專利名稱：新的雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的新雜環(huán)衍生物及其可藥用鹽。
發(fā)明的公開本發(fā)明涉及新的雜環(huán)衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及具有藥理活性的吡唑衍生物及其可藥用鹽、它們的制備方法、包括它們的藥物組合物以及它們的應用。
由此，本發(fā)明的一個目的是提供對體內(nèi)白細胞素-1(IL-1)的產(chǎn)生有強抑制作用并對腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生也有強抑制作用的新穎有用的吡唑衍生物及其可藥用鹽。
本發(fā)明的又一目的是提供這些吡唑衍生物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供包括所述吡唑衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發(fā)明再一目的是提供所述吡唑衍生物或其可藥用鹽用于預防和治療人和動物中由IL-1和TNF引起的疾病的藥物的用途，這些疾病包括慢性炎癥，特異性自身免疫疾病，器官損害誘發(fā)敗血癥等疾病。
本發(fā)明的目的吡唑衍生物是新的，可由下式(I)表示 其中，R1代表可帶有適當取代基的芳基或可帶有適當取代基的雜環(huán)基；R2代表可帶有適當取代基的芳基或可帶有適當取代基的雜環(huán)基；R3代表氫原子或?；籖4代表氫原子、低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、可帶有適當取代基的芳基(低級)烷基、芳基(低級)鏈烯基、橋連三環(huán)烷基、可帶有適當取代基的雜環(huán)基，?；蛳率交鶊F；和 (其中A代表低級亞烷基)R5代表氫或低級烷基。
本發(fā)明的目標化合物(I)可用下述方法制備。方法(1) 方法(2) 方法(3) 方法(4) 方法(5) 方法(6) 方法(7) 上述方法中，R1、R2、R3和R5定義同前，Ra4代表?；?，Rb4代表帶被保護羥基的?；?，Rc4代表帶羥基的?；?，Rd4代表帶被保護氨基的酰基，Re4代表帶氨基的酰基，Rf4代表帶離去基團的?；?，Rg4代表帶含氮雜環(huán)基的酰基，R6代表氫原子、C1-C5烷基，環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(C1-C5)烷基、可帶適當取代基的芳基或可帶適當取代基的芳(C1-C5)烷基；
式 基團代表低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、可帶有適當取代基的芳(低級)烷基、芳(低級)鏈烯基、橋連三環(huán)烷基、可能帶適當取代基的雜環(huán)基或下式基團； (其中A代表低級亞烷基) 代表陰離子，和 代表含氮雜環(huán)基。
起始化合物或其鹽可按下述方法制備。方法(A) 方法(B) 方法(C) 方法(D) 方法(E) 方法(F) 方法(G) 方法(H) 方法(I) (III)或它的一種鹽上述方法中，R1、R2、R5、 和 各自定義同前，R9和X3各自代表一個離去基團，X2代表鹵素，R10代表低級烷基，R11代表低級烷基或芳基，X4代表酸殘基。
目標化合物(1)適宜的可藥用鹽為常規(guī)無毒鹽，而且可能包括與堿成的鹽或酸加成鹽。例如與無機堿成的鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)和銨鹽與有機堿成的鹽，如有機胺鹽(如三乙銨鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇銨鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)；無機酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)與堿性或酸性氨基酸鹽成的鹽(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)。
在本說明書的前后敘述中，本發(fā)明者在包括在其范圍內(nèi)的各定義的適宜實例和示例詳述如下除非另作規(guī)定，“低級”一詞系指含有1至6個碳原子的基團。
除非另作規(guī)定，“高級”一詞系指含7至20個碳原子的基團。
“環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基”、“羧基(低級)烷基”、“被保護羧基(低級)烷基”和“芳(低級)烷基”中恰當?shù)摹暗图壨榛焙汀暗图壨榛糠帧笨砂ê?至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基及其他類似基團。
“芳(低級)鏈烯基”中恰當?shù)摹暗图夋溝┗糠帧笨砂ㄒ蚁┗?-(或2-)丙烯基、1-(或2-，或3-)丁烯基、1-(或2-，或3-、或4-)戊烯基、1-(或2-，或3-，或4-，或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-，或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-、或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-，或3-、或4-)甲基-1-(或2-，或3-)丁烯基、及其他類似基團，其中更優(yōu)選C2-C4鏈烯基。
“帶被保護氨基的酰基”中恰當?shù)摹氨槐Ｗo氨基”和“被保護氨基部分”可包括酰氨基或被常規(guī)保護基團取代的氨基，保護基例如可為含合適取代基的芳(低級)烷基(如芐基、三苯甲游基等)等。
“酰氨基”、“含被保護羥基的?；?、“含羥基酰基”、“含被保護氨基的?；薄ⅰ昂被孽；?、“帶一個離去基團的?；?、和“帶含氮雜環(huán)基團的?；敝星‘?shù)摹磅；焙汀磅；糠帧笨砂ò被柞；h(huán)(低級)烷基氨基甲?；?、脂肪族?；捅环Q為芳?；螂s環(huán)酰基的含芳香環(huán)或雜環(huán)的?；?。
上述?；倪m宜實例示例如下氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基；環(huán)(低級)烷基羰基(如環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基等)；脂族酰基，如低級或高級鏈烷酰基(如甲?；?、乙?；⒈；惗□；?、丁?；⑿挛祯；?-甲基丙?；?、戊酰基、2，2-二甲基丙?；?，3-二甲基丁?；?、2，2-二甲基丁?；⒓乎；?、庚?；?、辛?；?、壬?；?、癸酰基、十一烷酰基、十二烷?；?、十三烷酰基、十四烷?；⑹逋轷；?、十六烷?；?、十七烷?；?、十八烷酰基、十九烷?；投轷；?；低級或高級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基和庚氧羰基等)；低級烷氧乙醛酰基(如甲草?；⒁也蒗；?；低級或高級烷基磺?；?如甲基磺?；⒁一酋；?；低級或高級烷氧基磺酰基(如甲氧磺?；?、乙氧磺?；?或其他類似基團。
芳香族?；?，如芳?；?如苯甲?；?、甲苯?；洼刘；?；芳香(低級)鏈烷?；鵞如苯(低級)鏈烷酰基(如苯乙?；⒈奖；?、苯丁?；?、苯異丁?；?、苯戊酰基、苯己?；?、萘(低級)鏈烷?；?如萘乙?；⑤帘；?、萘丁?；?等]；芳(低級)鏈烯?；鵞如苯(低級)鏈烯?；?如苯丙烯?；?、苯丁烯?；⒈疆惗∠；?、苯戊烯酰基、苯己烯?；?、萘(低級)鏈烯?；?如萘丙烯?；?、萘丁烯?；?等]；芳香(低級)烷氧羰基[如苯基(低級)烷氧羰基(如芐氧羰基等)等]芳氧羰基(如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳硫基(低級)鏈烷?；鵞如苯硫基(低級)鏈烷?；?如苯硫乙酰基、苯硫丙?；?等]；芳氧基(低級)鏈烷酰基(如苯氧乙?；?、苯氧丙酰基等)；芳基氨基甲?；?如苯基氨基甲?；?；芳硫基氨基甲酰基(如苯硫基氨基甲?；?；芳基乙醛?；?如苯乙醛酰基、萘乙醛?；?；芳基磺酰基(如苯磺?；?甲苯磺?；?或其他類似基團。
雜環(huán)類?；?，如雜環(huán)酰基；雜環(huán)氨甲酰基；雜環(huán)(低級)鏈烷酰基(如雜環(huán)乙?；?、雜環(huán)丙?；?、雜環(huán)丁?；㈦s環(huán)戊?；㈦s環(huán)己?；?；雜環(huán)(低級)鏈烯基酰基(如雜環(huán)丙烯?；?、雜環(huán)丁烯酰基、雜環(huán)戊烯?；㈦s環(huán)己烯?；龋浑s環(huán)乙醛?；蚱渌愃苹鶊F。其中提到的“雜環(huán)?；?、“雜環(huán)氨基甲?；?、“雜環(huán)(低級)鏈烷酰基”、“雜環(huán)(低級)鏈烯?；焙汀半s環(huán)乙醛?；边@些詞中恰當?shù)摹半s環(huán)部分”具體指至少含一個如氧、硫、氮原子等雜原子的飽和或不飽和、單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團。
特別優(yōu)選的雜環(huán)基團可包括諸如含1至4個氮原子的不飽和3～8元(更優(yōu)選5或6元)單環(huán)雜環(huán)基團，例如呲咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)和四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等含1至4個氮原子的飽和3～8元(更優(yōu)選5或6元)單環(huán)雜環(huán)基團，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等含1至4個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，例如吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基和苯并三唑基等；、含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，例如噁唑基、異噁唑基和噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，例如嗎啉基和斯德酮基等；含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和多環(huán)雜環(huán)基團，如苯并噁唑基和苯并噁二唑基等；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)和二氫噻唑基等；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，如噻唑烷基等；含1至2個硫原子的不飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，如噻吩基、二氫二噻啉基、二氫二硫酮基等；含1至2個氧原子的飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，如四氫呋喃基和四氫吡喃基等；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，如苯并噻唑基和苯并噻二唑基等；含1個氧原子的不飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，如呋喃基等；含1至2個氧原子的螺環(huán)雜環(huán)基團，如二氧雜螺十一烷基(如1，5-二氧雜螺[5，5]十一烷基等)；含1個氧原子和1至2個硫原子的不飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，如二氫氧硫雜環(huán)己二烯基等；含1至2個硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，如苯并噻吩、苯并二噻啉基等；含1個氧原子和1至2個硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，如苯并氧硫雜環(huán)己二烯基等；前面所述的酰基部分可含有1至10個相同或不同的合適的取代基，如低級烷基(如甲基、乙基和丙基等)；低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基和丙氧基等)；低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)；低級烷基氨基(如甲氨基、乙氨基和丙氨基等)；一(或二、或三)鹵代(低級)烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-或2-氟乙基、1-或2-溴乙基、1-或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)；二(低級)烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基等)；環(huán)(低級)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)；環(huán)(低級)烯基(如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基等)；鹵素(如氟、氯、溴、碘)；氨基；前述帶保護基團的氨基；羥基；下述帶保護基團的羥基；氰基；硝基；羧基；下述帶保護基團的羧基；硫代基；芳基(如苯基、萘基等)；氨磺?；?；亞胺基；氧代基；氨基(低級)烷基(如氨甲基、氨乙基等)；氨基甲酰氧基；羥基(低級)烷基(如羥基甲基、1或2-羥基乙基、1或2或3-羥基丙基等)及其他類似基團。
“被保護羥基”和“含被保護羥基的酰基”中恰當?shù)摹傲u基保護基團”可包括前述?；?、含1個或多個合適取代基的苯基(低級)烷基(如芐基、4-甲氧基芐基、三苯甲游基等)、三取代甲硅烷基[如三取代(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)和四氫吡喃基之類的基團。
“芳基(低級)烷基”、“芳基(低級)鏈烯基”和“芳基(C1-C5)烷基”中恰當?shù)摹胺蓟焙汀胺蓟糠帧笨砂ū交洼粱然鶊F。
“含離去基團的?；敝星‘?shù)摹半x去基團”和“離去基團部分”可包括酸殘基等。
恰當?shù)摹八釟埢笨砂u素(氟、氯、溴和碘)、酰氧基[如磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基等)、低級鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)等]。
合適的“鹵素”可包括氟、氯、溴和碘。
“被保護羧基(低級)烷基”中恰當?shù)摹氨槐Ｗo羧基”和“被保護羧基部分”可包括酯化羧基及類似基團。所述酯的合適實例可為諸如低級烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯和己酯等)；低級鏈烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)；低級炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等)；低級烷氧(低級)烷基酯(如甲氧甲基酯、乙氧甲基酯、異丙氧基甲基酯、1-甲氧基乙基酯、1-乙氧基乙基酯等)；低級烷硫基(低級)烷基酯(如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、異丙硫基甲酯等)；一(或二、或三)鹵代-(低級)烷基酯(如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等)；低級鏈烷酰氧基(低級)烷基酯(如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、2-乙酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酯等)；環(huán)(低級)烷基酯(如環(huán)丙基酯、環(huán)戊基酯、環(huán)己基酯等)；低級烷氧基羰氧基(低級)烷基酯(如甲氧基羰氧基甲基酯、乙氧基羰氧基甲酯、丙氧基羰氧基甲酯、1-(或2-)[甲氧基羰氧基]乙酯、1-(或2-)[乙氧基羰氧基]乙酯、1-(或2-[丙氧基羰氧基]乙酯，1-(或2-)[異丙氧基羰氧基]乙酯等)；低級烷基磺?；?低級)烷基酯(如甲磺酰甲酯、2-甲磺酰基乙酯等)；低級烷氧基羰氧基(低級)烷基酯(如甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基甲酯、丙氧基羰氧基甲基酯、叔丁氧基羰氧基甲基酯、1-(或2-)甲氧基羰氧基乙基酯、1-(或2-)甲氧基羰氧基乙基酯、1-(或2-)乙氧基羰氧基乙基酯、1-(或2-)異丙氧基羰氧基乙基酯等)；苯并呋喃酮亞基(低級)烷基酯或(5-低級烷基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級)烷基酯[如(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等]；芳基(低級)烷基酯，例如可含一個或多個合適取代基的苯基(低級)烷基酯(如芐基酯、4-甲氧基芐基酯、4-硝基芐基酯、苯乙基酯、三苯甲游基酯、二苯甲基酯、二(甲氧苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基芐基酯、4-羥基-3，5-二極丁基芐基酯等)；可含一個或多個合適取代基的芳基酯，例如取代或非取代苯基酯(如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、三甲苯基酯、異丙苯基酯、4-氯苯基酯、4-甲氧基苯基酯等)；三(低級)烷基甲硅烷基酯和低級烷硫基酯(如甲硫基酯、乙硫基酯等)。
合適的“低級亞烷基”可包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞乙基和1，2-亞丙基之類的直鏈或支鏈基團。其中更優(yōu)選C1-C4亞烷基。
合適的“雜環(huán)基團”可參考前述例證。
合適的“橋連三環(huán)烷基”可包括三環(huán)丁基、三環(huán)戊基、三環(huán)己基、三環(huán)庚基、三環(huán)辛基、三環(huán)壬基、三環(huán)癸基(如金剛烷基等)、三環(huán)十一烷基及類似基團。
“環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基”和“環(huán)(低級)烷基-(C1-C5)烷基”中合適的“環(huán)(低級)烷基”和“環(huán)(低級)烷基部分”可包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及類似基團。
“環(huán)(低級)烷基-(C1-C5)烷基”和“芳(C1-C5)烷基”中合適的“C1-C5烷基”和“C1-C5烷基部分”可包括含1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基等類似基團。
