.0625mm(0.8密耳)到約0.0875mm(3.5密耳)。
貼片1另外包括可剝離的保護層7。保護層7由可進行非必要的金屬化的聚合物材料形成。聚合物材料的例子包括聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰亞胺、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、紙等、及其組合。在優(yōu)選實施方案中，保護層包括進行硅化處理的聚酯片。
現(xiàn)在參考圖5，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)的優(yōu)選實施方案包括貼片11；拮抗劑釋放控制裝置12；拮抗劑儲庫13，其中拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面布置在拮抗劑釋放控制裝置12上；不可滲透性阻隔層14，其中拮抗劑儲庫13布置在阻隔層14的遠離皮膚的表面上；由不可滲透性阻隔層14形成的小袋；止痛劑儲庫15；止痛劑速率控制裝置18；和耐胺性接觸粘合劑層19，其由可剝離的保護層17覆蓋。不可滲透性阻隔層14構建為提供中心體積，該中心體積包含其中具有溶解和懸浮止痛劑的凝膠形式的止痛劑儲庫15。雖然本發(fā)明的優(yōu)選實施方案利用如圖5中所示的串聯(lián)的耐胺性粘合劑，但是可以使用保持系統(tǒng)在皮膚上的其它裝置。這種裝置包括在止痛劑從系統(tǒng)到皮膚的通路外部的粘合劑的周邊環(huán)，在這種情況中，粘合劑無須為耐胺性的。還考慮了使用粘合劑覆蓋層或其它緊固裝置如帶扣、帶、和彈性臂帶。元件11、12、13、14、15、16、17、18和19可由類似于圖1-4中對應元件中所用的材料制成，盡管止痛劑儲庫15包括含水性和非水性系統(tǒng)并且優(yōu)選為丙烯酸系、有機硅系或聚異丁烯系物質，其可被增塑并含有滲透增強劑，并且止痛劑溶解和分散在其中。圖5中說明的透皮止痛劑系統(tǒng)的阻隔13、止痛劑儲庫15和止痛劑速率控制裝置的一般配制在美國專利4,588,580中描述，其被并入本文作為參考。
如上已經描述了可用于制造本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)的不同層的多種材料。因此，本發(fā)明考慮了使用不同于本文所具體公開的材料，包括本領域已知的能夠履行必要功能的以下的那些材料。
藥物的給用本發(fā)明提供透皮止痛劑系統(tǒng)，其具有降低的濫用可能性而不削弱在將系統(tǒng)施用于皮膚時止痛劑的治療或有益作用。如上所述，透皮止痛劑系統(tǒng)包括當系統(tǒng)被按推薦使用時和/或在偶然暴露于水下的過程中基本上不能釋放形式的拮抗劑，但是拮抗劑在止痛劑系統(tǒng)被濫用時，即攝入或基本上浸漬在溶劑中時，能夠從止痛劑系統(tǒng)釋放。具體地，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)在劑型受到濫用時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的控制釋放。透皮止痛劑系統(tǒng)在將系統(tǒng)固定到人類患者上最多約7天的時段時基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)釋放。另外，本發(fā)明的系統(tǒng)在劑型受到濫用時，如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放，這在下文詳述。
當施用于皮膚時，透皮系統(tǒng)(1，11)的止痛劑儲庫(5，15)中的止痛劑擴散進皮膚中，在皮膚中止痛劑被吸收到血流中以產生系統(tǒng)止痛效果。痛覺缺失的起效取決于多種因素，例如，止痛劑的效價、止痛劑在皮膚中的溶解度和擴散性、皮膚的厚度、在皮膚施用部位的止痛劑濃度、止痛劑儲庫中的止痛劑濃度等(關于芬太尼及其類似物的相對滲透性和效價的討論參加例如美國專利4,588,580)。在皮膚施用部位內的止痛劑濃度對于確立透皮止痛劑系統(tǒng)的尺寸上限也是重要的，相反地，可使用的給藥速率的下限在待決國際申請WO 200274286中所述，其被全文并入本文作為參考。
當希望獲得持續(xù)性痛覺缺失時，可除去耗盡的透皮止痛劑系統(tǒng)并將新的系統(tǒng)施用于新位置。例如，在給藥時間結束時順序地除去透皮止痛劑系統(tǒng)并更換新的系統(tǒng)，以提供慢性疼痛的緩解。因為止痛劑從新的透皮止痛劑系統(tǒng)到新的施用區(qū)域的吸收的吸收速率基本上與透皮止痛劑系統(tǒng)先前施用部位內的殘余止痛劑被身體吸收的速率相同，所以血液水平基本上保持不變。另外，考慮了劑量可以隨時間增加并且可同時使用其它止痛劑以應付爆發(fā)性疼痛(breakthrough pain)。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供表現(xiàn)出約3.3到約82.5ng/ml-(mg/h)的歸一化Cmax、和約0.001到約0.2ng/ml-cm2的標準化Cmax的透皮止痛劑系統(tǒng)，優(yōu)選歸一化Cmax為約6.6到約50ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選為約13到約40ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選為約20到約35ng/ml-(mg/h)；優(yōu)選標準化Cmax為約0.005到約0.15ng/ml-cm2，更優(yōu)選為約0.008到約0.1ng/ml-cm2，更優(yōu)選為約0.01到約0.08ng/ml-cm2。透皮止痛劑系統(tǒng)包括約0.5到約150cm2的透皮止痛劑系統(tǒng)，優(yōu)選為約2到約100cm2，更優(yōu)選為約4到約50cm2，更優(yōu)選為約10到約20cm2。當在皮膚上給藥時，透皮止痛劑系統(tǒng)表現(xiàn)出的穩(wěn)態(tài)止痛劑流量為約0.1到約20μg/h-cm2，優(yōu)選為約0.75到約10μg/h-cm2，優(yōu)選為約1到約8μg/h-cm2，更優(yōu)選為約1.5到約5μg/h-cm2，更優(yōu)選為約2到約3μg/h-cm2，更優(yōu)選為約1到約2.5μg/h-cm2?？筛鶕景l(fā)明得到的穩(wěn)態(tài)給藥速率為約0.1到約500μg/h，優(yōu)選為約1到約300μg/h，更優(yōu)選為約2到約250μg/h，更優(yōu)選為約5到約200μg/h。
在另外的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供表現(xiàn)出約3.3到約82.5ng/ml-(mg/h)的歸一化Cmax、和約0.01到約0.2ng/ml-cm2的標準化Cmax的透皮芬太尼系統(tǒng)，優(yōu)選歸一化Cmax為約10到約62ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選為約16到約41ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選為約20到約35ng/ml-(mg/h)；優(yōu)選標準化Cmax為約0.02到約0.15ng/ml-cm2，更優(yōu)選為約0.03到約0.1ng/ml-cm2，更優(yōu)選為約0.04到約0.08ng/ml-cm2。透皮芬太尼系統(tǒng)為約1到約150cm2，優(yōu)選為約2到約125cm2，更優(yōu)選為約4到約100cm2，更優(yōu)選為約5到約75cm2，更優(yōu)選為約5到約50cm2。當在皮膚上給藥時，透皮芬太尼系統(tǒng)表現(xiàn)出的穩(wěn)態(tài)止痛劑流量為約1到約10μg/h-cm2，優(yōu)選為約1.5到約8μg/h-cm2，更優(yōu)選為約2到約5μg/h-cm2，更優(yōu)選為約2到約3μg/h-cm2。可根據本發(fā)明的透皮芬太尼系統(tǒng)得到的穩(wěn)態(tài)給藥速率為約1到約300μg/h，優(yōu)選為約2到約250μg/h，更優(yōu)選為約5到約200μg/h。
在另外的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供表現(xiàn)出約0.04到約10ng/ml-(mg/h)的歸一化Cmax、和約0.001到約0.05ng/ml-cm2的標準化Cmax的透皮舒芬太尼系統(tǒng)，優(yōu)選歸一化Cmax為約1到約8ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選為約2到約5.5ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選為約2.5到約5ng/ml-(mg/h)；優(yōu)選標準化Cmax為約0.005到約0.04ng/ml-cm2，更優(yōu)選為約0.0075到約0.025ng/ml-cm2，更優(yōu)選為約0.01到約0.02ng/ml-cm2。透皮舒芬太尼系統(tǒng)包括約0.5到約40cm2的透皮止痛劑系統(tǒng)，優(yōu)選為約1到約35cm2，更優(yōu)選為約2到約30cm2。當在皮膚上給藥時，透皮舒芬太尼系統(tǒng)表現(xiàn)出的穩(wěn)態(tài)止痛劑流量為約0.1到約10μg/h-cm2，優(yōu)選為約0.5到約8μg/h-cm2，更優(yōu)選為約0.75到約6μg/h-cm2，更優(yōu)選為約1到約5μg/h-cm2，更優(yōu)選為約1到約2.5μg/h-cm2?？筛鶕景l(fā)明的透皮舒芬太尼系統(tǒng)得到的穩(wěn)態(tài)給藥速率為約0.1到約200μg/h，優(yōu)選約0.25到約150μg/h，更優(yōu)選約0.5到約100μg/h，優(yōu)選為約0.75到約50μg/h，更優(yōu)選為約1到約40μg/h。
