專利名稱：用于治療睡眠障礙的含短效催眠藥的修飾釋放組合物的制作方法
本申請要求于2002年11月15日提交的美國臨時申請No.60/426,369的權(quán)益。
本發(fā)明涉及包含短效(short acting)催眠藥的修飾釋放(modified release)組合物。特別地，本發(fā)明涉及以脈沖方式施行傳遞短效催眠藥的修飾釋放組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含此種修飾釋放組合物的固體口服劑型。另外，本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過給予有效量的此種組合物在需要這種治療的患者中治療睡眠障礙的方法。
與藥物化合物的所述給藥相關(guān)的血漿特性可描述為“脈沖特性(pulsatile profile)”，其中觀察到點綴有低濃度波谷的高的活性成分濃度的脈沖。含雙峰的脈沖特性可描述為“雙峰分布”。含三個峰的脈沖特性可描述為“三峰分布”。類似地，可將在給藥后產(chǎn)生這種特性的組合物或劑量形式表述為顯示該活性化合物的“脈沖式釋放(pulsed release)”。
其中以周期性間隔給藥即時釋放(IR)劑型的常規(guī)多劑量方案通常引起脈沖式血漿特性。例如，在給藥每個IR劑量后觀察到血漿藥物濃度的峰，伴隨著在連續(xù)的給藥時間點之間的波谷(低藥物濃度區(qū)域)發(fā)展。這些劑量方案(及其所得的脈沖式血漿特性)具有與它們有關(guān)的特殊藥理學(xué)和治療效應(yīng)。例如，在峰之間活性成分的血漿濃度的降低所提供的清洗期(wash out period)被認(rèn)為是降低或防止患者對各種類型藥物耐受的貢獻(xiàn)因素。
許多控釋藥物制劑的目的在于產(chǎn)生藥物化合物的零級(zeroorder)釋放。確實，這些制劑的特定目的常常是使與常規(guī)多劑量方案相關(guān)的藥物血漿水平的波峰-到-波谷變化最小化。然而，作為由零級釋放藥物呈遞系統(tǒng)得到的恒定或接近恒定的血漿水平的結(jié)果，在脈沖系統(tǒng)中固有的某些治療和藥理學(xué)效應(yīng)可丟失或減少。因此，需要基本模仿多次IR劑量方案的釋放，同時減少多次給藥需要的修飾釋放組合物或制劑。
控釋例如可用于給予用于治療睡眠障礙的短效催眠藥。短效催眠藥是能夠誘導(dǎo)被給予了它們的哺乳動物的鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、肌肉松弛藥、和抗驚厥藥物效應(yīng)的化合物。這些化合物還可用于誘導(dǎo)和延長被給予了它們的哺乳動物的睡眠。這些化合物的實例包括某些吡唑并嘧啶類、環(huán)吡咯酮類(cyclopyrrolones)、苯并二氮雜類、酚噻嗪類和咪唑吡啶類。
扎萊普隆，也稱為N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，是一種新的吡唑并嘧啶催眠藥，其選擇性結(jié)合于GABAA(γ-氨基丁酸，A型)受體復(fù)合物上的苯并二氮雜I型位點。
扎萊普隆在動物模型中，它產(chǎn)生與那些市售苯并二氮雜類似的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛、和抗驚厥效應(yīng)。扎萊普隆的臨床試驗結(jié)果已經(jīng)表明其將有效縮短睡眠啟動階段，具有比先前獲得的苯并二氮雜和非苯并二氮雜催眠藥更有利的安全特性。還發(fā)現(xiàn)扎萊普隆對學(xué)習(xí)和記憶和第二天殘存(“殘留”)作用具有最小的影響。在美國和歐洲，扎萊普隆被批準(zhǔn)以5、10和20mg劑量用于失眠。在美國它以商標(biāo)Sonata上市，并被批準(zhǔn)用于失眠的短期治療。已經(jīng)顯示，在對照的臨床研究中，它降低睡眠啟動階段的時間，這種作用高達(dá)28天。其還可用于給具有失眠焦慮的那些患者提供睡眠。
在人類中，扎萊普隆達(dá)到最大血漿濃度的時間(tmax)為0.8小時，并具有約1小時的終末(terminal)半衰期(t1/2)。這些動力學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)示非?？斓膯雍投套饔弥芷?。雖然已經(jīng)證明扎萊普隆在患有某些睡眠障礙的患者的治療中有效，但是其尚未顯示一貫地增加總的睡眠時間或降低醒著的時間。這主要是因為該藥物迅速代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致4-5小時的平均效應(yīng)持續(xù)時間。因此，將需要得到的是增加的效應(yīng)持續(xù)時間，諸如從6-8小時，同時維持著無“殘留”作用的優(yōu)勢。
在授權(quán)給Sanofi-Synthelabo的EP 1064937A1中公開了包含短效催眠藥的修飾釋放制劑。此文件涉及短效催眠藥的時控雙重-釋放劑型。描述為“脈沖”的第一重釋放是即時釋放，而第二“脈沖”是長時間的延長釋放。該發(fā)明涉及涂敷有藥物的小丸、小珠、細(xì)粒、或球狀體，然后任選涂敷有聚合物，其溶解度是pH依賴的。然而，這些制劑的產(chǎn)物釋放特性提供藥物數(shù)量持續(xù)不斷地增加直至其全部釋放。這種釋放特性的缺點是眾所周知短效催眠藥經(jīng)受首過代謝效應(yīng)，其中該藥物迅速代謝為無活性代謝物。使用如Sanofi-Synthelabo專利描述的延長釋放特性可潛在地降低該藥物的生物利用度，因為它以相對恒定的速率呈遞用于代謝。
授權(quán)給本受讓人的Devane等的美國專利號第6,228,398 B1還廣泛地描述了其中活性藥物物質(zhì)可以以脈沖方式傳遞，以致在給予單一劑量后具有兩個或多個截然不同的吸收相的藥物制劑。與Sanofi-Synthelabo的方法不同，本方法避免了導(dǎo)致上述代謝問題的藥物物質(zhì)的緩慢、恒定釋放。然而，Devane未公開與扎萊普隆一起使用其組合物。