“帶含氮雜環(huán)基團的?；敝泻线m的“含氮雜環(huán)基團”和“含氮雜環(huán)基團部分”可包括含1至4個氮原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)單環(huán)雜環(huán)基團，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、二氫吡啶基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)；含1至4個氮原子的飽和3至8元(優(yōu)選5或6元)單環(huán)雜環(huán)基、如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含1至4個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，例如吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基等；含1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，如嗎啉基等；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3～8元(5或6元更優(yōu)選)單環(huán)雜環(huán)基團，如噻唑烷基等；“可含合適取代基的雜環(huán)基團”中合適的取代基可能包括低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等)低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊烷基、己氧基等)；低級鏈烯基(如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等)；低級炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、3-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)；一(或二或三)鹵代(低級)烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)；鹵素(如氯、溴、氟、碘)；羧基、被保護羧基；羥基；被保護羥基；芳基(如苯基、萘基等)；芳基(低級)烷基，如苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基、苯丙基等)；羧基(低級)烷基；被保護羧基(低級)烷基；硝基；氨基；被保護氨基；二(低級)烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、乙基甲氨基、異丙基甲氨基、乙基丙基氨基等)；羥基(低級)烷基；被保護羥基(低級)烷基；前述酰基；氰基；巰基；低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基、異丙硫基、丁硫基等)和亞氨基等。
“可含合適取代基的芳基”、“可含合適取代基的芳基(低級)烷基”和“可含合適取代基的芳基(C1-C5)烷基”中合適的“取代基”可包括低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等)；低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊烷基、己氧基等)；低級鏈烯基(如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等)；低級炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、3-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)；一(或二或三)鹵代(低級)烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)；鹵素(如氯、溴、氟、碘)；羧基、被保護羧基；羥基；被保護羥基；芳基(如苯基、萘基等)；芳基(低級)烷基，如苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基、苯丙基等)；羧基(低級)烷基；被保護羧基(低級)烷基；硝基；氨基；被保護氨基；二(低級)烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、乙基甲氨基、異丙基甲氨基、乙基丙基氨基等)；羥基(低級)烷基；被保護羥基(低級)烷基；前述?；?；氰基；巰基；低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基、異丙硫基、丁硫基等)和亞氨基等。
下面詳細解釋目標和起始化合物的制備方法。方法(1)化合物(Ia)或其鹽可由化合物(II)或其鹽經(jīng)還原反應制得。
還原以常規(guī)方法進行，包括化學還原和催化還原。
適用于化學還原的還原劑為氫化物(如碘化氫、硫化氫、氫化鋁鋰、硼氫化鈉和氰基硼氫鈉等)；甲硼烷與四氫呋喃或二(低級)烷基硫醚(如二甲硫醚等)的混合物金屬(如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻、醋酸鉻等)與有機酸或無機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的混合物。
適用于催化還原的催化劑為常規(guī)催化劑，如鉑催化劑(如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如海綿鈀、膠態(tài)鈀、鈀黑、氧化鈀、炭載鈀、硫酸鋇載鈀、碳酸鈀載鈀等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、鐵催化劑(如還原鐵、阮內(nèi)銅、銻硫銅等)等。
還原反應通常在對反應無不利影響的普通溶劑中進行，如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。
另外，如果前述在化學還原中使用的酸為液體，那么它們也可用作溶劑。
反應溫度要求并不苛刻。通常情況下，從冷卻到保溫都能使反應完成。方法(2)化合物(Ic)或其鹽可由化合物(Ib)或其亞氨基活性衍生物或它們的鹽經(jīng)酰化反應制得。
適用于?；磻孽；瘎┛砂ㄊ絉4a-OH (XIX)(式中R4a代表?；?表示的化合物，或它的活性衍生物，或它們的鹽。
化合物(Ib)的合適亞氨基活性衍生物可包括由化合物(Ib)與如同N，O-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和N-三甲基甲硅烷基乙酰胺的甲硅烷化合物反應生成的甲硅烷基衍生物；由化合物(Ib)與三氯化磷或光氣反應生成的衍生物等。
化合物(XIX)的合適活性衍生物可包括酰鹵、酸酐、活性酯、異硫氰酸酯、異氰酸酯等化合物。適當?shù)睦佑絮Ｂ?；?；B氮；包括取代磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、鏈烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸和脂族羧酸(如新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)在內(nèi)的混合酸酐；芳香羧酸(如苯甲酸等)；對稱酸酐；由咪唑、4-取代咪唑、二甲吡唑、三唑或四唑活化的酰胺；活化的酯(如氰甲酯、甲氧基甲酯、二甲亞氨基甲酯[(CH3)2N+＝CH-]、乙烯基酯、炔丙酯、對-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺?；锦?、苯基偶氮苯酯、苯基硫酯、對-硝基苯基硫酯、對-甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等)；由N-羥基化合物(如N，N-二甲羥胺、1-羥基-2-(1H)吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑等)生成的酯；取代或非取代芳基異氰酸酯等。使用時，可根據(jù)化合物(XIX)的種類從中隨意選取適合的活性衍生物。
反應通?？稍谝环N普通溶劑中進行，如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其他對反應無不利影響的有機溶劑。而且這些溶劑也可與水混合使用。
當化合物(XIX)以游離酸或其鹽的形式參與反應時，反應最好在常規(guī)縮合劑存在下進行，例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺；N，N′-二異丙基碳化二亞胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；N，N′-羰基-雙(2-甲咪唑)；1，5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己亞胺；二苯基乙烯酮-N-環(huán)己亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；三烷基亞磷酸酯；異丙基多磷酸酯；磷酸氯氫化物(磷酰氯)；三氯化磷；亞硫酰氯草酰氯；三苯磷酸酯；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽2-乙基-5-(間-磺苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽；1-(對-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并二唑由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、亞磷酸氯氧化物等反應生成的所謂Vilsmeier試劑等。
反應可在無機堿或有機堿存在下進行，這些堿例如堿金屬(如鈉、鉀等)；堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)；堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)；堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉；碳酸鉀等)；三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺等)堿金屬氫化物(如氫化鈉等)；堿金屬(低級)醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)；吡啶；二甲基吡啶；甲基吡啶；二甲基氨基吡啶；N-(低級)烷基嗎啉；N，N-二(低級)烷基芐胺；N-(低級)烷基吡咯烷酮(如N-甲基-2-吡咯烷酮等)等。
反應可能在包括路易斯酸在內(nèi)的酸存在下進行。
合適的酸可包括有機酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、無機酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、鹵化鋅(如氯化鋅、溴化鋅等)等]。
當酸、堿和/或起始化合物處于液態(tài)時，它們也可作為溶劑使用。
反應溫度要求并不苛刻，通常情況下，從冷卻到溫熱都能使反應完成。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，本發(fā)明包括在反應過程中R3上的氫轉(zhuǎn)化為?；那闆r。方法(3)化合物(Ie)或其鹽可通過還原反應由化合物(Id)或其鹽制得。
還原反應可采用與前述方法(1)相近的方法完成，因此反應所用試劑和反應條件(如溶劑、溫度等)可參考方法(1)。方法(4)化合物(If)或其鹽可通過還原反應由化合物(III)或其鹽制得。
此還原反應可采用與前述方法(1)相似的方法完成，因此反應所用試劑和反應條件(如溶劑、反應溫度等)可參考方法(1)。方法(5)化合物(Ih)或其鹽可通過羥基保護基團的消去反應由化合物(Ig)或其鹽制得。
適用于此消去反應的方法可包括水解、還原等常規(guī)手段。(i)關(guān)于水解水解最好在堿或包括路易斯酸在內(nèi)的酸的存在下進行。
合適的堿可包括無機堿和有機堿，例如堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)、這些金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯等類似化合物。
合適的酸可包括有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。
使用諸如三鹵代乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)之類的路易斯酸進行的消去反應最好在陽離子捕獲劑(如苯甲醚、苯酚等)存在下進行。
反應通常在普通溶劑中進行，如水、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或其他對反應無不利影響的有機溶劑。
上述溶劑中，親水溶劑可與水混合使用。
反應溫度要求并不苛刻，一般情況下，從冷卻到溫熱都能使反應完成。(ii).對于還原還原以常規(guī)方法進行，包括化學還原和催化還原。
適用于化學還原的還原劑為氫化物(如碘化氫、硫化氫、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫鈉等)和金屬(如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻、醋酸鉻等)與有機酸或無機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的混合物。
適用于催化還原的催化劑為常規(guī)催化劑，如鉑催化劑(如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如海綿鈀、膠態(tài)鈀、鈀黑、氧化鈀、炭載鈀、硫酸鋇載鈀、碳酸鈀載鈀等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、和鐵催化劑(如還原鐵等)等。
還原反應通常在對反應無不利影響的普通溶劑中進行，如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、氯化乙烯、氯仿、二噁烷或這些溶劑的混合物。
另外，如果前述在化學還原中使用的酸為液態(tài)，那么它們也可作溶劑使用。
還原反應對反應溫度要求并不苛刻。通常情況下，從冷卻到溫熱都能使反應完成。方法(6)化合物(Ij)或其鹽可通過氨基保護基團的消去反應由化合物(Ii)或其鹽制得。
此反應可采用與前述方法(5)類似的方法完成，因此反應所用試劑和反應條件(如溶劑、反應溫度等)可參考方法(5)。方法(7)使化合物(Ik)或其鹽與化合物(IV)或其鹽反應可制得化合物(Il)或其鹽。
反應通常在普通溶劑中進行，如水、醇類(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、二噁烷、乙醚或其他對反應無不利影響的溶劑。這些溶劑也可與水混合使用。
反應溫度要求并不苛刻，通常從冷卻到溫熱都能使反應完成。
反應通常在無機堿或有機堿存在下進行。這些堿包括堿金屬(如鈉、鉀等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿金屬(低級)醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)、吡啶、二甲吡啶、甲基吡啶、二甲氨吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺、N，N-二(低級)烷基苯胺等。
當堿和/或起始化合物處于液態(tài)時，它們也可作溶劑使用。方法(A)使化合物(V)或其鹽與化合物(VI)或其鹽、反應可制得化合物(VII)或其鹽。
此反應可采用制備方法2中公開的方法或與此相近的方法完成。方法(B)使化合物(VII)或其鹽與化合物(VIII)或其鹽反應可制得化合物(IX)或其鹽。
此反應可采用制備方法3中公開的方法或與此相似的方法完成。方法(C)化合物(X)或其鹽可通過O-N鍵的裂解反應由化合物(IX)或其鹽制得。
此反應可采用制備方法4中公開的方法或與此相近的方法完成。方法(D)-①化合物(XI)或其鹽可通過鹵化反應由化合物(X)或其鹽制得。
通常選用常規(guī)的鹵化劑進行鹵化反應。這些鹵化劑例如鹵素(如氯、溴等)、三鹵化磷(如三溴化磷、三氯化磷等)、五鹵化磷(五氯化磷、五溴化磷等)、氯氧化磷(如三氯磷酰、氯磷酰等)、亞磺酰鹵(如亞磺酰氯、亞磺酰溴等)、草酰鹵(如草酰氯、草酰溴等)。
反應通常在溶劑中進行，如水、醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇等)苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、乙醚或其它對反應無不利影響的溶劑。
反應溫度要求并不苛刻，通常從冷卻到溫熱都能使反應完成。方法(D)-②使化合物(XI)或其鹽與化合物(XII)或其鹽反應可制得化合物(XIII)或其鹽。
反應通常在普通溶劑中進行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、乙醚或其他對反應無不利影響的溶劑。
反應溫度要求并不苛刻，通常從溫熱到加熱都能使反應完成。方法(E)使化合物(XIV)或其鹽與化合物(XV)或其鹽反應可制得化合物(X)或其鹽。
反應通常在普通溶劑中進行，如水、醇類(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、二噁烷、乙醚或其他對反應后不利影響的溶劑。這些溶劑也可與水混合使用。
反應溫度要求并不苛刻，通常從溫熱到加熱都能使反應完成。
反應通常在無機堿或有機堿存在下進行。這些堿包括堿金屬(如鈉、鉀等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿金屬(低級)醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)、吡啶、二甲吡啶、甲基吡啶、二甲氨吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺、N，N-二(低級)烷基苯胺等。
當堿和/或起始化合物處于液態(tài)時，它們也可作溶劑使用。方法(F)使化合物(X)或其鹽與化合物(XII)或其鹽反應可制得化合物(XIII)或其鹽。
反應通常在普通溶劑中進行，如苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、二噁烷、乙醚或其他對反應無不利影響的溶劑。
反應溫度要求并不苛刻，通常從溫熱到加熱都能使反應完成。
反應通常在包括路易斯酸在內(nèi)的酸存在下進行。
