專利名稱：用于治療睡眠障礙的褪黑激素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的治療哺乳動物睡眠障礙的方法及其適用的藥物制劑。
下列結(jié)構(gòu)表示的褪黑激素被系統(tǒng)地命名為N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基]乙酰胺。該化合物的俗名包括N-乙酰-5-甲氧基色胺和N-乙酰-O-甲基-5-羥色胺， 褪黑激素是一種松果體腺激素，它具有排卵抑制活性(Chuetal.，Endocrinology，75，238(1964))和一定的抗MCF-7人乳腺癌細(xì)胞的活性(Blasketal.，J.Neural，Transm[Supp.]，21，433(1986))并用于治療哺乳動物乳腺癌(Blasketal.，Neuroendocrinol.Lett.，9(2)63(1987))。另外已知褪黑激素可加速生理節(jié)奏遲滯綜合癥(jetlagsyndrome)的恢復(fù)(Arendtetal.，Ergonomics，30，1379(1987))，引發(fā)睡眠(Waldhauseretal.，Psychopharmacology，100，222(1990))并能減少在身體行為和功能的晝夜節(jié)律中的障礙(美國專利4，600，723和5，242，941)。
下式的幾種褪黑激素類似物已被制備出來并顯示具有排卵抑制活性(見美國專利4，997，845和4，614，807) 其中R1是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氫或C1-C4烷基;
R3是氫或甲基;
R4是氫、鹵代乙酰、C1-C5鏈烷酰、苯甲?；虮畸u素或甲基取代的苯甲酰;
R5和R6各自獨(dú)立地為氫或鹵素;并且R7是氫或C1-C4烷基;
條件是當(dāng)R2是氫時，R5和R6至少一個是鹵素。
美國專利5，196，435中描述此類類似物在激素依賴的乳腺癌治療中也是有效的。然而，這些文獻(xiàn)中沒有公開此類類似物用于治療睡眠障礙。
最后，歐洲專利申請513，702公開了下式的褪黑激素及其類似物
(其中R1和R2相同或不同，是氫或鹵素)用于治療睡眠障礙和前驅(qū)麻醉藥療法中。再者，此公開文件并未講述或建議褪黑激素類似物治療失調(diào)癥的用途。
本發(fā)明的一個目的是提供一種通過使用某些已知的褪黑激素類似物治療失調(diào)癥的新方法。相信本發(fā)明方法提供了一種比先前已知的治療此類疾病的方法更有效(指在生物利用度、活性、副作用和作用時間等方面)的手段。并且，相信用于本發(fā)明方法的褪黑激素類似物在所需的治療劑量下完全避免了毒性，因此，本發(fā)明的另一個目的提供了一種治療失調(diào)癥的安全、有效的方法。
由于本發(fā)明提供了一種治療失調(diào)癥的新方法，故將需要適用于該新方法的藥物制劑。因此，本發(fā)明的另一個目的是提供適用于本權(quán)利要求方法的藥物劑型。
本發(fā)明的其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢由隨后的描述和附錄的權(quán)利要求將變得十分明顯。
如上所示，本發(fā)明提供了一種治療患睡眠障礙的哺乳動物的所述疾病的新方法，該方法包括給所述哺乳動物施用有效量的式Ⅰ化合物，
其中R1是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2是氫或C1-C4烷基;
R3是氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基;
R4是氫，鹵代乙酰、C1-C5鏈烷酰、苯甲酰或被鹵素或甲基取代的苯甲酰;
R5和R6各自獨(dú)立地是氫或鹵素;并且R7是氫或C1-C4烷基;
條件是當(dāng)R3、R4和R5各自是氫時，則R2須是C1-C4烷基。
下述定義述及上文和整個公開文本中使用的術(shù)語。
術(shù)語“鹵”指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“C1-C4烷基”指1-4個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語“C1-C4烷氧基”指1-4個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族醚基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“鹵代乙?！敝嘎却阴！宕阴?、氟代乙酰和碘代乙酰。
術(shù)語“C1-C5鏈烷?！卑柞?、乙酰、丙酰、丁酰、α-甲基丙酰、戊酰、α-甲基丁酰、β-甲基丁酰和新戊酰。
術(shù)語“被鹵素取代的苯甲?！倍x為一或二鹵代苯甲?；鶊F(tuán)。具體的單鹵代苯甲?；鶊F(tuán)是氯苯甲酰、溴苯甲酰、氟苯甲酰和碘苯甲酰。
二鹵代苯甲?；鶊F(tuán)包括其中的兩個取代基是相同的那些基團(tuán)。代表性的二鹵代苯甲?；鶊F(tuán)包括2，4-二氯苯甲酰、2，4-二溴苯甲酰、2，4-二氟苯甲酰和2，4-二碘苯甲酰。
術(shù)語“被甲基取代的苯甲酰”可考慮甲基苯甲酰、二甲基苯甲酰和三甲基苯甲酰。
術(shù)語“取代的苯基”是指被一個或兩個取代基取代的苯環(huán)，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。因此，該術(shù)語的例子包括4-氯代苯基、2-氟代苯基、3-碘代苯基、4-溴代苯基、3，4-二溴代苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-正丙基苯基、4-異丙基苯基、4-正丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-仲丁基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-正丙基苯基、4-異丙氧基苯基、3-異丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等。
雖然可以相信，式Ⅰ的所有化合物均可用于本文所提供的治療睡眠障礙的方法，但這些化合物中的某些對于所述用途是優(yōu)選的。優(yōu)選用于本權(quán)利要求方法中的式Ⅰ化合物是那些其中R1是C1-C4烷基(尤其是甲基)、R3是氫或C1-C4烷基(尤其是甲基)且R4是氫的化合物。
此類優(yōu)選的化合物中，尤其優(yōu)選的化合物包括那些其中R2和R7各自獨(dú)立地是C1-C4烷基(優(yōu)選甲基)的化合物。用于本發(fā)明方法的最優(yōu)選的化合物包括N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺和N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。對本發(fā)明的目的而言，后邊的化合物是尤其優(yōu)選的。
用于本發(fā)明方法中的其中R2是C1-C4烷基的那些化合物在與該R2取代基相連的碳原子(即，β-碳原子)上有不對稱中心。因此，該R2取代的化合物可作為外消旋混合物或單一的立體異構(gòu)體存在。全部這些類型的化合物都可考慮用于本發(fā)明的方法。
下面列舉說明適用于本發(fā)明的代表性化合物。