在美國專利號第4,728,512、4,794,001和4,904,476中(表面上授權(quán)給American Home Products Corp.)，公開了從單一劑量提供藥物物質(zhì)的三個截然不同釋放的藥物制劑。該制劑包括含活性藥用物質(zhì)的三組球狀體；第一組球狀體未包衣，并且吸收后迅速崩解以釋放藥用物質(zhì)的初始劑量。第二組球狀體是用pH-敏感的包衣來包衣的，以提供第二劑量；第三組球狀體是用不依賴pH的包衣來包衣的，以提供第三劑量。
如果使用以脈沖方式傳遞該藥物以致該藥物的血漿濃度經(jīng)歷所需要的時間迅速增加(“脈沖”)幾倍的制劑，一個人將給予諸如扎萊普隆的短效催眠藥的話，與可在使用除其他外不依賴pH的包衣時出現(xiàn)的延時釋放相關(guān)的缺點可以被克服。這種釋放特性將具有降低被代謝的藥物數(shù)量的優(yōu)勢，與現(xiàn)有制劑相反將考慮到單一劑量的延長治療效應(yīng)，并且將適合于長期給藥。另外，以小丸劑或微片劑形式給予藥物將具有這樣的優(yōu)勢對于不能忍受現(xiàn)有的片劑和膠囊的口服給藥的患者，容易給藥。這些小丸或微片劑能夠與膳食一起攝取，例如通過將它們?yōu)⒃谑澄锷稀?br> 因此本發(fā)明人已經(jīng)研制了制備和應(yīng)用以脈沖方式傳遞短效催眠藥的多微粒修飾釋放組合物的方法，以克服上述的與目前已知的含這些化合物的組合物相關(guān)的一個或多個問題。
特別地，本發(fā)明涉及通過向需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物用于治療睡眠障礙的方法，所述藥物組合物包括a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH，諸如6.0或進(jìn)一步諸如7.0可溶的可藥用聚合物；和任選地c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH，諸如6.0或進(jìn)一步諸如7.0可溶的可藥用聚合物。
在一個實施方案中，在第一個、第二個和任選的第三個組分中的短效催眠藥是扎萊普隆。
如下面將要進(jìn)一步討論的，含在包衣中的所述至少一種聚合物的不依賴于pH的性質(zhì)使得所述短效催眠藥，諸如扎萊普隆的釋放受到控制。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括
a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；和b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH，諸如6.0或進(jìn)一步諸如7.0可溶的可藥用聚合物。
在一個實施方案中，在第一個和第二個組分中的短效催眠藥是扎萊普隆。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物。二者選一地，第三組分可包含含有至少在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。
在一個實施方案中，在所述三個組分的任意一個中的短效催眠藥是扎萊普隆。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在所述核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。
在一個實施方案中，在所述三個組分的任意一個中的短效催眠藥是扎萊普隆。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供通過向所述患者給予有效量的這種制劑治療需要這種治療的患者的睡眠障礙，誘導(dǎo)其睡眠并延長其睡眠的方法。
附圖的簡要說明

圖1是如在實施例1和2中制備的小珠在0.01N鹽酸溶液中的溶出特性。
圖2是如在實施例3、4和5中制備的小珠，在0.01N鹽酸中測量2h之后通過pH7.2的磷酸鹽緩沖液測量另外4h的溶出特性。
圖3是如在實施例6和7中制備的膠囊，在0.01N鹽酸中測量2h之后通過pH7.2的磷酸鹽緩沖液測量另外4h的溶出特性。
圖4是如在實施例10和11中制備的片劑在0.01N鹽酸中測量的溶出特性。
圖5是如在實施例12、13和14中制備的片劑，在0.01N鹽酸中測量2h之后通過pH7.2的磷酸鹽緩沖液測量另外4h的溶出特性。
圖6是如在實施例15和16中制備的膠囊，在0.01N鹽酸中測量2h之后通過pH7.2的磷酸鹽緩沖液測量另外4h的溶出特性。
本文所用的術(shù)語“短效催眠藥”指能夠誘導(dǎo)被給予了它們的哺乳動物的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛、和抗驚厥效應(yīng)的化合物。在根據(jù)本發(fā)明可以使用的短效催眠藥中包括但是不限于吡唑并嘧啶類(諸如扎萊普隆)、環(huán)吡咯酮類(諸如佐匹克隆和其對映體，諸如(R)-佐匹克隆)、苯并二氮雜類(諸如三唑侖、替馬西泮和溴替唑侖)、酚噻嗪類(諸如阿利馬嗪或其酒石酸鹽)和咪唑吡啶類(諸如唑吡坦)。
涉及本發(fā)明所述組合物的本文所用的術(shù)語“扎萊普隆”是指N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，或其可藥用鹽。
涉及本發(fā)明所述組合物的本文所用的術(shù)語“佐匹克隆”是指6-(5-氯-2-吡啶)-6，7-二氫-7-氧代-5H-吡咯并[3，4-b]-吡嗪-5-基-1-哌嗪甲酸酯。
涉及本發(fā)明所述組合物的本文所用的術(shù)語“三唑侖”是指8-氯-6-(鄰-氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并-(4，3-α)(1，4)苯并二氮雜。
涉及本發(fā)明所述組合物的本文所用的術(shù)語“替馬西泮”指7-氯-1，3-二氫-3-羥基-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮。