合適的酸可包括有機酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、無機酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、鹵化鋅(如氯化鋅、溴化鋅等)等]。
當酸和/或起始化合物處于液態(tài)時，它們也可作為溶劑使用。方法(G)化合物(XVI)或其鹽可通過重氮化反應由化合物(XIII)或其鹽制得。
反應通常采用常規(guī)的重氮化試劑進行。這些重氮化試劑例如堿金屬亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉等)與無機酸(如鹽酸、氫溴酸等)的混合物、異戊基亞硝酸酯與有機酸(如乙酸、苯甲酸等)的混合物等。
反應通常在普通溶劑中進行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、乙醚或其他對反應無不利影響的溶劑。
反應溫度要求并不苛刻，一般在冷卻條件下進行。方法(H)使化合物(XVI)或其鹽與化合物(XVII)或其鹽反應可制得化合物(IIa)或其鹽。
反應通常在普通溶劑中進行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、乙醚或其他對反應無不利影響的溶劑。
反應溫度要求并不苛刻，通常從冷卻到溫熱都能使反應完成。方法(I)使化合物(Ib)或其鹽與化合物(XVIII)或其鹽反應可制得化合物(III)或其鹽。
反應通常在普通溶劑中進行，如水、醇類(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、二噁烷、乙醚或其他對反應后不利影響的溶劑。這些溶劑也可與水混合使用。
反應溫度要求并不苛刻，通常從冷卻到溫熱都能使反應完成。
反應可能在包括路易斯酸在內(nèi)的酸存在下進行。
合適的酸可包括有機酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、無機酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、鹵化鋅(如氯化鋅、溴化鋅等)等]。
當酸和/或起起化合物處于液態(tài)時，它們也可作為溶劑使用。
合適的“陰離子”可包括此反應所用化合物衍生出的陰離子，如酸殘基[如鹵素(如氟、氯、溴、碘)等]、OH-及其他類似物。
在方法(1)-(7)和(A)-(I)中，起始化合物和目標化合物的適宜鹽類可參考化合物(I)中的鹽類。
本發(fā)明的新型吡唑衍生物及其可藥用鹽對體內(nèi)白細胞素-1(IL-1)的產(chǎn)生有強的抑制活性，還對腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生也有強的抑制活性，因此可用作體內(nèi)白細胞素(IL-1)生成抑制劑和腫瘤壞死因子(TNF)生成抑制劑。
因此，這種新型吡唑衍生物(I)及其可藥用鹽可用于預防和治療由IL-1和TNF介導的疾病，例如慢性炎癥(如風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等)；骨質(zhì)疏松；移植排異；哮喘；內(nèi)毒休克、特異性自身免疫疾病[如關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、自身免疫性血液疾病(如溶血性貧血癥、再生障礙性貧血癥、單純紅細胞性貧血癥、特發(fā)性血小板減少癥等)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨癥、硬皮癥、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、牛皮癬、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性腸炎疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅思氏病等)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯氏痛、類肉瘤病、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬變、幼年起病型糖尿病(I型糖尿病)、菜特爾氏綜合癥、非傳染性葡萄膜炎、自身免疫性角膜炎(春季卡他性角膜結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎等)、肺間質(zhì)纖維化、關(guān)節(jié)病型牛皮癬、腎小球性腎性{如腎病綜合癥(如特發(fā)性腎病綜合癥、最小變化腎病等)等}等]；癌惡病質(zhì)；愛滋病惡病質(zhì)及其它類似疾病。
下面給出具有代表性的吡唑衍生物(I)的藥理測試數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的吡唑衍生物(I)及其可藥用鹽的藥用性。
下列測試中提到的“實施例16-(5)”和“實施例18-(2)”各自代表實施例16-(5)和實施例18-(2)中所制得的化合物。(a)對體內(nèi)白細胞素-1(LI-1)產(chǎn)生的抑制活性1.測試方法在不含適當稀釋的測試化合物或含有適當稀釋的測試化合物條件下，將凈化后的人體末梢血液單核白細胞用脂多糖細菌(1μg/104細胞)激活2天，激活環(huán)境為溫度37℃，潮濕5％CO2氣氛。培養(yǎng)物上清液用LI-1 ELISA測定法檢測。
測試化合物溶于無水DMSO(二甲亞砜)制成10mM儲備液，再用血清RPMI1640稀釋。
IL-1含量采用一種夾層技術(shù)(Sandwich technique)由商用ELISA儀(ohtsuka assay，Japan)定量測定。1I-1β的檢測靈敏度為20pg/ml。
導致50％抑制作用的抑制濃度(IC50)由劑量-響應數(shù)據(jù)的回歸分析計算得到。
2.測試結(jié)果

(b)對腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的抑制活性1.測試方法。
另外，銳鈦礦型TiO2和丙烯酸樹脂的比重差是3，但已證實在這種程度差值條件下，構(gòu)成光催化劑層的TiO2顆粒不被埋在粘結(jié)劑層中，也具有良好的抗菌性。
實施例5在100×100×5的氧化鋁基材表面上，用噴涂法形成由比重隨各實例不同的玻璃料等構(gòu)成的粘結(jié)劑層后，干燥，然后用噴涂法涂布15％TiO2溶膠水溶液，形成膜厚0.8μm的TiO2層，接著，在輥底式爐中以750℃氣氛溫度，將層疊了粘結(jié)劑層和TiO2層的基材加熱焙燒，然后冷卻固化，得到多功能材料。
在以下的表5中表示上述多功能材料隨焙燒溫度的變化，抗菌性、耐磨性的變化。(表5)基材＝氧化鋁板(100×100×5)、光催化劑＝TiO2

關(guān)于抗菌性試驗，No.17-20都得到+++的良好結(jié)果。在各試樣中，焙燒溫度比軟化劑軟化溫度高30℃以上，300℃以下可人的年齡、體重和身體狀況或給藥方法相應增加或減少。
目標化合物(I)的優(yōu)選實施方案如下R1代表可含1至3個(1個或2個更優(yōu)選)合適取代基的苯基；更優(yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選1個選自下列基團取代基的苯基低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、?；?、氰基、巰基、低級烷硫基和亞氨基；最優(yōu)選鹵代苯基或者代表可含1至3個(1個或2個更優(yōu)選)合適取代基的吡啶基；更優(yōu)選含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選1個選自下列基團取代基的吡啶基低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、?；?、氰基、巰基、低級烷硫基和亞氨基；最優(yōu)選吡啶基；R2代表可含1至3個(1個或2個更優(yōu)選)合適取代基的苯基更優(yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選1個選自下列基團取代基的苯基低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、?；?、氰基、巰基、低級烷硫基和亞氨基；最優(yōu)選鹵代苯基；或者代表可含1至3個(1個或2個更優(yōu)選)合適取代基的吡啶基；更優(yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選1個選自下列基團取代基的吡啶基低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、?；?、氰基、巰基、低級烷硫基和亞氨基最優(yōu)選吡啶基最優(yōu)選吡啶基、鹵代吡啶基或低級烷氧基吡啶基R3代表氫或低級鏈烷?；?。
R4代表氫原子低級烷基環(huán)(低級)烷基環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基；羧基(低級)烷基；酯化羧基(低級)烷基[更優(yōu)選低級烷氧基羰基(低級)烷基]可含1至3個(更優(yōu)選1個或2個)合適取代基的苯(低級)烷基，更優(yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個選自下列基團取代基的苯(低級)烷基鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基和二(低級)烷基氨基；最優(yōu)選單(或二)鹵代苯(低級)烷基或者金鋼烷基；苯基(低級)鏈烯基；四氫吡喃基、哌啶基或二氧雜螺十一烷基，其中每個基團都可含1至3個(更優(yōu)選1或2個)選自低級烷基和?；娜〈?；更優(yōu)選各自可含1或2個選自低級烷基和低級鏈烷?；娜〈乃臍溥拎?、哌啶基或二氧雜螺十一烷基；最優(yōu)選四氫吡喃基、低級烷基哌啶基、低級鏈烷?；哙せ蚨?低級)烷基二氧雜螺十一烷基；2，3-二氫化茚基；可含1至3個(更優(yōu)選1或2個)合適取代基的低級鏈烷?；鼉?yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選1個選自下列基團的取代基的低級鏈烷?；然?、被保護的羧基、低級烷氧基、鹵素、被保護的氨基、氨基、羥基、被保護的羥基和二(低級)烷基氨基；最優(yōu)選可含有1個選自下述基團的取代基的低級鏈烷?；然?、酯化羧基、低級烷氧基、鹵素、低級烷氧羰基氨基、低級鏈烷酰氨基、氨基、羥基、酰氧基(更優(yōu)選低級鏈烷酰氧基或環(huán)(低級)烷基羰氧基)和二(低級)烷基氨基；低級烷氧羰基；低級烷氧乙醛?；?；低級烷基磺酰基；環(huán)(低級)烷基羰基；可含1至3個(更優(yōu)選1或2個)合適取代基的芳?；?，更優(yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個選自下列基團取代基的苯甲?；鶈?或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、被保護的羧基和羥基，最優(yōu)選可含1或2個選自下述基團的取代基的苯甲?；u(低級)烷基、鹵素、酰氧基(更優(yōu)選低級鏈烷酰氧基)和羥基；可含1至3個(更優(yōu)選1或2個)合適取代基的芳(低級)鏈烷?；?，更優(yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個選自下列基團的取代基的苯(低級)鏈烷?；图壨檠趸⒎蓟?、鹵素和單(或二或三)鹵代(低級)烷基，最優(yōu)選可含1或2個選自下列基團取代基的苯(低級)鏈烷?；图壨檠趸⒈交?、鹵素和三鹵代(低級)烷基芳(低級)鏈烯酰基[更優(yōu)選苯(低級)鏈烯?；鵠；芳硫基(低級)鏈烷?；?更優(yōu)選苯硫基(低級)鏈烷酰基)；芳基氨基甲?；?更優(yōu)選苯基氨基甲?；?芳基-硫代氨基甲酰基(更優(yōu)選苯基-硫代氨基甲?；?；可含1至3個(更優(yōu)選1或2個)合適取代基的芳基乙醛?；?，更優(yōu)選可含1至3個，尤其優(yōu)選1或2個，最優(yōu)選1個選自下列基團的取代基的苯基乙醛?；鶈?或二或三)鹵代(低級)烷基和低級烷氧基，最優(yōu)選可含1個選自下列基團的取代基的苯基乙醛?；u代(低級)烷基和低級烷氧基；可含1個或2個合適取代基的氨基甲?；〈x自低級烷基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基(更優(yōu)選酰氧基(低級)烷基)、低級烷氧基和環(huán)(低級)烷基；雜環(huán)羰基(更優(yōu)選嗎啉基羰基)；雜環(huán)(低級)鏈烷?；?更優(yōu)選吲哚基(低級)鏈烷酰基或嗎啉基(低級)鏈烷?；?；或雜環(huán)氨基甲酰基(更優(yōu)選哌啶基氨基甲?；?；和R5代表氫或低級烷基。
下面提供一些制備例和實施例進一步詳細說明本發(fā)明。制備(1)在冰冷卻下將1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰四氫呋喃溶液(1.61)滴加至4-甲基吡啶(74.4g)和4-氟苯甲酸乙酯(134.4g)的無水四氫呋喃溶液(600ml)中，室溫攪拌反應30分鐘。向反應混合物中加入己烷(2.21)并收集分離出的固體，用己烷洗滌后干燥。隨后將所得固體溶于3N鹽酸(800ml)并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，收集分離出的固體，用水洗滌后干燥，得到1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)乙-1-酮(148g)。
熔點93-94℃NMR(CDCl3，δ)4.28(2H，s)，7.09-7.25(4H，m)，8.01(1H，d，J＝5Hz)，8.06(1H，d，J＝5Hz)，8.60(2H，d，J＝6Hz)制備2在氮氣保護下使1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)乙-1-酮(5.12g)和N，N-二甲基甲酰氨二甲縮醛(16ml)的混合物于100℃攪拌反應3小時。真空濃縮冷卻的反應混合物，所得殘留物用異丙醚結(jié)晶制得3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(6.15g)。
NMR(CDCl3，δ)2.82(6H，s)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝6Hz)，7.35-7.55(3H，m)，8.48(2H，br)制備3將3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(6.15g)和鹽酸羥氨(4.75g)的混合物在無水乙醇(40ml)中回流20分鐘。真空濃縮冷卻后的混合物，所得殘留物溶解于稀鹽酸中，然后用飽和碳酸氫鈉溶液處理。過濾收集沉淀，用水洗滌后干燥得到5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)異噁唑(5.35g)。
熔點95-97℃NMR(CDCl3，δ)7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝6Hz)，7.61(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.46(1H，s)，8.67(2H，d，J＝6Hz)制備4將5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)異噁唑(5.35g)和1N氫氧化鈉水溶液(500ml)混合制得的懸浮液在60℃下攪拌反應1小時。冷卻反應溶液并用濃鹽酸將其pH值調(diào)至6，收集分離出的固體，用水洗滌并干燥得到3-(4-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(5.27g)。
熔點222-225℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.11(2H，t，J＝9Hz)，7.77(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，7.82(2H，d，J＝6Hz)，8.21(2H，d，J＝6Hz)制備5將3-(4-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(240mg)的三氯磷酰(3ml)溶液在100℃下攪拌反應15分鐘，然后減壓蒸發(fā)。向殘留物中加入甲苯并真空濃縮。所得殘留物溶解于乙醇(2ml)并加入單水合肼(150mg)，回流3小時后冷卻。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醇和二氯甲烷(2∶8)的混合物萃取分離出的油。萃取液用水洗滌、干燥并真空濃縮。殘留物用甲醇結(jié)晶制得5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(110mg)。
熔點＞250℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.232H，d，J＝6Hz)，7.33(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.42(2H，d，J＝6Hz)制備6在氮氣保護下將鈉(2.48g)溶于無水乙醇(37ml)。在此溶液中加入4-氟苯基乙腈(11.65g)和乙基異煙酸酯(16.41ml)，回流3小時。將反應混合物冷卻后倒入水中，在減壓下蒸去其中的乙醇。所得水溶液用乙醚洗滌并用稀鹽酸中和。收集分離出的固體，用水洗滌后干燥得到2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙腈(16.43g)。
熔點230-232℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝6Hz)，7.84(2H，dd，J＝5Hz and9Hz)，8.69(2H，d，J＝6Hz)制備7將2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙腈(10g)、單水合肼(2.4ml)和乙酸(5.2ml)于無水苯(100ml)中的混合液回流反應4小時。反應混合物冷卻后用3N鹽酸(80ml×3)萃取。在減壓下濃縮萃取物至100ml體積并用氨水中和。收集分離出的固體，用水洗滌后干燥得到5-氨基-4-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑(2.02g)。
