專利名稱：：止痛劑和使用方法止痛劑和使用方法相關(guān)申請的交叉參考本申請要求保護2001年8月29日提交的美國臨時申請No.60/315,530的優(yōu)先權(quán)，其全文引用在此作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及d-美沙酮代謝產(chǎn)物和它們的類似物以及它們用于誘導止痛和/或用于抑制濫用性物質(zhì)濫用的方法，例如阿片類、可卡因、煙威等。相關(guān)領(lǐng)域的說明疼痛和疼痛減輕的研究已經(jīng)清楚地揭示，疼痛減輕的發(fā)展并非單一的途徑。很多不同的疼痛來源及其減輕都是已知的和可疑的.為此，科學家不斷尋找更多的、不同的和更好的治療疼痛和減少與之有關(guān)的副作用的途徑。煙堿樣乙酰膽堿受體廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，在那里它們介導內(nèi)源性乙酰膽堿以及煙堿與其他煙堿樣激動劑的作用。它們經(jīng)常與主神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的細胞體和軸突締合，煙堿樣激動劑被認為通過這些受體發(fā)揮作用，促進大量神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，例如多巴胺、去甲腎上腺素、y-氨基丁酸、乙酰膽堿和谷氨酸鹽(關(guān)于評論，參見Wonnacott,1997)，以及某些垂體激素的釋放(Anderssonetal.，1983;Sharpetal.，1987;Floresetal.，1989;Hulihian-Giblinetal.，1990)。多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放很可能有助于煙堿的不同效應(yīng)，有時是相對立的效應(yīng)。例如，去甲腎上腺素的釋放通常與興奮有關(guān)，而T氨基丁酸系統(tǒng)的刺激與鎮(zhèn)靜有關(guān).在大約70年前第一次檢查了煙堿作為止痛劑的可能性(Davisetal.，1932)，但是它對止痛的劑量-響應(yīng)關(guān)系得出較差的治療指數(shù)，這不利于它的開發(fā)。最近發(fā)現(xiàn)了地棘蛙素的止痛性質(zhì)，它是一種有力的煙堿樣激動劑，是由Daly和同事從厄瓜多爾青蛙皮膚中分離的(Spandeetal.，1992)，已經(jīng)重新引起人們對作用于煙堿受體的藥物的止痛可能性的興趣(Ba廳netal.，1998;FloresandHargreaves，1998;Flores，2000)。有可能一種以上的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在止痛中扮演重要角色。例如，美沙酮是一種合成的p-阿片激動劑，具有與嗎啡相似的止痛性質(zhì)(Kristensenetal.，1995),也可用于阿片成癮的治療。(±)-美沙酮的大部分嗎啡樣止痛性質(zhì)歸因于(-)-對映體，因為(+)-對映體的阿片性質(zhì)要弱得多(Scottetal，，1948;SmitsandMyers.1974;Horngetal.，1976)。不過，(+)-美沙酮在有些實驗模型中的確顯示止痛效力(Shimoya邁aetal.，1997;DavisandInturrisi，1999),這也似乎削弱了嗎啡耐受性的發(fā)展(DavisandInturrisi,1999)。除了對阿片受體的激動作用以外，美沙酮竟爭NMDA受體通道內(nèi)的[3H]MK801結(jié)合位點，阻滯麗M受體介導的反應(yīng)(Ebertetal.,1995);此外，美沙嗣的兩種對映體對。H]MK801結(jié)合位點幾乎是同等效力的(Gor邁anetal.，1997)。若干阻滯NMDA受體的藥物，例如MK801、笨環(huán)利定、右甲嗎喃和dextrorphan,也阻滯神經(jīng)元煙堿受體(Ramoaetal.，1990;AmadorandDani，1991;Hernandezetal.，2000).煙堿受體和NMDA受體在疼痛途徑中都有牽連，并且是經(jīng)歷疼痛感覺的可能機理。因此，發(fā)明人檢查了美沙酮、其代謝產(chǎn)物和結(jié)構(gòu)類似物(圖1)對神經(jīng)元煙堿受體的效應(yīng)。除了參與疼痛減輕以外，最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些煙堿受體可以在限制濫用行為中扮演角色?？赡鼙粸E用的物質(zhì)包括阿片類、脫氧麻黃堿、致幻劑、精神病治療劑、可卡因和其他。有些濫用性物質(zhì)是敏銳的和普遍的。也許最普遍的之一是煙堿，見于煙草產(chǎn)品中。本文所用的術(shù)語"濫用性物質(zhì)"表示任何可能引起濫用的物質(zhì)，產(chǎn)生依賴性或者誘發(fā)尋求藥物的行為。在針對d-美沙酮及其代謝產(chǎn)物EMDP和EDDP的研究期間，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)EMDP和EDDP及其新穎的類似物誘導止痛，可以獨立或同時用于制止一種或多種上述濫用性物質(zhì)的濫用。發(fā)明概述誘導止痛和/或抑制濫用性物質(zhì)濫用的方法包括EMDP、EDDP和其新穎的類似物的給藥。本發(fā)明的化合物可以摻入適合的藥物組合物中，用于對患者給藥。本發(fā)明包括新穎的化合物、誘導止痛和/或抑制濫用性物質(zhì)濫用的方法和用在該方法中的藥物組合物。附圖的簡要說明圖l描繪美沙酮、EMDP、EDDP、類似物和美加明的化學結(jié)構(gòu)。圖2描繪美沙酮與煙堿對"Rb+從KXct3j34R2細胞中溢出的影響。圖3描繪美沙酮及其兩種對映體對煙堿刺激的卵Rb+從KXa3p4R2細胞中溢出的抑制作用。圖4描繪美沙酮對KXa3p4R2細胞膜勻漿產(chǎn)物中[311]EB結(jié)合位點的竟爭作用。圖5描繪美沙酮對煙堿刺激的^Rb+從KXa3|34R2細胞中溢出的非竟爭性抑制作用。圖6描繪美沙酮、(+)-EDDP、LAAM和美加明對煙堿刺激的86Rb+從KXoc3p4R2細胞中溢出的抑制作用對比。圖7描繪(+)-EDDP和LAAM對煙堿刺激的"Rb+從KXa3p4R2細胞中溢出的非竟爭性抑制作用。圖8是制備根據(jù)本發(fā)明的各種化合物的合成反應(yīng)流程圖。圖9是制備根據(jù)本發(fā)明的各種化合物的另一合成反應(yīng)流程圖。圖IO顯示EDDP的止痛效果。圖ll描繪EDDP的樣本電流抑制作用。圖12描繪濃度響應(yīng)曲線。圖13比較用MK-801、d-美沙酮和R(+)EDDP處理后海馬體中谷氨酸鹽刺激的兒茶酚胺釋放。圖14比較用MK-801、d-美沙酮和R(+)EDDP處理后紋狀體中谷氨酸鹽刺激的兒茶酚胺釋放。詳細說明定義本說明書中，對"代謝產(chǎn)物"或"d-美沙酮代謝產(chǎn)物"的簡稱表示如下所定義的EDDP和EMDP及其藥學上可接受的鹽，另有指示除外。術(shù)語"(+)-美沙酮"表示S-(+)-美沙酮鹽酸鹽；術(shù)語"(-)-美沙酮"表示R-(-)-美沙酮鹽酸鹽；術(shù)語"LAAM"表示(-)-cx-乙?