涉及本發(fā)明所述組合物的本文所用的術(shù)語“溴替唑侖”指2-溴-4-(鄰-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f]-s-三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜。
涉及本發(fā)明所述組合物的本文所用的術(shù)語“阿利馬嗪”指N，N-二甲基-2-[(吩噻嗪-10-基)甲基]丙基胺半酒石酸鹽。
涉及本發(fā)明所述組合物的本文所用的術(shù)語“唑吡坦”指N，N，6三甲基-2-對-甲苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸鹽(2∶1)。
本文所用術(shù)語“多粒子”指大量離散的或聚集的微粒、小珠、小丸、顆粒、片或其混合物，不考慮它們的大小、形狀或形態(tài)。
本文所用術(shù)語“睡眠障礙”指與進(jìn)入睡眠和保持睡眠有關(guān)的障礙，諸如，例如慢性失眠癥、不規(guī)則性睡眠-清醒時間表、不能維持規(guī)則睡眠時間表的輪流換班工作、飛行時差反應(yīng)、處于抑郁和其他心理疾病狀態(tài)、和擾亂睡眠成為問題的其他醫(yī)學(xué)狀態(tài)。術(shù)語“失眠癥”用于描述與不充分或不安寧睡眠的患者的感知有關(guān)的所有狀態(tài)。睡眠障礙是在通常的醫(yī)學(xué)實踐中發(fā)現(xiàn)的最常見癥狀之一。失眠癥是常見的主訴，據(jù)報告占成人人口的13％到45％。癥狀包括頻繁或連續(xù)的晚間入睡困難、頻繁的夜間醒來、和/或清晨醒來。失眠本身可有很多形式，但是看起來與年齡、性別和個體的精神病理狀態(tài)更加密切相關(guān)，并在老年人和婦女中有特殊的重要性。因此，睡眠障礙的治療可包括需要它們的患者的睡眠的誘導(dǎo)和延長。
本文所用術(shù)語“修飾釋放”指不是即時釋放并涵蓋受控釋放、持續(xù)釋放和延遲釋放的釋放。
本文所用術(shù)語“可藥用鹽”包括被個體生理耐受的鹽類。這些鹽通常從適合的無機和/或有機酸和適合的堿性化合物制備。合適的無機酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有機酸可以是脂肪酸、芳族酸、羧酸、和/或磺酸。合適的有機酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、粘酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、乙醇酸、葡(萄)糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、哌酸(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、硬脂酸、對氨基苯磺酸、藻酸、半乳糖醛酸、對-溴苯基磺酸、樟腦磺酸、碳酸、乙磺酸、葡糖酸、羥乙磺酸、maleicmandelic、草酸、泛酸、對-甲苯磺酸等。因此，扎萊普隆的這些可藥用鹽的實例包括但不限于乙酸鹽、苯甲酸鹽、β-羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、酸式亞硫酸鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽(butyne-1，4-dioate)、己酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽(hexyne-1，6-dioate)、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、一氫磷酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、phylacetate、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺鹽等。
本文所用術(shù)語“可藥用賦形劑”包括與藥物制劑中其他成分可相容的并且當(dāng)以治療有效量給藥時不損害該個體的化合物。
包含在每個組分中的作為活性成分的短效催眠藥，諸如扎萊普隆的比例根據(jù)所需要的劑量方案可以相同或不同。例如，在所述雙脈沖制劑中，每個組分可以以約30％到約70％范圍的數(shù)量包含該活性成分，諸如扎萊普隆。在所述三脈沖制劑中，每個組分可以以約15％到約50％范圍的數(shù)量包含該活性成分，諸如扎萊普隆。所述活性成分可在第一組分中單獨地或者與在第二組分中的活性成分(或多個活性成分)聯(lián)合，以足以引起治療反應(yīng)的任何量存在。
包含于任何上述組合物中的所述短效催眠藥可以以這樣的數(shù)量存在，以致所給藥的總劑量為從約0.1mg到約100mg。根據(jù)本發(fā)明的短效催眠藥的合適劑量的選擇將依賴于與各獨立患者有關(guān)的因素，并且最適當(dāng)?shù)膭┝靠墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的知識選擇。
扎萊普隆可存在于任何上述組合物中以致所給藥的總劑量為從約5mg到約60mg的數(shù)量，諸如從約1mg到30mg，從約5mg到約30mg；例如，約5mg，約10mg，約15mg，或者約20mg。所選擇的劑量將依賴于與各獨立患者有關(guān)的因素，并且最適當(dāng)?shù)膭┝靠墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的知識選擇。無論如何，需要選擇劑量以致于扎萊普隆的血漿濃度在約10ng/ml到35ng/ml的范圍經(jīng)歷在其中扎萊普隆具有陽性臨床效應(yīng)所需要的時間。另外，當(dāng)需要使用以可藥用聚合物(其溶解度是pH依賴的)包衣的小丸或片劑的聯(lián)合的時候，包含在每個小珠中的扎萊普隆的數(shù)量和這些小珠的數(shù)目可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的知識確定。
可利用Dusza等的美國專利No.4,626,538所描述的方法制備扎萊普隆。還可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備扎萊普隆。