給藥持續(xù)至少三天，最多7天，優(yōu)選為3-4天。在優(yōu)選實施方案中，系統(tǒng)中止痛劑總量的至少3％但是不超過40％在近似第一個24小時的使用過程中被給用；止痛劑總量的至少6％但是不超過50％在近似第一個48小時的使用過程中被給用，止痛劑總量的至少10％但是不超過75％在給藥過程中被給用。在優(yōu)選實施方案中，透皮止痛劑系統(tǒng)為芬太尼系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中止痛劑總量的至少5％但是不超過40％在近似第一個24小時的施用過程中被給用；止痛劑總量的至少15％但是不超過50％在近似第一個48小時的使用過程中被給用，止痛劑總量的至少25％但是不超過75％在給藥過程中被給用。在替代性實施方案中，透皮止痛劑系統(tǒng)為舒芬太尼系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中止痛劑總量的至少3％但是不超過40％在近似第一個24小時的使用過程中被給用；止痛劑總量的至少6％但是不超過50％在近似48小時的使用過程中被給用，和止痛劑總量的至少10％但是不超過75％在給藥過程中被給用。
如前所述，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)在劑型受到濫用時，如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。在這點上，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)以足夠阻斷在濫用情況過程中止痛劑的鴉片樣物質效果的速率提供拮抗劑的釋放。如前所述，并且如在實施例中所說明的，通過改變拮抗劑儲庫內的拮抗劑濃度、拮抗劑鹽的粒徑、適當的拮抗劑釋放控制裝置的選擇、和形成透皮止痛劑系統(tǒng)涉及的加工條件而控制拮抗劑釋放速率。如本文中使用的，“釋放速率比”是指使用適當的標準技術測量的，在一定時段內的拮抗劑對止痛劑的釋放速率的比。在這點上，本發(fā)明提供這樣的透皮止痛劑系統(tǒng)，其中當貼片被濫用時拮抗劑的釋放量(即累積釋放)與貼片被濫用時止痛劑的釋放量(即，累積釋放)的比為約0.075∶1到約30∶1、約0.25∶1到約20∶1、約0.5∶1到約16∶1、約0.5∶1到約14∶1、約0.75∶1到約12∶1、約1∶1到約10∶1、約1.5∶1到約8∶1、約2∶1到約6∶1、和約2∶1到約4∶1，其中濫用如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中的時段為最多約1分鐘到約24小時，釋放基于如以下詳述的標準試驗方法(如，體外和體內提取方法)。如果任一種試驗方法滿足拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比，則認為其滿足釋放速率比作為濫用限制幅度的要求。
體外提取方法的例子在以下實施例中詳述。通常，將透皮止痛劑系統(tǒng)置于標準的提取介質/溶液中，平衡到目標溫度并攪拌。標準提取介質的例子包括但不限于水介質如蒸餾水、鹽溶液、含有適當緩沖劑以提供pH約1-14的水介質(如pH 6.5的含有磷酸鹽緩沖劑的水介質)、類似于唾液的水溶劑；有機溶劑如醇(如，甲醇、乙醇、異丙醇等)、二甲基呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、丙酮、苯、甲苯、己烷、戊烷、二甲基甲酰胺、甲醛、乙酸乙酯、甲基乙基酮；和常見的家用物質如指甲膏清洗劑、外用酒精、甘油、礦油精、松節(jié)油、伏特加酒、烹飪用油、醋、汽油、煤油、干洗液等，及其混合物。調節(jié)介質的量低于止痛劑和拮抗劑的溶解度極限。提取的溫度可為環(huán)境溫度到接近沸點的溫度，如25℃、50℃和75℃。在不同的時間點如在0、2、5、15、60、和120分鐘取出提取介質的等分樣品，并用相應的未用過的提取介質進行稀釋。通過HPLC分析樣品的拮抗劑和止痛劑的含量。如果任一種試驗方法在任何上述提取介質/溶液中滿足拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比，則認為其滿足釋放速率比作為濫用限制幅度的要求。
體內提取方法的例子在以下實施例中詳述。通常，將透皮止痛劑系統(tǒng)置于動物如小鼠、大鼠、豬、貓、狗、靈長類動物(猴子)、人類等的口腔中，持續(xù)預定時段如約1分鐘到約2小時。在試驗時段結束時，從口腔取出透皮止痛劑系統(tǒng)并將其風干。使用標準提取方法分析透皮止痛劑系統(tǒng)中殘余的止痛劑和拮抗劑的含量，隨后進行反相HPLC分析。
在某些方面，通過拮抗劑釋放控制裝置的膜的選擇或表面活性劑改性而控制拮抗劑到磷酸鹽緩沖的介質中的釋放速率。通常，由聚乙烯薄膜提供最低的拮抗劑釋放，由Celgard膜提供拮抗劑的更快釋放。在其中止痛劑為芬太尼、拮抗劑為納曲酮、并且拮抗劑釋放控制裝置包括普流羅尼改性的Solupor材料的透皮止痛劑系統(tǒng)中，納曲酮對芬太尼的釋放速率比為至少2∶1。在其中止痛劑為舒芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)中，更大的舒芬太尼效價需要更快的拮抗劑釋放速率。這些更快的速率可通過適當選擇拮抗劑釋放控制裝置如使用Celgard3501、各種非織造材料、和通過當釋放速率由拮抗劑儲庫內的拮抗劑的量和拮抗劑粒徑進行控制時暴露的拮抗劑儲庫提供。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供其中使用過程中拮抗劑的給藥量與使用過程中止痛劑的給藥量的比小于1∶1000、并且優(yōu)選為1∶10,000的透皮止痛劑系統(tǒng)，根據使用的止痛劑和拮抗劑、拮抗劑儲庫中的拮抗劑濃度、和拮抗劑釋放控制裝置的選擇而定。在另外的方面，本發(fā)明提供其中在使用過程中拮抗劑的給藥量為給藥之后168小時的給藥量的最多0.1％的透皮止痛劑系統(tǒng)。優(yōu)選地，當透皮止痛劑系統(tǒng)被濫用時釋放的拮抗劑的量在濫用活動的1、2、4、8或24小時之后為至少70％。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為與DURAGESIC芬太尼系統(tǒng)生物等價的透皮止痛劑系統(tǒng)。具體地，當在相似實驗條件下研究時，本發(fā)明的單層芬太尼系統(tǒng)產生的藥代動力學效果與DURAGESIC透皮芬太尼系統(tǒng)的藥代動力學效果基本上相同(通過血液、血漿或血清藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)和藥物的血漿或血清峰濃度(Cmax)測量)，在以下詳述。
在另外的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)與DURAGESIC芬太尼系統(tǒng)為藥理學等價的。具體地，在相似實驗條件下研究時，本發(fā)明的單層舒芬太尼系統(tǒng)產生的治療效果與DURAGESIC透皮芬太尼系統(tǒng)的治療效果基本上相同，在以下詳述。
通常，以交叉方式在少數志愿者中進行標準的生物等價研究，通常使用24到36名健康的正常成人。將單一劑量含有藥物的試驗產品如本發(fā)明的透皮芬太尼系統(tǒng)和參考產品如DURAGESIC/DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)給藥，并測量藥物隨時間的血液、血漿或血清水平。通過統(tǒng)計方法檢查這些濃度-時間曲線，如血液、血漿或血清藥物的濃度-時間曲線下面積(AUC)和藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)的特征，在以下詳述。通常，進行兩個單側統(tǒng)計學檢驗，使用得自生物等價研究的對數轉化參數(AUC和Cmax)。在0.05顯著性水平進行兩個單側檢驗并計算90％的置信區(qū)間。如果藥代動力學參數的平均值的比(試驗產品/參考產品)在下限不少于80％并且在上限不多于125％，則認為試驗和參考制劑/組合物是生物等價的。
如果兩種不同的產品在相似實驗條件下試驗時產生基本上相同的治療效果，則通常認為它們是“藥理學等價的”，這通過上述的幾種體內和體外方法進行證明。治療效果隨著各種因素而改變，例如藥物的效價、藥物在皮膚中的溶解度和擴散性、皮膚的厚度、藥物在皮膚施用部位中的濃度、藥物在藥物儲庫中的濃度等，這在以下更具體地描述。通常，藥理學等價使用以下方法證明，例如相對于給藥速率歸一化的藥物血液、血漿或血清峰濃度(即如上定義的歸一化Cmax)，和相對于每單位面積的系統(tǒng)活性藥物遞送面積標準化的藥物的血液、血漿或血清峰濃度(即如上定義的標準化Cmax)。
當比較藥物給藥速率與透皮止痛劑系統(tǒng)的尺寸成正比的兩種不同的產品時，如果藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)相對于給藥速率歸一化、或相對于每單位面積的系統(tǒng)活性藥物遞送面積標準化，以確立生物等價或藥理學等價時，沒有區(qū)別。然而，當比較具有不同的每單位面積藥物給藥速率的兩種不同的產品時，有必要將藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)基于給藥速率歸一化以確立生物等價或藥理學等價。
生產方法透皮止痛劑系統(tǒng)如下生產。拮抗劑儲庫和止痛劑儲庫根據以下詳述的已知方法生產。
拮抗劑儲庫拮抗劑儲庫可通過使用設備例如曲拐式葉片攪拌器或擠出機分批地或連續(xù)地將拮抗劑(優(yōu)選拮抗劑鹽)與聚合物材料(優(yōu)選可熱成型的物質)在高剪切和溫度條件下通過干混形成。將擠出物在釋放襯里(release liners)之間壓延到所需厚度，隨后在高溫下與阻隔薄膜和/或止痛劑速率控制裝置層壓。