；郎惩}酸鹽；術(shù)語"(+)-EDDP"表示R-(+)-2-乙基-l，5-二甲基-3，3-二苯基吡咯啉錄高氯酸鹽；術(shù)語"(-)-EDDP"表示S-(-)-2-乙基-1,5-二甲基-3，3-二苯基吡咯啉錯高氯酸鹽；術(shù)語"(+)-EMDP"表示R-(+)-2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基-1-吡咯啉鹽酸鹽；術(shù)語"(-)-EMDP"表示S-(-)-2-乙基-5-甲基-3，3-二苯基-l-吡咯啉鹽酸鹽；術(shù)語"EMDP"表示(+)-EMDP、(-)-EMDP或其混合物；術(shù)語"EDDP"表示(+)-EDDP、(-)-EDDP或其混合物。盡管與d-美沙酮有結(jié)構(gòu)上的相似性，EMDP和EDDP及其類似物具有不同于d-美沙酮的性質(zhì)。圖13和14通過比較MK-801、d-美沙酮和(+)-EDDP對谷氨酸鹽刺激的大鼠腦海馬體和紋狀體切片中兒茶酚胺釋放的影響，證明了這一點。海馬體和紋狀體都是重要的和得到充分研究的腦解剖區(qū)域。海馬體與學習和記憶功能有關(guān)，而紋狀體與運動功能有聯(lián)系。向切片加載[3扣去甲腎上腺素或[3幻多巴胺，然后在有或沒有MK-801、d-美沙酮或(+)-EDDP的存在下暴露于lmM谷氨酸鹽達2分鐘。在沒有谷氨酸鹽的存在下測量基線釋放.這些結(jié)果表明，(+)-EDDP在生理學上不同于d-美沙酮、即阿片阻滯劑，和MK-801、即麗DA阻滯劑.這種差異表現(xiàn)在劑量向右側(cè)偏移，正如在圖13和14中所見到的。僅10jiMcl-美沙酮或MK-801即實現(xiàn)兒茶酚胺釋放的部分阻滯，而(+)-EDDP直至100^M也沒有見到效果。發(fā)明人相信，但不限于該理論，本發(fā)明化合物在誘導止痛和/或抑制濫用上的成功在于它們阻滯煙堿受體的能力。不過應(yīng)當注意，其他位點的結(jié)合或阻滯也可能有助于該效果。測量了d-美沙胡和本發(fā)明化合物對在人胚胎腎293細胞中穩(wěn)定表達的a3p4神經(jīng)元煙堿受體的作用。這些化合物是有力的煙堿受體阻滯劑。本文所公開的化合物有一種屬于已有報道的最有力的煙堿受體阻滯劑。美沙酮和相關(guān)藥物對nAChRs的影響實驗工藝材料和藥物。組織培養(yǎng)基、抗生素和血清來自Invitrogen(Carlsbad,CA)。[3H](±)-地棘蛙素和[86Rb]氯化銣(86Rb+)來自PerkinElmerLifeScienceProducts(Boston,MA)。所有其他化學品均購自SigmaChemicalCo.(St.Louis,M0)，另有規(guī)定除外.(士)-美沙鯛鹽酸鹽(美沙酮)、S-(+)-美沙嗣鹽酸鹽((+)-美沙酮)和R-(-)-美沙酮鹽酸鹽((-)-美沙網(wǎng))來自Sigma/RBI(Natick，MA)。下列化合物通過NationalInstituteonDrugAbuse來自ResearchTriangleInstitute(ResearchTrianglePark,NC):(-)-oc-乙醜基美沙酮鹽酸鹽(LAAM,美沙酮類似物)；R-(+)-2-乙基-l,5-二甲基-3，3-二苯基吡咯啉錯高氯酸鹽((+)-EDDP,美沙酮代謝產(chǎn)物)；S-(-)-2-乙基-1，5-二甲基-3，3-二苯基吡咯啉備t高氯酸鹽((-)-EDDP，美沙酮代謝產(chǎn)物)；R-(+)-2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基-l-吡咯啉鹽酸鹽((+)-EMDP，美沙酮代謝產(chǎn)物)；S-(-)-2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基-1-吡咯啉鹽酸鹽((-)-EMDP，美沙酮代謝產(chǎn)物)；(+)-a-丙氧芬鹽酸鹽(美沙酮類似物)；和(+)-a-N-去甲丙氧芬馬來酸鹽(丙氧芬代謝產(chǎn)物)'這里所使用的美沙酮、EMDP、EDDP和若干類似物以及美加明的結(jié)構(gòu)如圖1所示，美加明是一種熟知的煙堿通道阻滯劑。細胞培養(yǎng)。預先將人胚胎腎293細胞用大鼠a3和p4nAChR亞單位基因穩(wěn)定地共同轉(zhuǎn)染，建立KXa3(34R2細胞系(Xiaoetal.，1998)。在加濕恒溫箱內(nèi)，在37。C和5%C02下，在最-低必需培養(yǎng)基中供養(yǎng)細胞，培養(yǎng)基補充有10%胎牛血清、100單位/ml青霉素G、100mg/邁l鏈霉素和0.7mg/ml遺傳霉素(G418)。MRb+溢出測定。利用"Rb+溢出測定法測量在轉(zhuǎn)染細胞中表達的nAChRs的功能，如前人所迷(Xiaoetal.，1998)。筒而言之，將選19擇生長基中的細胞平板接種在涂有聚(D-賴氨酸)的24孔平板內(nèi)。使平板接種后的細胞在37°C下生長18至24小時，達到70至95%的融合率。然后在含有86Rb+(2jLiCi/ml)的生長基中將細胞在37°C下培育4小時(0.5ml/孔).然后抽吸負載混合物，將細胞用緩沖液(15mMHEPES,140mMNaCl，2mMKC1,lmMMgS04，1.8mMCaCl，llmM葡萄糖，pH7.4;lml/孔)洗滌三次，分別為30秒、5分和30秒。然后向每孔加入lml緩沖液，含有或者沒有供試化合物.培育2分鐘后，收集測定緩沖液，測量從細胞中釋放的86Rb+。然后向每孔加入lmllOOmMNaOH,使細胞溶解，收集溶胞產(chǎn)物，測定在溢出測定結(jié)束時細胞中的"Rb+量。借助液體閃爍計數(shù)測量測定樣本和溶胞產(chǎn)物的放射性.計算總的負載(cpm)，為每孔測定樣本與溶胞產(chǎn)物的總和。seRb+溢出量以所負載的"Rb+百分比表示。受刺激的^Rb+溢出被定義為在有和沒有煙堿存在下的溢出之差。按兩種不同的方式利用拮抗劑進行實驗。為了獲得ICs。值，構(gòu)建抑制曲線，其中在測定法中包括不同濃度的拮抗劑，以抑制受100mM煙堿刺激的溢出。就拮抗劑阻滯機理的測定而言，在有或沒有拮抗劑的存在下構(gòu)建受體被煙堿活化的濃度-響應(yīng)曲線。最大煙堿刺激的86Rb+溢出(E^)被定義為在煙堿存在下的最大溢出與基礎(chǔ)溢出之差。借助非線性最小平方回歸分析測定ECs。、E咖和IC5。值(GraphPad,SanDiego,CA)。配體結(jié)合研究。在配體結(jié)合研究中測定化合物竟爭nAChRs的激動劑識別位點的能力，如前人所述(Houghtlingetat.，1995;Xiaoetal.，1998)。簡而言之，將膜制備物與[H]EB在24。C下培育4小時，借助用0.5%聚環(huán)乙亞胺處理過的WhatmanGF/C濾器的真空過濾，分離所結(jié)合的和游離的配體。借助液體閃爍計數(shù)測量保留在濾器上的放射性。分別在沒有和有(-)-煙堿(300pM)的存在下測定總的結(jié)合和非特異性結(jié)合。特異性結(jié)合被定義為總結(jié)合與非特異性結(jié)合之差。通過培育一系列濃度的每種化合物與單一濃度的[311]EB,生成結(jié)合曲線.借助非線性最小平方回歸分析測定結(jié)合抑制曲線的ICs。和Ki值。20結(jié)果美沙酮對MRb+從KXa3p4R2細胞中溢出的影響.圖2。美沙酮與煙堿對861^+從KXa3(34R2細胞中溢出的影響。如實驗工藝下所述測量86Rb+溢出。向細胞加載郎Rb+，然后暴露于單獨的緩沖液(測量基礎(chǔ)釋放)或者含有所示濃度美沙酮的緩沖液達2分鐘。lOO^M煙堿或lOO^M煙堿加200pM美沙酮。MRb+溢出反應(yīng)以所負載的的Rb+百分比表示。固2所示數(shù)據(jù)是四次獨立測定的平均士標準誤差。如圖2所示，在高達lmM的濃度下，美沙酮沒有增加MRb+從KXa3p4R2細胞中溢出。