在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑作為膜控制劑提供。膜或包衣包含的聚合物的pH依賴性質(zhì)使得該制劑的釋放是受控的。本發(fā)明的膜控制劑可通過制備迅速釋放的核，其可以是單片型(例如片劑)或多單位型(例如小丸)，且以包含至少一種如上所述的聚合物的包衣來包衣該核來生產(chǎn)。
在一個實施方案中，所述短效催眠藥可以在多粒子膜控制劑中提供。更具體地，通過將該藥物涂敷于具有從約0.4到約1.1mm范圍的平均直徑，諸如從約0.71mm到約0.85mm的極品種子，所述短效催眠藥可制備成活性的核。伴或不伴另外的賦形劑，所述短效催眠藥可涂敷于惰性核上，并可利用流化床包衣器(例如，Wurster包衣)或盤包衣系統(tǒng)從溶液或懸浮液噴灑。二者擇一地，使用粘合劑將短效催眠藥粘合在所述核上，可將該短效催眠藥作為粉末應(yīng)用于所述惰性核上。通過用合適的增塑劑(在下面描述)和需要的任何其他加工助劑擠壓該核也可形成活性核。一些含該短效催眠藥的核用至少一種可藥用聚合物包衣以形成如上述的膜，而另一些保持不包衣。因此未包衣含短效催眠藥的核是上述本發(fā)明第一組分的實例，即，即時釋放劑量形式。所述包衣的含短效催眠藥的核是本發(fā)明的第二種和第三種組分的實例，即，所述pH依賴的包衣允許修飾的釋放以致于當(dāng)即時釋放和修飾釋放組分在本發(fā)明組合物中聯(lián)合時，可得到該短效催眠藥的預(yù)想的雙脈沖和三脈沖釋放。
在另一個實施方案中，可在稱作微片的多粒子膜控制劑中提供該短效催眠藥，其中例如通過直接壓片或造粒將其制備成含該短效催眠藥和任選地其他成分、合適的賦形劑的活性核。然后，此活性核可用適當(dāng)?shù)哪ぐ聛戆?。如所述，即時釋放劑量微片未以膜包衣來包衣。這些微片可具有約1.5mm到約6mm范圍的直徑。
作為膜包衣涂敷于含藥物的核的所述至少一種可藥用聚合物例如可從下述選擇聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(包括HPMCP50和HPMCP55)、聚乙二醇、EUDRAGITTM聚合物和/或其混合物。EUDRAGITTM聚合物(購自Rohm Pharma)是基于丙烯酸鹽和/或甲基丙烯酸鹽的聚合性漆物質(zhì)。輕度滲透該活性成分和水并且顯示pH依賴性滲透性的合適的EUDRAGITTM聚合物包括但不限于EUDRAGITML和EUDRAGITTMS。
甲基丙烯酸共聚物諸如EUDRAGITTMS和EUDRAGITTML(Rohm Pharma)特別適合用于在本發(fā)明的控制釋放制劑中使用。這些聚合物是胃耐受和腸溶聚合物。它們的聚合物薄膜不溶于純水和稀釋的酸。當(dāng)此聚合物薄膜變成可溶時，它受環(huán)境的pH和用于生產(chǎn)該聚合物的羧酸單體含量的影響。EUDRAGITTMS和EUDRAGITTML可單獨地用于聚合物包衣中或者以任何比率聯(lián)合。通過利用聚合物的聯(lián)合，所述聚合物質(zhì)可顯示在EUDRAGITTML和EUDRAGITTMS單獨溶解的pH之間的pH的溶解度。
EUDRAGITTML是從甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯合成的陰離子聚合物。其不溶于酸和純水。其在中性到弱堿性條件中可溶。EUDRAGITTML的滲透性是pH依賴的。在適合用于本發(fā)明的EUDRAGITTML聚合物之中的是EUDRAGITTML 100-55、EUDRAGITTML 100、EUDRAGITTML 30D-55和EUDRAGITTML 12.5。含EUDRAGITTML 100-55和EUDRAGITTML 30D-55的膜在高于或等于約5.5的pH滲透增加。含EUDRAGITTML 100和EUDRAGITTML 12.5的膜在高于或等于約6.0的pH滲透增加。
EUDRAGITTMS是從甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯合成的陰離子聚合物。其不溶于酸和純水。其在中性到弱堿性條件中可溶。EUDRAGITTMS的滲透性是pH依賴的。高于pH7.0，該聚合物滲透增加。在適合用于本發(fā)明的EUDRAGITTMS聚合物之中的是EUDRAGITTMS 100和EUDRAGITTMS 12.5。
所述包衣還可包括一種或多種輔助劑諸如填充劑、增塑劑、和/或抗發(fā)泡劑。代表性填充劑包括滑石、熱解法二氧化硅、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、高嶺土、膠體二氧化硅、石膏、二氧化硅微粉、和三硅酸鎂。所用填充劑的量通常范圍為從基于該聚合物總干重的約2重量％到約300重量％，并可從約20到約100％。在一個實施方案中，滑石是所述的填充劑。
所述包衣膜，和功能性包衣同樣，還可包括改善該聚合物加工的原料。這些原料一般稱為增塑劑并包括例如己二酸鹽、壬二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、isoebucates、鄰苯二甲酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽和二醇類。代表性的增塑劑包括乙?；瘑胃视王ァ⒁掖妓岫』彵蕉６』?、酒石酸二丁基酯、鄰苯二甲酸二乙基酯、鄰苯二甲酸二甲基酯、乙醇酸乙基鄰苯二酰乙基酯、甘油、乙二醇、丙二醇、三醋精檸檬酸酯、三醋精、三丙酸甘油酯、甘油二乙酸酯、鄰苯二甲酸二丁基酯、乙酰基單甘油酯、聚乙二醇、蓖麻油、檸檬酸三乙基酯、多元醇、醋酸酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸乙?；一?、鄰苯二甲酸二芐基酯、鄰苯二甲酸二己基酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、鄰苯二甲酸二異壬基酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、壬二酸二辛基酯、環(huán)氧化樹脂酸鹽、苯三酸三異辛基酯、鄰苯二甲酸二乙基己基酯、鄰苯二甲酸二正辛基酯、鄰苯二甲酸二異辛基酯、鄰苯二甲酸異癸基酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯、鄰苯二甲酸二正十三烷基酯、苯三酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二丁基酯、甘油單辛酸酯、和甘油單癸酸酯。在一個實施方案中，所述增塑劑是癸二酸二丁基酯。用在該聚合物原料中的增塑劑的數(shù)量范圍通常是從基于該無水聚合物重量的約10％到約50％，例如，約10、20、30、40、或50％。
