專(zhuān)利名稱(chēng)：嗜酸性細(xì)胞趨化性抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于治療涉及嗜酸性細(xì)胞的浸潤(rùn)或嗜酸性細(xì)胞增多疾病(如過(guò)敏性鼻炎、特異反應(yīng)性皮炎等)的嗜酸性細(xì)胞趨化性抑制劑成分以及藥用組合物，各個(gè)組合物含有稠合的噠嗪衍生物或它們的鹽。
在過(guò)敏性疾病中，各種化學(xué)傳遞質(zhì)如白三烯B4、C4和D4;前列腺素E2、F2α和I2;血栓素A2;血小板激活因子(PAF);組胺;肝素;血清素;烯丙基硫酸酯酶;中性白細(xì)胞趨化因子(NCF);嗜酸性細(xì)胞趨化因子(ECF-A)等在反應(yīng)的局部位置由肥大細(xì)胞釋放，結(jié)果引起過(guò)敏性反應(yīng)。所述過(guò)敏性反應(yīng)可以通過(guò)抑制上述化學(xué)傳遞質(zhì)的釋放或拮抗它們的作用而進(jìn)行控制。所述化學(xué)傳遞質(zhì)還觸發(fā)嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化性，并引起浸潤(rùn)細(xì)胞的過(guò)敏性反應(yīng)。尤其是，嗜酸性細(xì)胞在循環(huán)血液和鼻的排出物中達(dá)到高含量，并且G.J.Gleich和合作者報(bào)道(J.Allergy Clin，Immunol.80，412-415，1987)，嗜酸性細(xì)胞的浸潤(rùn)主要地與特異反應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎和其他過(guò)敏性疾病有關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn)在寄生物所致疾病和嗜酸性細(xì)胞增多中嗜酸性細(xì)胞數(shù)量升高，并且認(rèn)為所有的抗過(guò)敏藥物均能抑制嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)是不正確的。
其中歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-381132、EP-A-440119和EP-A-444549敘述了各個(gè)由咪唑并噠嗪骨架和通過(guò)雜原子與該骨架相連的支鏈組成的化合物，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-548923敘述了各個(gè)由咪唑并噠嗪和三唑并噠嗪骨架以及通過(guò)碳原子與該骨架相連的支鏈組成的化合物。根據(jù)抗PAF活性，這些化合物已知具有抗炎和抗過(guò)敏作用，因此作為止喘藥可能是有效的，但是沒(méi)有提到抑制嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)作用。
目前確定需要新的嗜酸性細(xì)胞趨化性抑制劑、治療過(guò)敏性鼻炎的藥物和治療特異反應(yīng)性皮炎的藥物，每個(gè)藥物對(duì)嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)均需具有抑制作用，也就是說(shuō)，對(duì)嗜酸性細(xì)胞的趨化性均需具有抑制效果，并且沒(méi)有任何可能引起有害的反應(yīng)。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)真地研究了具有嗜酸性細(xì)胞趨化性抑制作用的化合物，并且發(fā)現(xiàn)了包括具有下述特定和部分化學(xué)結(jié)構(gòu)的稠合的噠嗪類(lèi)衍生物，它們具有未曾預(yù)料到的高的嗜酸性細(xì)胞趨化性抑制作用，因此治療包括嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)或嗜酸性細(xì)胞增多(如過(guò)敏性鼻炎和特異反應(yīng)性皮炎)的疾病是有價(jià)值的。本發(fā)明是在以上發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上發(fā)展的， 其中各符號(hào)的定義是后面。
因此，本發(fā)明的目的在于提供(1)包括下式化合物或其鹽的抑制嗜酸性細(xì)胞趨化性的組合物，
其中R1代表氫原子、任意取代的低級(jí)烷基或鹵原子;
A或B中之一代表氮原子，并與代表次甲基的另一個(gè)相連，或者A或B兩者代表次甲基;
R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或者R2和R3與相鄰-C＝C-一起形成五～七元環(huán);
X代表亞甲基、氧原子或S(O)p，這里p代表整數(shù)零～2;
Y代表(ⅰ)下式基團(tuán)， 其中R4和R5獨(dú)立地代表氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或(ⅱ)由任意取代的三～七元碳環(huán)或雜環(huán)衍生物的二價(jià)基團(tuán);
R6代表伯氨～叔氨基;
m和n獨(dú)立地代表整數(shù)零～4。
(2)上述(1)中所述的成分，其中R1代表氫原子，(3)上述(1)中所述的成分，其中R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基，
(4)上述(1)中所述的成分，其中X代表氧原子或硫原子，(5)上述(1)中所述的成分，其中A和B各自代表次甲基，(6)上述(1)中所述的成分，其中A代表次甲基，B代表氮原子，(7)上述(1)中所述的成分，其中Y代表下式基團(tuán)， 這里R4a和R5a獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基，(8)上述(1)中所述的成分，其中Y代表C3-7環(huán)亞烷基，(9)上述(1)中所述的成分，其中R6代表(ⅰ)由1或2個(gè)選自任意取代的低級(jí)烷基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的芳基取代基取代的氨基，(ⅱ)任意取代的環(huán)氨基，(10)上述(1)中所述的成分，其中R6代表(1)下式基團(tuán)， 這里R7和R8獨(dú)立地代表(ⅰ)氫原子，(ⅱ)可以由C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，(ⅲ)C3-6環(huán)烷基，或(2)下式基團(tuán)，
這里R9代表氫原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，(11)上述(1)中所述的成分，其中R6代表氨基，(12)上述(1)中所述的成分，其中R1代表(ⅰ)氫原子，(ⅱ)由1或2個(gè)選自以下取代基取代的C1-6烷基羥基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和鹵素，(ⅲ)鹵原子，A代表次甲基，B代表氮原子，R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或由1或2個(gè)選自以下取代基取代的C1-6烷基羥基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和鹵素;