熔點116-118℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.25(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，7.38(2H，d，J＝6Hz)，8.46(2H，d，J＝6Hz)制備8在冰冷卻下，將溶于水(0.12ml)和亞硝酸鈉(28mg)加至溶于水(0.4ml)的5-氨基-4-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑(100mg)和濃鹽酸(0.2ml)混合物中。所得混合物攪拌反應30分鐘后向其中加入冷二氯甲烷(5ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)和溶于二氯甲烷(2ml)的1-(三苯基亞正膦基)-2-丙酮(126mg)，在10℃攪拌反應2小時。分離出的有機層干燥在真空下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離純化并用二異丙醚結(jié)晶，最后制得8-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(41mg)。
熔點202.5-204.0℃NMR(CDCl3，δ)2.91(3H，s)，7.18(2H，t，J＝9Hz)，7.62(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，7.68(2H，d，J＝6Hz)，8.70(2H，d，J＝6Hz)，8.79(1H，s)制備9采用與制備方法8相似的方法制得以下化合物。
(1). 8-(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c]-[1，2，4]三嗪熔點180-182℃NMR(CDCl3，δ)7.20(2H，t，J＝9Hz)，7.55-7.70(4H，m)，8.59(1H，d，J＝5Hz)，8.70(2H，d，J＝6Hz)，8.90(1H，d，J＝5Hz)(2). 7-(4-氟苯基)-4-甲基-8-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c]-[1，2，4]三嗪熔點220-223℃(分解)NMR(CDCl3，δ)2.90(3H，s)，7.17(2H，t，J＝9Hz)，7.60-7.75(4H，m)，8.67(2H，d，J＝6Hz)，8.81(1H，m)(3). 7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c]-[1，2，4]三嗪
NMR(CDCl3，δ)7.18(2H，t，J＝9Hz)，7.60-7.75(4H，m)，8.59(1H，d，J＝4Hz)，8.68(2H，d，J＝6Hz)，8.93(1H，d，J＝4Hz)制備10采用與制備1相似的方法可制得以下化合物。
(1). 2-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮熔點99-130℃NMR(CDCl3，δ)4.28(2H，s)，7.11-7.22(3H，m)，7.27(1H，s)，8.03(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.37(1H，d，J＝6Hz)(2). 2-(2-溴吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮熔點100℃-104℃NMR(CDCl3，δ)4.25(2H，s)，7.14-7.24(3H，m)，7.40(1H，s)，8.02(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.35(1H，d，J＝6Hz)制備11采用與制備2和3相似的方法可制得以下化合物。
(1). 4-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)異噁唑熔點94-96℃NMR(CDCl3，δ)7.17(2H，t，J＝9Hz)，7.22(1H，d，J＝6Hz)，7.36(1H，s)，7.62(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，8.41(1H，d，J＝6Hz)，8.43(1H，s)
(2). 4-(2-溴吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)異噁唑熔點136-138℃NMR(CDCl3，δ)7.28(2H，t，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，7.63(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，8.39(1H，d，J＝6Hz)，8.44(1H，s)制備12采用與制備方案4和6相似的方法中可制得以下化合物。
(1). 2-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈熔點204-206℃(分解)NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.72(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.78-7.90(2H，m)，8.08(1H，m)(2). 2-(2-溴吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈熔點217-219℃(分解)NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.73(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.79-7.90(2H，m)，8.23(1H，m)制備13采用與制備5和7相似的方法可制得以下化合物。
(1). 5-氨基-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)吡唑熔點213-216℃
NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.03-7.14(3H，m)，7.29-7.38(3H，m)，8.23(1H，d，J＝6Hz)(2). 5-氨基-4-(2-溴吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)吡唑熔點213-215℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.01-7.14(3H，m)，7.28-7.47(3H，m)，8.24(1H，d，J＝6Hz)制備14采用與制備8相似的方法可制得以下化合物。
(1). 8-(2-氯吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點＞250℃NMR(DMSO-d6，δ)7.40(2H，t，J＝9Hz)，7.58(1H，d，J＝6Hz)，7.70(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.80(1H，s)，8.49(1H，d，J＝6Hz)，9.20(1H，d，J＝5Hz)，9.40(1H，d，J＝5Hz)(2). 8-(2-溴吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點258℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)7.42(2H，t，J＝9Hz)，7.58(1H，d，J＝6Hz)，7.71(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.80(1H，s)，8.50(1H，d，J＝6Hz)，9.20(1H，d，J＝5Hz)，9.43(1H，d，J＝5Hz)(3). 7-(4-氟苯基)-8-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點240-242℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.42(1H，s)，7.57(1H，d，J＝6Hz)，7.69(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.24(1H，d，J＝6Hz)，8.78(1H，d，J＝4Hz)，9.01(1H，d，J＝4Hz)制備15在7-(4-氟苯基)-8-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(350mg)的甲醇(2ml)懸浮液中滴入濃硫酸(0.32ml)?；旌衔锘亓?小時后冷卻并倒入冷水中。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和所得水溶液并用二氯甲烷萃取分離出的油。萃取液用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離純化，用甲醇結(jié)晶純化油后得到7-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(220mg)。
熔點223-225℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.99(3H，s)，7.10-7.25(4H，m)，7.69(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.21(1H，d，J＝6Hz)，8.68(1H，d，J＝4Hz)，8.93(1H，d，J＝4Hz)實施例1在7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(2.2g)的甲醇(20ml)懸浮液中加入氰基硼氫化鈉(480mg)。用1N鹽酸保持混合物pH值在2至3范圍內(nèi)2小時，如此再重復三次使還原反應徹底完成。然后真空濃縮混合物并將殘留物溶于2N鹽酸中。使混合物在80℃下攪拌反應30分鐘并冷卻。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和所得溶液。收集分離出的固體，用水和乙醇洗滌干燥后制得7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(2.06g)。
熔點233-235℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ，3.37(2H，t，J＝6Hz)，4.17(2H，t，J＝6Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.30-7.50(4H，m)，8.24(2H，d，J＝6Hz)實施例2采用與實施例1相似的方法可制得以下化合物。
(1). 7-(4-氟苯基)-4-甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點219-221℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.60(3H，d，J＝7Hz)，3.05(1H，dd，J＝6Hz and 14Hz)，3.38(1H，dd，J＝4Hz and 14Hz)，4.33(1H，m)，7.06(2H，t，J＝gHz)，7.12(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.37(2H，d，J＝6Hz)(2). 8-(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點＞250℃NMR(CDCl3，δ)3.38(2H，q，J＝6Hz)，3.60(1H，m)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，5.47(1H，d，J＝5Hz)，7.06(2H，t，J＝gHz)，7.19(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.35(2H，d，J＝6Hz)，8.49(2H，d，J＝6Hz)實施例3在冰冷卻下將醋酸酐(75mg)加入溶于乙酸(2ml)的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(207mg)溶液中，在室溫下攪拌反應1小時并真空濃縮。殘留物溶于水(3ml)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和所得溶液。分離出的油用二氯甲烷萃取，萃取液真空干燥濃縮。殘留物用乙酸乙酯結(jié)晶后得到2-乙酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(195mg)。
熔點216-218℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)2.28(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.42(2H，d，J＝6Hz)實施例4采用與實施例3相近的方法可制得以下化合物。
(1). 2-乙?；?8-(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點115-120℃NMR(CDCl3，δ2.28(3H，s)，4.14(2H，t，J＝6Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，6.08(1H，s)，7.09(2H，t，J＝9Hz)，7.23(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.35(2H，d，J＝6Hz)，8.49(2H，d，J＝6Hz)(2). 7-(4-氟苯基)-2-甲?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點233-235℃NMR(CDCl3，δ)4.10-4.20(2H，m)，4.25-4.40(2H，m)，6.50(1H，br s)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.15
(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.45(2H，d，J＝6Hz)，8.55(1H，s)實施例5在溶于無水二氯甲烷的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(101mg)和三乙胺(101mg)混合物中加入醋酸酐(54mg)，在室溫下攪拌反應4小時，然后在混合物中加入甲醇(1ml)?；旌衔锓胖?0分鐘后真空濃縮。剩余物用硅膠柱色譜分離精制。第一個餾分真空濃縮后用二乙醚和正庚烷混合物結(jié)晶制得1，2-二乙酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(22mg)。
熔點162-164℃NMR(CDCl3，δ)2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，3.40(1H，m)，4.20-4.45(2H，m)，5.07(1H，dd，J＝6Hz and14Hz)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝6Hz)，7.33(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.58(2H，d，J＝6Hz)第二個餾分真空濃縮后用乙酸乙酯結(jié)晶制得2-乙酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(101mg)。
熔點216-218℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)2.28(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.42(2H，d，J＝6Hz)實施例6使7-(4-氟苯基)-4-甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪按與實施例5相近的方法反應可制得以下二種化合物。
2-乙酰基-7-(4-氟苯基)-4-甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪。
熔點247-249℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.60(3H，d，J＝7Hz)，2.30(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝6Hz and 13Hz)，4.10(1H，dd，J＝5Hz and13Hz)，4.46(1H，m)，7.06(2H，t，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.42(2H，d，J＝6Hz)1，2-二乙?；?7-(4-氟苯基)-4-甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪。
熔點193-194℃NMR(CDCl3，δ)1.71(3H，d，J＝7Hz)，2.12(3H，s)，2.31(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝11Hz and 13Hz)，4.43(1H，m)，5.0 5(1H，dd，J＝6Hz and 13Hz)，7.00(2H，t，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝6H5z)，7.35(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.58(2H，d，J＝6Hz)實施例7在氮氣保護和冰冷卻下，將溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)的乙酰氧基乙酰氯(60mg，0.441mmol)加至溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5ml)的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(100mg，0.339mmol)和吡啶(54mg，0.678mmol)混合物中。攪拌反應30分鐘后反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后真空濃縮。剩余物用硅膠柱色譜分離精制(洗脫劑二氯甲烷/甲醇；100/1～20/1)，所得無定形產(chǎn)物用二異丙醚結(jié)晶得到2-乙酰氧基乙酰-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(76mg)。
