專利名稱：停止服用煙草的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥理學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，提供了一種有助于服用煙草或尼古丁有癮的人改掉習(xí)慣的新方法。
眾所周知，長(zhǎng)期服用尼古丁會(huì)產(chǎn)生耐受性，最終成癮。服用煙草已在所有國(guó)家都變得極其普遍，盡管很清楚服用任何形式的煙草都有不良作用。因此，服用煙草顯然極易養(yǎng)成習(xí)慣(如果不是成癮)，它的服用使服用者產(chǎn)生愉快和歡悅的感覺(jué)，雖然服用者完全了解服用煙草的嚴(yán)重的長(zhǎng)期不良后果。
近來(lái)已開(kāi)展了猛烈的反對(duì)服用煙草的運(yùn)動(dòng)，眾所周知，停止吸煙會(huì)產(chǎn)生許多令人不快的脫癮綜合癥，包括易怒、焦慮、不寧、不專心、暈眩、失眠、震顫、食欲和體重增加，當(dāng)然還有一種對(duì)煙草的渴望。
目前，最廣泛采用的幫助停止服用煙草的療法大概是尼古丁代用品，使用尼古丁口香糖或經(jīng)皮透入尼古丁的貼片。但是，現(xiàn)已普遍了解，沒(méi)有改變習(xí)慣的心理治療和訓(xùn)練，尼古丁代用品是無(wú)效的。
曾使用幾種藥品治療尼古丁癮，包括氯丙定(一種產(chǎn)生α-去甲腎上腺素的興奮劑)和三唑安定(一種苯并二氮興奮劑)。曾經(jīng)提出將幾種苯并二氮 精神治療藥物用于戒除服用煙草，但未被廣泛采用。還提出用某些影響5-羥色胺的藥物作為戒煙輔助劑，其中特別包括丁螺旋酮，West等曾提到它有希望幫助人們?cè)囍Ｖ狗脽煵?精神藥理學(xué)，104，91-96，1991)。西螺旋酮是一種5-HT1A(5-羥色胺1A受體)部分的興奮劑，是興奮活性比拮抗活性高得多。但是，以前未曾發(fā)現(xiàn)5-HT1A拮抗劑在戒除吸煙或服用煙草方面普遍有用。文獻(xiàn)中曾指出這類拮抗劑可用于多種用途，包括治療抑郁癥，食欲紊亂、焦慮、性功能障礙、各種胃腸道病癥、頭痛和心血管疾病。但是文獻(xiàn)中沒(méi)有提到任何這類病癥與停止服用煙草之間的聯(lián)系。
但是，本發(fā)明是以發(fā)現(xiàn)5-HT1A拮抗劑在幫助停止服用煙草方面具有出乎意料的效果為根據(jù)的。
本發(fā)明提供了一種方法，用來(lái)減輕由于戒除或部分戒除服用煙草或尼古丁而引起的綜合癥，其中該方法包括使需要治療的患者服用一種作為5-HT1A受體拮抗劑的藥物。本發(fā)明還提供一種幫助服用煙草或尼古丁的人們停止或減少服用的方法，以及一種防止已停止服用煙草或尼古丁的人重新服用的方法，該方法包括使這樣的患者服用作為5-HT1A受體拮抗劑的藥物。
已知適用于此用途的5-HT1A拮抗劑是螺環(huán)哌啶酮，8-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮;((S)-UH-301，((S)-5-氟-8-羥基-2-(二丙基氨基)-1，2，3，4-四氫化荼);和WAY 100135，(N-t-丁基-3-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)。
特別優(yōu)選在本發(fā)明方法中使用的另一組5-HT1A拮抗劑是以下化學(xué)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽

R1是可任意取代在三個(gè)相連的碳原子中的一個(gè)之上的甲基;
R2是氫、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或鹵素;
R3是C3-C8環(huán)烷基或化學(xué)式如下的二環(huán)烷基 其中a和c是各自獨(dú)立地為1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;
Z是直鏈或支鏈的C4-C10烷基、烯基或炔基;可任意被C1-C4烷基或苯基取代的(C4-C8環(huán)烷基);化學(xué)式如下的一種二環(huán)烷基 其中a和c是各自獨(dú)立地為1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;可任意為苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以任意地被上面定義的R2取代;或者是(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;
其中各個(gè)G獨(dú)立地是一個(gè)鍵或C1-C4亞烷基;
X是-H、-COY、-CN或C1-C4烷基;
Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;