X代表氧原子或S(O)p，這里p為整數(shù)零～2，Y代表(1)下式基團(tuán)， 其中R4a和R5a獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基，或(2)選自以下一組二價(jià)的三～七元碳環(huán)，
其中各碳環(huán)可以由選自以下的1～5個(gè)取代基取代(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)一或二-C1-4烷氨基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)硝基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)可以由1-4個(gè)C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，以及(ⅷ)鹵原子;
R6代表(1)下式基團(tuán)， 其中R7和R8獨(dú)立地代表(ⅰ)氫原子，(ⅱ)由1個(gè)吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基可以由1個(gè)C1-4烷基取代，或(ⅲ)C3-6環(huán)烷基，或者(2)下式基團(tuán)， 其中R9代表氫原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基;
m代表整數(shù)零或4;
n代表整數(shù)零或4;
(13)上述(1)中所述的成分，其中R1代表氫原子，R2代表氫原子，R3代表C1-6烷基，A代表亞甲基，B代表氮原子，X代表氧原子，Y代表下式基團(tuán)， 其中R4b和R5b獨(dú)立地代表C1-4烷基，R6代表氨基，m代表1，n代表整數(shù)1～4，(14)上述(1)中所述的成分，其中它可用于治療包括嗜酸性細(xì)胞增多的疾病，(15)上述(14)中所述的成分，其中所述治療的疾病是過(guò)敏性鼻炎，(16)上述(14)中所述的成分，其中所述治療的疾病是特異反應(yīng)性皮炎等。
應(yīng)該懂得，如果式[Ⅰ]化合物或其鹽在其結(jié)構(gòu)中含有不對(duì)稱(chēng)碳原子，那么可以有旋光形式以及外消旋混合物，所述各個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物也均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)所應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”通常指例如直鏈或支鏈的C1-6烷基。該C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中優(yōu)先選用C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基和異丙基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”通常指例如C3-6環(huán)烷基。該C3-6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”通常指例如C6-14芳基。該C6-14芳基包括苯基、萘基等，并且優(yōu)先選用苯基。
所述“低級(jí)烷基”和“環(huán)烷基”的取代基包括羥基、氨基、羧基、硝基、一或二-低級(jí)烷氨基(如一或二-C1-6烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低級(jí)烷氧基(如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、低級(jí)烷基羰氧基(如C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、乙基羰氧基等)、苯基和鹵素(如氟、氯、溴、碘等)。上述取代基可以在低級(jí)烷基或環(huán)烷基的任一可能位置上取代，并且二個(gè)或二個(gè)以上上述取代基可以是相同的，或者是不同的。所述取代基的數(shù)目可以為例如約1～4個(gè)，最好為1或2個(gè)。此外，“低級(jí)烷基”可以由后面所述的任意取代的雜環(huán)基取代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”可以是含有1或2個(gè)氮原子、其余為碳原子的五～七元含氮雜環(huán)，例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基等，并且這些雜環(huán)各自可以由1～4個(gè)選自以下的取代基取代羥基、氨基、羧基、硝基、一或二-低級(jí)烷氨基、(如一或二-C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低級(jí)烷氧基(如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、低級(jí)烷基-羰氧基(如C1-6烷基-羰氧基，例如乙酰氧基、乙基羰氧基等)、苯基、鹵素(如氟、氯、溴、碘等)以及C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等)。特別好的取代基是C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)。
“芳基”取代基包括任意取代的低級(jí)烷基、任意取代的氨基、五～七元環(huán)氨基(如吡咯烷子基、嗎啉代、哌啶子基;哌嗪子基等)、任意取代的酰氨基、羥基、羧基、硝基、低級(jí)烷氧基(如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、低級(jí)烷基羰氧基(如C1-6烷基-羰氧基，例如乙酰氧基、乙基羰氧基等)和鹵素(如氟、氯、溴、磺等)。所述取代基可以在芳基的任一可能位置上取代，并且二個(gè)或二個(gè)以上的上述取代基可以是相同的，或者是不同的。上述取代基的數(shù)目可為例如約1～5個(gè)，最好為1～3個(gè)。
“任意取代的低級(jí)烷基”包括“低級(jí)烷基”以及上面提到的“它的取代基”。較好的例子為C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基等)。