在半連續(xù)過程的情況中，將聚合物材料(如，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(28重量％VA))以每小時約50磅的速率加入到連續(xù)式共捏和機或雙螺桿擠出機(Coperion Buss Kneader，Stuttgart，Germany)的一個給料器漏斗中。將拮抗劑(優(yōu)選拮抗劑鹽(如，鹽酸納曲酮二水合物))以每小時58.7磅的速率加入到第二個漏斗中。操作擠出機以每分鐘約1磅的恒定速率產生擠出物。在從擠出機離開之后，將聚合物-藥物共混物在阻隔層(如，聚酯/EVA)和釋放襯里(進行硅化處理的聚酯薄膜)之間壓延到所需厚度(約0.03mm(1.2密耳))。將三層層壓結構卷在卷取輥上用于進一步加工。
可以改變各參數如拮抗劑裝料量、拮抗劑儲庫厚度、止痛劑速率控制裝置的膜選擇、和止痛劑速率控制裝置的表面活性劑改性，以實現(xiàn)用于多種濫用情況的拮抗劑對止痛劑的目標釋放速率，如以下實施例中說明的。在優(yōu)選實施方案中，使用如浸涂、凹版涂布等技術將表面活性劑涂覆在止痛劑速率控制裝置形成用膜材料上。
止痛劑儲庫透皮止痛劑系統(tǒng)根據已知方法生產。將如上所述的聚合物止痛劑儲庫材料的溶液加入到雙行星式混合器中，隨后加入需要量的止痛劑(優(yōu)選芬太尼，更優(yōu)選為芬太尼堿)，和非必要的滲透增強劑。優(yōu)選地，聚合物止痛劑儲庫材料為粘合劑聚合物，其溶解在有機溶劑如乙醇、乙酸乙酯、己烷等中。然后將混合器關閉并活化一段時間以實現(xiàn)組分的可接受的均一性。通過連接器將混合器與位于澆鑄/薄膜干燥生產線一端的適當的澆鑄模頭連接。使用氮氣對混合器加壓以將溶液進料到澆鑄模頭中。溶液被澆鑄在移動的硅化聚酯料片(web)上成為濕膜。料片被拉動通過生產線，并且使用一系列烘箱用于蒸發(fā)澆鑄溶劑到可接受的殘留限度。然后將干燥的止痛劑儲庫薄膜與選擇的阻隔進行層壓，并將層壓體卷繞在卷取輥上。在另一種方法中，可以使用本領域已知的設備通過干混和熱成膜形成止痛劑儲庫。優(yōu)選地，將材料干混并使用狹縫模頭擠出，隨后壓延到適當的厚度?？梢愿淖兏鲄等缰雇磩┭b料量、止痛劑儲庫厚度、止痛劑選擇、物料選擇和生產過程，用于制備本發(fā)明的止痛劑儲庫，如以下實施例中說明的。
透皮止痛劑系統(tǒng)在隨后的操作中，將包含止痛劑儲庫的中間品和包含拮抗劑儲庫的中間品層壓在一起并沖切出單獨的透皮系統(tǒng)，分離并使用適當的袋狀材料進行單元包裝?？稍趯雇磩﹥斓闹虚g品干燥之后立即層壓包含拮抗劑儲庫的中間品。使用常規(guī)設備將透皮止痛劑系統(tǒng)裝箱。
實驗以下為實施本發(fā)明的具體實施方案的例子。提供這些例子只是用于說明性目的，而不打算以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
已經努力保證使用數據的準確性(如，量、溫度等)，但是當然應該允許有一些試驗誤差和偏差。
在以下所述的實施例中描述能夠以延長時間給藥芬太尼及其類似物的本發(fā)明的多種透皮止痛劑系統(tǒng)的具體例子。透皮止痛劑系統(tǒng)包括止痛劑儲庫，止痛劑儲庫包括濃度大于、等于、或小于飽和濃度的止痛劑。根據我們的發(fā)明，目前認為這樣的粘合劑-止痛劑儲庫系統(tǒng)是優(yōu)選的，其中止痛劑儲庫包括含一定量的亞飽和濃度下的芬太尼、不含不溶組分的單相制劑。在以下實施例中，除非另外說明，所有的百分比都是以重量計。
實施例1制備圖1的單層透皮止痛劑儲庫，其含有1.5mg/cm2的芬太尼堿。將聚丙烯酸酯系(polacrylate)粘合劑(National Starch 87-2287，100g)溶解于溶劑(乙酸乙酯，128ml)中。將芬太尼堿以足夠產生在粘合劑溶液中包含4重量％的芬太尼的混合物的量加入到聚丙烯酸酯系粘合劑溶液中并攪拌以溶解止痛劑。將溶液澆鑄在可剝離的保護性襯里如進行硅化處理的聚酯薄膜上并蒸發(fā)溶劑以提供0.05mm(2密耳)厚度的儲庫層。
類似地，如上所述使用聚丙烯酸酯系粘合劑(National Starch87-4287，100g)制備單層透皮止痛劑儲庫。
實施例2如實施例1中所述制備單層透皮止痛劑儲庫，但是有以下例外。在沒有乙酸乙酯存在的條件下將材料干混并使用狹縫模頭擠出，隨后壓延到適當的厚度。
實施例3如下制備圖1的單層透皮止痛劑儲庫。將聚丙烯酸酯系粘合劑(National Starch 87-2287，100g)和單月桂酸甘油酯(GML，10g)溶解于溶劑(乙酸乙酯，640ml)中。將芬太尼堿以足夠產生在粘合劑溶液中包含4重量％的芬太尼的混合物的量加入到聚丙烯酸酯系粘合劑溶液中并攪拌以溶解止痛劑。將溶液澆鑄在可剝離的保護性襯里如進行硅化處理的聚酯薄膜上并蒸發(fā)溶劑以提供0.045mm(1.8密耳)厚度的儲庫層。該止痛劑透皮系統(tǒng)包含0.35mg/cm2的芬太尼堿。
類似地，如上所述使用聚丙烯酸酯系粘合劑(National Starch87-4287，100g)制備單層透皮止痛劑儲庫。
實施例4如實施例3中所述制備單層透皮止痛劑儲庫，但是有以下例外。在沒有乙酸乙酯存在的條件下將材料干混并使用狹縫模頭擠出，隨后壓延到適當的厚度。
實施例5如上述實施例1所述制備單層透皮止痛劑儲庫，其各自分別在聚丙烯酸酯系粘合劑(National Starch 87-4287)中在每2.54cm2上包括0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg的舒芬太尼。
類似地，如上所述使用聚丙烯酸酯系粘合劑(National Starch87-2287，100g)制備單層透皮止痛劑儲庫。
實施例6
如實施例5中所述制備單層透皮止痛劑儲庫，其各自分別在每2.54cm2上含有0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg的舒芬太尼和包括焦谷氨酸十二烷基酯、單月桂酸甘油酯、單辛酸甘油酯和單己酸甘油酯的滲透增強劑(1mg)。
實施例7將上述實施例1-6中的透皮止痛劑儲庫層壓到PET/EVA阻隔層的PET面上(例如如圖1中所述的)以提供包含透皮止痛劑儲庫的中間品。
實施例8將上述實施例1-6中的透皮止痛劑儲庫用粘合劑涂層涂覆，隨后層壓到PET/EVA阻隔層的PET面上(例如如圖3中所述的)以提供包含透皮止痛劑儲庫的中間品。
實施例9將上述實施例1-6中的透皮止痛劑儲庫層壓到止痛劑速率控制膜上，隨后層壓到PET/EVA阻隔層的PET面上(例如如圖2中所述的)以提供包含透皮止痛劑儲庫的中間品。
實施例10將上述實施例1-6中所述的透皮止痛劑儲庫層壓到止痛劑速率控制膜上。將止痛劑速率控制膜的接近皮膚的表面用粘合劑涂層涂覆，隨后層壓到PET/EVA阻隔層的PET面上(例如如圖4中所述的)以提供包含透皮止痛劑儲庫的中間品。
實施例11如下制備包含拮抗劑儲庫的中間品。將可熱成型的聚合物(460g)如Engage乙烯-辛烯共聚物(DuPont-Dow Elastomers，Midland，MI)置于高扭矩攪拌器的滾筒中。將滾筒加熱(150℃)并將聚合物小球混合直到聚合物小球充分捏和以提供熔融物(10分鐘)。將拮抗劑(鹽酸納曲酮USP，540g)加入到混料滾筒中并將混合物混合約30分鐘。將聚合物熔融物從混合滾筒中排空并在兩個移動的料片之間擠出0.05mm(2密耳)聚酯/EVA薄膜(EVA側朝向熔融物)的上層和0.075mm(3密耳)的硅化聚酯薄膜的下層。將三層薄膜結構通過壓延輥，使布置在阻隔層上的拮抗劑儲庫達到為約0.025mm(1密耳)的厚度。在擠出生產線的最后將移動的料片卷起為卷的形式。
當第二次通過生產線時，除去硅化的插入層并使用壓延機將微孔性聚乙烯薄膜(SOLUPOR，DSM Solutech，Heerlan，the Netherlands)熱層壓到暴露的拮抗劑儲庫上。微孔膜為最終的透皮止痛劑系統(tǒng)提供拮抗劑釋放控制裝置。將得到的結構卷起為卷的形式，作為包括布置在拮抗劑釋放控制裝置(或層)上的拮抗劑儲庫的中間品。
將上述含有拮抗劑儲庫的中間品層壓到上述實施例1-6中離開干燥烘箱的含有止痛劑的粘合劑薄膜上，得到六層薄膜的層壓體可剝離的襯里、止痛劑儲庫(其任選地含有速率控制膜)、阻隔層(聚酯，EVA)、拮抗劑儲庫(聚乙烯辛烯-鹽酸納曲酮)和拮抗劑釋放控制裝置(微孔性聚乙烯)。膜的總厚度為約0.2mm(8密耳)。
將所述六層薄膜沖切為相當于1cm2到44cm2的止痛劑遞送面積的單獨的透皮止痛劑系統(tǒng)。在含有芬太尼的系統(tǒng)中，芬太尼與納曲酮在最終系統(tǒng)中的裝料比為1∶2，芬太尼遞送速率隨著系統(tǒng)面積的不同為約12.5到約100μg/h。在含有舒芬太尼的系統(tǒng)中，舒芬太尼與納曲酮在最終系統(tǒng)中的裝料比1∶4-16，舒芬太尼遞送速率隨著系統(tǒng)面積的不同為約1.5到約12μg/h。
實施例12如下制備包含拮抗劑儲庫的中間品。將可熱成型的聚合物(460g)如Engage乙烯-辛烯共聚物(DuPont-Dow Elastomers，Midland，MI)置于高扭矩攪拌器的滾筒中。將滾筒加熱(150℃)并將聚合物小球混合直到聚合物小球充分捏和以提供熔融物(10分鐘)。將拮抗劑(鹽酸納曲酮USP，540g)加入到混料滾筒中并將混合物混合約30分鐘。將聚合物熔融物從混合滾筒中排空并在兩個移動的料片之間擠出0.075mm(3密耳)含氟聚合物釋放襯里薄膜(氟烴二丙烯酸酯覆層的聚酯薄膜)的上層和0.075mm(3密耳)的硅化聚酯薄膜的下層。將三層薄膜結構通過壓延輥，使布置在阻隔層上的拮抗劑儲庫為約0.025mm(1密耳)的厚度。在擠出生產線的最后將移動的料片卷起為卷的形式。
當第二次通過生產線時，除去一個硅化插入層并使用壓延機將微孔性聚乙烯薄膜(SoluPor，Solutech，Denmark)熱層壓到暴露的拮抗劑儲庫上。微孔膜為最終透皮止痛劑系統(tǒng)提供拮抗劑釋放控制裝置。將得到的結構卷起為卷的形式，作為包括拮抗劑儲庫的中間品。
當第三次通過生產線時，除去硅化插入層并使用層壓機將粘合劑層層壓到暴露的拮抗劑儲庫上，得到四層薄膜層壓體粘合劑層、阻隔層、拮抗劑儲庫(聚乙烯辛烯-鹽酸納曲酮)和拮抗劑釋放控制裝置(微孔性聚乙烯)。將所述四層薄膜沖切為對應于10、20、30和40cm2的自動成型-開口充料-加熱封口(form fill seal，F(xiàn)FS)系統(tǒng)面積的單獨的單元。