Ra和R′a各自獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基，或者與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)C3-C8環(huán)烷基環(huán);
P是0、1或2;
A是-O-、-S-、-NH-或-NCH3-;
m是0、1、2或3。
化合物螺旋哌啶酮是在美國(guó)專利3，155，669、3，155，670和3，161，644中提到的眾所周知的化合物。它作為5-HT1A拮抗劑的活性在Middlemiss等的文章(Neurosci和Biobehav.Rev.16，75-82，1992)及其它文章中有說(shuō)明。
(S)-UH-301也為藥理學(xué)家和藥物化學(xué)家所知。Hillver等在J.Med.Chem.33，1541-44(1990)中提到它的合成，Moreau等(Brain Res.Bull.29，901-904，1992)提供了此化合物的大量的體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證實(shí)它是一種5-HT1A拮抗劑。
WAY 100135是由Abou-Gharbia等公開(kāi)的(美國(guó)專利4，988，814)，他們指出該化合物對(duì)5-HT1A受體有親合性，并且可以從受體中取代8-羥基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氫化荼。Cliffe等(J.Med.Chem.36，1509-10，1993)證實(shí)該化合物是5HT1A拮抗劑，沒(méi)有5HT1A興奮活性。
式Ⅰ化合物是Beedle等提出的(美國(guó)專利5，013，761)，該專利的說(shuō)明在本文中引用作為參考。在該專利中敘述了式Ⅰ化合物的合成和特性，包括5HT1A拮抗活性。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括例如以下各化合物。應(yīng)該清楚，以下化合物是式Ⅰ化合物的典型代表，但是式Ⅰ化合物還包括如前述美國(guó)專利中提到的許多其它有價(jià)值的品種。還應(yīng)該了解，雖然下面提到并且特別討論了個(gè)別的鹽和在某些情形下的對(duì)映體，但是其它的鹽和對(duì)映體、非對(duì)映體及外消旋物也同樣有價(jià)值，也包括在作為本發(fā)明試劑的式Ⅰ化合物中。
1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇，馬來(lái)酸鹽;
順-1-(4-吲哚氧基)-3-(4-苯基環(huán)已基氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-(2-苯基已氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-(3-苯基丙氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-(4-苯基丁氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)戊基氨基-2-丙醇，馬來(lái)酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)庚基氨基-2-丙醇;
(S)-(-)-1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇，馬來(lái)酸鹽;
(+)-1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇，馬來(lái)酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-(3-甲基環(huán)已基氨基)-2-丙醇;
1-(4-吲哚氧基)-3-(4-甲基環(huán)已基氨基)-2-丙醇;
1-(4-吲哚氧基)-3-(5-苯基戊氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-(6-苯基已氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚氧基)-3-(2，3-二甲基環(huán)已基氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
(+-)-1-(4-吲哚氧基)-3-(3-戊氨基)-2-丙醇;
(R)-(+)-1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇，丁二酸鹽;
(R)-(-)-1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇，丁二酸鹽;
1-(2-三氟甲基-4-苯并咪唑基)-3-(4-苯基丁氨基)-2-丙醇;