上面提到的“氨基”取代基包括(ⅰ)低級(jí)烷基(如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)，(ⅱ)低級(jí)烷基-羰基(如C1-4烷基-羰基，例如乙?；?、丙?；⒍□；?，(ⅲ)低級(jí)烷氧基-羰基)如C1-4烷氧基-羰基，例如甲氧基、羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)，(ⅳ)鹵素(如氟、氯、溴等)，以及(ⅴ)由選自以下1～5個(gè)取代基取代的苯基鹵素(如氟、氯、溴等)、C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)和C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，例如苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基等。上述取代基的數(shù)目可以為例如1或2個(gè)。較好的例子是一或二-C1-4烷基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)。
上述“任意取代的”酰氨基的取代基包括所述“任意取代的低級(jí)烷基”。較好的例子是乙酰氨基。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和磺。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“與相鄰的-C＝C-基團(tuán)一起形成的五～七元環(huán)”是指除含碳原子之外可以含有選自例如氮、氧、硫的1～4個(gè)雜原子的五～七元環(huán)。因此，可以提到的一般類(lèi)型有五～七元烴環(huán)如C5-7環(huán)烯烴(如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯等)、苯等;含氮的五～七元雜環(huán)(如吡咯、吡啶、哌啶等)。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“三～七元碳環(huán)”可以是例如完全由碳原子構(gòu)成的三～七元碳環(huán)，如三～七元環(huán)烴。因此，可以提到的一般類(lèi)型有例如C3-7環(huán)烷烴(如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等)，C3-7環(huán)烯烴(如環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯等)以及苯。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所用的由“三～七元碳環(huán)”衍生的二價(jià)基團(tuán)是指例如通過(guò)脫去所述三～七元碳環(huán)中連接在一個(gè)碳原子上的2個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)，或者通過(guò)分別脫去所述碳環(huán)(如下述碳環(huán))中連接在二個(gè)不同碳原子上的各自一個(gè)氫而得到的二價(jià)基團(tuán)， 特別有用的是如以下所示的C3-7環(huán)亞烷基，
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“三～七元雜環(huán)”是指除含碳原子之外可以含有1～4個(gè)選自氮、氧、硫和其他雜原子的三～七元雜環(huán)。因此，可以應(yīng)用的有例如氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫噻吩、高哌啶、嗎啉等。
由所述“三～七元雜環(huán)”衍生的二價(jià)基團(tuán)是指在三～七元雜環(huán)中由一個(gè)碳原子脫去二個(gè)氫原子，或者由二個(gè)不同的原子各自脫去一個(gè)氫原子得到的基團(tuán)。因此，可以包括下面的基團(tuán)，例如 本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)氨基”是指在環(huán)如三～十三元含氮雜環(huán)中從氮原子上脫去一個(gè)氫原子所得到的基團(tuán)，所述三～十三元含氮雜環(huán)除含有碳原子之外還含有一個(gè)氮原子并且還可以含有1～4個(gè)選自氮、氧、硫和其他的雜原子。可以包括下面的基團(tuán)，例如 “環(huán)氨基”較好的例子是三～九元環(huán)氨基，如
其中“三～七元碳環(huán)”、“三～七元雜環(huán)”或“環(huán)氨基”取代基包括任意取代的低級(jí)烷基(較好的是C1-4烷基，如甲基、乙基等);任意取代的氨基(較好的是一或二-C1-4烷氨基，如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等);羥基;羧基;硝基;低級(jí)烷氧基(如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等);五～七元含氮雜環(huán)(如吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，它們可以由1～4個(gè)選自例如C1-4烷基如甲基、乙基、丙基等取代)以及鹵素(如氟、氯、溴、碘等)。上述取代基可以在環(huán)上任一可能的位置上取代，并且二個(gè)或二個(gè)以上所述取代基可以是相同的，或者是不同的。所述取代基的數(shù)目為例如1～5個(gè)，最好為1～3個(gè)。
所述“任意取代的低級(jí)烷基”和“任意取代的氨基”的取代基包括上述“低級(jí)烷基”和“氨基”中作為取代基的相同基團(tuán)。
上面提到的通式中，R1代表氫原子、任意取代的低級(jí)烷基或鹵原子。R1為氫原子或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)較好，為氫原子則更好。
R2和R3各自代表氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或者R2和R3與相鄰的-C＝C-一起形成五～七元環(huán)。R2和R3獨(dú)立地為氫或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)較好。特別好的是下面的組合R2為氫，R3為C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)。下面的情況也是較好的其中R2和R3與相鄰的-C＝C-組合形成五～七元碳環(huán)。特別好的是環(huán)己烷、苯等。
X代表亞甲基、氧原子或S(O)p(p為整數(shù)零～2，為1較好)。X為氧原子或硫原子較好，更好的是為氧原子。
A或者B中任何一個(gè)代表氮原子，而另一個(gè)代表次甲基，或者A和B兩者均代表次甲基。較好的組合是A代表次甲基，B代表氮原子，或者A和B兩者均代表次甲基。
Y代表(ⅰ)下式基團(tuán)， 其中R4和R5獨(dú)立地代表氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或者(ⅱ)由任意取代的三～七元碳環(huán)或雜環(huán)衍生的二價(jià)基團(tuán)。
Y較好的例子是下式基團(tuán)， 其中R4a和R5a獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。R4a和R5a較好的例子包括C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
Y的另一較好的例子是如下式所示的C3-7環(huán)亞烷基，