如下制備包含止痛劑儲庫的中間品。將芬太尼堿(1.4Kg)在容器中在純凈水(5L，USP)中打漿。在40加侖的壓力容器中將乙醇(25Kg，USP)和水(65L，USP)混合，將溶液攪拌并及其冷卻到室溫。將芬太尼淤漿加入到乙醇溶液中，使用水(4L，USP)定量地漂洗容器。在單獨的容器中，將羥乙基纖維素(2Kg，QP 100,000[HEC]，NF)與水(4L)打漿。在攪拌下將羥乙基纖維素淤漿加入到40加侖混合器中的芬太尼混合物中。使用水(2L)漂洗殘留的羥乙基纖維素并將其加入到大型混合容器中。將容器立即以100轉/分鐘攪拌直到止痛劑儲庫混合物膠凝。
將含有芬太尼凝膠的壓力容器連接于安裝在Bodolay自動成型-開口充料-加熱封口(FFS)機器上的多噴嘴凝膠布置陣列。將由保護性襯里(可剝離的PET-有機硅薄膜)、粘合劑層(有機硅系粘合劑薄膜，1.57密耳)、和止痛劑釋放速率控制裝置(EVA膜(9％VA)，2密耳)組成的層壓體布置在用于構建自動成型-開口充料-加熱封口系統(tǒng)的設備上。將止痛劑儲庫定量在保護性襯里/粘合劑層/止痛劑釋放速率控制裝置上，使得凝膠接觸止痛劑釋放速率控制裝置。阻隔層(PET/EVA)布置為使得其覆蓋凝膠。阻隔層的EVA組分接觸止痛劑釋放控制膜。加熱層壓所述結構的周邊，形成系統(tǒng)的止痛劑部分，形成每10cm2系統(tǒng)活性藥物釋放面積具有245mg儲庫凝膠的周邊密封系統(tǒng)。將薄膜沖切為對應于10到40cm2止痛劑遞送面積的單獨的單元，以形成包含止痛劑儲庫的中間品。
將含有拮抗劑儲庫的中間品的粘合劑表面層壓到含有止痛劑儲庫的中間品的阻隔層上，以形成具有自動成型-開口充料-加熱封口(FFS)止痛劑儲庫的透皮止痛劑系統(tǒng)。
在含有芬太尼的系統(tǒng)中，芬太尼與納曲酮在最終系統(tǒng)中的裝料比為0.5到4，芬太尼遞送速率隨著系統(tǒng)面積的不同為約12.5到約100μg/h。
實施例13將實施例11中所述的含有拮抗劑儲庫的中間品層壓到在上述實施例9和10中所述的止痛劑儲庫上，得到八層薄膜的層壓體可剝離的襯里、粘合劑層、止痛劑速率控制膜、止痛劑儲庫(止痛劑-粘合劑層)、阻隔層(聚酯，EVA)、拮抗劑儲庫(聚乙烯辛烯-鹽酸納曲酮)、和拮抗劑釋放控制裝置(微孔性聚乙烯)。
將所述八層薄膜沖切為相當于5.5到44cm2的止痛劑遞送面積的單獨的透皮止痛劑系統(tǒng)。在含有芬太尼的系統(tǒng)中，芬太尼與納曲酮在最終系統(tǒng)中的裝料比為1∶2，芬太尼遞送速率隨著系統(tǒng)面積的不同為約12.5到約100μg/h。在含有舒芬太尼的系統(tǒng)中，舒芬太尼與納曲酮在最終系統(tǒng)中的裝料比為1∶4-16，舒芬太尼遞送速率隨著系統(tǒng)面積的不同為約1.5到約12μg/h。
實施例14可熱成型的聚合物-聚烯烴彈性體(460g)，如Engage乙烯-辛烯共聚物(DuPont-Dow Elastomers，Midland，MI.)與鹽酸納曲酮二水合物(690g)熔融混合(88-100℃)約1.5到2.5小時。將混合物在不同的釋放襯里之間擠出，壓延到0.025mm(1密耳)的厚度以形成拮抗劑儲庫。將拮抗劑儲庫在0-100℃、71psig、4ft/min條件下層壓到PET-PE阻隔薄膜(Mediflex 1203，Mylan，St.Albans，VT)的PE面上。除去剩余的釋放襯里并將阻隔層在60℃、38psig、4ft/min條件下進行層壓。在60-90psig、4 ft/min條件下將拮抗劑釋放速率控制裝置如Solupor 10P05A、普流羅尼改性的Solupor、Celgard微孔性聚丙烯(Grades 3401和3501)、紡粘聚丙烯、和聚乙烯薄膜層壓到拮抗劑儲庫上。
在24ft/min、25℃、70psig條件下將上述包含拮抗劑儲庫的中間品的PET面層壓到在上述實施例1-6中所述的離開干燥烘箱的含有止痛劑的粘合劑薄膜上。將襯里替換為狹縫釋放襯里，以能夠使系統(tǒng)容易地從襯里除去，將其沖切為所需的5.5到44cm2尺寸。
實施例15將可熱成型的聚合物如Elvax210乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(1.61Kg，28％乙酸乙烯酯，E.I.DuPont de Nemours，Wilmington，DE)與鹽酸納曲酮二水合物(1.89Kg)熔融混合(77-88℃)約1.5到2.5小時。將混合物在不同的釋放襯里之間擠出并壓延(0.031mm)以形成拮抗劑儲庫。在80-85℃、70-90psig、4-19ft/min條件下將拮抗劑儲庫層壓到PET-EVA阻隔薄膜(Scotchpac 9733，3M，Minneapolis，MN)的EVA面上。除去剩余的釋放襯里并在80-85℃、50-54psig、4-24ft/min條件下將拮抗劑釋放速率控制裝置--微孔性聚乙烯(如，Solupor 10P05A、或普流羅尼改性的Solupor)層壓到拮抗劑儲庫上。
在24ft/min、25℃、70psig條件下將上述包含拮抗劑儲庫的中間品的PET面層壓到在上述實施例1-6中所述的離開干燥烘箱的含有止痛劑的粘合劑薄膜。將襯里替換為狹縫釋放襯里以能夠將系統(tǒng)容易地從襯里除去，將其沖切為相當于5.25到44cm2的止痛劑遞送面積的單獨的透皮止痛劑系統(tǒng)。
實施例16如以上實施例中所述制備包含拮抗劑儲庫的中間品，但是有以下例外。如下制備拮抗劑釋放控制裝置。在溶劑(3％水∶97％乙醇)中制備普流羅尼F108NF溶液(0.5、1.0、和2.0重量％)。將Solupor材料10P05A用普流羅尼溶液涂覆并在室溫下干燥過夜，0.5、1.0、和2.0重量％的普流羅尼溶液分別得到35μg/cm2、50μg/cm2、和90μg/cm2的涂層重量。如前述實施例中所述將這些拮抗劑釋放控制裝置即表面活性劑改性的膜層壓到拮抗劑儲庫上。
實施例17如以上實施例中所述制備包含拮抗劑儲庫的中間品，但是有以下例外。如下制備拮抗劑釋放控制裝置(當暴露于水下時原地形成孔隙的鹽填充膜)。將具有28％乙酸乙烯酯單體的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)(Elvax 210，E.I.DuPont de Nemours，Wilmington，DE)加入到低溫研磨機(cryogrinder)(10Kg)的漏斗中。然后用液氮將低溫研磨機填充到標記并將頂部密封。開動研磨機約10分鐘并將聚合物小球粉碎為約0.05mm的平均粒徑，干燥(使用熱空氣流)得到研磨后的聚合物。
將具有約2％硫酸鎂的粉狀氯化鈉(National Formulary，約10Kg)加入到V-混合器的漏斗中。然后將研磨過的聚合物(10Kg)加入到漏斗中。開動漏斗旋轉約15分鐘，得到粉末共混物，其是聚合物和氯化鈉的均一混合物。
將粉末共混物連續(xù)地進料到單螺桿擠出機的加料口，并將其加熱部分預熱到約110℃。在擠出機的末端，連接已經設置為約0.25mm(10密耳)軋后厚度的flex-nip模頭。操作擠出機以產生薄膜，將其進料到三輥壓延機的輥之間。設置輥隙以產生為約0.03mm(1.5密耳)厚度的從壓延機離開的連續(xù)薄膜。將薄膜卷繞在卷取輥上用于進一步的生產用途。
如前述實施例中所述將這些拮抗劑釋放控制裝置即含鹽薄膜層壓到拮抗劑儲庫上。對最終系統(tǒng)進行沖切并包裝。在將這種系統(tǒng)浸漬在水中時，氯化鈉層迅速地使水溶性鹽解吸。得到的薄膜原地形成微孔膜，其提供最小2∶1和最大20∶1的拮抗劑對止痛劑的釋放速率比。
實施例18使用可替代的連續(xù)工藝生產如實施例11-17中所述的包含拮抗劑儲庫的中間品。使用測重式或測體積式進料器將熱塑性聚合物進料到雙螺桿擠出機、往復式單螺桿擠出機(“共捏和機”)或連續(xù)混配機中。以同樣的方式將拮抗劑進料到熔融聚合物中并混合，擠出到壓延機中壓為中間品拮抗劑儲庫層壓體?；蛘?，將混合物擠出為股或桿，切成小球(約5-10mm)并隨后在下一步驟中擠出。
實施例19制備如實施例11-18中所述的包含拮抗劑儲庫的中間品，但是有以下例外。將中間品拮抗劑儲庫直接擠出涂覆在冷卻輥上的阻隔層的EVA面上并在相同工藝步驟中層壓拮抗劑速率控制層。
實施例20使用實施例11-19中生產的系統(tǒng)，研究在環(huán)境溫度即室溫下浸漬在水中時納曲酮從系統(tǒng)的釋放。將透皮止痛劑系統(tǒng)浸漬在蒸餾水中。在選定的時間間隔之后，將系統(tǒng)轉移到新的提取介質中。重復這個操作，達到24小時的總時間。在該試驗方法過程中釋放的納曲酮與進行用于測量鴉片樣物質釋放的相似試驗方法后測定的芬太尼釋放的速率和程度相匹配。這些系統(tǒng)在浸漬在水中至少一小時的時間內釋放比率為2∶1的納曲酮對芬太尼。
實施例21使用實施例11-20生產的系統(tǒng)研究在環(huán)境溫度即室溫或在沸點溫度下在pH 6.5的含磷酸鹽緩沖劑的緩沖水介質中浸漬時納曲酮從系統(tǒng)的釋放。調節(jié)介質的量低于拮抗劑和止痛劑的溶解度極限。
通過拮抗劑釋放控制裝置的膜的選擇或表面活性劑改性而控制拮抗劑進入磷酸鹽緩沖的介質中的釋放速率。圖6-16說明上述實施例中所述的不同透皮止痛劑系統(tǒng)的釋放速率曲線。圖6、7和8說明納曲酮從涂有普流羅尼的Solupor拮抗劑釋放控制裝置的累積釋放。圖9和10分別說明納曲酮從Celgard 3401拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。圖11和12分別說明納曲酮從不可滲透性LDPE拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。圖13和14分別說明納曲酮從Celgard 3501拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。圖15和16分別說明納曲酮從紡粘聚丙烯拮抗劑釋放控制裝置的釋放速率和累積釋放。圖9-16中的每一個都表示得自重復三次的實驗(#1、2和3)的數據和平均數據。