(外)-1-(4-吲哚氧基)-3-(降冰片基氨基)-2-丙醇;
(內(nèi))-1-(4-吲哚氧基)-3-(降冰片基氨基)-2-丙醇;
1-(1-荼氧基)-3-環(huán)庚基氨基-2-丙醇，草酸鹽;
1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-環(huán)庚基氨基-2-丙醇，草酸鹽;
1-(2-環(huán)已基苯氧基)-3-環(huán)辛基氨基-2-丙醇，草酸鹽;
1-(2-環(huán)庚基苯氧基)-3-(1，2，3-三甲基-2-丙氨基)-2-丙醇，草酸鹽;和1-(2-環(huán)丙基苯氧基)-3-(1，1-二甲基丁氨基)-2-丙醇，草酸鹽。
其中的基團(tuán)Ar是吲哚基或取代的吲哚基的式Ⅰ化合物構(gòu)成了更為優(yōu)選的一類5-HT1A拮抗劑;式Ⅰ化合物中的Z是可被C1-C4烷基或苯基任意取代的(C4-C8環(huán)烷基)，或者Z代表可被苯基任意取代的C2-C10烷基、而苯基又可任意地被R2取代時(shí)，它們構(gòu)成可用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的一類化合物。
另外，基本上沒(méi)有5-HT1A興奮活性、完全是5-HT1A拮抗劑的化合物特別優(yōu)選用于本發(fā)明。應(yīng)該清楚，生物活性化合物常常兼有一種以上活性，特別是這些化合物可以并且常常在不同的程度上既是拮抗劑，又是同一受體的興奮劑。例如，丁螺旋酮是對(duì)5HT1A受體有約70%興奮作用和約30%拮抗作用的部分興奮劑。在本文件中，“5HT1A拮抗劑”一詞是指一種物質(zhì)完全或基本上完全起拮抗作用，沒(méi)有興奮活性，或者與其拮抗活性相比，僅有可忽略數(shù)量的興奮活性。例如，一種在5HT1A受體上有80%拮抗活性和20%興奮活性的化合物，對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，認(rèn)為是一種拮抗劑。
條件及治療方法本發(fā)明的方法可以廣泛地用來(lái)幫助想停止或減少服用煙草或尼古丁的患者。服用煙草的最普通的方式是吸煙，最常見(jiàn)的是吸香煙。但是本發(fā)明對(duì)于改掉所有各類吸煙以及服用鼻煙、咀嚼煙草等習(xí)慣均有幫助。本發(fā)明的方法對(duì)于那些曾經(jīng)用尼古丁代用品療法代替或部分代替服用煙草的人也有幫助。例如，可以幫助這類患者減少甚至完全戒掉他們對(duì)所有各類形式尼古丁的依賴。
當(dāng)然，本發(fā)明有助于防止或減輕折磨著那些試圖戒除或減少服用煙草或尼古丁的患者的脫癮綜合癥。這類患者的最常見(jiàn)的脫癮綜合癥至少包括易怒、焦慮、不寧、不專心、失眠、神經(jīng)性震顫、食欲和體重增加、頭暈和對(duì)煙草或尼古丁的渴望。當(dāng)這些癥狀是由于患者停止或減少服用煙草或尼古丁而引起或與之有關(guān)時(shí)，防止或減輕這類綜合癥是本發(fā)明想要達(dá)到的一個(gè)結(jié)果，并且是本發(fā)明的一個(gè)重要方面。
本發(fā)明的實(shí)施是對(duì)需要或正在減少或停止服用煙草或尼古丁的患者，施用上述的一種化合物-螺環(huán)哌啶酮或一種式Ⅰ化合物。
要服用的化合物的劑量一般是從約1到100mg/天;通常，每日的劑量可以以單個(gè)大藥丸的形式服用，或是分成小劑量服用，這取決于負(fù)責(zé)患者的醫(yī)師的診斷。更優(yōu)選的劑量范圍是從約5到約100mg/天;在某些情況下可能優(yōu)選的其它劑量范圍是從約10到約50mg/天;從約5到約50mg/天;從約10到約25mg/天;特別優(yōu)選的范圍是從約20到約25mg/天。當(dāng)然，對(duì)于指定的患者，服藥劑量總是由護(hù)理醫(yī)師的診斷決定，而且此劑量要根據(jù)患者的身高、胖瘦情況、所選擇的具體化合物的特性、患者煙癮的強(qiáng)弱、患者脫癮綜合癥的強(qiáng)弱以及可能影響患者心理反應(yīng)的心理因素等進(jìn)行調(diào)節(jié)。
制劑藥物基本上總是配制成藥物的劑量形式，以便提供一種劑量容易控制的藥物，使患者得到一種優(yōu)等的便于使用的產(chǎn)品。本化合物容易配制成常規(guī)的藥劑形式，包括膠囊、片劑、吸入劑、非腸道注射溶液和栓劑。通常口服藥劑(特別是片劑和膠囊)對(duì)于患者最方便，常為優(yōu)選形式。以前曾普遍使用的液體懸浮液藥物，現(xiàn)在已不太普遍和很少使用，但是如果需要，本發(fā)明的化合物完全適應(yīng)這類產(chǎn)品。
雖然可以直接服用本發(fā)明的一種化合物，但是本發(fā)明的化合物最好以含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及一種本發(fā)明化合物的藥物制劑的形式使用。這種制劑中含有從約0.01%到約90%的本發(fā)明化合物。