R6代表伯氨～叔氨基。
伯～叔氨基可以是例如(ⅰ)由1或2個(gè)選自以下取代基取代的氨基任意取代的低級(jí)烷基、任意取代的環(huán)烷基和任意取代的芳基，或者(ⅱ)任意取代的環(huán)氨基。特別好的是下式基團(tuán)， 在上式中，R7和R8獨(dú)立地為(ⅰ)氫原子，(ⅱ)可以由1個(gè)吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-4烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基本身又可以由一個(gè)C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)取代，如2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基，1-(甲基咪唑基)乙基等，或者(ⅲ)C3-6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)。此外，下式基團(tuán)也是R6較好的實(shí)例， 在上式中R9代表氫原子、任意取代的低級(jí)烷基或任意取代的雜環(huán)基團(tuán)。R9較好的實(shí)例是氫、C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)和嘧啶基。R6最有用的實(shí)例是氨基。
符號(hào)m代表整數(shù)零～4。m為1～4較好，m為1更好。符號(hào)n代表整數(shù)零～4。n為1～4較好。最合適的組合是m為1，n為1～4。
化合物[Ⅰ]或其鹽可以按實(shí)質(zhì)上已知的方法或類(lèi)似的方法制備。例如可按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-185346、EP-A-440119、EP-A-444549、EP-A-548923、等方法制備。
(A)化合物[Ⅰ]或其鹽可按下法制備使通式[Ⅱ]化合物或其鹽與通式[Ⅲ]化合物或其鹽反應(yīng)， 其中Z1代表活性基團(tuán)，其他符號(hào)的定義同上，
其中Z2代表與Z1反應(yīng)中離去的基團(tuán)，其他符號(hào)的定義同上。
Z1代表的活性基團(tuán)可以是例如鹵原子(如氯、溴、碘等)、C6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等)或C1-4烷烴磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。
由Z2代表與Z1反應(yīng)中離去的基團(tuán)可以是例如氫原子或堿金屬(如鈉、鉀等)，其中X代表氧或硫原子，或者為堿金屬(如鈉、鉀等)，其中X代表-SO-或-SO2-。
在上述反應(yīng)中，每摩爾式[Ⅱ]化合物或其鹽通常應(yīng)用1～5摩爾，最好1～2摩爾式[Ⅲ]化合物或其鹽。
上述縮合反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行。堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等;堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等;堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等;碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等。
此外，上述反應(yīng)可以在惰性溶劑例如醇(如甲醇、乙醇等);醚(如二噁烷、四氫呋喃等);芳香烴類(lèi)(如苯、甲苯、二甲苯等);腈類(lèi)(如乙腈等);酰胺類(lèi)(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等);砜類(lèi)(如二甲亞砜等)中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為10～200℃，最好為50～100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5～24小時(shí)，最好為1～6小時(shí)。
(B)化合物[Ⅰ]或其鹽也可以按下法制備使通式[Ⅳ]化合物或其鹽與通式[Ⅴ]化合物或其鹽反應(yīng)， 其中所有符號(hào)的定義同上，
其中所有符號(hào)的定義同上。
在該反應(yīng)中，每摩爾式[Ⅳ]化合物或其鹽通常應(yīng)用1～5摩爾，最好1～2摩爾式[Ⅴ]化合物或其鹽。
該縮合反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行?？梢詰?yīng)用的堿其中包括堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等);堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等);堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等);碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)。
此外，上述反應(yīng)也可以在惰性溶劑例如醇類(lèi)(如甲醇、乙醇等);醚類(lèi)(如二噁烷、四氫呋喃等);芳香烴類(lèi)(如苯、甲苯、二甲苯等);腈類(lèi)(如乙腈等);酰胺類(lèi)(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等);砜類(lèi)(如二甲亞砜等)中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為10～200℃，最好為50～150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5～24小時(shí)，最好為1～10小時(shí)。
(C)化合物[Ⅰ]或其鹽還可以按下法制備使通式[Ⅵ]化合物或其鹽與通式[Ⅶ]化合物或其鹽反應(yīng)， 其中W意指離去基團(tuán)，其他符號(hào)的定義同前，
其中R6的定義同前。
由W代表的離去基團(tuán)可以是例如鹵原子(如氯、溴、碘等)、C6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等)、C1-4烷烴磺酰氧基(如甲磺酰氧基等)。特別好的是鹵原子(如氯、溴、碘等)。
在該反應(yīng)中，每摩爾化合物[Ⅵ]或其鹽通常應(yīng)用化合物[Ⅶ]或其鹽1～5摩爾，最好1～2摩爾。
該反應(yīng)可以在惰性溶劑如醇類(lèi)(如甲醇、乙醇等);醚類(lèi)(如二噁烷、四氫呋喃等);芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等);腈類(lèi)(如乙腈等);酰胺類(lèi)(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)和砜類(lèi)(如二甲亞砜等)中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為-20～100℃，最好為-10～50℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5～5小時(shí)，最好為1～3小時(shí)。