熔點121℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.10(3H，s)，3.95-4.05(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.90(2H，s)，7.15-7.30(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，8.45(2H，d，J＝6Hz)，8.70(1H，s)實施例8采用與實施例7相似的方法可制得以下幾種化合物。
(1). 7-(4-氟苯基)-2-甲磺酰基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點133-135℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.16(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，4.33(2H，t，J＝6Hz)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.30-7.45(4H，m)，8.40(2H，d，J＝6Hz)(2). 7-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫呲唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點215-216℃NMR(DMSO-d6，δ)3.65(3H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.10-4.25(2H，m)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.20(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，
8.45(2H，d，J＝6Hz)，8.55(1H，s)(3). 7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點207-209℃NMR(DMSO-d6，δ)4.10-4.40(4H，m)，6.75-6.90(2H，m)，7.10-7.45(4H，m)，7.75-7.85(4H，m)，8.20-8.35(2H，m)(4). 2-內(nèi)桂?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點228-230℃NMR(CDCl3，δ)4.25-4.40(4H，m)，6.25(1H，br s)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝6Hz)，7.30-7.60(8H，m)，7.80(1H，d，J＝15Hz)，8.55(2H，d，J＝6Hz)(5). 2-苯甲?；?7-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點141℃(分解)NMR(CDCl3，δ)4.20-4.40(4H，m)，6.8 5-7.10(4H，m)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.45-7.65(5H，m)，8.30-8.45(2H，m)(6). 2-[4-(乙酰氧基)苯甲?；鵠-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點148℃(分解)NMR(CDCl3，δ)2.35(3H，s)，4.25-4.40(4H，m)，6.90-7.10(4H，m)，7.20(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，8.40(2H，d，J＝6Hz)(7). 2-(3-羧基丙?；?-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點214-215℃NMR(DMSO-d6，δ)2.45(2H，t，J＝6Hz)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，4.02(2H，t，J＝5Hz)，4.15(2H，t，J＝5Hz)，7.10-7.30(4H，m)，7.40(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.49(2H，d，J＝6Hz)，8.70(1H，s)(8). 2-氯乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3，δ)4.15-4.25(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.40(2H，s)，6.45(1H，s)，7.00(2H，t，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)(9). 7-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點219℃(分解)NMR(CDCl3，δ)3.45(3H，s)，4.10-4.25(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.40(2H，s)，6.45(1H，brs)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)
(10). 7-(4-氟苯基)-2-新戊?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點248-250℃NMR(CDCl3，δ)1.30(9H，s)，4.10-4.20(2H，m)，4.22-4.32(2H，m)，6.28(1H，br s)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)(11). 2-環(huán)己基羰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點209-211℃NMR(CDCl3，δ)1.20-1.60(6H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.95-3.10(1H，m)，4.10-4.30(4H，m)，6.15(1H，br s)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)(12). 2-環(huán)己基羰氧基乙酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點178-181℃NMR(CDCl3，δ)1.20-1.83(8H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.35-2.52(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.24-4.35(2H，m)，5.00(2H，s)，6.54(1H，s)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)(13). 2-環(huán)丙基羰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點192-194℃NMR(CDCl3，δ)0.80-1.15(4H，m)，2.52(1H，m)，4.10-4.35(4H，m)，6.52(1H，s)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.49(2H，d，J＝6Hz)(14). 2-(3，3-二甲基丁?；?-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點120℃(分解)NMR(CDCl3，δ)1.03(9H，s)，2.60(2H，s)，4.14-4.30(4H，m)，6.08(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)(15). 7-(4-氟苯基)-2-異丙氧基羰基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點170-172℃NMR(CDC13，δ)1.32(6H，d，J＝6Hz)，4.10(2H，t，J＝5Hz)，4.25(2H，t，J＝5Hz)，5.01(1H，quint，J＝6Hz)，6.60(1H，br s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，8.51(2H，d，J＝6Hz)(16). 2-(3-氯-2，2-二甲基丙?；?-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點188-189℃
NMR(CDCl3，δ)1.20(6H，s)，3.20(2H，s)，4.14(2H，t，J＝5.5Hz)，4.32(2H，t，J＝5.5Hz)，7.00(2H，t，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.58(2H，d，J＝6Hz)(17). 2-(2，2-二甲基丁?；?-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點204℃(分解)NMR(CDCl3，δ)0.79(3H，t，J＝9Hz)，1.27(6H，s)，1.70(2H，q，J＝9Hz)，4.12-4.21(2H，m)，4.24-4.33(2H，m)，6.20(1H，br s)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.52(2H，d，J＝6Hz)(18). 2-乙草酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點174-176℃NMR (CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，4.25-4.45(4H，m)，6.9 5-7.15(4H，m)，7.39(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.37(2H，d，J＝6Hz)(19). 7-(4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)乙醛酰基]-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點170-179℃(分解)
NMR(CDCl3，+CD3OD，δ)3.80(3H，s)，4.30-4.40(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，7.07-7.19(3H，m)，7.25-7.40(7H，m)，8.22(2H，d，J＝6Hz)(20). 2-乙酰氧基乙酰基-8-(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點231-232℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)2.18(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，4.92(2H，s)，7.09(2H，t，J＝9Hz)，7.21(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，7.36(2H，d，J＝6Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)實施例9將7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(118mg)和異氰酸乙酯(30mg)混合物溶于二氯甲烷(2ml)后在室溫下攪拌反應1小時?；旌衔镎婵諠饪s后將殘留物用乙酸乙酯結(jié)晶得到2-乙基氨基甲?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(120mg)。
熔點235-240℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.12(3H，t，J＝7Hz)，3.25(2H，q，J＝7Hz)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.47(2H，d，J＝6Hz)實施例10采用與實施例9相似的方法可制得以下化合物。
(1). 7-(4-氟苯基)-2-[苯基(硫代氨基甲?；?]-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點197-200℃NMR(CDCl3，δ)4.40(2H，t，J＝6Hz)，4.83(2H，t，J＝6Hz)，7.06(2H，t，J＝9Hz)，7.15-7.50(10H，m)，8.48(2H，d，J＝6Hz)，9.20(1H，s)(2). 7-(4-氟苯基)-2-苯基氨基甲?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點180-182℃NMR(CDCl3，δ)4.17(2H，t，J＝6Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，6.95-7.10(3H，m)，7.15-7.45(9H，m)，8.12(1H，s)，8.51(2H，d，J＝6Hz)(3). 2-氨基甲酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點141-145℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)4.06(2H，t，J＝6Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.43(2H，d，J＝6Hz)實施例11在室溫下將溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(74mg)和N，N′-二琥珀酰亞氨基碳酸酯(77mg)混合物攪拌反應1小時?；旌衔镏屑尤攵野?0.13ml)后在室溫下攪拌反應3小時。將反應混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取分離出的油。萃取液用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。剩余物用乙酸乙酯結(jié)晶制得2-二乙基氨基甲?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(80mg)。
熔點223-226℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.01(6H，t，J＝7Hz)，3.27(4H，q，J＝7Hz)，3.84(2H，t，J＝6Hz)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.40(2H，d，J＝6Hz)實施例12采用與實施例11相似的方法可制得以下化合物。
(1). 7-(4-氟苯基)-2-嗎啉代羰基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點232-234℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.5 2(4H，t，J＝6Hz)，3.63(4H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，7.06(2H，t，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.41(2H，d，J＝6Hz)(2). 2-雙(2-羥乙基)氨基甲?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點118-121℃
NMR(CDCl3∶CD3OD＝1∶1，δ)3.50(4H，t，J＝6Hz)，3.62(4H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，t，J＝6Hz)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝6Hz)，7.38(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.49(2H，d，J＝6Hz)(3). 2-環(huán)己基氨基甲酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點181-183℃NMR(CDCl3，δ)1.00-1.50(4H.m)，1.50-1.80(4H，m)，1.80-2.00(2H，m)，3.60(1H，m)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，5.91(1H，d，J＝8Hz)，6.10(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.53(2H，d，J＝6Hz)(4). 7-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)氨基甲?；?8-(吡啶-4-基)-1,2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點140-141℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.39(2H，m)，1.65(4H，m)，2.70(4H，t，J＝5Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.38(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.47(2H，d，J＝6Hz)(5). 7-(4-氟苯基)-2-甲氧基氨基甲?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點209-210℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.73(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，7.07(2H，t，