不過在平行的測定中，100nM煙堿刺激了大約IO倍于基礎(chǔ)水平的^Rb+溢出，這種刺激作用完全被200婢美沙酮所阻滯，因而證明了美沙酮對tx3p4的阻滯。美沙嗣及其對映體在抑制煙堿刺激的^Rb+從KXot3p4R2細胞中溢出的效力。通過在遞增濃度化合物的存在下測量受100^M煙堿刺激的"Rb+溢出，檢查外消旋美沙酮及其對映體作為nAChRs拮抗劑的效力.向細胞加載86Rb+，然后在有或沒有所示濃度外消旋美沙駒或美沙酮對映體之一的存在下暴露于單獨的緩沖液(基礎(chǔ)釋放)或者含有l(wèi)OOpM煙堿的緩沖液達2分鐘，"Rb+溢出以所負栽的MRb+百分比表示，對照值被定義為在沒有美沙嗣的存在下受100nM煙堿刺激的"Rb+溢出。圖3所示抑制曲線來自單一的實驗，測量一式四份。參見表1關(guān)于IC50值的平均與標準誤差，如圖3所述，外消旋美沙酮可能以濃度依賴性方式抑制煙堿刺激的8SRb+溢出，ICs。大約2pM。而且，(+)-美沙酮和(-)-美沙酮抑制這些受體功能的效力是相似的(圖3，表l),表1列舉了美沙酮對映體和本發(fā)明化合物對煙堿刺激的"Rb+從KXa3p4R2細胞中溢出的抑制性質(zhì)。從抑制曲線計算ICs。值，其中利用100pM煙堿刺激"Rb+溢出，如實驗工藝下所迷。包括美加明供對比，它是標準的nAChR拮抗劑。所示數(shù)據(jù)是三至六次獨立測量的平均土標準誤差。美沙嗣對nAChR激動劑結(jié)合位點的低親合性.檢查了美沙胡竟爭KXa3p4R2細胞膜中被PH]EB標記的a3p4受體激動劑識別位點的能力，如實驗工藝下新述，使用323pM[3H]EB進行結(jié)合測定.煙堿的Ki值為559nM。不能估計美沙嗣和美加明的Ki值，因為即使使用最高的濃度(lmM)，抑制率仍然小于50%。如圖4所示，美沙酮不會有效地竟爭[SH]EB結(jié)合位點。顯示美加明供對比。因而，即使使用最高的濃度(lmM),美沙酮也抑制少于50%的[311]EB與ot3j34受體結(jié)合.這相當于美加明的弱結(jié)合效力。在作為陽性對照而進行的平^f亍測定中，煙堿有效地竟爭a3P4受體的激動劑結(jié)合位點，得到離解常數(shù)(Ki)為560nM，與這些細胞中以前所報道的數(shù)值相似(Xiaoetal.,1998).美沙酮對ct3(54受體激動劑識別位點的親合性非常低，與它阻滯受體功能的效力之高(ICs。約2jiM)形成反差，這提示了受體拮抗作用的非竟爭性機理。表1藥物IG(+)-美沙酮(-)-美沙酮1.9±0.2(+)-美沙酮2.5±0.2(-)-美沙酮2.0±0.3(+)-EDDP0.4±0.2(-)-EDDP"0.4±0.la(+)-EMDP5.8±1.0(-)-EMDP6.3±0.7丙氧芬2.7±0.4去甲丙氧芬1.8±0.1LAAM2.5±0.4美加明1.1±0.2右甲嗎喃8.9±1.1dextrorphan29.6±5.7美加明1.0±0.04MK-80126.6±9.6a(-)-EDDP的ICs。值顯著低于美加明(p<0.02)。美沙酮對nAChR功能的非竟爭性阻滯。為了最終鑒定美沙酮的受體阻滯類型，我們檢查了它對受煙堿活化的受體濃度-響應(yīng)曲線的影響。如實驗工藝下所述測量MRb+溢出.向細胞加載8610)+,然后在有或沒有(對照)'lpM美沙嗣的存在下暴露于含有遞增濃度煙堿的緩沖液達2分鐘。計算MRb+溢出，為所負載的服Rb+百分比，E鵬被定義為在沒有美沙酮存在下的最大響應(yīng)。所示曲線來自單一的實驗，測量一式四份。在沒有和有美沙酮存在下的ECs。值分別為28.8±1.2和21.3±2.lpM(來自四次獨立實驗的平均土標準誤差)。在1^M美沙酮存在下的E自值(平均士標準誤差)為對照值的63±2%。在美沙酮存在下的EC^(p<0.05)和E隨(p<O.Ol)都顯箸不同于對照值.如圖5所示，在ljiM美沙酮的存在下，受煙堿刺激的最大"Rb+溢出(E皿)顯著減少了，但是煙堿的EC5。僅有微小改變，如果有的話。該結(jié)果表明，事實上美沙酮的確主要通過非竟爭性機理阻滯a3p4nAChR功能，美沙酮代謝產(chǎn)物和結(jié)構(gòu)類似物對"Rb+從KXa3p4R2細胞中溢出的抑制效應(yīng)。我們測試了七種與美沙酮有關(guān)的化合物，包括它的代謝產(chǎn)物和結(jié)構(gòu)類似物，測試它們對861^+從KXa3p4R2細胞中溢出的激動劑效應(yīng)和拮抗劑效應(yīng).在高達lOOiiM的濃度下，這些化合物沒有一個增加MRb+溢出(數(shù)據(jù)未顯示)。美沙酮和相關(guān)藥物對nAChRs的影響不過，這里所測試的所有化合物都是相對有力的煙堿刺激的86Rb+溢出阻滯劑(見表l)。因而，長效美沙酮類似物LAAM以及丙氧芬和去甲丙氧芬在阻滯這種a3p4受體介導的反應(yīng)中大約是與美沙嗣等效的。美沙酮代謝產(chǎn)物EDDP甚至是更有力的；事實上，EDDP似乎是已有報道的最有力的nAChR拮抗劑之一，大約五倍于美沙酮，大約兩倍于美加明(圖6，表l)。此外，象美沙酮一樣，代謝產(chǎn)物的兩種對映體在阻滯a3p4nAChR上是等效的(表l)，不過在這些研究中，(-)-EDDP與美加明之間的IC5。值差異是統(tǒng)計學上顯著的(p<0.02)，而(+)-EDDP則不然(O.05<p〈0.1)。23圖6顯示美沙嗣、(+)-EDDP、LAAM和美加明對煙堿刺激的86Rb+從KXa3p4R2細胞中溢出的抑制作用對比。如實驗工藝下所述測量86Rb+溢出。向細胞加載86Rb+,然后在有或沒有所示濃度外消旋美沙酮、(+)-EDDP、LAAM或美加明的存在下暴露于單獨的緩沖液(基礎(chǔ)釋放)或者含有100pM煙堿的緩沖液達2分鐘。^Rb+溢出以所負載的^Rb+百分比表示，對照值被定義為在沒有美沙鯛的存在下受1004煙堿剌激的、b+溢出。美沙酮代謝產(chǎn)物和結(jié)構(gòu)類似物對nAChR功能的非竟爭性阻滯.這里所檢查的化合物沒有一個有效地竟爭[坩]EB結(jié)合位點，提示了象美沙酮一樣，它們經(jīng)由非竟爭性機理阻滯受體功能。為了更直接地檢查這一點，檢查了(+)-EDDP和LAAM對受煙堿活化的受體濃度-響應(yīng)曲線的影響。如實驗工藝下所述測量"Rb+溢出。向細胞加載MRb+,然后在有或沒有(對照)0.5pMEDDP或3pMLAAM的存在下暴露于含有遞增濃度煙堿的緩沖液達2分鐘。計算^Rb+溢出，為所負載的8SRb+百分比，ECs。被定義為在沒有拮抗劑存在下的最大響應(yīng)。所示曲線來自單一的實驗，測量一式四份。在0.5jaM(+)-EDDP的存在下和在3jxMLAAM的存在下，煙堿刺激的對照細胞"Rb+溢出的EC5。值分別為對照的28.2±1.5、25.5±1.5和18.8±1,4^M*。在0.5|aM(+)-EDDP和3^iMLAAM的存在下，E隨值分別為對照的60±3%**和44±5%**。數(shù)值是平均土標準誤差，來自三次獨立的實驗。顯著不同于對照值的樹脂分別用承p〈0.05和林p〈0.Ol表示。如圖7所示，這些化合物都充當a3p4煙堿受體的非竟爭性阻滯劑。討論我們研究了美沙酮及其代謝產(chǎn)物以及美沙嗣的三種結(jié)構(gòu)類似物對在KXa3p4R2細胞中穩(wěn)定表達的大鼠a3p4nAChRs功能的影響。所有這些化合物都以濃度依賴性方式抑制煙堿刺激的"Rb+溢出，與美加明相比，效力是相當高的。確切而言，美沙酮的主要氧化代謝產(chǎn)物EDDP是已有報道的最有力的煙堿拮抗劑之一，IC5。約0.4jiM。在美沙酮、EDDP和LAMM的存在下，受體介導的最大響應(yīng)有明顯降低，而煙堿刺激的MRb+溢出的ECs。值沒有實質(zhì)性改變，這清楚地表明了這些化合物阻滯nAChR的非竟爭性機理.