如果按上述方法(A)、(B)和(C)中任一方法得到的產(chǎn)物化合物為游離的化合物，那么可以按實(shí)質(zhì)上已知的方法將其轉(zhuǎn)變成鹽。如果產(chǎn)物化合物為一鹽，那么可以按實(shí)質(zhì)上已知的方法將其轉(zhuǎn)變成游離化合物或不同類(lèi)型的鹽。得到的化合物[Ⅰ]或其鹽可以用已知的方法(如溶劑萃取、pH調(diào)節(jié)、重新分配、沉淀、結(jié)晶、重結(jié)晶和層析等)進(jìn)行分離和純化。如果化合物[Ⅰ]或其鹽為具有旋光的化合物的混合物，那么可以用通常的旋光拆開(kāi)技術(shù)拆成d-或l-型。
用于制備化合物[Ⅰ]及其鹽的起始化合物[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅴ]、[Ⅵ]和[Ⅶ]及它們的鹽的方法已有報(bào)道。
附帶說(shuō)一下，所述化合物的鹽可以是與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸等)生成的鹽，或者是與有機(jī)酸(如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)生成的鹽。此外，如果所述化合物有酸性基團(tuán)如-COOH，那么它們可以與無(wú)機(jī)堿(如堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣、鎂等;氨等)，或者與有機(jī)堿(如三-C1-3烷基胺例如三乙胺等)生成鹽。
起始化合物[Ⅱ]或其鹽可以按例如J.Org.Chem.39，2143，1987所述方法合成，或者按任一類(lèi)似的方法合成。
起始化合物[Ⅲ]或其鹽以及化合物[Ⅴ]或其鹽可以按例如Chem.Ber.91，2130，1958，J.Org.Chem.52，2162，1987以及日本TokkyoKokaiKohoH3-223287或類(lèi)似的方法合成。
起始化合物[Ⅳ]或其鹽可以按日本TokkyoKokaiKohoH3-223287或類(lèi)似的方法合成。
起始化合物[Ⅵ]或其鹽可以按下法合成(1)使化合物[Ⅱ]或其鹽與化合物[Ⅷ]反應(yīng)，
其中所有符號(hào)的定義同前，或者(2)使化合物[Ⅳ]或其鹽與化合物[Ⅸ]反應(yīng)，
其中所有符號(hào)的定義同前。
在上述反應(yīng)(1)中，每摩爾化合物[Ⅱ]或其鹽通常應(yīng)用1～5摩爾，最好1～2摩爾化合物[Ⅷ]或其鹽。該反應(yīng)可以按上述化合物[Ⅱ]或其鹽與化合物[Ⅲ]或其鹽之間反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
在上述反應(yīng)(2)中，每摩爾化合物[Ⅳ]或其鹽通常應(yīng)用1～5摩爾，最好1～2摩爾化合物[Ⅸ]或其鹽。該反應(yīng)可以按上述化合物[Ⅳ]或其鹽與化合物[Ⅴ]或其鹽之間反應(yīng)相同的方法進(jìn)行。
起始化合物[Ⅶ]或其鹽、起始化合物[Ⅷ]或其鹽以及起始化合物[Ⅸ]或其鹽均可以按實(shí)質(zhì)上已知的方法或任一類(lèi)似的方法制備。
制得的起始化合物或其鹽可以用已知的方法如溶劑萃取、pH調(diào)節(jié)、重新分配、沉淀、結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等方法進(jìn)行分離。含有特例化合物或其鹽的反應(yīng)混合物可以直接地提供進(jìn)行下一步反應(yīng)。
(D)另外，其中X為亞甲基的化合物[Ⅰ]或其鹽可以按下法制備使化合物[Ⅱ]或其鹽與化合物[Ⅹ]或其鹽反應(yīng)， 其中所有符號(hào)的定義同前，
其中Q代表與Z1反應(yīng)中離去的基團(tuán);R6a代表任意受保護(hù)的氨基，其他符號(hào)的定義同前。
Q代表與Z1反應(yīng)中離去的基團(tuán)。具體地說(shuō)，Z1代表的基團(tuán)包括鹵素(例如氯、溴、碘等)、C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等)和C1-4烷烴磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)。Q代表的基團(tuán)可以是例如金屬鹵化物，其中鹵化物離子(例如氯、溴、或碘)最好為碘，金屬(例如鋅、鎂等)最好為鋅。
上述縮合反應(yīng)最好在鈀催化劑存在下進(jìn)行。這里應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“鈀催化劑”是指如AccountsofChemicalResearch12，146-151，1979;15，340-348，1982;Angew.Chem.Int.(英國(guó)版)25，508-524，1986等所述用于鈀催化劑-交叉偶合反應(yīng)的任一催化劑，它包括鈀-叔膦復(fù)合物系統(tǒng)或鈀鹽或鈀復(fù)合物-叔膦系統(tǒng)。鈀-叔膦復(fù)合物系統(tǒng)為鈀(O或Ⅱ價(jià))與叔膦(如三烷基膦、三芳基膦等)的復(fù)合物，它包括四(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)溴化鈀、雙(三苯膦)氯化鈀、乙酰氧基雙(三苯膦)鈀、芐基氯雙(三苯膦)鈀、四(三苯膦)鈀、雙(三甲基膦)氯化鈀、雙(三乙基膦)氯化鈀、雙(三丙基膦)氯化鈀、雙(三丁基膦)氯化鈀等。較好的是四(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)溴化鈀、雙(三苯膦)氯化鈀、乙酰氧基雙(三苯膦)鈀等。
上面提到的鈀鹽是二價(jià)鈀離子和酸性基團(tuán)之間形成的鹽，例如氯化鈀、溴化鈀、乙酸鈀、硝酸鈀、硫酸鈀等等。最好是氯化鈀、溴化鈀和乙酸鈀。
鈀復(fù)合物不僅包括上述鈀-叔膦復(fù)合物，還包括鈀(0或Ⅱ價(jià))的其他復(fù)合物，例如包括雙(苯基乙胺)氯化鈀、雙(芐腈)氯化鈀、雙(芐腈)溴化鈀、雙(乙腈)氯化鈀等。最好是雙(芐腈)氯化鈀、雙(乙腈)氯化鈀等。
叔膦可以是例如三苯基膦、三丁基膦、三丙基膦、三乙基膦或三甲基膦。最好的實(shí)例為三苯基膦。
該反應(yīng)最好在溶劑中進(jìn)行?？梢詰?yīng)用的溶劑尤其包括芳烴例如苯、甲苯、二甲苯等;醚類(lèi)例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等;酰胺類(lèi)例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等;亞砜類(lèi)例如二甲亞砜和腈類(lèi)例如乙腈。反應(yīng)溫度可以在0°～200℃范圍，最好在10°～100℃。反應(yīng)時(shí)間為30分鐘～24小時(shí)，最好為1～3小時(shí)。該反應(yīng)在氮?dú)饬骰驓鍤饬髦羞M(jìn)行較有利。反應(yīng)產(chǎn)物可用實(shí)質(zhì)上已知的方法例如溶劑萃取、pH調(diào)節(jié)、重新分配、沉淀、結(jié)晶、重結(jié)晶和層析進(jìn)行分離和純化。