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-異丙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-異丙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-丁基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-丙基-2-(5-異丙氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-丙基-2-(5-丁氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-丙基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-叔丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-7-碘代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-異丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-乙基-2-(5-丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-仲丁氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-丁基-2-(5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-異丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-異丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-丁氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-碘代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-異丙基-2-(5-叔丁氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-叔丁基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氟-7-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-乙基-2-(5-仲丁氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-丙基-2-(5-異丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴-7-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-異丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-異丙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-丁基-2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(1-乙酰-5-異丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-丙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-丙酰-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(1-丙酰-5-丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-新戊酰-5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-丙基-2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-溴-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(1-溴乙酰-5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(1-戊酰-5-異丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-丁酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(1-苯甲酰-5-叔丁氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[[2-異丙基-2-[1-(4-氯代苯甲酰)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(4-溴代苯甲酰)-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(2，4-二氟代苯甲酰)-5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(4-碘代苯甲酰)-5-乙氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]]乙酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2-甲基苯甲酰)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(4-氟代苯甲酰)-5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]]乙酰胺N-[[2-乙基-2-[1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺N-[[2-甲基-2-[1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺N-[2-乙基-2-(1-新戊酰-5-異丙氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-甲基-2-(1-氯乙酰-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-甲基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-丙氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-甲基-2-(5-仲丁氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺N-[2-乙基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-甲基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-異丙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-(2-異丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]-α-甲基丙酰胺N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-氟苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(2-氟苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]丙酰胺N-[2-((2-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-乙