美沙酮、其代謝產(chǎn)物和其結(jié)構(gòu)類似物都沒有有效地竟爭[311]EB結(jié)合位點，后者代表該受體的激動劑識別位點，這一觀察結(jié)果也與非竟爭性機理是一致的?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，所有這些化合物最有可能在a3p4nAChR通道內(nèi)阻滯。在美沙酮和LAAM的存在下，煙堿刺激的卵Rb+溢出的EC5。值似乎還有輕微的但是統(tǒng)計學上顯著的降低，暗示了這些藥物可能實際上增加煙堿對該受體的效力。盡管煙堿EC5。值的微小差異極有可能代表了統(tǒng)計學上的人為現(xiàn)象，不過我們不能排除變構(gòu)效應(yīng)。美沙酮及其代謝產(chǎn)物的(+)-和(-)-對映體在阻滯nAChR上是等效的。這與美沙嗣對阿片受體的激動作用相反，后者幾乎完全歸因于它的(-)-對映體，因此，美沙酮及其代謝產(chǎn)物的(+)_對映體的高效力應(yīng)當可以阻滯煙堿受體，而沒有必要刺激阿片受體。這可以繼而允許這些(+)-對映體用在這樣的狀況中，其中阻滯神經(jīng)元煙堿受體可能是有益的.例如，受體被美加明阻滯據(jù)報道有助于戒煙(Roseetal.，1994,1998)，最有力的美沙酮代謝產(chǎn)物大約是美加明效力的兩倍。另外，煙堿受體被認為在有些止痛途徑中扮演可能很重要的角色(Flores，2000)。盡管止痛經(jīng)常與煙堿激動劑有關(guān)，這些作用也沒有得到完全的認識，有可能煙堿拮抗劑也能有助于止痛(HamannandMartin,1992)。如果這對美沙嗣及其代謝產(chǎn)物而言也是如此，它們通過煙堿機理的止痛效果也許將是受阿片受體介導的止痛機理的補充。在面臨阿片耐受性和/或上限效應(yīng)的問題時，這一點將是特別有用的。事實上，阻滯服DA和煙堿受體的右甲嗎喃和(+)-美沙酮據(jù)報道都削弱了嗎啡止痛耐受性的發(fā)展(Elliottetal.，1994;DavisandInturrisi，1999)。單一劑量之后的血漿美沙酮濃度大約是0.25jxM(InturrisiandVerebely,1972)，長期月l用美沙酮的患者的穩(wěn)態(tài)濃度可以超過l婢(deVosetal.,1995;Alburgesetal.，1996;Dyeretal.,1999)。在這些濃度下，可以預期美沙酮產(chǎn)生顯著的a3p4煙堿受體阻滯，更有力的EDDP的穩(wěn)態(tài)血漿濃度通常要低得多，但是在美沙酮給藥之后的峰濃度可以達到O.2^M(deVosetal.,1995)。還應(yīng)當注意，(+)-美沙嗣阻滯NMDA受體通道的效力與對煙堿受體的作用相似，不過略低(Gormanetal.，1997;Stringeretal.，2000)。美沙嗣阻滯NMDA受體也與它的止痛作用有聯(lián)系(Shimoyamaetal.，1997;DavisandInturrisi，1999)，特別是與它治療寸曼'I"生和/或神經(jīng)病性疼痛的潛在有用性有聯(lián)系(Elliottetal.,1995;Hewitt2000;Stringeretal.，2000)。另外，美沙酮對嗎啡耐受性可能的弱化作用可能牽涉騰A受體(Gormanetal.，1997;DavisandInturrisi,1999)。不過在這一點上，EDDP和(+)-美沙酮對煙堿受體的阻滯也可能直接有助于止痛作用，甚至直接有助于嗎啡耐受性的弱化作用因而，有可能美沙酮及其代謝產(chǎn)物影響三種不同的與止痛途徑和阿片耐受性有關(guān)的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)。因此，本發(fā)明的化合物通過與通道阻滯一致的非竟爭性機理阻滯a3p4煙堿膽堿能受體。美沙嗣及其代謝產(chǎn)物的(+)-和(-)-對映體都是有活性的；因此，這些化合物、特別是EDDP的(+)-對映體在阻滯煙堿受體中的高效力應(yīng)當可以使它們用作煙堿受體的探針，而不會影響阿片受體?；衔镌诿枋龌衔飼r，使用下列定義，它們各自包括其所有可能的幾何異構(gòu)形式、外消旋形式、非對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式。術(shù)語烷基包括支鏈和直鏈的、飽和和不飽和的、取代和未取代的烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等.術(shù)語烯基表示烯屬不飽和烴基，直鏈或支鏈的，它可以是取代的或未取代的。術(shù)語炔基表示具有1或2個炔鍵的直鏈或支鏈烴基，它可以是取代的或未取代的。術(shù)語芳基表示苯基，它可以被1-5個取代基取代。術(shù)語氮雜芳族基團表示含有1-3個氮原子的芳族環(huán)，它可以被l-5個取代基取代。這些化合物的通用結(jié)構(gòu)如下式I和II所示，包括其所有可能的幾何異構(gòu)形式、外消旋形式、非對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式W是H、(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C廣Ce)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基-(C廣CJ烯基和具有l(wèi)-5個取代基的芳基或氮雜芳族基團，取代基獨立地選自由氫、(C廣Cs)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C2-G)歸基、芳基、芳基-(C廣C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(C廣C》烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙?；?、丙酰基、甲?；?、苯甲?；?、硫酸根、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組；W是氬、(d-Ce)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，W還可以選自0=或HN=;R3選自氫、(C「C6)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C2-Cs)烯基、芳基和芳基-(C廣Cs)烷基；優(yōu)選地，W是甲基或乙基；R4是(C-C6)烷基和(C3—C6)環(huán)烷基；R5是具有l(wèi)-5個取代基的芳基或氮雜芳族基團，取代基獨立地選自由氫、(C-")烷基、(C3-CJ環(huán)烷基、(C2-Cs)烯基、芳基、芳基-(C「Ce)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙其中:?；?、丙酰基、甲?；?、苯甲?；?、硫酸根、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙錄u基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組，并且可以構(gòu)成與Ri連接的鍵，得到共軛的環(huán)系?；衔锟梢允撬帉W上可接受的鹽的形式，包括但不限于無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽，例如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；酸性氨基酸的鹽，例如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；鹽在有些情況下可以是水合物或與醇和其他溶劑的溶劑化物。