在進(jìn)行上述反應(yīng)中，如果通式[Ⅹ]中R6a為一氨基，那么該氨基最好用肽化學(xué)領(lǐng)域中已知的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。保護(hù)基包括形成酰胺的保護(hù)基例如甲?；⒁阴；?、苯甲?；?形成氨基甲酸酯的保護(hù)基例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等;以及亞氨基型的保護(hù)基例如二甲氨基亞甲基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、二苯基亞甲基等等。最好的保護(hù)基是甲酰基、乙?；投装被鶃喖谆?。如果反應(yīng)產(chǎn)物有保護(hù)基，那么該基團(tuán)可用通常的方法例如用酸或堿水解，或用催化還原脫去。
順便說(shuō)一下，起始化合物[Ⅹ]或其鹽可以用實(shí)質(zhì)上已知的方法和類(lèi)似的方法制備。
關(guān)于上述化合物[Ⅰ]或其鹽或它的起始化合物的合成反應(yīng)，如果任一反應(yīng)物有一氨基、羧基和/或羥基作為取代基，那么該取代基可以用肽化學(xué)領(lǐng)域中通常應(yīng)用的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。在這種情況下，所需的化合物可在各個(gè)反應(yīng)后通過(guò)脫去保護(hù)基而得到。
用于保護(hù)所述氨基的保護(hù)基包括未取代或取代的C1-6烷基-羰基(例如甲?；⒁阴；?、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧基羰基(例如苯甲?；?，C7-10芳烷基-羰基(例如芐基羰基等)，三苯甲基，鄰苯二甲?；?。可以存在于上面提到基團(tuán)上的取代基團(tuán)有鹵素(例如、氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。取代基的數(shù)目可以是1～約3個(gè)。
可用于保護(hù)羧基的保護(hù)基包括未取代或取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等。在所述保護(hù)基上的取代基可以是鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(如甲?；?、乙?；⒁一驶?、丁基羰基等)、硝基等。取代基的數(shù)目可以是1～約3個(gè)。
可用于保護(hù)羥基的保護(hù)基包括未取代或取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)、C1-6烷基-羰基(例如甲酰基、乙酰基、乙基羰基等)、苯氧基羰基(苯甲?；?、C7-10芳烷基-羰基(例如芐基羰基)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。在所述保護(hù)基上的一個(gè)或多個(gè)取代基可以是鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)、硝基等。取代基的數(shù)目可以是1～約4個(gè)。
脫去所述保護(hù)基的方法可以是任一已知的方法或類(lèi)似的方法，它們尤其包括應(yīng)用酸或堿，還原，UV照射，以及包括應(yīng)用肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，氟化四丁銨，乙酸鈀或其他試劑。
本發(fā)明化合物[Ⅰ]的鹽最好是生理上可以接受的酸加成鹽。該類(lèi)型的鹽包括與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸等)生成的鹽，以及與有機(jī)酸(如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)生成的鹽。如果本發(fā)明的化合物[Ⅰ]有酸性基團(tuán)如-COOH，那么化合物[Ⅰ]可與無(wú)機(jī)堿(例如堿金屬和堿土金屬如鈉、鉀、鈣、鎂等;以及氨)生成的鹽，并且可以與有機(jī)堿(例如三-C1-3烷基胺類(lèi)如三乙胺)生成的鹽。
式[Ⅰ]化合物及其鹽具有極好的嗜酸性細(xì)胞趨化性抑制作用，并可方便和安全地用于哺乳動(dòng)物(如人、小白鼠、狗、大白鼠、牛等)，尤其是治療過(guò)敏性鼻炎、特異反應(yīng)性皮炎等。雖然本發(fā)明化合物[Ⅰ]或其鹽本身可以不經(jīng)制劑散裝應(yīng)用，但是它可以按藥學(xué)上可以接受的劑型服用，藥學(xué)上可以接受的劑型可以用選自以下的合適量的常用制劑添加劑按實(shí)質(zhì)上已知的方法制備各種賦形劑(如碳酸鈣、高嶺土、碳酸氫鈉、乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、滑石、顆粒狀糖、多孔基質(zhì)等)，粘合劑(如糊精、天然膠、凝膠化淀粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、支鏈淀粉等)，崩解劑(如羧甲基纖維素鈉、croscarmellosesodium、Crospovidone、低級(jí)取代的羥丙基纖維素、部分凝膠化的淀粉等)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、淀粉、苯甲酸鈉等)，著色劑(如焦油色、焦糖、三氧化二鐵、二氧化鈦、核黃素等)，矯味劑(如增甜劑、香料等)，穩(wěn)定劑(如亞硫酸鈉等)，以及防腐劑(如尼泊金類(lèi)、山梨酸等)。本發(fā)明的藥用組合物含有治療或預(yù)防上有效量的化合物[Ⅰ]或其鹽。以本發(fā)明的藥用組合物為基礎(chǔ)，化合物[Ⅰ]或其鹽的比例約占0.1～100%(按重量計(jì))。
此外，本發(fā)明的藥用組合物除含有所述化合物[Ⅰ]或其鹽之外，還含有某些其他藥用物質(zhì)(如止喘藥、抗過(guò)敏藥、抗炎劑等)。在能達(dá)到本發(fā)明的情況下，上述含有的藥用物質(zhì)不受類(lèi)型的限制，并且可以合適的量加入?？梢詰?yīng)用的劑型包括片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片等)、小丸劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉劑、糖漿劑、乳劑、混懸液劑、注射溶液劑、吸入劑、軟膏劑等。這些劑型可以按已有的制藥工藝(如日本藥典所述方法)制備。
因此，片劑可以按下法制備將潤(rùn)滑劑加到有效物質(zhì)散粉中，并將得到的混合物壓制成片劑，或者將有效物質(zhì)與賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和/或其他的制劑添加劑的均勻混合物壓制成片劑。如果需要，可以加入著色劑、矯正藥和其他輔助添加劑。此外，片劑還可以用合適的包衣成分進(jìn)行包衣。