J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.42(2H，d，J＝6Hz)(6). 7-(4-氟苯基)-2-(2-羥乙基氨基甲?；?-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2,4]三嗪熔點139-140℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.13(2H，m)，3.38(2H，m)，3.85(2H，t，J＝6Hz)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，4.65(1H，t，J＝5Hz)，6.85(1H，t，J＝5Hz)，7.20(2H，t，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝5Hz)，7.37(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.47(2H，d，J＝5Hz)，8.50(1H，s)實施例13將3-吲哚基乙酸(57mg，0.325mmol)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳化二亞胺(50mg，0.325mmol)和1-羥基苯并三唑(44mg，0.325mmol)的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml)后在室溫下攪拌1小時，然后加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(80mg，0.271mmol)。攪拌2小時后用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取，有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物用乙酸乙酯結(jié)晶純化得到7-(4-氟苯基)-2-(3-吲哚基乙?；?-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(87mg)。
熔點212-214℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)4.02-4.13(4H，m)，4.18-4.27(2H，m)，6.96-7.24(7H，m)，7.32-7.42(3H，m)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，8.37(2H，d，J＝6Hz)實施例14采用與實施例13相近的方法可制得下述化合物。
(1). 2-叔丁氧基羰基氨基乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3，δ)1.45(9H，s)，4.10-4.20(2H，m)，4.20-4.35(4H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.70(1H，br s)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.35(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，8.45(2H，d，J＝6Hz)(2). 7-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-2-甲基丙?；?-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點114-116℃NMR(CDCl3，δ)1.50(6H，s)，3.28(3H，s)，4.20-4.36(3H，m)，4.64-4.83(1H，m)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，d，J＝6.9Hz)，8.50-8.56(3H，m)(3). 7-(4-氟苯基)-2-[(R)-(甲氧基)(苯基)乙酰基]-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點213-215℃NMR(CDCl3，δ)3.34(3H，s)，3.70-3.88(1H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.45-4.58(1H，m)，5.77(1H，s)，5.88(1H，s)，6.98-7.08(4H，m)，7.27-7.33
(5H，m)，7.38(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.56(2H，d，J＝6Hz)(4). 2-[(聯(lián)苯-4-基)乙?；鵠-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點153℃NMR(CDCl3，δ)3.98(2H，s)，4.12-4.20(2H，m)，4.20-4.32(2H，m)，6.04(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝6Hz)，7.23-7.57(11H，m)，8.50(2H，d，J＝6Hz)(5). 2-[(2，6-二氯苯基)乙?；鵠-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點＞250℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)4.15-4.24(2H，m)，4.24-4.37(4H，m)，7.06(2H，t，J＝9Hz)，7.10-7.33(5H，m)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)(6). 2-(N，N-二甲基氨基乙?；?-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪二鹽酸化物熔點＞250℃NMR(DMSO-d6，δ)2.82(6H，s)，4.10(2H，t，J＝5Hz)，4.25(2H，t，J＝5Hz)，4.40(2H，s)，7.30(2H，t，J＝9Hz)，7.47(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，
7.79(2H，d，J＝6Hz)，8.70(2H，d，J＝6Hz)，10.12(1H，s)(7). 7-(4-氟苯基)--2-(苯硫基乙?；?-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物熔點235-238℃NMR(DMSO-d6，δ)3.95-4.20(6H，m)，7.10-7.40(7H，m)，7.49(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.69(2H，d，J＝6Hz)，8.68(2H，d，J＝6Hz)，9.69(1H，s)(8). 7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰基]吡唑并-[5，1-c][1，2，4]三嗪的鹽酸化物熔點254℃(分解)NMR(CDCl3+CD3OD，δ)4.0 5(2H，s)，4.17-4.39(4H，m)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.24-7.42(6H，m)，7.6 2-7.74(2H，m)，8.32-8.50(2H，m)(9). 2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪的鹽酸化物NMR(CDCl3，δ)3.73(6H，s)，3.96(2H，s)，4.18-4.26(4H，m)，6.62(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.37(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，7.70-7.77(2H，m)，8.10-8.20(2H，m)，9.60(1H，br s)(10). 2-(乙酰氨基乙酰基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪的鹽酸化物熔點239-243℃NMR(DMSO-d6，δ)1.87(3H，s)，4.01(2H，t，J＝5Hz)，4.12(2H，d，J＝6Hz)，4.20(2H，t，J＝5Hz)，7.30(2H，t，J＝9Hz)，7.48(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，7.69(2H，d，J＝6Hz)，8.11(1H，t，J＝6Hz)，8.70(2H，d，J＝6Hz)，9.64(1H，s)實施例15將甲硼烷-四氫呋喃復合物(1.0M四氫呋喃溶液，1ml)滴入2-乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(59mg)的四氫呋喃溶液中。溶液在室溫下攪拌5小時后滴入1N鹽酸(3ml)，在80℃下繼續(xù)攪拌20分鐘，蒸去四氫呋喃。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和所得水溶液并用二氯甲烷萃取分離出的油。萃取液在真空下干燥并濃縮。剩余物用硅膠柱色譜分離純化后用乙酸乙酯結(jié)晶得到2-乙基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(30ml)。
熔點144-145℃NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.88(2H，q，J＝7Hz)，3.37(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，6.02(1H，s)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.40(2H，d，J＝6Hz)實施例16采用與實施例15相似的方法可制得下述化合物。
(1).2-(3，4-二氯苯基)甲基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點188-191℃NMR(CDCl3，δ)3.40(2H，t，J＝6Hz)，3.93(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，5.68(1H，s)，6.99(2H，d，J＝6Hz)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.55(4H，m)，8.41(2H，d，J＝6Hz)(2). 7-(4-氟苯基)-2-異丁基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點159-162℃NMR(CDCl3，δ)0.98(6H，d，J＝7Hz)，1.94(1H，quint，J＝7Hz)，2.58(2H，d，J＝7Hz)，3.32(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，5.58(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.47(2H，d，J＝6Hz)(3). 2-環(huán)丙基甲基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點137-139℃NMR(CDCl3，δ)0.29(2H，m)，0.56(2H，m)，0.98(1H，m)，2.71(2H，d，J＝7Hz)，3.42(2H，t，J＝6Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，5.95(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)
(4). 2-(3，3-二甲基丁基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點185℃(分解)NMR(CDCl3，δ)0.94(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)(5). 7-(4-氟苯基)-2-新戊基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點174℃(分解)NMR(CDCl3，δ)1.00(9H，s)，2.59(2H，s)，3.30(2H，t，J＝5Hz)，4.25(2H，t，J＝5Hz)，5.70(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.46(2H，d，J＝6Hz)(6). 2-環(huán)己基甲基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點120-135℃(分解)NMR(CDCl3，δ)0.84-1.05(2H，m)，1.13-1.40(4H，m)，1.54-1.90(5H，m)，2.60(2H，d，J＝8Hz)，3.29(2H，t，J＝6Hz)，4.24(2H，t，J＝6Hz)，5.56(1H，s)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.47(2H，d，J＝6Hz)
(7). 2-(2，2-二甲基丁基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點148-151℃(分解)NMR(CDCl3，δ)0.83(3H，t，J＝8Hz)，0.94(6H，s)，1.36(2H，q，J＝8Hz)，2.59(2H，s)，3.28(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，5.67(1H，s)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.46(2H，d，J＝6Hz)實施例17在冰冷卻下將丙酮(0.1ml)加至溶于甲醇(1ml)的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(89mg)和氰基硼氫化鈉(63mg)混合物中。用1N鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH值穩(wěn)定在3至4之間，在4℃下攪拌反應30分鐘。隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和所得溶液并將其倒入冷水中。分離出的油用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物用乙醚結(jié)晶得到7-(4-氟苯基)-2-異丙基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(75mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.20(6H，d，J＝7Hz)，3.09(1H，m)，3.42(2H，t，J＝6Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，5.62(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)實施例18采用與實施例17相似的方法可制得以下化合物。
(1). 2-(金剛烷-2-基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點224℃(分解)NMR(CDCl3，δ)1.47-2.18(14H，m)，2.90(1H，m)，3.44(2H，t，J＝6Hz)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，5.63(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝6Hz)，7.44(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)(2). 2-環(huán)己基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3，δ)1.10-1.40(4H，m)，1.55-2.10(6H，m)，2.73(1H，m)，3.45(2H，t，J＝6Hz)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，5.67(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)(3). 7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-2-(四氫吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3，δ)1.50-1.80(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.98(1H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，5.70(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)
(4). 2-(1-乙?；哙?4-基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3，δ)1.52(2H，m)，1.99(2H，m)，2.11(3H，s)，2.78(1H，m)，2.98(1H，m)，3.15(1H，m)，3.47(2H，t，J＝6Hz)，3.85(1H，m)，4.22(2H，t，J＝6Hz)，4.51(1H，m)，5.69(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.47(2H，d，J＝6Hz)(5). 7-(4-氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.50-1.75(2H，m)，1.90-2.15(4H，m)，2.30(3H，s)，2.65-3.00(3H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝6Hz)，7.39(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.38(2H，d，J＝6Hz)(6). 7-(4-氟苯基)-2-(1-甲氧基羰基乙基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點132-134℃NMR(CDCl3，δ)1.50(3H，d，J＝7Hz)，3.27-3.58(2H，m)，3.78(3H，s)，3.82(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.40(2H，m)，6.04(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)