還可包括抗發(fā)泡劑，例如simethicone。所用的抗發(fā)泡劑的數(shù)量通常包含從最終制劑的約0％到約0.5％。
通常調(diào)節(jié)用于該膜控制劑中的聚合物數(shù)量以得到所需要的藥物傳遞特性，包括將被傳遞的藥物的數(shù)量、藥物傳遞的速率和位置、藥物釋放的時間延遲、和制劑中的多粒子的大小。通常應(yīng)用的聚合物量提供該核的重量增加約2％到約50％。在一個實施方案中，來自該聚合物原料的重量增加范圍為從約3％到約30％。
所述包衣原料包括共聚物、填充劑、增塑劑、和任選的賦形劑和加工助劑的全部固體組分的聯(lián)合，通常提供該核的重量增加約3％到約60％。在一個實施方案中，所述重量增加為從約3％到約45％。
可利用任何已知方法使用所述包衣原料，例如，通過使用流化床包衣器(例如，Wurster包衣)或盤包衣系統(tǒng)噴灑。在涂敷聚合原料后被包衣的核通常被干燥或固化(cured)。固化意味著將該多粒子保持于受控溫度持續(xù)足以提供穩(wěn)定釋放速率的時間。固化例如可在烤箱或在流化床干燥器中進(jìn)行。固化可在高于室溫的任何溫度進(jìn)行。
密封劑或阻擋層也可用于該聚合物包衣。密封劑或阻擋層還可在涂敷該聚合物原料前涂敷于該核。密封劑或阻擋層不打算修飾短效催眠藥的釋放。合適的密封劑或阻擋層是滲透劑或可溶解劑諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、和黃原膠。
可加入其他試劑以改善所述密封劑或阻擋層的可加工性。這些試劑包括滑石、膠體二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化鈦、二氧化硅微粉、熱解法二氧化硅、甘油硬脂酸酯、三硅酸鎂和硬脂酸鎂，或其混合物。所述密封劑層或阻擋層可利用任何已知方法諸如流化床包衣器(例如，Wurster包衣)或盤包衣系統(tǒng)從溶液(例如，含水的)或懸浮液涂敷。合適的密封劑或阻擋層包括例如OPADRY WHITE Y-1-7000和OPADRYOY/B/28920 WHITE，其中每一個都得自Colorcon Limited，England。
在一個實施方案中，提供了所稱的二脈沖制劑，包含作為第一和第二個小丸的混合物給藥的總劑量20mg的扎萊普隆。第一個小丸包含10mg扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步在極品種子上包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑。第二個小丸包含10mg在極品種子上的扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，并進(jìn)一步包含EUDRAGITL包衣。這一制劑可以以包含所述第一和第二小丸的膠囊形式口服給藥。在這一制劑中的要給藥的第一和第二小丸的比例可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。在這一制劑中，相對于未包衣的藥物負(fù)載的核來說，EUDRAGIT L的包衣的重量可以在從約1％到約50重量％的范圍內(nèi)，或在從約1％到約30重量％的范圍內(nèi)，或在從約1％到約20重量％的范圍內(nèi)，或在從約2％到約10重量％的范圍內(nèi)，或者可以是約5重量％。每個包衣的所需重量將依賴于所需的釋放和藥物動力學(xué)特性，并可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。
在另一個實施方案中，提供了二脈沖制劑，包含作為第一和第二個微片劑的混合物給藥的總劑量20mg的扎萊普隆。第一個微片劑包含10mg扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含任何適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，所述微片劑通過扎萊普隆和其他任選的成分直接壓片或造粒來生產(chǎn)。第二個微片劑包含10mg扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含任何適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，并進(jìn)一步包含EUDRAGIT L包衣。這一制劑可以以包含所述第一和第二微片劑的膠囊形式口服給藥。在這一制劑中的要給藥的第一和第二微片劑的比例可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。在這一制劑中，相對于未包衣的藥物負(fù)載的核來說，EUDRAGIT L的包衣的重量可以在從約1％到約50重量％的范圍內(nèi)，或在從約1％到約30重量％的范圍內(nèi)，或在從約1％到約20重量％的范圍內(nèi)，或可以在從約2％到約20重量％的范圍內(nèi)。每個包衣的所需重量將依賴于所需的釋放和藥物動力學(xué)特性，并可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。