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]丁酰胺N-[2-((2-(4-正丙基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-異丙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]丙酰胺N-[2-((2-(3-乙氧基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(3-正丙氧基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-((2-(4-叔丁氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺N-[2-((2-(3-正丁氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺N-[2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-丙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-新戊酰-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-(1-溴乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]正丁酰胺N-[2-(1-戊酰-2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-丁酰-2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-苯甲酰-2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺N-[[2-[1-(4-氯代苯甲酰)-2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺N-[[2-[1-(4-溴代苯甲酰)-2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基]乙基]]丙酰胺N-[[2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-2-異丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基]乙基]]-α-甲基丙酰胺N-[[2-[1-(2，4-二氟代苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺N-[[2-[1-(4-碘代苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2-甲基苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基]乙基]]丙酰胺N-[[2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-2-(4-氯代苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺N-[[2-[1-(2，4，6-三甲基苯甲酰)-2-(3-氟代苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[2-(1-新戊酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[[2-[1-(4-氯代苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2-甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[[2-[1-(2，4，6-三甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]異丁酰胺N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]正丁酰胺等。
用于本發(fā)明方法的化合物是本領(lǐng)域已知的或可通過本領(lǐng)域所述的方法制得。講述了式Ⅰ化合物制備的代表性公開文獻(xiàn)包括美國專利4，087，444、4，614，807和4，997，845。所有這些專利的教義均引入本文作為參考。
用于本發(fā)明的式Ⅰ化合物可用于治療哺乳動物睡眠障礙。為本發(fā)明的目的所定義的這類疾病，其特征是難以入睡或維持睡眠(DIMS癥)或者睡眠不實(shí)。因此，本發(fā)明包括的睡眠障礙有失眠癥，那些其中患者只能獲得短時間睡眠或者就患者安寧程度而言其中患者只能獲得低質(zhì)量的睡眠的病例。在Goodman和Gillman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，360(1982)，Williamsetal.，SleepDisordersDiagnosisandTreatment，JohnWiley和Sons，Chapter2(1988)和歐洲專利申請513，702中報道討論了睡眠障礙、睡眠的不同階段及缺乏睡眠帶來的某些影響。這些文獻(xiàn)中涉及睡眠障礙的范圍、程度及原因的教義引入本文作為參考。
如上述討論的那樣，式Ⅰ的化合物可用于治療哺乳動物的睡眠障礙。此方法包括給需此治療的哺乳動物(優(yōu)選人)施用足量的一種或多種式Ⅰ化合物，以獲得所需治療或預(yù)防調(diào)節(jié)。該化合物可通過多種途徑施用，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈、肌內(nèi)或鼻腔內(nèi)途徑?？诜徒?jīng)皮途徑是優(yōu)選的。無論選擇什么途徑施用，該施用都是借助藥物組合物完成的，這些藥物組合物是運(yùn)用藥物科學(xué)領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的。
如上文提到的，本發(fā)明方法利用藥物組合物。在制備這些組合物中，常將一種或多種活性成分與一載體混合，或用一種載體稀釋，或包封在一載體(該載體可以是膠囊、香囊、紙狀或其它容器形式的)中。當(dāng)該載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它作為該活性成分的載體，賦形劑或介質(zhì)。因此，該組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(為固體或于液體介質(zhì)中)、軟膏劑(含有例如至多10%(重量)的該活性化合物)、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液及無菌包裝的粉針劑。
一些適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯或丙酯類、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。該制劑另外可包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或芳香劑。通過使用本領(lǐng)域熟悉的方法可配制該組合物，以使該組合物施用后給患者提供速釋、緩釋或延遲釋放的該活性成分。
優(yōu)選以單位劑量形式配制該組合物，這樣每劑含有約1至約500mg，更經(jīng)常是約30至約200mg的活性成分。術(shù)語“單位劑量形式”指適宜作為人體和其它哺乳動物單次劑量的物理獨(dú)立單位，每單位含有依計算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分，以及一種或多種適宜的稀釋劑、賦形劑或載體。