實施例22提取研究將未用過的、完整的透皮止痛劑系統(tǒng)(100μg/h，42cm2)置于平衡到目標溫度的標準提取介質/溶液(約300mL)中。使用的標準提取介質的例子包括常用的家用材料如蒸餾水、伏特加酒、外用酒精、烹飪用油、醋/水混合物和丙酮。在0、2、5、15、60和120分鐘取出提取介質的等分樣品(1mL)并用未用過的提取介質(5mL)稀釋。通過HPLC分析樣品的納曲酮和芬太尼含量。提取在25℃進行并在50℃和75℃重復(如果可能時)。拮抗劑對止痛劑的釋放速率比為約小于0.1∶1到約3.6∶1。
實施例23將在實施例11中制造的透皮系統(tǒng)附著于使用本領域技術人員已知的技術從下面真皮組織預先切除的人表皮的切片上。將系統(tǒng)/皮膚夾層結構置于Franz擴散池中。重復樣品的數目為12。將整個裝置浸漬在恒溫到32℃的水浴中。將擴散池的接受室充滿pH 6.5的磷酸鹽緩沖劑水溶液。在三天的時間內在選定間隔從接受室取樣。使用靈敏的HPLC分析技術分析溶液的芬太尼和納曲酮。使用芬太尼/納曲酮濃度、擴散面積、樣品量、和取樣時間間隔，計算芬太尼/納曲酮流量。結果表明，在短暫的起動時間之后，芬太尼的平均流量為約2μg/h-cm2，而納曲酮流量為低于分析檢測極限的數值(即＜＜0.1μg/h-cm2)。
實施例24致敏研究如下制備系統(tǒng)使用雄性無毛豚鼠(Charles River Laboratories，Boston，MA)評價透皮系統(tǒng)(2.5cm2)的48-小時皮膚施用的致敏可能性。透皮系統(tǒng)包括皮膚粘合劑(NS Duro-Tak 87-2287或NS Duro-Tak 87-4287)、阻隔薄膜、有(透皮止痛劑系統(tǒng))和沒有(透皮安慰劑系統(tǒng))鹽酸納曲酮的聚合物、和多孔性背襯層。豚鼠被分成以下六組
表1

a每個系統(tǒng)中鹽酸納曲酮的標稱濃度＝3.44mg在誘導期間，第1-5組的動物在21天(每周施用3次)內接受它們各自的試驗或對照制品的背部皮膚區(qū)域的九次局部誘導。每次施用佩戴約48小時，除了DNCB(陽性對照)之外，其佩戴24小時。在每次皮膚施用之前和除去系統(tǒng)之后，將皮膚位置用酒精棉簽擦拭并用網墊吸干。在除去系統(tǒng)之后，將皮膚施用部位的邊緣用皮膚記號筆標出。對于第1-4組，在除去第一次誘導的系統(tǒng)之后的2±0.5小時評價施用部位的皮膚刺激，并在除去最后一次誘導的系統(tǒng)之后的2±0.5和24±1小時評價施用部位的皮膚刺激。對于第5組，在除去第一次和最后一次誘導施用之后，分別在除去系統(tǒng)之后的2±0.5和24±1小時評價施用部位的最初的和累積的皮膚刺激。
在最后一次誘導施用之后的約10到14天內，將每只豚鼠用表中所示處理進行攻擊。每次局部施用佩戴約48小時，除了DNCB(陽性對照)之外，其佩戴24小時。在除去攻擊制品之后的約2±0.5、24±1、和48±1小時對所有的施用部位進行刺激評分。所有的評分使用改進的Draize等級(0-4級的紅斑和0-4級的水腫)。如果在攻擊之后48小時紅斑和水腫的結合評分≥2則定義反應為致敏陽性。
在第一次和最后一次誘導施用之后的透皮拮抗劑系統(tǒng)(2287粘合劑)的系統(tǒng)平均刺激評分類似，沒有累積刺激的跡象，將該透皮系統(tǒng)分類為輕微刺激物。在第一次和最后一次誘導施用之后的透皮拮抗劑系統(tǒng)(4287粘合劑)的系統(tǒng)平均刺激評分類似，沒有累積刺激的跡象，將該透皮系統(tǒng)分類為低-中等刺激物。
在用透皮安慰劑系統(tǒng)或透皮拮抗劑系統(tǒng)誘導和攻擊的任一只豚鼠中都沒有觀察到致敏的跡象。將其分類為具有弱致敏可能性的透皮系統(tǒng)。在用陽性對照DNCB誘導和攻擊的所有豚鼠中都引起致敏反應，證實在該模型中可以引起反應。
皮膚用丙烯酸酯系粘合劑的生產商也對每種粘合劑進行了安全試驗，包括Buehler致敏研究。這些數據支持了每種粘合劑的安全使用。
在有意識的無毛豚鼠中進行的GLP研究顯示，皮內注射或局部施用納曲酮凝膠具有中等到強烈的接觸致敏可能性。第二個GLP研究在有意識的無毛豚鼠中使用透皮安慰劑和拮抗劑系統(tǒng)進行。在用透皮安慰劑系統(tǒng)或透皮拮抗劑系統(tǒng)誘導和攻擊的任一只豚鼠中都沒有觀察到致敏的跡象。將其分類為具有弱致敏可能性的透皮系統(tǒng)。在用陽性對照DNCB誘導和攻擊的所有豚鼠中都引起致敏反應，證實在該模型中可以引起反應(研究細節(jié)如下)。對用于這些研究中的皮膚用丙烯酸酯系粘合劑的另外的安全數據可得自生產商。數據支持了在背襯中有和沒有納曲酮的透皮系統(tǒng)在臨床致敏研究中的安全使用。
實施例25皮膚刺激研究在有意識的雄性無毛豚鼠(品種IAFHA-HO-hr)中進行GLP皮膚激性研究，以評價不同的含有舒芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)在單次72-小時局部施用之后的刺激可能性。(如實施例11中所述)試驗了包括含舒芬太尼堿的皮膚用粘合劑(NS Duro-Tak 87-4287)、和背襯層的兩個透皮系統(tǒng)(厚度為0.025mm(1.0密耳)和0.05mm(2.0密耳))。得自兩個系統(tǒng)的舒芬太尼堿的體外流量為約0.60μg/cm2/hr。六只豚鼠中的每一只都具有施用到無損傷的背部皮膚區(qū)域72(±1)小時的具有每個厚度的一個系統(tǒng)。在除去試驗制品之后的30-40分鐘、24(±1)、和48(±1)小時評價施用部位的紅斑、焦痂、和水腫。使用Draize等級的0-4級紅斑和0-4級水腫對每個施用部位評分。計算最初的刺激指數(PII)。
在施用所有系統(tǒng)之后觀察到輕微的刺激。沒有發(fā)生臨床狀況的改變。該系統(tǒng)可用于單次應用最多72小時佩戴時間的人臨床研究。
實施例26使用Yucatan微型豬評價口內給藥透皮止痛劑系統(tǒng)后可能的全身毒性。透皮系統(tǒng)包括含芬太尼的皮膚粘合劑(NS Duro-Tak 87-4287)、阻隔薄膜、具有鹽酸納曲酮的聚合物、和多孔性背襯層(如實施例14所述的)。在背襯中具有鹽酸納曲酮的透皮止痛劑系統(tǒng)包含每個系統(tǒng)約8.8mg的芬太尼和35.2mg的鹽酸納曲酮(0.4mg/cm2，在22cm2系統(tǒng)中)。
使用得自S&S Farms(Ranchita，CA)的稱重19-27kg、和至少6個月大的健康雌性Yucatan微型豬。豬通過耳朵切口辨認。分別用約4mg/kg的Telazol和異氟烷(用于耳朵插管)使五只動物鎮(zhèn)靜并麻醉，并將系統(tǒng)置于它們的口腔內11-30分鐘。中止麻醉并使動物蘇醒。密切地監(jiān)控動物的臨床征象。
從口腔取出透皮止痛劑系統(tǒng)并將其風干。對給藥的所有五個透皮拮抗劑系統(tǒng)進行殘留藥物分析。如表2中概括的，芬太尼和納曲酮都從貼片中釋放到口腔內。納曲酮對芬太尼的釋放速率比為約6∶1到約8∶1。在五個劑量給藥的動物中的四個中沒有觀察到芬太尼毒性。
表2給用透皮拮抗劑系統(tǒng)的豬

實施例27在大鼠中的舒芬太尼/納曲酮的比的研究通過尾部靜脈對雄性大鼠(CRLCD(SD)IGSBR)組靜脈內給藥以下試驗藥物單獨的鹽酸納曲酮、單獨的舒芬太尼、或鹽酸納曲酮之后立即給藥舒芬太尼。研究的目的是確定有效拮抗由預先選擇的靜脈內劑量的舒芬太尼(18.75μg/kg)誘導的嚴重的鴉片樣物質效果特征的納曲酮的劑量。劑量組概括在以下表中。
表3

1＝(μg/kg，iv)在注射試驗藥物之后，觀察動物的臨床征象。納曲酮在4∶1、8∶1、和16∶1的納曲酮∶舒芬太尼劑量比下有效地阻斷舒芬太尼的鴉片樣物質誘導作用。納曲酮拮抗作用的持續(xù)時間在三個劑量比中的每一個中都具有可比性并且看起來持續(xù)長達在舒芬太尼對照組中持續(xù)的臨床征象之久(通常1-2小時)。1∶1的納曲酮∶舒芬太尼比在阻斷由舒芬太尼誘導的臨床征象方面有效性較差，但是在這個劑量比，臨床征象通常比在舒芬太尼對照組中的嚴重程度低并且持續(xù)時間短。對大鼠(N＝3)單獨給藥納曲酮(300μg/kg)沒有產生明顯的效果。圖17和18說明(在劑量給藥之后30分鐘內)納曲酮對大鼠中由舒芬太尼誘導的臨床征象的作用。
實施例28透皮系統(tǒng)在健康受試者中的接觸致敏可能性的評價使用上述實施例11中所述的不同的透皮拮抗劑貼片在健康受試者中評價透皮止痛劑系統(tǒng)的組分的接觸致敏可能性系統(tǒng)A具有納曲酮的透皮止痛劑系統(tǒng)(安慰劑)(44cm2)；和系統(tǒng)B透皮止痛劑系統(tǒng)(安慰劑)(44cm2)。第二個目的是證明不可以計量的血清納曲酮濃度。
研究為具有誘導、休息、和攻擊階段的單中心、雙盲、隨機研究。在該研究中，240名受試者接受系統(tǒng)A，60名受試者接受系統(tǒng)B。系統(tǒng)A(具有納曲酮的透皮安慰劑止痛劑系統(tǒng))包含聚酯釋放襯里、聚丙烯酸酯系粘合劑、和層壓到具有納曲酮-聚乙烯層的聚乙烯薄膜上的聚酯背襯。系統(tǒng)B(沒有納曲酮的透皮安慰劑止痛劑系統(tǒng))包含聚酯釋放襯里、聚丙烯酸酯系粘合劑、和層壓到具有聚乙烯層的聚乙烯薄膜上的聚酯背襯。
在誘導階段期間，每個受試者接受系統(tǒng)A或系統(tǒng)B，在總計21天內對相同的皮膚部位施用總計九個連續(xù)的系統(tǒng)。如果由于先前系統(tǒng)施用所引起的嚴重皮膚反應而必需改變施用部位的話，則施用相同手臂上的不同位置繼續(xù)21天的施用計劃。每個系統(tǒng)連續(xù)地佩戴2或3天(48或72小時)±4小時。系統(tǒng)施用于上臂外側的皮膚位置。在除去每個誘導階段系統(tǒng)之后立即、和除去最后一個誘導階段系統(tǒng)之后24小時，使用標準的評分等級評價施用部位的局部反應。
在誘導階段之后開始的休息階段期間，有兩周不施用。在休息階段之后開始的攻擊階段期間，將兩個系統(tǒng)(一個為A，一個為B)施用于在誘導階段中未使用的上臂外側的未使用的皮膚位置，并佩戴48小時。除去攻擊階段透皮止痛劑系統(tǒng)之后，在除去之后0.5、24、48和72小時評價皮膚位置的局部刺激并且評價皮膚位置的致敏反應。任何可疑的致敏反應通過在除去第一個攻擊階段系統(tǒng)之后24小時施用于新位置的再次攻擊得以證實。將兩個系統(tǒng)(一個為A，一個為B)施用于在第一次攻擊的24小時評價的誘導階段中未使用的上臂外側(如果需要，也可在胸上部)的未使用的皮膚位置并佩戴48小時。將它們除去并在除去后的0.5、24、48、和72小時進行跟蹤評價。在除去每個誘導階段系統(tǒng)之后，使用標準的評分等級評價施用部位的局部反應和粘連。