鹽形式可以這樣制備，將適當?shù)陌放c酸混合在常規(guī)溶劑中，溶劑中含有或者沒有醇或水。更具體而言，涵蓋下列化合物28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*二N表示五元環(huán)中在RS與攜帶RZ的碳原子之間存在雙鍵'還可以使用其中RS與W鍵合的化合物，例如下述那些，通過上述化合物合成的簡單改變即可制備.其中X和Y獨立地選自由C和N組成的組；Rs是如上所述的；R6獨立地選自由氬、(d-C6)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C廠C6)烯基、芳基、芳基-(d-C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙?；⒈；?、甲?；⒈郊柞；⒘蛩岣?、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙疏基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲?；?、脲基、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基組成的組。示范性合成圖8和9顯示一些示范性合成反應(yīng)，可以用于制備這些化合物。在合成中所公開的化合物包括所有可能的幾何異構(gòu)形式、外消旋形式、非對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式，另有注明除外。括號內(nèi)所列舉的結(jié)構(gòu)對應(yīng)于上表中所列舉的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，這些化合物可以借助其他合成反應(yīng)生成，對這些合成的簡單改變將制得相似的產(chǎn)物，所有這些均被視為屬于本發(fā)明的范閨。系列1圖8顯示基本的合成反應(yīng)，制得化合物(f)(結(jié)構(gòu)9和10)。首先，將溴苯(a)或溴雜環(huán)一一其中X是任意位置的雜原子一一與CH3CN和KNH2混合在液氨中，得到(b)。然后在105-110。C下與第二種溴苯或雜環(huán)一一其中Y是任意位置的雜原子，與X是獨立選擇的一一和Br2混合，得到二苯基氰化物(c)。然后使該產(chǎn)物在堿性溶液中與亞叔丁基甲氧基化物反應(yīng)，得到化合物(d)。使化合物(d)與S0Cl2和氨反應(yīng)，生成化合物(f)，為脒基類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，按照這種合成，借助相似的方法可以簡單地制備化合物11和12和其他?；衔?g)和(j)的合成使化合物(f)進一步與1.2NHC1和NaN02反應(yīng)約1小時，得到化合物(g)(結(jié)構(gòu)5和6)。該混合物與LAH/THF反應(yīng)得到化合物(j)，它們也可以用在本文所公開的方法中?；衔?h)和(k)的合成開始于上述終止于化合物(g)的反應(yīng)，進一步與CH3I的反應(yīng)用甲基取代五元環(huán)的氮，得到化合物(h)(結(jié)構(gòu)7和8)。使該混合物與LAH/THF反應(yīng)得到化合物(k)?；衔?i)、(1)、(m)、(n)、(o)和(p)的合成繼續(xù)生成化合物(h)的反應(yīng)，進一步與EtLi反應(yīng)，打開雙鍵氧，得到化合物(i)(結(jié)構(gòu)33和34)?；衔?i)是其他三條反應(yīng)鏈的基礎(chǔ)。使化合物(i)與MCPBA和CHCl3在0。C下反應(yīng)12小時，生成化合物(1)。然后使其與NaB仏反應(yīng)，生成化合物(m)(結(jié)構(gòu)1和2)。使化合物(i)與NaBH4反應(yīng)，生成化合物(n)(結(jié)構(gòu)3和4)。使化合物(i)與HCH0和CH30H反應(yīng)，生成化合物(o)(結(jié)構(gòu)14)，然后與H2和Pd-C反應(yīng)，得到化合物(p)(結(jié)構(gòu)16和18)。系列2第二系列的合成反應(yīng)等同于第一系列，但是省略混合第二種溴苯(b》或溴雜環(huán)的第二步。從而制備相似的單苯基化合物。圖9闡述第二系列的合成反應(yīng)。平行于系列l(wèi)的化合物用下標2表示。止痛和濫用的制止為了確認關(guān)于本發(fā)明化合物事實上的確具有止痛效果的懷疑，發(fā)明人利用小鼠進行了實驗。圖10顯示對純系成年Swiss-Webster小鼠所進行的實驗的結(jié)果。向小鼠大腦內(nèi)給以EDDP的每種對映體，劑量40pg.利用溫水撤尾傷害感受測定法監(jiān)測動物的基線敏感性，監(jiān)測撤尾潛伏期作為止痛的量度。結(jié)果證明，撤尾潛伏期因EDDP對映體給藥而延長了。因而，顯然d-美沙嗣代謝產(chǎn)物EDDP具有顯箸的止痛效果。同樣，預期代謝產(chǎn)物EMDP和EDDP與EMDP的結(jié)構(gòu)類似物都是如此。圖11和12闡述EDDP濃度對抑制煙堿活化電流的影響，這是止痛效果的解釋之一。正如上面所詳細討論的，發(fā)明人相信d-美沙酮代謝產(chǎn)物和它們的類似物阻滯煙堿a3p4受體。最近，已經(jīng)報道a3p4阻滯劑右甲嗎喃和dextrorphan實際上制止濫用性物質(zhì)的濫用。Glick等才艮道了當暴露于5-30mg/kg這些特異性a3p4阻滯劑時，大鼠自我服用嗎啡、脫氧麻黃堿和煙堿都減少了。GlickSD，MaisonneuveIM，DickinsonHA,KitchenBA;Comparativeeffectsofdextromethorphananddextrorphanonmorphine,methamphetamine，andnicotineself—administrationinrats;EurJPharmacol.2001Jun22;422(1-3):87-90。由于發(fā)現(xiàn)了d-美沙酮代謝產(chǎn)物和它們的結(jié)構(gòu)類似物是(x3卩4阻滯劑，本發(fā)明人認為d-美沙酮代謝產(chǎn)物和它們的類似物也具有這類制止效果。發(fā)明人不希望受此理論所限，但是相信d-美沙酮代謝產(chǎn)物或結(jié)構(gòu)類似物干擾濫用性物質(zhì)的獎賞組分(rewardcomponent).獎賞組分經(jīng)常被認為是有欣快效果的，誘發(fā)尋求藥物的行為。d-美沙酮代謝產(chǎn)物或結(jié)構(gòu)類似物的給藥干擾這些效果，其結(jié)果是制止濫用。這類給藥將有助于戒煙和制止更多核心物質(zhì)的濫用。因此，d-美沙酮代謝產(chǎn)物或它們的結(jié)構(gòu)類似物的給藥實際上能夠終止濫用性物質(zhì)的濫用，從阿片類到煙堿。給藥本發(fā)明的化合物可以按有效量或有效劑量對患者給藥，以減輕疼痛和/或制止濫用性物質(zhì)的濫用。在另一種實施方式中，在單一的藥物組合物中將化合物與濫用性物質(zhì)聯(lián)合給藥，特別是阿片類或其他止痛劑'在這種方案中，本發(fā)明的化合物有助于止痛效果，還制止相伴化合物的濫用。因而，患者受益于化合物的加和止痛效果，同時獲得減少濫用可能性的加和益處。在另一種實施方式中，將本發(fā)明的化合物獨立于濫用性物質(zhì)給藥，以誘導止痛，在另一種實施方式中，化合物的獨立給藥起到制止單獨給藥的濫用性物質(zhì)的濫用的作用。"