在制造本發(fā)明的制劑時(shí)，通常將活性組分與至少一種載體混合，或者用至少一種載體稀釋，或者包封在一種膠囊、香囊、紙或其它容器形式的載體中。當(dāng)載體起稀釋劑作用時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，對(duì)活性組分起媒介物、賦形劑或介質(zhì)的作用。于是，制劑的形式可以是片劑、粒劑、丸劑、粉劑、香囊、扁囊、酏劑、乳劑、溶液、漿體、懸浮液、氣溶膠(作用固體或是在液體介質(zhì)中)以及軟和硬明膠膠囊。
合適的載體、稀釋劑和賦形劑的實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽、液體石蠟、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃芪膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、植物油(例如橄欖油)、可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)、滑石粉、硬脂酸鎂、水和礦物油。制劑中也可以含有潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑和懸浮液、防腐劑、甜味劑、香味劑、穩(wěn)定劑或風(fēng)味劑?？梢允褂霉に囍惺熘牟襟E配制本發(fā)明的制劑，使得在患者服用后活性組分迅速釋放、持久釋放或延緩釋放。
對(duì)于口服，可以將本發(fā)明化合物與載體和稀釋劑充分混合，模制成片劑或包封在明膠膠囊中。
這些組合物最好配制成單位劑量形式，每個(gè)單位含有從約1到約100mg、更常見(jiàn)的是從約5到約100mg的活性組分。“單位劑量形式”一詞是指適合作為人類患者和其它哺乳動(dòng)物的單元?jiǎng)┝康奈锢砩戏蛛x的單位，每單位中含有預(yù)定數(shù)量的活性物質(zhì)以及合適的藥物載體、稀釋劑或賦形劑，上述數(shù)量是為產(chǎn)生所要求的治療效果并考慮到所要求的日劑量或分劑量而算出的。
為了更充分地說(shuō)明本發(fā)明的操作，舉出以下的制劑實(shí)施例。這些實(shí)施例僅作說(shuō)明用，并不著對(duì)本發(fā)明范圍的限制。這些制劑可以使用本發(fā)明的任何一種化合物作為活性組分。
制劑1用以下組分制備硬明膠膠囊每只膠囊重量濃度的數(shù)量(%)1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)戊基氨基-250mg55.02-丙醇,鹽酸鹽干燥的淀粉220mg43.0硬脂酸鎂10mg2.0460mg100.0將以上組分混合，以460mg的量裝入硬明膠膠囊。
制劑2制備各含20mg藥物的膠囊如下每只膠囊重量濃度的數(shù)量(%)1-(4-吲哚氧基)-3-(5-苯基戊氨基)-20mg10.02-丙醇,馬來(lái)酸鹽淀粉89mg44.5微晶纖維素89mg44.5硬脂酸鎂2mg1.0200mg100.0
將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂摻混在一起，通過(guò)美國(guó)45目篩，裝入硬明膠膠囊。
制劑3制備各含100mg活性組分的膠囊如下每只膠囊重量濃度的數(shù)量(%)1-(1-荼氧基)-3-環(huán)戊基氨基-2-100mg29.0丙醇,鹽酸鹽聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯50mcg0.02淀粉250mg71.0250.05mg100.02將以上組分充分混合并放在空的明膠膠囊中。
制劑4制備各含10mg活性組分的片劑如下每片中的重量濃度數(shù)量(%)1-(2-環(huán)己基苯氧基)-3-環(huán)戊基氨基-2-10mg10.0丙醇,草酸鹽淀粉45mg45.0微晶纖維素35mg35.0
聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg4.0羧乙基淀粉鈉4.5mg4.5硬脂酸鎂0.5mg0.5滑石粉1mg1.0100mg100.0使活性組分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45目篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與形成的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)14目篩。將這樣制得的顆粒在50°-60℃下干燥，通過(guò)美國(guó)18目篩。然后向此顆粒中加入預(yù)先通過(guò)美國(guó)60目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉，混合后在壓片機(jī)上壓制成重100mg的藥片。