抽取血樣分析在施用系統(tǒng)前在第一天和在除去系統(tǒng)之前在第17、19、和22天的納曲酮濃度。使用標準方法從血樣取得血清。使用經驗證的液相色譜-串聯(lián)質譜(LC/MS/MS)方法分析血清樣品。定量的下限為約5pg/mL。
透皮止痛劑系統(tǒng)顯示可接受水平的粘連和刺激。沒有觀察到致敏的跡象。大部分血清樣品中的納曲酮濃度低于可以計量的限度。因此，沒有納曲酮系統(tǒng)給藥的跡象。
實施例29活性研究這個研究的主要目的是評價在不同條件下(正?；顒印⒘茉『腕w育鍛煉)施用具有納曲酮系統(tǒng)的透皮止痛劑安慰劑系統(tǒng)之后的血清納曲酮濃度。
第二個目的是評價在不同條件下(正?；顒?、淋浴和體育鍛煉)在4小時佩戴時間后在使用的系統(tǒng)中殘留的納曲酮。
研究為隨機的、單中心、開放標記、三個4-小時周期、兩順序交叉研究。隨機指定受試者進行兩處理順序之一中。所有的三個周期在同一天進行。在每個周期期間，每名受試者佩戴一個新的具有納曲酮(44cm2)系統(tǒng)的透皮止痛劑安慰劑系統(tǒng)4小時并從事正?；顒樱粍×业捏w育活動(20分鐘，室溫)、或進行溫水淋浴(10分鐘，在約40℃)。首先進行正?；顒?，另兩項活動的順序為隨機的。
收集血樣，用于測定第一次系統(tǒng)施用之前的血清納曲酮濃度，然后在系統(tǒng)施用之后的2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13小時收集血樣用于測定血清納曲酮濃度。在鍛煉和淋浴行為期間，在活動結束后收集另一份血樣。使用經驗證的液相色譜-串聯(lián)質譜(LC/MS/MS)方法分析血清樣品以測定納曲酮濃度。定量的下限為約5pg/mL。
在即將除去系統(tǒng)之前評價每個透皮止痛劑系統(tǒng)的粘連。在除去之后的約15分鐘、1小時、和16-24小時監(jiān)控每個施用了系統(tǒng)的皮膚位置的局部反應(包括紅斑、水腫、膿皰、丘疹和發(fā)癢)。
在除去系統(tǒng)之后測量使用的系統(tǒng)中殘留的納曲酮。如下進行所用系統(tǒng)中納曲酮的分析方法。首先將系統(tǒng)稱重，從保護性襯里取出并置于尼龍網上，然后輥壓并置于提取器中。在振動下使用有機溶劑進行提取，隨后用有機溶劑/水混合物稀釋。使用具有UV檢測器的反相HPLC測量納曲酮。
在正常活動和劇烈體育活動期間透皮系統(tǒng)的納曲酮含量的百分比損失平均為約2-3％。在淋浴行為期間，透皮系統(tǒng)的納曲酮含量的百分比損失平均為約23％。大部分血清樣品中的納曲酮濃度低于可以計量的限度。因此，沒有納曲酮全身給藥的跡象。另外，透皮止痛劑系統(tǒng)顯示可接受水平的粘連和刺激。沒有觀察到致敏的跡象。
實施例30生物等價研究使用不同的透皮芬太尼系統(tǒng)進行體內芬太尼流量研究實施例14中所述的透皮止痛劑系統(tǒng)、和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)，用于比較的藥代動力學參數概括在以下表4和5中。如下評價透皮止痛劑系統(tǒng)的藥代動力學參數。
使用透皮系統(tǒng)進行單中心、隨機、單次施用、開放標記、兩種處理、兩個順序、兩個周期、交叉的研究，每次施用72小時處理DurogesicTM50μg/h；和處理B(具有納曲酮的透皮芬太尼系統(tǒng)(芬太尼為50μg/h)，以評價在單次施用之后系統(tǒng)的藥代動力學。
隨機指定受試者進行到兩個處理順序之一(每個處理順序至少為14名受試者)。受試者在上臂外側的皮膚位置上在兩個72小時佩戴周期內順序地佩戴兩個透皮芬太尼系統(tǒng)。在處理之間有至少14天但是不超過21天的最小清除期。清除期從除去研究系統(tǒng)開始計算。研究系統(tǒng)被佩戴72小時。每名受試者在系統(tǒng)施用之前15分鐘開始和在施用過程中以及在除去系統(tǒng)之后4小時的過程中接受推注(bolus)納洛酮(0.5mg)，隨后接收連續(xù)的納洛酮輸注(0.2mg/h)，作為鴉片樣物質拮抗劑。然后每名受試者在系統(tǒng)除去之后的6和20小時接受50mg的納曲酮片劑。
在兩個處理的預定時間點(劑量給藥之前和系統(tǒng)施用之后的2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、76、80、84、96、108、和120小時)，從每名受試者收集血樣，用于測定血清芬太尼濃度。使用經驗證的液相色譜-串聯(lián)質譜(LC/MS/MS)方法分析血清樣品以測定芬太尼濃度。在預定時間點評價局部的皮膚刺激和系統(tǒng)粘連。
體內試驗的結果概括在表4和5中。圖19說明透皮施用不同的芬太尼系統(tǒng)之后的血清芬太尼濃度，一次施用本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)(50μg/h，22cm2)；和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)(50μg/h，20cm2)，首次給藥之后長達120小時。
計算每個處理的芬太尼藥代動力學參數的描述性統(tǒng)計。通過前述的統(tǒng)計方法檢查這些濃度-時間曲線的特征，如血清藥物的濃度-時間曲線下面積(AUC)、達到最大濃度的時間(Tmax)、和藥物血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)。使用包括處理、周期、順序、固定效果、和順序內受試者隨機效應的多因素(mixed-effect)方差分析(ANOVA)模型分析芬太尼的藥代動力學參數(AUCinf和Cmax的對數轉化值、平均生物利用度的統(tǒng)計方法)。(Design and Analysis of Bioavailability andBioequivalence Studies.S.Chow和J.Liu(eds)，Marcel Dekker，New York，NY，1992，pp 70-125)。計算平均參數的最小二乘估計的比例和它們的90％置信區(qū)間(Schuirmann D.J.，A comparison of thetwo one-sided tests procedure and the power approach forassessing the equivalence of average bioavailability；J.Pharmacokinet.Biopharm.，1987，15657-680)。將90％置信區(qū)間的下限和上限分別與80％和125％進行比較。對芬太尼Tmax和芬太尼級分累積AUC進行非參數的Wilcoxon秩和檢驗。在這些試驗中使用0.05的顯著性水平。如果藥代動力學參數的平均值(試驗產品/參考產品，即處理A/處理B)的比在下限不少于80％并且在上限不多于125％，則認為試驗和參考制劑/組合物是生物等價的。對數轉化的藥代動力學(PK)參數的統(tǒng)計分析結果概括在表4和5中。
表4A含芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)以及DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)的藥代動力學(PK)參數的比較

表4B透皮芬太尼系統(tǒng)的平均(CV％a)藥代動力學參數

a＝偏差系數百分比表5藥代動力學參數的生物等價分析(n＝26)

比較了處理B/處理A因此，如上面概括的結果所證明的和圖19中說明的，包括納曲酮的本發(fā)明含芬太尼透皮止痛劑系統(tǒng)是速率受控的、飽和的DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)的生物等價產品。特別地，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)表現(xiàn)出可與透皮DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)相比的藥代動力學的動力學參數平均對數轉化的Cmax的90％置信區(qū)間和試驗制劑對參考制劑的平均比例落入80％到120％的范圍內。
實施例31使用不同的透皮芬太尼系統(tǒng)進行體內芬太尼流量研究實施例15中所述的透皮拮抗劑系統(tǒng)、以及DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)，但是具有以下例外。
還分析了在施用后76小時和76小時之前收集的血清樣品的納曲酮濃度(處理B)，使用經驗證的液相色譜-串聯(lián)質譜(LC/MS/MS)方法分析。
表6A含芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)的藥代動力學(PK)參數的比較

表6B平均(CV％a)藥代動力學參數概述

a＝偏離系數的百分比表7藥代動力學參數的生物等價分析(n＝28)

比較了處理B/處理A
因此，如上述概括的結果所證明的和圖20中說明的，本發(fā)明的包括含芬太尼的藥物儲庫的透皮止痛劑系統(tǒng)是速率受控的、飽和的DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)的生物等價的產品。特別地，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)表現(xiàn)出可與透皮DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)相比的藥代動力學的動力學參數平均對數轉化的Cmax的90％置信區(qū)間和試驗制劑對參考制劑的平均比落入80％到120％的范圍內。另外，血清樣品中的納曲酮濃度低于可檢測水平，表明沒有納曲酮從透皮止痛劑系統(tǒng)的全身吸收。