用于本發(fā)明方法的化合物在每日約1mg活性成分至每日約500mg活性成分的劑量范圍治療睡眠障礙是有效的。因此，本文使用的術(shù)語“有效量”指每日約1至約500mg活性成分的劑量范圍。成人的治療中，優(yōu)選每日約30至約200mg活性成分，單次或分次施用。然后應(yīng)理解到，該化合物的實(shí)際施用量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況(包括所施用化合物的選擇、施用途徑的選擇、各個患者的年齡、體重和反應(yīng)及患者的睡眠障礙嚴(yán)重程度)決定。
下列制劑可使用任何的式Ⅰ化合物為活性成分。該實(shí)施例僅是說明性的且不旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1用以下成分制備適于治療睡眠障礙的硬明膠膠囊劑量(mg/膠囊)(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺50干淀粉200硬脂酸鎂10將上述成分混合并以260mg的量裝入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例2用以下成分制備適于治療睡眠障礙的片劑
量(mg/片)(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺100微晶纖維素400二氧化硅10硬脂酸5將上述成分混合并壓制成片，每片重515mg。
實(shí)施例3制備含有下列成分且適于治療睡眠障礙的氣霧劑溶液重量(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺0.25乙醇29.75推進(jìn)劑22(一氯二氟甲烷)70.00將該活性化合物與乙醇混合，將該混合物加到部分推進(jìn)劑22中，冷至-30℃，轉(zhuǎn)移到一填充儀器中。然后將所需量的該混合物送入一不銹鋼容器中并用剩余推進(jìn)劑稀釋。之后，將閥門裝到該容器上。
實(shí)施例4如下制備適用于睡眠障礙的每片含60mg活性成分的片劑
(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg總計150mg將該活性成分、淀粉和纖維素通過45目U.S.篩并充分混合。將該聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，并使其通過14目U.S.篩。于50～60℃下干燥如此制備的顆粒并使其通過18目U.S.篩。然后將預(yù)先通過60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到該顆粒中，混合后，用壓片劑壓制成片，得到每片重150mg的片劑。
實(shí)施例5如下制備適于治療睡眠障礙的每粒含80mg藥物的膠囊劑(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計200mg將該活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過45目U.S.篩并以200mg量裝入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例6如下制備適于治療睡眠障礙的每枚含100mg活性成分的栓劑(±)-N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺100mg飽和脂肪酸甘油酯加至2，000mg將該活性成分通過60目U.S.篩并懸浮于預(yù)先用必需的微熱隔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入標(biāo)量為2g的栓劑模具中并使之冷卻。
實(shí)施例7如下制備適于治療睡眠障礙的每5ml含有50mg藥物的懸浮液劑(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml芳香劑適量著色劑適量純水加至5ml將該藥物通過45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻糊狀物。用一些水稀釋苯甲酸溶液、芳香劑和著色劑并在攪拌下加到糊狀物中。然后加入足量水至所需體積。
實(shí)施例8如下制備適用于治療睡眠障礙的每粒含100mg藥物的膠囊劑
(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺100mg淀粉164mg微晶纖維素164mg硬脂酸鎂22mg總計450mg將該活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過45目U.S.篩并以450mg量裝入硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物的制備方法，該藥物組合物適用于治療患或易患睡眠障礙的哺乳動物的此類疾病，該方法包括將式Ⅰ化合物與一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合， 其中R1是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R4是氫，鹵代乙酰、C1-C5鏈烷酰、苯甲酰或被鹵素或甲基取代的苯甲酰；R5和R6各自獨(dú)立為氫或鹵素；且R7是氫或C1-C4烷基；條件是當(dāng)R3、R4和R5都是氫時，則R2是C1-C4烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使用R4是氫的化合物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中使用R1是C1-C4烷基的化合物。
4.權(quán)利要求1至3的任一權(quán)項的方法，其中使用R3是氫或C1-C4烷基的化合物。
5.權(quán)利要求1至4的任一權(quán)項的方法，其中使用R7是C1-C4烷基的化合物。
6.權(quán)利要求1至5的任一權(quán)項的方法，其中使用R2是C1-C4烷基的化合物。
7.權(quán)利要求1至5的任一權(quán)項的方法，其中使用R2是甲基的化合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中使用的化合物選自N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、或者N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
9.權(quán)利要求8的方法，其中使用N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺或者(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
10.權(quán)利要求9的方法，其中使用(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種使用各種褪黑激素類似物治療睡眠障礙的方法。本發(fā)明還提供了適于此類方法使用的藥物制劑。
文檔編號A61P25/20GK1107701SQ9411894
公開日1995年9月6日 申請日期1994年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月18日
發(fā)明者M·E·弗勞 申請人:伊萊利利公司