在另一個實施方案中，提供了所稱的三脈沖制劑，包含作為第一、第二和第三個小丸的混合物給藥的總劑量20mg的扎萊普隆。第一個小丸包含6.7mg扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步在極品種子上包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑。第二個小丸包含6.7mg在極品種子上的扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，并進(jìn)一步包含EUDRAGIT L包衣。第三個小丸包含6.7mg在極品種子上的扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，并進(jìn)一步包含EUDRAGIT S包衣。這一制劑可以以包含所述第一、第二和第三個小丸的膠囊形式口服給藥。在這一制劑中的要給藥的第一、第二和第三個小丸的比例可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。在這一制劑中，相對于未包衣的藥物負(fù)載的核來說，EUDRAGIT L和EUDRAGIT S的包衣的重量獨立地可以在從約1％到約50重量％的范圍內(nèi)，或在從約1％到約30重量％的范圍內(nèi)，或在從約1％到約20重量％的范圍內(nèi)，或可以在從約2％到約10重量％的范圍內(nèi)，或者可以是約4％到約5重量％。每個包衣的所需重量將依賴于所需的釋放和藥物動力學(xué)特性，并可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。
在另一個實施方案中，提供了所稱的三脈沖制劑，包含作為第一、第二和第三個微片劑的混合物給藥的總劑量20mg的扎萊普隆。第一個微片劑包含6.7mg扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，所述微片劑通過扎萊普隆和其他任選的成分直接壓片或造粒來生產(chǎn)。第二個微片劑包含6.7mg扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，并進(jìn)一步包含EUDRAGIT L包衣。第三個微片劑包含6.7mg扎萊普隆的核，且可任選進(jìn)一步包含適當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛸x形劑，并進(jìn)一步包含EUDRAGIT S包衣。這一制劑可以以包含所述第一、第二和第三個微片劑的膠囊形式口服給藥。在這一制劑中的要給藥的第一、第二和第三個微片劑的比例可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。在這一制劑中，相對于未包衣的藥物負(fù)載的核來說，EUDRAGIT L和EUDRAGIT S的包衣的重量獨立地可以在從約1％到約50重量％的范圍內(nèi)，或在從約1％到約30重量％的范圍內(nèi)，或在從約2％到約20重量％的范圍內(nèi)。每個包衣的所需重量將依賴于所需的釋放和藥物動力學(xué)特性，并可被本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過過度的實驗來確定。
本文所述的任何藥物組合物和劑量形式可進(jìn)一步包括除扎萊普隆之外的一種或多種藥物活性化合物。這些化合物被包括進(jìn)來以治療、預(yù)防和/或控制用扎萊普隆或不同的一種藥物來治療預(yù)防和/或控制的相同的疾病狀態(tài)。適用于這種目的的化合物包括但不限于佐匹克隆、三唑侖、替馬西泮、溴替唑侖、阿利馬嗪和唑吡坦。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉用于將另外的活性成分混合入含扎萊普隆的組合物的技術(shù)的實例。二者選一地，這些另外的藥物化合物可以以獨立的制劑提供并可與本發(fā)明的扎萊普隆組合物一起共同給藥于個體。這些獨立的制劑可在給予本發(fā)明的扎萊普隆組合物之前、之后、或同時給藥。
實施例下述實施例用于說明而不限制上述的公開。
實施例1含扎萊普隆的即時釋放小珠用下列組成的懸浮液包衣1350g極品種子(0.71-0.85mm)。
包衣在Uniglatt流化床處理器(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster應(yīng)用軟件進(jìn)行。小珠的溶出在100rpm攪拌速度用USP I(40目)測量。溶出介質(zhì)是37±0.5℃的500ml 0.01M HCl。溶解的扎萊普隆的數(shù)量在232nm通過UV分光光度測定法測量。溶出曲線見圖1。
實施例2含扎萊普隆的即時釋放小珠用下列組成的懸浮液包衣1250g極品種子(0.71-0.85mm)。
包衣在Uniglatt流化床處理器(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster應(yīng)用軟件進(jìn)行。小珠的溶出在100rpm攪拌速度用USP I(40目)測量。溶出介質(zhì)是37±0.5℃的900ml 0.01M HCl。溶解的扎萊普隆的數(shù)量在232nm通過UV分光光度測定法測量。溶出曲線見圖1。
實施例3包衣的小珠用下列組成的聚合物懸浮液包衣得自實施例1的1000g的扎萊普隆即時釋放小珠。
*Eudragit S 12.5包衣在Glatt GPCG3(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster程序進(jìn)行。小珠的溶出在100rpm攪拌速度用USP I(40目)測量。溶出測驗在37±0.5℃的500ml 0.01M HCl中進(jìn)行2h。然后將所述小珠轉(zhuǎn)移到500ml pH7.2磷酸鹽緩沖液中，溶出測驗繼續(xù)另外4h。溶解的扎萊普隆的數(shù)量在232nm通過UV分光光度測定法測量。溶出曲線見圖2。
實施例4包衣的小珠用下列組成的聚合物懸浮液包衣得自實施例1的1000g的扎萊普隆即時釋放小珠。
*Eudragit L 30D 55包衣在Uniglatt(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster程序進(jìn)行。如實施例3中所述測量小珠的溶出。溶出曲線見圖2。