實施例32含舒芬太尼的透皮系統(tǒng)的藥代動力學研究使用I V給藥和透皮系統(tǒng)在健康受試者中進行單中心、隨機、開放標記、三種處理、兩個順序、三個周期、交叉研究以估計從兩個不同厚度的含舒芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)吸收的舒芬太尼的量(與靜脈內舒芬太尼給藥相比較)，和用于比較兩個透皮舒芬太尼系統(tǒng)的藥代動力學。在這個研究過程中進行以下處理處理A連續(xù)的IV舒芬太尼輸注，以10μg/h的速率遞送100μg舒芬太尼(10小時輸注)；處理B含舒芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)(6mg，20cm2，0.05mm粘合劑厚度，約10μg/h，72小時施用)；和處理C含舒芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)(3mg，20cm2，0.025mm粘合劑厚度，10μg/h，72小時施用)。
隨機指定受試者進行兩處理順序之一中。在第一個周期中，每名受試者接受10μg/h的連續(xù)IV舒芬太尼輸注10小時。其后，每名受試者在上臂外側的未使用皮膚位置上接受兩個72小時的透皮系統(tǒng)，一個系統(tǒng)在處理周期2的過程中，一個在處理周期3的過程中。在處理之間有至少6天但是不超過14天的最小清除期。清除期從透皮施用的除去或IV輸注的結束開始計算。每名受試者在系統(tǒng)施用/IV輸注開始之前14小時開始接受50mg的納曲酮片劑，作為鴉片樣物質拮抗劑。在系統(tǒng)施用/IV輸注過程中和在除去系統(tǒng)/IV輸注結束之后24小時內，受試者繼續(xù)接受每天兩次的50mg納曲酮片劑。
在IV輸注/系統(tǒng)施用之后的預定時間點，收集血樣以測定血漿舒芬太尼濃度。在IV處理過程中，在劑量給藥前和輸注開始之后的0.5、1、2、3、5、8、10、10.5、11、12、14、18、22、26、30、34、38、和48小時。在每個透皮處理過程中，在劑量給藥前和系統(tǒng)施用之后的0.5、1、2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、78、84、96、108、和120小時。使用經驗證的液相色譜-串聯(lián)質譜(LC/MS/MS)方法分析血漿樣品以測定舒芬太尼濃度。使用具有UV檢測器的反相HPLC測量系統(tǒng)中殘留的舒芬太尼含量。評價透皮處理的局部皮膚刺激和系統(tǒng)粘連。監(jiān)控不利事件、血壓、溫度、心率和呼吸速率。研究的結果概括在表8中。圖21說明在不同的舒芬太尼處理之后的血漿舒芬太尼濃度，首次給藥之后長達120小時。
根據上述實施例中所述的統(tǒng)計方法計算每種處理(A、B和C)的舒芬太尼藥代動力學參數的描述性統(tǒng)計。
表8平均(CV％)藥代動力學參數概述

表6A含舒芬太尼的透皮止痛劑系統(tǒng)的藥代動力學(PK)參數的比較

本發(fā)明通過單獨的或與一個或多個其它特征結合的一個或多個以下特征描述并表征用于通過皮膚給藥止痛劑的透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有降低的濫用可能性，其包括(a)包括止痛劑的止痛劑儲庫，止痛劑選自芬太尼及其類似物；(b)拮抗劑儲庫，包括用于所述止痛劑的拮抗劑；(c)阻隔層，所述阻隔層將所述拮抗劑儲庫與所述止痛劑儲庫分開，所述阻隔層基本上不能透過所述止痛劑和所述拮抗劑，其中系統(tǒng)(i)在將系統(tǒng)固定到人類患者上最多約7天的時段時基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)釋放；和(ii)在劑型受到濫用時，如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括止痛劑儲庫，其包括一定量的足夠在人類患者誘導和維持痛覺缺失至少三天的時間的止痛劑，其中止痛劑為芬太尼或其類似物，并且類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼。在優(yōu)選實施方案中，止痛劑為芬太尼或舒芬太尼，更優(yōu)選地，為堿形式的芬太尼或舒芬太尼。止痛劑儲庫包括聚合物基質，其包括約1重量％到約20重量％的止痛劑，和非必要的滲透增強劑。止痛劑儲庫可包括不含不溶組分的單相制劑；或水凝膠，其包括最多約20重量％的止痛劑，約50重量％的滲透增強劑，和約0.5到約10重量％的膠凝劑。另外，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)進一步包括布置在止痛劑儲庫和皮膚之間的止痛劑釋放速率控制裝置。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括拮抗劑儲庫，其包括不能釋放通過阻隔層形式的拮抗劑，拮抗劑能夠在劑型受到濫用時，如被攝入或被基本上浸漬在溶劑中時，從系統(tǒng)釋放。優(yōu)選地，拮抗劑儲庫包括分散在聚合物中的拮抗劑，其中拮抗劑基本上不溶于拮抗劑儲庫聚合物中。拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑星及其可藥用鹽。在優(yōu)選實施方案中，拮抗劑以鹽形式存在，優(yōu)選為拮抗劑堿的鹽酸鹽。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)包括一止痛劑和拮抗劑不能透過的阻隔層；其中阻隔層包括不溶于水、醇和有機溶劑的材料。拮抗劑儲庫布置在阻隔層的遠離皮膚的表面上，止痛劑儲庫布置在阻隔層的接近皮膚的表面上。
在另外的方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)另外包括拮抗劑釋放速率控制裝置，其中所述拮抗劑釋放速率控制裝置在將系統(tǒng)固定到人類患者上最多約7天的時段時基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)釋放；并且在劑型受到濫用如攝入或被基本上浸漬在溶劑中時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限度性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。拮抗劑釋放速率控制裝置布置在拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面上。
在另一個方面，本發(fā)明的透皮止痛劑系統(tǒng)在劑型受到濫用如攝入或浸漬在溶劑中一段時間時基本上連續(xù)地提供至少約0.5∶1到約20∶1、優(yōu)選1∶1到約16∶1、更優(yōu)選為約1.5∶1到約8∶1、更優(yōu)選為2∶1到約4∶1的拮抗劑對止痛劑的釋放速率比，其中浸漬的時間最長為約1分鐘到約24小時。
在另一個方面，本發(fā)明涉及用于通過皮膚給藥止痛劑的透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有降低的濫用可能性，其包括(a)止痛劑儲庫，其包括一定量的足夠在人類患者中誘導和維持痛覺缺失至少三天的止痛劑，其中止痛劑為芬太尼或其類似物，并且類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；(b)拮抗劑儲庫，其包括用于所述止痛劑的拮抗劑，其中拮抗劑為不可以釋放穿過通過阻隔層的形式，拮抗劑能夠在系統(tǒng)被攝入或基本上浸漬在溶劑中時從系統(tǒng)釋放，并且另外其中拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑星及其可藥用鹽；(c)阻隔層，所述阻隔層將所述拮抗劑儲庫與所述止痛劑儲庫分開，所述阻隔層基本上不能透過所述止痛劑和所述拮抗劑；和(d)布置在拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面上的拮抗劑釋放速率控制裝置，其中所述拮抗劑釋放速率控制裝置在將系統(tǒng)固定于人類患者上最多約7天的時段時基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)釋放；和另外其中在劑型受到濫用如攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，拮抗劑釋放速率控制裝置以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限度性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。
上述示例性實施方案意為本發(fā)明的所有方面的例證性的說明，而不是限制性的。因此，本發(fā)明允許在具體實施時由本領域技術人員進行源于本文所含說明的各種變化。所有的這些變化和改進都被認為是在本發(fā)明的范圍和精神實質內。
權利要求
1.用于通過皮膚給藥止痛劑的透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有降低的濫用可能性，其包括(a)包括止痛劑的止痛劑儲庫，所述止痛劑選自芬太尼及其類似物；(b)拮抗劑儲庫，其包括用于所述止痛劑的拮抗劑；(c)阻隔層，所述阻隔層將所述拮抗劑儲庫與所述止痛劑儲庫分開，所述阻隔層基本上不能透過所述止痛劑和所述拮抗劑，其中系統(tǒng)(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)在系統(tǒng)受到濫用時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。
2.權利要求1的系統(tǒng)，其中系統(tǒng)(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)在攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。
3.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其進一步包括拮抗劑釋放速率控制裝置。