注射劑可以按下法制備將計(jì)算量的有效物質(zhì)溶解、混懸或乳化于注射用水、生理鹽水、林格氏溶液或類(lèi)似的含水系統(tǒng)中，或者溶解、混懸乳化于植物油或相當(dāng)量的非水系統(tǒng)中以便得到單位劑量制劑，或者將計(jì)算量的有效物質(zhì)封在管形瓶或其他注射容器內(nèi)。
可以用于口服劑型的載體包括淀粉、甘露糖醇、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和通常用于藥物制備中的其他物質(zhì)。注射劑的載體或賦形劑包括蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖、輸注液等。除了上面提到的物質(zhì)之外，還可以加入通常用于藥物制備的上述輔助添加劑。
本發(fā)明的有效物質(zhì)是具有低毒(急性毒性LD50＞2g/kg)的安全的化合物，它能抑制嗜酸性細(xì)胞的趨化性，并且在過(guò)敏性和炎性反應(yīng)中具有抑制局部嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)作用。因此，本發(fā)明化合物可用于治療涉及嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)的疾病。所以，本發(fā)明藥用組合物可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中涉及嗜酸性細(xì)胞的各種疾病，例如過(guò)敏性疾病如蕁麻疹、特異反應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、超敏感的肺炎等，皮膚疾病如濕疹、皰疹樣的皮炎、牛皮癬等，以及呼吸系統(tǒng)疾病如單純的肺嗜酸性細(xì)胞增多(PIE綜合癥)。
本發(fā)明藥用組合物的劑量隨患者的年齡、體重和身體狀況、給藥途徑和次數(shù)以及其他因素而變化。以體重為60kg的成人為例，每天按0.1～100mg/kg給藥，按1～50mg/kg給藥較好，最好按1～10mg/kg給藥，式[Ⅰ]化合物或其鹽可以分為幾個(gè)均分劑量給藥。給藥途徑可以是口服或非經(jīng)胃腸道給藥。
下面的測(cè)定實(shí)例和實(shí)施例僅是為了詳細(xì)敘述本發(fā)明，決不應(yīng)解釋為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
測(cè)定實(shí)施例11).制備豚鼠嗜酸性細(xì)胞懸液用雄性Hartley豚鼠，體重大約300g，腹膜內(nèi)注射馬血清(WhittakerBioproducts)，每次注射2ml，每周1次，連續(xù)注射8周，在最后1次注射的48小時(shí)后，用75ml生理鹽水灌注豚鼠腹腔，并收集灌注流出液。將此灌注流出液以400G(1500rpm)(1500轉(zhuǎn)/分鐘)的速度離心5分鐘。然后，將底部沉淀在5mlPercoll不連續(xù)密度梯度液中(比重d＝1.07)作成混懸液，并疊加在Percoll梯度懸液上面(梯度懸液的比重構(gòu)成順序?yàn)閐＝1.112∶5ml，d＝1.095∶10ml，d＝1.090∶10ml，d＝1.085∶7ml)，以1000G(2200rpm)的轉(zhuǎn)速，在18℃下離心30分鐘。離心后，在比重d＝1.112和d＝1.095之間的分界區(qū)帶中收集所形成的細(xì)胞層。對(duì)所收集到的細(xì)胞沉淀物作低滲處理(在水中混懸30秒鐘)，以便除去混雜的紅細(xì)胞。
細(xì)胞沉淀用含有10mM Hepes(Dojin Kagaku)的Hanks液(Hanks-Hepes液)洗3次，然后混懸在含有2%(w/v)(重量/體積)人血清白蛋白(Wako Pure Chemical)的Hanks-Hepes液中(Hanks-Hepes-HSA液)，構(gòu)成濃度為2×106個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞懸液。此細(xì)胞懸液的嗜酸性細(xì)胞純度為92-96%，嗜酸性細(xì)胞的活力不低于98%。
2)測(cè)定趨化性抑制作用取100μl LTB4(Cascade Bioproducts Ltd.)懸液，滴加于一個(gè)封閉小室池的底部室內(nèi)，然后放上1片硝酸纖維素濾膜(Sartorius，孔徑8μm)，再把100μl嗜酸性細(xì)胞懸液(細(xì)胞數(shù)為2×105個(gè))加入小室池的上部室內(nèi)。在二氧化碳?xì)怏w培養(yǎng)箱內(nèi)，37℃反應(yīng)2小時(shí)之后，上部室內(nèi)的懸液部分被丟棄。取下濾膜，置于載玻片上使之空氣干燥后再用甲醇固定。接著用鉻變素2R和蘇木精對(duì)濾膜染色，用二甲苯使之透明，并包埋于香脂內(nèi)。在光學(xué)顯微鏡(放大倍數(shù)400倍)下，對(duì)已經(jīng)趨化性移動(dòng)到達(dá)距濾膜下面邊緣10μm處的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)測(cè)定，共計(jì)數(shù)5個(gè)視野(高倍視野)，待測(cè)藥物溶解于二甲亞砜(DMSO)內(nèi)，被同時(shí)施加于小室池的上部室和下部室。
趨化性抑制率＝(1- (存在藥物時(shí)趨化性細(xì)胞總數(shù))/(不存在藥物時(shí)趨化性細(xì)胞總數(shù)) )×100待測(cè)物先被配制成濃度為1×10-5M，然后測(cè)定其趨化性抑制率。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1和表2。
表1對(duì)豚鼠嗜酸性細(xì)胞趨化性的抑制作用
表2對(duì)豚鼠嗜酸性細(xì)胞趨化性的抑制作用 從表1和表2可以明顯看出，化合物[Ⅰ]及其鹽對(duì)嗜酸性細(xì)胞趨化性具有良好的抑制作用。表1和表2中所示化合物號(hào)與下面實(shí)施例中的化合物號(hào)是一致的。
實(shí)施例1(1)化合物Ⅱ-110.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg10.0mg化合物Ⅱ-1、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物用0.03ml10%明膠水溶液(明膠為3.0mg)制粒并通過(guò)1mm篩孔的細(xì)篩，得到顆粒。將顆粒于40℃干燥并再次過(guò)篩。得到的顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，將混合物壓片。得到的片心用含有蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水混懸液進(jìn)行糖包衣。得到的片子用蜂蠟拋光，得到包衣片。