(7). 7-(4-氟苯基)-2-(1，2-二氫化茚-2-基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點232℃(分解)NMR(CDCl3，δ)2.99-3.26(4H，m)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.90(1H，t，J＝8Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，5.68(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝6Hz)，7.15-7.25(4H，m)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)(8). 2-[(E)-肉桂基]-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點178-183℃NMR(CDCl3，δ)3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，d，J＝6Hz)，4.27(2H，t，J＝6Hz)，5.80(1H，br s)，6.27(1H，td，J＝6Hz and 15Hz)，6.60(1H，d，J＝15Hz)，6.98-7.09(4H，m)，7.27-7.36(5H，m)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.40(2H，d，J＝6Hz)(9). 2-(3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5，5]十一烷-9-基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5,1-c][1，2，4]三嗪熔點186℃(分解)NMR(CDCl3，δ)0.98(6H，s)，1.44-1.76(4H，m)，1.85-1.98(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.78-2.91(1H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.52(4H，d，J＝4Hz)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，5.60(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.46(2H，d，J＝6Hz)實施例19將溶于乙醇(1.5ml)的2-乙酰氧基乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(75mg，0.190mmol)和氫氧化鈉水溶液(1N，0.38ml，0.380mmol)混合物在室溫下攪拌30分鐘?；旌衔锉伙柡吐然@水溶液稀釋后用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鈉干燥后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇；50/1～10/1)，所得無定形產(chǎn)物用二異丙醚結(jié)晶后得到7-(4-氟苯基)-2-羥基乙?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(20mg)。
熔點133℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.95-4.05(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.25(2H，d，J＝6Hz)，4.75(1H，t，J＝6Hz)，7.15(2H，d，J＝6Hz)，7.25(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)，8.55(1H，s)實施例20將溶于甲醇(1.3ml)的2-(4-乙酰氧基苯甲?；?-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(65mg，0.142mmol)和碳酸鉀(20mg，0.142mmol)混合物在室溫下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液將混合物pH值調(diào)至6后加入乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后真空濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇；30/1～20/1)，所得無定形產(chǎn)物用二異丙醚結(jié)晶后得到7-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯甲?；?-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(37mg)。
熔點222℃(分解)NMR(CDCl3+CD3OD，δ)4.20-4.40(4H，m)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.35(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，8.30(2H，d，J＝6Hz)實施例21將2-叔丁氧基羰基氨基乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(50mg)溶于三氟乙酸(0.5ml)中，在室溫下攪拌30分鐘后真空濃縮。殘留物溶于水制成溶液并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用二氯甲烷和乙醇(7∶3)混合物萃取分離出的油，萃取液經(jīng)水洗、干燥和真空濃縮后用乙酸乙酯從殘留物中結(jié)晶出2-氨基乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(30mg)。
熔點208-211℃NMR(DMSO-d6，δ)3.50(2H，s)，4.01(2H，t，J＝6Hz)，4.16(2H，t，J＝6Hz)，7.19(2H，d，J＝6Hz)，7.22(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.49(2H，d，J＝6Hz)實施例22將溶于1，2-二氯乙烷(2ml)的2-氯乙酰基-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(80mg，0.215mmol)、嗎啉(37mg，0.430mmol)和三乙胺(22mg，0.215mmol)混合物在室溫下攪拌24小時?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷稀釋后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫液乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇20/1)后用異丙醚從所得油中結(jié)晶出7-(4-氟苯基)-2-嗎啉代乙酰基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(50mg)。
NMR(CDCl3，δ)2.50(4H，t，J＝4.5Hz)，3.35(2H，s)，3.65(4H，t，J＝4.5Hz)，4.20(2H，d，J＝6Hz)，4.30(2H，d，J＝6Hz)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.95(1H，br s)，8.50(2H，d，J＝6Hz)實施例23在氮氣保護和冰冷卻下，將苯乙酰氯(65mg)加至溶于N-甲基-1-吡咯烷酮(2ml)的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(118mg)和吡啶(64mg)的混合物中。在4℃下攪拌1小時后將反應混合物倒入冷水中。用乙酸乙酯萃取分離的油，萃取液經(jīng)鹽水洗滌、干燥和真空濃縮后將殘留物通過硅膠柱色譜純化，所得油溶于10％鹽酸甲醇(1ml)。生成的透明溶液在真空下濃縮后，用乙酸乙酯從殘留物中結(jié)晶出7-(4-氟苯基)-2-苯乙?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物(130mg)。
熔點208-212℃NMR(DMSO-d6，δ)3.87(2H，s)，4.07(2H，t，J＝5Hz)，4.18(2H，t，J＝5Hz)，7.00-7.20(5H，m)，7.29(2H，t，J＝9Hz)，7.43(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.66(2H，d，J＝6Hz)，8.71(2H，d，J＝6Hz)，9.63(1H，s)實施例24采用與實施例23相似的方法可制得以下化合物。
(1). 7-(4-氟苯基)-2-戊?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物熔點175℃(分解)NMR(CD3Cl，δ)0.90(3H，t，J＝6Hz)，1.25-1.45(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.55(2H，t，J＝6Hz)，4.10-4.30(4H，m)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.80-7.90(2H，m)，8.10-8.25(2H，m)，9.60(1H，br s)(2). 7-(4-氟苯基)-2-異丁酰-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物NMR(CDCl3，δ)1.15(6H，d，J＝7Hz)，3.20-3.40(1H，m)，4.15-4.30(4H，m)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.80-7.90(2H，m)，8.15-8.30(2H，m)，9.50(1H，br s)(3). 2-(3，4-二氯苯甲酰基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物NMR(DMSO-d6，δ)4.22(2H，t，J＝6Hz)，4.33(2H，t，J＝6Hz)，7.29(2H，t，J＝9Hz)，7.40-7.60(4H，m)，7.70(2H，m)，7.94(1H，s)，8.63(2H，d，J＝6Hz)，9.99(1H，s)(4). 7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物熔點182-191℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)4.24(2H，t，J＝6Hz)，4.49(2H，t.
J＝6Hz)，7.16(2H，d，J＝7Hz)，7.26(2H，t，J＝9Hz)，7.30-7.45(4H，m)，7.50-7.65(3H，m)，8.57(2H，d，J＝7Hz)，9.77(1H，s)(5). 7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-2-(4-三氟甲基苯基)乙醛?；?吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物熔點260-265℃(分解)NMR(CDCl3＋CD3OD，δ)4.32-4.50(4H，m)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.30-7.43(4H，m)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，8.22(2H，d，J＝6Hz)實施例25室溫下將溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)的乙酰氯(19mg，0.239mmol)加至溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.2ml)的7-(4-氟苯基)-2-異丁基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(70mg，0.199mmol)和吡啶(31mg，0.398mmol)的混合物中。反應混合物攪拌1小時后加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離出有機相，用水、鹽水洗滌后再用硫酸鈉干燥。將蒸去溶劑后的殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇∶100/1～40/1)。含目標化合物的餾分經(jīng)真空濃縮后用異丙醚結(jié)晶得到1-乙?；?7-(4-氟苯基)-2-異丁基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(57.0mg)。
熔點194-197℃(分解)NMR(CDCl3，δ)1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.12(3H，d，J＝6Hz)，1.90(1H，m)，2.25(3H，s)，2.57-2.69(1H，m)，2.75-2.86(1H，m)，3.43-3.70(2H，m)，4.13-4.24(1H，m)，4.33-4.50(1H，m)，6.95-7.05(4H，m)，7.34(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.50(2H，d，J＝6Hz)實施例26采用與實施例1相似的方法制得以下化合物。
(1). 8-(2-氯吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點219-221℃NMR(CDCl3，δ)3.48(2H，q，J＝5Hz)，3.68(1H，q，J＝5Hz)，4.20(2H，t，J＝5Hz)，5.65(1H，d，J＝5Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.06(2H，t，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，8.20(1H，d，J＝6Hz)(2). 8-(2-溴吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點212-216℃NMR(CDCl3，δ)3.32-3.44(2H，m)，3.68(1H，m)，4.20(2H，t，J＝5Hz)，5.67(1H，br s)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.21(1H，d，J＝6Hz)(3). 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點205-209℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.35(2H，t，J＝6Hz)，3.89(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6Hz)，6.60(1H，s)，6.68(1H，d，J＝6Hz)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.42(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.98(1H，d，J＝6Hz)(4). 7-(4-氟苯基)-8-(2-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點230-232℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.37(2H，t，J＝6Hz)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，6.77(1H，s)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.02(1H，d，J＝6Hz)實施例27采用與實施例3、7和13相似的方法制得以下化合物。
(1). 2-乙?；?8-(2-氯吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點208-209℃NMR(CDCl3，δ)2.34(3H，s)，4.13-4.20(2H，m)，4.20-4.31(2H，m)，6.30(1H，br s)，7.00-7.11(3H，m)，7.24(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and9Hz)，8.23(1H，d，J＝6Hz)(2).8-(2-氯吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛酰基-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪
NMR(CDCl3，δ)4.30(2H，t，J＝5Hz)，4.45(2H，t，J＝5Hz)，6.54-6.60(2H，m)，6.67(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.30(2H，m)，7.53(2H，t，J＝9Hz)，7.68(1H，t，J＝9Hz)，7.89-7.95(3H，m)(3). 2-乙酰基-8-(2-溴吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點210-211℃NMR(CDCl3，δ)2.35(3H，s)，4.12-4.32(4H，m)，6.30(1H，br s)，7.00-7.12(3H，m)，7.23(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.24(1H，d，J＝6Hz)(4). 8-(2-溴吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛?；?1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3，δ)4.30(2H，t，J＝5Hz)，4.45(2H，t，J＝5Hz)，6.53-6.61(2H，m)，6.68(1H，s)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.53(2H，t，J＝9Hz)，7.66(1H，t，J＝9Hz)，7.88-7.97(3H，m)(5). 7-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙醛?；鵠-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點231-245℃(分解)NMR(CDCl3，δ)3.48(3H，s)，4.24(2H，t，J＝6Hz)，4.43(2H，t，J＝6Hz)，6.48(2H，d，J＝6Hz)，6.77(1H，s)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，t，J＝9Hz)，7.15(1H，dt，J＝2Hz and 9Hz)，7.32(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.57(1H，dt，J＝2Hz and9Hz)，8.06-8.13(3H，m)