實施例5包衣的小珠用下列組成的聚合物懸浮液包衣得自實施例2的1000g的扎萊普隆即時釋放小珠。
*Eudragit L 30D 55包衣在Uniglatt流化床處理器(Glatt Protech，Leicester，England)用Wurster程序進(jìn)行。小珠的溶出在100rpm攪拌速度用USPI(40目)測量。溶出測驗在37±0.5℃的900ml 0.01M HCl中進(jìn)行2h。然后將所述小珠轉(zhuǎn)移到900ml pH7.2磷酸鹽緩沖液中，溶出測驗繼續(xù)另外4h。溶解的扎萊普隆的數(shù)量在232nm通過UV分光光度測定法測量。溶出曲線見圖2。
實施例6延長釋放的膠囊用Bosch密封機(Robert Bosch GmbH，Waiblingen，Germany)制備含85mg得自實施例1的即時釋放小珠、95mg得自實施例4的包衣小珠和91mg得自實施例3的包衣小珠的膠囊。扎萊普隆的總劑量是20mg。該膠囊的溶出模擬實施例5所示的條件。該模擬溶出曲線見于圖3。
實施例7延長釋放的膠囊用Bosch密封機(Robert Bosch GmbH，Waiblingen，Germany)生產(chǎn)含83mg得自實施例2的即時釋放小珠和91mg得自實施例5的包衣小珠的膠囊。扎萊普隆的總劑量是20mg。該膠囊的溶出模擬實施例5所示的條件。該模擬溶出曲線見于圖3。
實施例8即時釋放顆粒在Glatt GPCG3(Glatt Protech，Leicester，England)中通過頂噴造粒制備即時釋放顆粒。將含聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)和十二烷基硫酸鈉的水性懸浮液涂敷在扎萊普隆、羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)和微晶纖維素(Avicel PH101)的混合物。該顆粒的組成如下
實施例9即時釋放顆粒在Glatt GPCG3(Glatt Protech，Leicester，England)中通過頂噴造粒制備即時釋放顆粒。將含聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)和十二烷基硫酸鈉的水性懸浮液涂敷在扎萊普隆、羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)和微晶纖維素(Avicel PH101)的混合物。該顆粒的組成如下
實施例10即時釋放片劑通過將得自實施例8的即時釋放顆粒與羥基乙酸淀粉鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂在V錐形Pharmatech混合器(Pharmatech Ltd.，Warwicks，England)中混合來制備即時釋放片劑。用10檔PiccolaTablet Press(Riva S.A.，Buenos Aires，Argentina)壓制該片劑。該片劑的組成如下
如實施例1測量該片劑的溶出。溶出曲線見于圖4。
實施例11即時釋放片劑通過將得自實施例9的即時釋放顆粒與羥基乙酸淀粉鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂在V錐形Pharmatech混合器(Pharmatech Ltd.，Warwicks，England)中混合來制備即時釋放片劑。用10檔PiccolaTablet Press(Riva S.A.，Buenos Aires，Argentina)壓制該片劑。該片劑的組成如下
如實施例2測量該片劑的溶出。溶出曲線見于圖4。
實施例12包衣的片劑使用下列組成的聚合物懸浮液在Vector LCDS-3 Coater中包衣得自實施例10的600g的即時釋放片劑。
*Eudragit S 12.5如實施例3測量該片劑的溶出。溶出曲線見于圖5。
實施例13包衣的片劑使用下列組成的聚合物懸浮液在Vector LCDS-3 Coater(VectorCorporation，Marion，Iowa，USA)中包衣得自實施例10的600g的即時釋放片劑。
*Eudragit S 12.5在如實施例3所示的條件下模擬該片劑的溶出。該模擬的溶出曲線見于圖5。
實施例14包衣的片劑使用下列組成的聚合物懸浮液在Vector LCDS-3 Coater(VectorCorporation，Marion，Iowa，USA)中包衣得自實施例11的600g的即時釋放片劑。
*Eudragit S 12.5
在如實施例5所示的條件下模擬該片劑的溶出。該模擬的溶出曲線見于圖5。
實施例15延長釋放膠囊手工制備含一種得自實施例10的即時釋放片劑、一種得自實施例12的包衣片劑和一種得自實施例13的包衣片劑的膠囊?？倓┝繛槊總€膠囊20mg扎萊普隆。在如實施例5所示的條件下模擬該膠囊的溶出。該模擬的溶出曲線見于圖6。
實施例16延長釋放膠囊手工制備含一種得自實施例11的即時釋放片劑和一種得自實施例14的包衣片劑的膠囊?？倓┝繛槊總€膠囊20mg扎萊普隆。在如實施例5所示的條件下模擬該膠囊的溶出。該模擬的溶出曲線見于圖6。
實施例17向患者給予延長釋放膠囊將如在實施例6中制備的延長釋放膠囊給藥于在睡眠時間休息的非老年患者。觀察到引發(fā)睡眠的時間范圍在約20到約30分鐘。觀察到未被打擾的睡眠時間范圍在約6小時到約8小時。
實施例18向患者給予延長釋放膠囊將如在實施例15中制備的延長釋放膠囊給藥于在睡眠時間休息的非老年患者。觀察到引發(fā)睡眠的時間范圍在約20到約30分鐘。觀察到未被打擾的睡眠時間范圍在約6小時到約8小時。