有效量"、"治療量"或"有效劑量"表示足以引起所需藥理作用或治療效果的量，從而導致病癥或障礙的有效預防或治療。因而，在治療CNS障礙時，化合物的有效量是足以穿過受治療者血腦屏障以干擾受治療者大腦中有關(guān)受體部位的量。病癥或障礙的預防表現(xiàn)為延遲該病癥或障礙癥狀的發(fā)生。病癥或障礙的治療表現(xiàn)為減少與該病癥或障礙有關(guān)的癥狀，或者改善該病癥或障礙癥狀的復發(fā)。有效劑量可以因各種因素而異，例如患者的狀況、障礙癥狀的嚴重性、年齡、體重、代謝狀態(tài)、伴隨的藥物治療和藥物組合物的給藥方式.通常，化合物的有效劑量一般要求按約0.1至500mg/kg受治療者體重的量給以化合物。在本發(fā)明的一種實施方式中，每天給以約0.1至約300mg/kg的劑量，沒有期限或者直至與該病癥或障礙有關(guān)的癥狀停止。優(yōu)選地，每天給以約1.0至50mg/kg體重。在腸胃外給藥時，所需劑量較小。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明的化合物可以與適合的藥用成分結(jié)合構(gòu)成藥物組合物，用于適當?shù)慕o藥。這類組合物可以把活性成分僅限于本發(fā)明的化合物，或者可以可選地包括其他活性成分或多種本發(fā)明化合物。藥物組合物本發(fā)明的化合物可用在藥物組合物中，用于對哺乳動物全身給藥，包括人類，作為單一的成分或者作為主要的或附屬的成分，聯(lián)合任意其他的藥物治療、化學、藥物或非藥物療法，或它們的組合。除了化合物以外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以包括一種或多種藥用成分，包括載體、賦形劑、活性劑、填充劑等.39化合物或其藥學上可接受的鹽或配合物的給藥可以即時進行，或者作為單一的劑量，或者間歇地給藥，或者按有規(guī)律的方式，期限未定，或者連續(xù)輸注，期限未定，可接受的給藥途徑包括但不限于口服、頰、鼻內(nèi)、肺、透皮、直腸、陰道、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和/或皮下途徑。藥物制劑可以采用單元劑型，例如片劑、膠嚢劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、栓劑、無菌的腸胃外溶液或懸液、無菌的非腸胃外溶液或懸液、口服溶液或懸液、水包油型或油包水型乳劑等，含有適量的活性成分。局部用藥可以是軟膏劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、灌洗劑等的形式。就口服給藥而言，可以利用本發(fā)明的化合物制備固體或液體單元劑型。流體或固體單元劑型容易制成口服給藥的。例如，可以將化合物與常規(guī)的成分混合，例如磷酸二釣、硅酸鋁鎂、硬脂酸鎂、硫酸釣、淀粉、滑石、乳糖、阿拉伯膠、甲基纖維素和起到藥物賦形劑或載體作用的相似材料?？梢钥蛇x地使用緩釋制劑。膠嚢劑可以這樣配制，將化合物與惰性藥物稀釋劑混合，將該混合物填充在適當大小的硬明膠膠囊內(nèi)。如果需要軟膠嚢劑，可以借助機器將化合物漿液(或其他分散體)與適合的植物油、輕質(zhì)石油或其他惰性油包封在明膠膠嚢內(nèi)。懸液、糖漿劑和酏劑可以用于流體單元劑型的口服給藥。包括油的流體制劑可以使用油溶性形式。從植物油、例如玉米油、花生油或紅花油以及矯味劑、甜味劑和任何防腐劑制備可接受的流體制劑?？梢韵蛩尤氡砻婊钚詣?，形成用于流體劑型的糖漿劑?？梢允褂盟?醇性藥物制劑，它具有可接受的甜味劑，例如糖、糖精或生物甜味劑，和矯P未劑，為酏劑的形式。還可以利用本領(lǐng)域標準技術(shù)得到用于腸胃外和栓劑給藥的藥物組合物。這些化合物的另一優(yōu)選用途是透皮腸胃外藥物制劑，用于哺乳動物，例如人類。上述和其他化合物可以單獨存在于藥庫中，或者是與藥物載體組合的形式。出于本發(fā)明的目的可接受的藥物載體是本領(lǐng)域已知的載體，它們不會不利地影響藥物、宿主或者包含藥物釋放裝置的材料。適合的藥物載體包括無菌的水、鹽水、葡萄糖、葡萄糖的水或鹽水溶液、蓖麻油與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物一一結(jié)合有約30至約35摩爾環(huán)氧乙烷每摩爾蓖麻油一—、液體酸、低級鏈烷醇、油(例如玉米油、花生油、芝麻油等)、乳化劑一一例如脂肪酸的一-或二-甘油酯或磷脂(例如卵磷脂等)、二醇、聚亞烷基二醇、在懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉)存在下的水性介質(zhì)、藻酸鈉、聚(乙烯吡咯烷酮)等等(單獨或者與適合的分散劑聯(lián)用，例如卵磷脂)，或者聚氧乙烯硬脂酸酯等。本發(fā)明的載體還可以含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑等，以及滲透增強劑。盡管已經(jīng)關(guān)于其具體方式描述了本發(fā)明，不過本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，多種等價方式可以取代本文所述的指定要素，而不背離如下權(quán)利要求所述的本發(fā)明范圍和精神。權(quán)利要求1、誘導止痛的方法，包含對患者給以止痛誘導量的組合物，該組合物包含選自式I和式II之一的化合物和其藥學上可接受的鹽式I式II其中式I和II包括所有可能的幾何異構(gòu)形式、外消旋形式、非對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式，其中R1選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烯基、芳基和氮雜芳族基團；R2選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，R2還可以選自O(shè)＝或HN＝；R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基；R4選自(C1-C6)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基；R5是芳基或氮雜芳族基團，并且可以包括與R1連接的鍵，得到共軛的環(huán)系。2、權(quán)利要求1的方法，其中W選自由芳基和氮雜芳族基團組成的組，各自具有l(wèi)-5個取代基，取代基獨立地選自由氫、(d-Ce)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C2-Ce)烯基、芳基、芳基-(d-C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲醜胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙?；⒓柞；⒈郊柞；⑹杷岣?、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙好u基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲?；㈦寤?