4.權利要求3的系統(tǒng)，其中所述拮抗劑釋放速率控制裝置(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)當攝入或系統(tǒng)基本上浸漬在溶劑中時，以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的釋放。
5.權利要求3和4中任一項的系統(tǒng)，其中拮抗劑釋放速率控制裝置布置在拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面上。
6.權利要求3-5中任一項的系統(tǒng)，其中拮抗劑釋放速率控制裝置選自在拮抗劑儲庫上的層、膜、薄膜、涂層、片、和淀積物。
7.權利要求3-6中任一項的系統(tǒng)，其中拮抗劑釋放速率控制裝置選自速率控制層、速率控制膜、多孔膜、和微孔膜。
8.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中所述止痛劑儲庫包括一定量的足夠在人類患者中誘導和維持痛覺缺失至少三天的止痛劑。
9.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中所述止痛劑儲庫包括一定量的足夠誘導和維持痛覺缺失3-7天的溶解的芬太尼或其類似物。
10.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中所述止痛劑儲庫包括不含不溶組分的單相制劑。
11.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫由粘合劑聚合物形成。
12.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中所述止痛劑儲庫包括具有的芬太尼及其類似物的溶解度為約1重量％到約25重量％的聚合物。
13.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中儲庫包括約0.05到約1.75mg/cm2的芬太尼或其類似物。
14.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫進一步包括滲透增強劑。
15.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫包括聚合物基質，其包括約5重量％到約50重量％的止痛劑，和非必要的滲透增強劑。
16.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫包括水凝膠，該水凝膠包括最多約1重量％的止痛劑，約25重量％的滲透增強劑，和1-10％的膠凝劑。
17.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫進一步包括滲透增強劑，并且其中系統(tǒng)進一步包括布置在止痛劑儲庫和皮膚之間的止痛劑釋放速率控制裝置，其中所述釋放速率控制裝置對止痛劑的滲透性比對滲透增強劑的滲透性差。
18.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中所述拮抗劑儲庫布置為與阻隔層的遠離皮膚的表面鄰接，止痛劑儲庫布置為與阻隔層的接近皮膚的表面鄰接。
19.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中所述拮抗劑儲庫包括分散在聚合物中的拮抗劑。
20.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中系統(tǒng)表現(xiàn)出的標準化Cmax為約0.01到約0.2ng/ml-cm2。
21.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中系統(tǒng)表現(xiàn)出的歸一化Cmax為約3.3到約82.5ng/ml-(mg/h)。
22.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中系統(tǒng)表現(xiàn)出的體內穩(wěn)態(tài)止痛劑流量為約0.1到約10μg/h-cm2。
23.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其與DURAGESIC透皮芬太尼系統(tǒng)生物等價。
24.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其與DURAGESIC透皮芬太尼系統(tǒng)藥理學等價。
25.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑為芬太尼類似物，并且該類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑星及其可藥用鹽。
26.權利要求1-24中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑為芬太尼，并且在攝入或系統(tǒng)浸漬在溶劑中一段時間時，系統(tǒng)基本上提供約0.5∶1到約20∶1的拮抗劑對止痛劑的釋放速率比。
27.權利要求1-25中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑為舒芬太尼，并且在攝入或系統(tǒng)浸漬在溶劑中一段時間時，系統(tǒng)基本上提供至少約4∶1的拮抗劑對止痛劑的釋放速率比。
28.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中拮抗劑為納曲酮。
29.前述權利要求中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫包括一定量的足夠在人類患者中誘導和維持痛覺缺失的止痛劑。
30.權利要求1-24、26和28-29中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫包括不含不溶組分并且含有聚丙烯酸酯系粘合劑的單相聚合物組合物，其具有足夠的芬太尼溶解度以包含足夠在人類中誘導和維持痛覺缺失至少三天的量的溶解的芬太尼。
31.權利要求30的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進一步包括布置在拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面上的拮抗劑釋放速率控制裝置，其中所述拮抗劑釋放速率控制裝置(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)在攝入或系統(tǒng)浸漬在溶劑中一段時間時提供約0.5∶1到約20∶1的拮抗劑對止痛劑的釋放速率比。
32.權利要求30和31中任一項的系統(tǒng)，其中(a)止痛劑儲庫包括約0.05到約1.75mg/cm2的芬太尼堿；(b)拮抗劑儲庫包括分散在選自以下的聚合物或共聚物中的約0.2到約15mg/cm2的拮抗劑聚烯烴、聚乙烯、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；(c)阻隔層包括層壓到選自聚氨酯、聚乙烯和乙烯類共聚物的聚合物上的聚酯；和(d)拮抗劑釋放速率控制裝置為微孔層，其選自微孔性極高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔性聚丙烯、聚酯毛細管孔膜、射流噴網聚酯、聚丙烯和聚乙烯。
33.權利要求1-25和27-29中任一項的系統(tǒng)，其中止痛劑儲庫包括不含不溶組分并且含有聚丙烯酸酯系粘合劑的單相聚合物組合物，其具有足夠的舒芬太尼溶解度以包含足夠在人類中誘導和維持痛覺缺失至少三天的量的溶解的舒芬太尼。
34.權利要求33的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進一步包括布置在拮抗劑儲庫的遠離皮膚的表面上的拮抗劑釋放速率控制裝置，其中所述拮抗劑釋放速率控制裝置(i)允許在正常使用時從系統(tǒng)釋放拮抗劑，但是以足夠低的水平釋放拮抗劑，使得在釋放的拮抗劑存在下止痛劑的止痛作用除以在釋放的拮抗劑不存在下止痛劑的作用大于約85％；和(ii)在攝入或系統(tǒng)浸漬在溶劑中一段時間時提供至少約4∶1的拮抗劑對止痛劑的釋放速率比。
35.權利要求33和34中任一項的系統(tǒng)，其中(a)止痛劑儲庫包括約0.05到約1.75mg/cm2的舒芬太尼堿；(b)拮抗劑儲庫包括分散在選自以下的聚合物或共聚物中的約0.2到約15mg/cm2的拮抗劑聚烯烴、聚乙烯、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；(c)阻隔層包括層壓到選自聚氨酯、聚乙烯和乙烯共聚物的聚合物上的聚酯；和(d)拮抗劑釋放速率控制裝置為微孔層，其選自微孔性極高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔性聚丙烯、聚酯毛細管孔膜、射流噴網聚酯、聚丙烯和聚乙烯。
36.權利要求35的系統(tǒng)，其中系統(tǒng)表現(xiàn)出的標準化Cmax為約0.001到約0.05ng/ml-cm2。
37.權利要求35的系統(tǒng)，其中系統(tǒng)表現(xiàn)出的歸一化Cmax為約0.04到約10ng/ml-(mg/h)。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有降低的濫用可能性的透皮止痛劑系統(tǒng)，其中系統(tǒng)在劑型受到濫用時以足夠提供拮抗劑對止痛劑的濫用限制性釋放速率比的速率提供拮抗劑的控制釋放。
文檔編號A61K31/4468GK1909892SQ200480039542
公開日2007年2月7日 申請日期2004年10月27日 優(yōu)先權日2003年10月30日
發(fā)明者R·加勒, T·斯泰恩, J·奧德特 申請人:阿爾扎公司