考慮到本文公開的本發(fā)明的說明書和實踐，本發(fā)明的其他實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。意味著該說明書和實施例應(yīng)該被認(rèn)為僅是例證性的，本發(fā)明的實質(zhì)范圍和精神通過下述權(quán)利要求書指出。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；和b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約6.0的pH是可溶的。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約7.0的pH是可溶的。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述扎萊普隆以選自10、15、20和25mg的總劑量存在。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數(shù)量范圍從約30％到約70％。
6.一種藥物組合物，其中a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數(shù)量范圍從約15％到約50％。
8.一種藥物組合物，其中a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數(shù)量范圍從約15％到約50％。
10.一種藥物組合物，其中a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數(shù)量范圍從約15％到約50％。
12.一種藥物組合物，其中a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；和b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述短效催眠藥選自扎萊普隆、佐匹克隆、三唑侖、替馬西泮、溴替唑侖、阿利馬嗪或唑吡坦，和其聯(lián)合。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約6.0的pH是可溶的。
15.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約7.0的pH是可溶的。
16.一種藥物組合物，其中a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述短效催眠藥選自扎萊普隆、佐匹克隆、三唑侖、替馬西泮、溴替唑侖、阿利馬嗪或唑吡坦，和其聯(lián)合。
18.一種藥物組合物，其中a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述短效催眠藥選自扎萊普隆、佐匹克隆、三唑侖、替馬西泮、溴替唑侖、阿利馬嗪或唑吡坦，和其聯(lián)合。
20.一種藥物組合物，其中a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述短效催眠藥選自扎萊普隆、佐匹克隆、三唑侖、替馬西泮、溴替唑侖、阿利馬嗪或唑吡坦，和其聯(lián)合。
22.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述短效催眠藥以選自1、5、10、15、20和25mg的總劑量存在。
23.用于治療睡眠障礙的方法，包括向需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；和b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約6.0的pH是可溶的。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約7.0的pH是可溶的。
26.權(quán)利要求23的治療睡眠障礙的方法，其中所述睡眠障礙是急性的。
27.權(quán)利要求23的治療睡眠障礙的方法，其中所述睡眠障礙是慢性的。
28.用于治療睡眠障礙的方法，包括向需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物。
29.權(quán)利要求28的治療睡眠障礙的方法，其中所述第二組分的所述至少一種可藥用聚合物在在高于或等于約6.0的pH是可溶的，且所述第三組分的所述至少一種可藥用聚合物在在高于或等于約7.0的pH是可溶的。
30.權(quán)利要求28的治療睡眠障礙的方法，其中所述睡眠障礙是急性的。
31.權(quán)利要求23的治療睡眠障礙的方法，其中所述睡眠障礙是慢性的。
32.誘導(dǎo)患者睡眠的方法，含向所述患者給予睡眠誘導(dǎo)有效量的權(quán)利要求1的組合物。
33.延長患者睡眠的方法，含向所述患者給予睡眠延長有效量的權(quán)利要求1的組合物。
34.權(quán)利要求23的治療睡眠障礙的方法，其中所述組合物是這樣的形式其可被噴灑在所述患者的食物上并被所述患者吸收。
35.誘導(dǎo)患者睡眠的方法，含向所述患者給予睡眠誘導(dǎo)有效量的權(quán)利要求12的組合物。
36.延長患者睡眠的方法，含向所述患者給予睡眠延長有效量的權(quán)利要求12的組合物。
37.權(quán)利要求23的方法，其中所述患者未經(jīng)歷殘留效應(yīng)。
全文摘要
一種藥物組合物，其包含有含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，該核含短效催眠藥或其可藥用鹽，并且所述至少一種包衣含在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和任選地含至少一種粒子的第三個組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，該核含短效催眠藥或其可藥用鹽，并且所述至少一種包衣含在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物。還公開了利用這些組合物治療睡眠障礙、延長睡眠、和誘導(dǎo)睡眠的方法。
文檔編號A61K9/22GK1738608SQ200380108775
公開日2006年2月22日 申請日期2003年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月15日
發(fā)明者J·柯德, A·威爾遜, M·柯蘭西, M·歐翰倫 申請人:依蘭制藥公司