、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組.3、權(quán)利要求l的方法，其中Rs選自由芳基和氮雜芳族基團組成的組，各自具有l(wèi)-5個取代基，取代基獨立地選自由氫、(C廣Ce)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C2-Ce)烯基、芳基、芳基-(d-C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(d-C》烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙酰基、甲?；⒈郊柞；?、硫酸根、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙疏基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組。4、權(quán)利要求l的方法，其中RS是甲基或乙基。5、權(quán)利要求l的方法，其中所述化合物選自下組:<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>6、權(quán)利要求l的方法，其中所述止痛誘導量的組合物足以阻滯煙堿受體，從而誘導止痛。7、制止濫用性物質(zhì)濫用的方法，包含對患者給以濫用制止量的組合物，該組合物包含選自式I和式II之一的化合物和其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中式i和n包括所有可能的幾何異構(gòu)形式、外消旋形式、非對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式，其中R'選自H、(d-Ce)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基-(d-Ce)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烯基、芳基和氮雜芳族基團；R2選自氫、(C廣Ce)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，R2還可以選自0=或HN=;R3選自氫、(d-Cs)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C2-Cs)烯基、芳基和芳基-(C廣Ce)烷基；R4選自(d-C6)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基；Rs是芳基或氮雜芳族基團，并且可以包括與Ri連接的鍵，得到共軛的環(huán)系。8、權(quán)利要求7的方法，其中W選自由芳基和氮雜芳族基團組成的組，各自具有1-5個取代基，取代基獨立地選自由氫、(d-Ce)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-Ce)烯基、芳基、芳基-(C廣C。烷基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙酰基、甲?；?、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙疏基、氟、氯，溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲?；㈦寤?、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組。9、權(quán)利要求7的方法，其中Rs選自由芳基和氮雜芳族基閉組成的組，各自具有l(wèi)-5個取代基，取代基獨立地選自由氫、(d-Ce)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C2-Ce)烯基、芳基、芳基-(C「C6)烷基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基，氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N,N-二甲氨基甲基、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙?；?、甲?；?、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、鞋基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲?；㈦寤?、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組。10、權(quán)利要求7的方法，其中W是甲基或乙基。11、權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物選自下組:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>12、權(quán)利要求7的方法，其中所述選自式I和式II之一的化合物和藥學上可接受的鹽的量足以阻滯煙堿受體，從而制止濫用性物質(zhì)的濫用。13、選自由式I和式II組成的組的化合物和其藥學上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式II其中式i和n包括所有可能的幾何異構(gòu)形式、外消旋形式、非對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式，其中W選自H、(C廣Ce)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C廣Ce)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基-(d-C》烯基、芳基和氮雜芳族基團；W選自氬、(C廣C6)烷基、(C2-Ce)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，R2還可以選自0=或HN=;W選自氫、(C廣Ce)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-Ce)烯基、芳基和芳基-(d-Ce)烷基；尺4選自(G廣G6)坑基和(G3_G6)環(huán)坑基；和Rs是芳基或氮雜芳族基團，并且可以構(gòu)成與W連接的鍵，得到共軛的環(huán)系，除式II化合物外，其中RS-R^笨基，R2是乙基，R4是H,以及R3是H或CH3。14、權(quán)利要求13的化合物，其中W選自由芳基和氮雜芳族基團組成的組，各自具有1-5個取代基，取代基獨立地選自由氫、(d-Ce)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(d-Ce)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N,N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙酰基、甲?；?、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組。15、權(quán)利要求13的化合物，其中Rs選自由芳基和氮雜芳族基團組成的組，各自具有1-5個取代基，取代基獨立地選自由氫、(d-C6)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(C廣C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(C廣C》烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N,N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙?；⒈；⒓柞；?、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲疏基、乙發(fā)f基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組。16、權(quán)利要求13的化合物，其中RS是甲基或乙基。17、權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物選自下組:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>18、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述類似物是藥學上可接受的鹽的形式。19、權(quán)利要求18的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽是無機酸加成鹽、有機酸加成鹽、酸性氨基酸的鹽和水合物或其與醇和其他溶劑的溶劑化物。20、權(quán)利要求19的化合物，其中所述類似物是無機酸加成鹽，選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽組成的組。21、權(quán)利要求19的化合物，其中所述類似物是有機酸加成鹽，選自由乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、對-甲笨磺酸鹽、笨磺酸鹽和抗壞血酸鹽組成的組。22、權(quán)利要求19的化合物，其中所述類似物是酸性氨基酸的鹽，選自由天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽組成的組。23、藥物組合物，包含藥學上可接受的試劑；和選自式I和式II之一的化合物和其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中式I和II包括所有可能的幾何異構(gòu)形式、外消旋形式、非對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)形式，其中W選自H、(d-Ce)烷基、(C3-C》環(huán)烷基-(C廣Ce)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烯基、芳基和氮雜芳族基團；R2選自氫、(d-Ce)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，R2還可以選自0=或HN=;R3選自氫、(d-Cs)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C2-CJ烯基、芳基和芳基-(C-Ce)烷基；R4選自(d-C6)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基；Rs是芳基或氮雜芳族基團，并且可以構(gòu)成與W連接的鍵，得到共扼的環(huán)系；其中所述量足以誘導止痛和/或制止濫用性物質(zhì)的濫用。24、權(quán)利要求23的組合物，其中W選自由芳基和氮雜芳族基團組成的組，各自具有1-5個取代基，取代基獨立地選自由氫、(d-Cs)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(d-Ce)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲跣胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙?；?、丙?；⒓柞；?、苯甲?；?、硫酸根、甲基疏酸根、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙疏基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲?；㈦寤?、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組。25、權(quán)利要求23的組合物，其中Rs選自由芳基和氮雜芳族基團組成的組，各自具有1-5個取代基，取代基獨立地選自由.氫、(d-Ce)烷基、(C3-Ce)環(huán)烷基、(C2-Ce)烯基、芳基、芳基-(d-Ce)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(d-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙?；?、丙?；⒓柞；?、苯甲?；⒘蛩岣?、甲基疏酸根、鞋基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、巰基、甲硫基、乙硫基、丙疏基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲?；?、脲基、疊氮基、異氰酸根、硫代異氰酸根、羥基氨基和亞硝基組成的組，26、權(quán)利要求23的組合物，其中RS是甲基或乙基。27、權(quán)利要求23的組合物，其中所述化合物選自下組:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>28、根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述類似物是藥學上可接受的鹽的形式。29、權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的鹽是無機酸加成鹽、有機酸加成鹽、酸性氨棊酸的鹽和水合物或其與醇和其他溶劑的溶劑化物。30、權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所迷類似物是無機酸加成鹽，選自由鹽酸鹽、氳溴酸鹽、疏酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽組成的組。31、權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述類似物是有機酸加成鹽，選自由乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、鞋乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽組成的組.32、權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述類似物是酸性氨基酸的鹽，選自由天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽組成的組。全文摘要誘導止痛和/或抑制濫用性物質(zhì)濫用的方法包括d-美沙酮代謝產(chǎn)物或它們的結(jié)構(gòu)類似物的給藥。d-美沙酮代謝產(chǎn)物EMDP和EDDP和它們的結(jié)構(gòu)類似物可以被制成適合的藥物組合物，用于對患者給藥。本發(fā)明包括該方法本身、某些結(jié)構(gòu)類似物和按照該方法所使用的藥物組合物。文檔編號A61K31/444GK101675926SQ20091016831公開日2010年3月24日申請日期2002年8月29日優(yōu)先權(quán)日2001年8月29日發(fā)明者F·S·卡魯索,K·J·凱拉,P·克魯克斯,R·史密斯-卡里斯,校迎憲申請人:恩德制藥公司