(6).2-乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點148-150℃NM-R(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)2.28(3H，s)，3.91(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，6.67(1H，s)，6.72(1H，d，J＝6Hz)，7.06(2H，t，J＝9Hz)，7.41(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，8.02(1H，d，J＝6Hz)(7). 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-苯基乙醛?；?1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點129-133℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.81(3H，s)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，4.42(2H，t，J＝6Hz)，6.20(1H，s)，6.28(1H，d，J＝6Hz)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.32(2H，dd，J＝6Hz and 9Hz)，7.46(2H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，7.75-7.85(3H，m)(8). 2-乙酰基-7-(4-氟苯基)-8-(2-氟吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點204-206℃NMR(CDCl3CD3OD＝9∶1，δ)∶2.28(3H，s)，4.14(2H，t，J＝6Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，7.02(1H，d，J＝6Hz)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，7.04(2H，dd，J＝6Hzand 9Hz)，8.05(1H，d，J＝6Hz)(9). 7-(4-氟苯基)-8-(2-氟吡啶-4-基)-2-苯基乙醛酰基-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點238-240℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)4.28(2H，t，J＝6Hz)，4.43(2H，t，J＝6Hz)，6.35(1H，s)，6.60(1H，d，J＝6Hz)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.48(2H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.75-7.90(3H，m)(10). 2-乙?；?7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物熔點262-270℃(分解)NMR(CHCl3，δ)2.29(3H，s)，4.11-4，27(4H，m)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.80(2H，d，J＝6Hz)，8.49(2H，d，J＝6Hz)，9.57(1H，brs)(11). 7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪熔點240.5-242.0℃NMR(CDCl3∶CD2OD＝9∶1，δ)4.27(2H，t，J＝6Hz)，4.45(2H，t，J＝6Hz)，6.70(2H，d，J＝6Hz)，7.01(2H，t，J＝9Hz)，7.30(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，7.47(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，8.18(2H，d，J＝6Hz)實施例28在7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛酰基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪(2.778g)和乙醇(14ml)與乙酸乙酯(10ml)混合物組成的懸浮液中加入濃硫酸(0.67g)。向生成的透明溶液中加入乙酸乙酯(30ml)并在室溫下攪拌4小時。收集分離出的固體，用乙腈水溶液結(jié)晶后得到7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪硫酸化物(2.7g)。
熔點155-157℃NMR(DMSO-d6，δ)4.25(2H，m)，4.49(2H，m)，7.12(2H，d，J＝7Hz)，7.15-7.50(6H，m)，7.50-7.70(3H，m)，8.56(2H，d，J＝7Hz)，9.43(1H，s)
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其可藥用鹽 其中，R1代表可帶有適當取代基的芳基或可帶有適當取代基的雜環(huán)基；R2代表可帶有適當取代基的芳基或可帶有適當取代基的雜環(huán)基；R3代表氫原子或酰基；R4代表氫原子、低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、可帶有適當取代基的芳基(低級)烷基、芳基(低級)鏈烯基、橋連三環(huán)烷基、可帶有適當取代基的雜環(huán)基，酰基或下式基團；和 (其中A代表低級亞烷基)R5代表氫或低級烷基。
2.按議利要求1的化合物，其中R1代表可含1至3個合適取代基的苯基或可含1至3個合適取代基的吡啶基；R2代表可含1至3個合適取代基的苯基或可含1至3個合適取代基的吡啶基；R3代表氫或低級鏈烷酰基R4代表氫原子；低級烷基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基；羧基(低級)烷基；酯化羧基(低級)烷基；可含1至3個合適取代基的苯基(低級)烷基；金剛烷基；苯基(低級)鏈烯基；各自可含1至3個選自低級烷基和?；娜〈乃臍溥拎?、哌啶基或二氧雜螺十一烷基2，3-二氫化茚基可含1至3個合適取代基的低級鏈烷?；?；低級烷氧基羰基；低級烷氧基乙醛?；坏图壨榛酋；h(huán)(低級)烷基羰基；可含1至3個合適取代基的芳?；珊?至3個合適取代基的芳(低級)鏈烷?；环?低級)鏈烯?；?；芳硫(低級)鏈烷?；?；芳基氨基甲?；?；芳硫基氨基甲?；?；可含1至3個合適取代基的芳基乙醛酰基可含1或2個下列合適取代基的氨基甲?；图壨榛?、羥基(低級)烷基、被保護羥基(低級)烷基、低級烷氧基和環(huán)(低級)烷基；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)(低級)鏈烷?；?；或雜環(huán)基氨基甲酰基。
3.按權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表可含1至3個合適取代基的苯基，取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、?；⑶杌?、巰基、低級烷硫基和亞氨基；或可含1至3個取代基的吡啶基，取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、酰基、氰基、巰基、低級烷硫基和亞氨基；R2代表可含1至3個取代基的苯基，取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、?；⑶杌?、巰基、低級烷硫基和亞氨基；或可含1至3個取代基的吡啶基，取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵素、羧基、被保護的羧基、羥基、被保護的羥基、芳基、芳(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、氨基、被保護的氨基、二(低級)烷基氨基、羥基(低級)烷基、被保護的羥基(低級)烷基、硝基、?；?、氰基、巰基、低級烷硫基和亞氨基；R4代表氫原子；低級烷基；環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基；羧基(低級)烷基；低級烷氧基羰基(低級)烷基；可含1至3個選自下列基團的取代基的苯(低級)烷基鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、單(或二或三)鹵代(低級)烷基和二(低級)烷基氨基；金剛烷基；各自可含1或2個選自下列基團的取代基的苯(低級)鏈烯基、四氫吡喃基、哌啶基或二氧雜螺十一烷基低級烷基和低級鏈烷?；?；2，3-二氫化茚基；可含1至3個選自羧基、被保護的羧基、低級烷氧基、鹵素、被保護的氨基、氨基、羥基、被保護的羥基和二(低級)烷基氨基的取代基的低級鏈烷?；坏图壨檠趸驶?；低級烷氧基乙醛?；?；低級烷基磺酰基；環(huán)(低級)烷基羰基；可含1至3個選自單(或二或三)鹵代(低級)烷基、鹵原子、被保護的羥基和羥基等的取代基的苯甲?；珊?至3個取代基的苯基(低級)鏈烷?；〈x自低級烷氧基、芳基、鹵素和單(或二或三)鹵代(低級)烷基；苯基(低級)鏈烯?；槐搅?低級)鏈烷?；槐交被柞；?；苯硫基氨基甲?；豢珊?至3個取代基的苯基乙醛?；〈x自單(或二或三)鹵代(低級)烷基和低級烷氧基；可含1或2個取代基的氨基甲酰基，取代基選自低級烷基、羥基(低級)烷基、酰氧基(低級)烷基、低級烷氧基和環(huán)(低級)烷基；嗎啉基羰基；吲哚基(低級)鏈烷?；鶈徇?低級)鏈烷酰基；或哌啶基氨基甲?；?。
4.按權(quán)利要求3的化合物，其中R1代表鹵代苯基或吡啶基；R2代表鹵代苯基、吡啶基、鹵代吡啶基或低級烷氧基吡啶基；R4代表氫；低級烷基；環(huán)(低級)烷基環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基；羧基(低級)烷基；低級烷氧基羰基(低級)烷基；單(或二或三)鹵代苯基(低級)烷基；金剛烷基；苯基(低級)鏈烯基；四氫吡喃基低級烷基哌啶基；低級鏈烷?；哙せ?；二(低級)烷基二氧雜螺十一烷基；2，3-二氫茚基；可含1個取代基的低級鏈烷酰基，取代基選自羧基、酯化羧基、低級烷氧基、鹵素、低級烷氧基羰基氨基、低級鏈烷酰氨基、氨基、羥基、酰氧基和二(低級)烷基氨基；低級烷氧基羰基；低級烷氧基乙醛?；坏图壨榛酋；?；環(huán)(低級)烷基羰基；可含1或2個取代基的苯甲?；?，取代基選自三鹵代(低級)烷基、鹵原子、酰氧基和羥基；可含1或2個取代基的苯基(低級)鏈烷?；?，取代基選自低級烷氧基、苯基、鹵素和三鹵代(低級)烷基；苯基(低級)鏈烯酰基；苯硫基(低級)鏈烷?；槐交被柞；槐搅蚧被柞；?；可含一個取代基的苯基乙醛酰基，取代基選自三鹵代(低級)烷基和低級烷氧基；可含1或2個合適取代基的氨基甲酰基，取代基選自低級烷基、羥基(低級)烷基、酰氧基(低級)烷基、低級烷氧基和環(huán)(低級)烷基；嗎啉基羰基；吲哚基(低級)鏈烷?；?；嗎啉基(低級)鏈烷酰基；或哌啶基氨基甲?；?。
5.按權(quán)利要求4的化合物，其中R4代表氫；低級烷基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基；羧基(低級)烷基；低級烷氧基羰基(低級)烷基；單(或二或三)鹵代苯基(低級)烷基；金剛烷基；苯基(低級)鏈烯基；四氫吡喃基；低級烷基哌啶基；低級鏈烷酰基哌啶基；二(低級)烷基二氧雜螺十一烷基；2，3-二氫茚基；可含1個取代基的低級鏈烷?；?，取代基選自羧基、酯化羧基、低級烷氧基、鹵素、低級烷氧基羰基氨基、低級鏈烷酰氨基、氨基、羥基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基羰基氧基和二(低級)烷基氨基；低級烷氧基羰基；低級烷氧基乙醛酰基；低級烷基磺?；?；環(huán)(低級)烷基羰基；可含1或2個取代基的苯甲?；?，取代基選自三鹵代(低級)烷基、鹵原子、低級鏈烷酰氧基和羥基；可含1或2個取代基的苯基(低級)鏈烷?；?，取代基選自低級烷氧基、苯基、鹵素和三鹵代(低級)烷基；苯基(低級)鏈烯?；槐搅蚧?低級)鏈烷?；?；苯基氨基甲?；?；苯硫基氨基甲?；?；可含一個取代基的苯基乙醛?；?，取代基選自三鹵代(低級)烷基和低級烷氧基；可含1或2個合適取代基的氨基甲酰基，取代基選自低級烷基、羥基(低級)烷基、酰氧基(低級)烷基、低級烷氧基和環(huán)(低級)烷基；嗎啉基羰基；吲哚基(低級)鏈烷?；?；嗎啉基(低級)鏈烷?；换蜻哙せ被柞；?。
6.按權(quán)利要求5的化合物，其中R1代表鹵代苯基；R2代表吡啶基；R3代表氫；R4代表苯基乙醛酰基；和R5代表氫。
7.按權(quán)利要求6的化合物，選自<1>. 7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪；<2>. 7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪鹽酸化物；和<3>. 7-(4-氟苯基)-2-苯基乙醛?；?8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪硫酸化物。
8.制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，R1代表可帶有適當取代基的芳基或可帶有適當取代基的雜環(huán)基；R2代表可帶有適當取代基的芳基或可帶有適當取代基的雜環(huán)基；R3代表氫原子或?；籖4代表氫原子、低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、可帶有適當取代基的芳基(低級)烷基、芳基(低級)鏈烯基、橋連三環(huán)烷基、可帶有適當取代基的雜環(huán)基，?；蛳率交鶊F；和 (其中A代表低級亞烷基)R5代表氫或低級烷基；所述方法包括(1).使下式 式中R1、R2和R5各自定義同前代表的化合物或其鹽經(jīng)還原反應生成下式 式中R1、R2和R5各自定義同前；代表的化合物或其鹽；或(2).使下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前；代表的化合物或其鹽經(jīng)?；磻上率?式中R1、R2、R3和R5各自定義同前；Ra4代表酰基；代表的化合物或其鹽或(3).使下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前；R6代表氫原子、C1-C5烷基，環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(C1-C5)烷基、可帶適當取代基的芳基或可帶適當取代基的芳(C1-C5)烷基；代表的化合物或其鹽經(jīng)還原反應生成下式 式中R1、R2、R3、R5和R6各自定義同前；代表的化合物或其鹽或(4).使下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前；X16代表陰離子，式 基團代表低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-(低級)烷基、羧基(低級)烷基、被保護的羧基(低級)烷基、可帶有適當取代基的芳(低級)烷基、芳(低級)鏈烯基、橋連三環(huán)烷基、可能帶適當取代基的雜環(huán)基或下式基團； (其中A代表低級亞烷基)代表的化合物或其鹽經(jīng)還原反應生成下式 式中R1、R2、R3、R5和式 代表基團各自定義同前，代表的化合物或其鹽；或者(5).使下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前；Rb4代表含被保護羥基的酰基；代表的化合物或其鹽經(jīng)羥基保護基團的消去反應生成下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前，Rc4代表含羥基的酰基；代表的化合物或其鹽；或者(6).使下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前，Rd4代表含被保護氨基的?；?；代表的化合物或其鹽經(jīng)氨基保護基團的消去反應生成下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前，Re4代表含氨基的?；淼幕衔锘蚱潲}；或者(7).使下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前，Rf4代表含離去基團的?；淼幕衔锘蚱潲}與下式 式中 代表含氮雜環(huán)基團；代表的化合物或其鹽反應生成下式 式中R1、R2、R3和R5各自定義同前，Rg4代表含氮雜環(huán)基團的?；?；代表的化合物或其鹽。
9.藥物組合物，包括作為活性成分的與可藥用載體混合的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽作為體內(nèi)白細胞素-1(IL-1)產(chǎn)生抑制劑和腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生抑制劑的用途。
11.預防和治療由體內(nèi)白細胞素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)介導的疾病的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽對人或動物給藥。
12.制備藥物組合物的方法，包括使權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽與可藥用載體混合。
全文摘要
可作為藥物使用的(I)式的新型雜環(huán)衍生物及其可藥用鹽其中，RRRRR
文檔編號A61K31/53GK1120840SQ94191768
公開日1996年4月17日 申請日期1994年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月26日
發(fā)明者川合吉夫, 山崎齊, 田中洋和, 奧照夫 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社