實(shí)施例2(1)化合物Ⅱ-110.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)可溶性淀粉7.0mg(5)硬脂酸鎂3.0mg10.0mg化合物Ⅱ-1、3.0mg硬脂酸鎂的混合物用0.07ml可溶性淀粉的水溶液(可溶性淀粉7.0mg)制粒，顆粒經(jīng)干燥并與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。得到的組合物壓片，得到片劑。
實(shí)施例3(1)化合物Ⅱ-15.0mg
(2)氯化鈉20.0mg(3)蒸餾水加至2ml將5.0mg化合物Ⅱ-1和20.0mg氯化鈉溶于蒸餾水中，蒸餾水加至總體積為2.0ml。得到的溶液經(jīng)過(guò)濾并在無(wú)菌條件下裝入2ml安瓿中。裝好的安瓿滅菌并封口，得到注射溶液劑。
含有本發(fā)明化合物[Ⅰ]或其鹽的藥用組合物具有良好的抑制嗜酸性細(xì)胞趨化作用，因此用于治療過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎和特異反應(yīng)性的皮炎是有效的。
權(quán)利要求
1.抑制嗜酸性細(xì)胞趨化性的組合物，該組合物包括下式化合物或其鹽， 其中R1代表氫原子、任意取代的低級(jí)烷基或鹵原子；A或B中之一代表氮原子，并與代表次甲基的另一個(gè)相連，或者A或B兩者代表次甲基；R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或者R2和R3與相鄰-C=C-一起形成五～七元環(huán)；X代表亞甲基、氧原子或S(O)p，這里p代表整數(shù)零～2；Y代表(i)下式基團(tuán)， 其中R4和R5獨(dú)立地代表氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或(ii)由任意取代的五～七元碳環(huán)或雜環(huán)衍生的二價(jià)基團(tuán)；R6代表伯氨～叔氨基；m和n獨(dú)立地代表整數(shù)零～4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子或硫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和B各自代表次甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A代表次甲基，B代表氮原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y代表下式基團(tuán) 這里R4a和R5a獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y代表C3-7環(huán)亞烷基
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6代表(ⅰ)可以由1或2個(gè)選自以下基團(tuán)取代的氨基任意取代的低級(jí)烷基、任意取代的環(huán)烷基和任意取代的芳基，或(ⅱ)任意取代的環(huán)氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6代表(1)下式基團(tuán)， 這里R7和R8獨(dú)立地代表(ⅰ)氫原子，(ⅱ)可以由吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基可以由C1-4烷基取代，或(ⅲ)C3-6環(huán)烷基，或者(2)下式基團(tuán)， 這里R9代表氫原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6代表氨基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表(ⅰ)氫原子，(ⅱ)由1或2個(gè)選自以下取代基取代的C1-6烷基羥基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和鹵素，(ⅲ)鹵原子，A代表次甲基，B代表氮原子，R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或由1或2個(gè)選自以下取代基取代的C1-6烷基、羥基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和鹵素;X代表氧原子或S(O)p，這里p為整數(shù)零～2，Y代表(1)下式基團(tuán)， 其中R4a和R5a獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基，或(2)選自以下一組二價(jià)的三～七元碳環(huán)， 其中各碳環(huán)可以由選自以下的1～5個(gè)取代基取代(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)一或二-C1-4烷氨基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)硝基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)可以由1～4個(gè)C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，以及(ⅷ)鹵原子;R6代表(1)下式基團(tuán) 其中R7和R8獨(dú)立地代表(ⅰ)氫原子，(ⅱ)由1個(gè)吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基可以由1個(gè)C1-4烷基取代，或(ⅲ)C3-6環(huán)烷基，或者(2)下式基團(tuán)， 其中R9代表氫原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基;m代表整數(shù)零或4;n代表整數(shù)零或4。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表氫原子，R2代表氫原子，R3代表C1-6烷基，A代表亞甲基，B代表氮原子，X代表氧原子，Y代表下式基團(tuán) 其中R4b和R5b獨(dú)立地代表C1-4烷基，R6代表氨基，m代表1，n代表整數(shù)1～4。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，該組合物可用于治療涉及嗜酸性細(xì)胞趨化性的疾病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述疾病為過(guò)敏性鼻炎。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述疾病為特異反應(yīng)性皮炎。
全文摘要
抑制嗜酸性細(xì)胞趨化性的組合物，該組合物包括上式化合物或其鹽，所述化合物可用于治療涉及嗜酸性細(xì)胞趨化性的疾病，如過(guò)敏性鼻炎和/或特異反應(yīng)性皮炎等。
文檔編號(hào)A61K31/5025GK1109885SQ9411532
公開(kāi)日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月21日
發(fā)明者三宅昭夫, 蘆田康子, 松本辰美 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社