制劑5用以下組分制備片劑每片中的重量濃度數(shù)量(%)1-(2-環(huán)丙基苯氧基)-3-(1,1-二甲基乙氨基)250mg38.0-2-丙醇,馬來(lái)酸鹽微晶纖維素400mg60.0二氧化硅細(xì)粉10mg1.5硬脂酸5mg0.5665mg100.0
將各組分摻混，壓制成每片含665mg的藥片。
制劑6制備每40ml劑量中含5mg藥物的懸浮液如下每5ml懸浮液(外)-1-(4-吲哚氧基)-3-(降冰片基氨基)-25mg-丙醇;
羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香料適量著色劑適量水足量至5ml使藥物過(guò)美國(guó)45目篩，與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合，形成均勻的漿體。苯甲酸溶液、香料及著色劑用一些水稀釋，在攪拌下加入。然后加入足夠的水以達(dá)到所要求的體積。
試驗(yàn)方法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面有工作經(jīng)驗(yàn)的藥理學(xué)家認(rèn)為，可以用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物試驗(yàn)鑒定5HT1A拮抗劑，該方法進(jìn)行如下5-羥色胺綜合癥試驗(yàn)將成年雄鼠單只地關(guān)在透明的塑料籠子中作行為觀察?；\子最好有金屬網(wǎng)蓋，地板上覆蓋新鮮鋸末。使動(dòng)物適應(yīng)籠子一小段時(shí)間，然后按著實(shí)驗(yàn)人員根據(jù)所試化合物的可能效力確定的劑量和途徑施用要試驗(yàn)的化合物。15分鐘后，每只鼠都皮下注射0.1mg/Kg的8-羥基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氫荼(8-OH-DPAT)。在施用8-OH-DPAT15分鐘后，按以下跡象對(duì)動(dòng)物進(jìn)行評(píng)價(jià)前爪交互踩踏;Straub尾(僵硬或螺旋狀);側(cè)向擺頭;后腿外展;靜止時(shí)震顫，尤其是頭和前爪;下唇后縮;以及平臥的體位。
這些跡象是由8-OH-DPAT產(chǎn)生的，服用5HT1A拮抗劑能夠阻止或大大減弱這些跡象的出現(xiàn)。通常將以上跡象的嚴(yán)重程度按4分制評(píng)定，0表示沒(méi)有跡象，3表示跡象存在到顯著的程度。根據(jù)以上試驗(yàn)方法，用皮下施用試驗(yàn)化合物的方式試驗(yàn)有代表性的式Ⅰ化合物，結(jié)果如下拮抗作用試驗(yàn)結(jié)果按照上述，對(duì)式Ⅰ化合物(S)-(-)-1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇(丁二酸鹽)進(jìn)行對(duì)抗8-OH-DPAT的試驗(yàn)。施用劑量為0.01mg/Kg到3mg/Kg的試驗(yàn)化合物。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有試驗(yàn)化合物，記錄到平臥體位(FBP)和下唇后縮(LLR)的分?jǐn)?shù)為3。施用3mg/Kg試驗(yàn)化合物完全消除了試驗(yàn)動(dòng)物的這兩種跡象;施用0.3mg/Kg使這兩種跡象的分?jǐn)?shù)降至2以下。因此，此化合物顯然是有效的5HT1A拮抗劑。
以同樣方式按著從0.01mg/Kg到10mg/Kg的劑量試驗(yàn)另一種化合物(外)-1-(4-吲哚氧基)-3-降冰片基氨基-2-丙醇。當(dāng)只施用8-OH-DPAT時(shí)，F(xiàn)BP和LLR這兩種跡象的分?jǐn)?shù)同樣是3。1.0mg/Kg和10mg/Kg劑量的試驗(yàn)化合物都將FBP的分?jǐn)?shù)降至0.5或更低。LLR分?jǐn)?shù)降至1或更低，除了在服用8-OH-DPAT20分鐘后分?jǐn)?shù)為1.25以外。這種化合物看來(lái)也是有效的5HT1A拮抗劑。
按相同的試驗(yàn)方法以1和10mg/Kg的劑量施用化合物1-(4-吲哚氧基)-3-(4-苯基丁氨基)-2-丙醇(草酸鹽)。對(duì)于只施用8-OH-DPAT的動(dòng)物，觀察到通常的分?jǐn)?shù)3。施用10mg/Kg使FBP分?jǐn)?shù)為1.25，LLR峰值分?jǐn)?shù)為2;但是，LLR分?jǐn)?shù)由其峰值2迅速下降。此化合物顯示出是5HT1A拮抗劑。
在一系列8-OH-DPAT造成FBP和LLR均為通常的分?jǐn)?shù)3的實(shí)驗(yàn)中，按照從0.1mg/Kg到10mg/Kg的劑量試驗(yàn)另一種化合物1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)庚基氨基-2-丙醇。1mg/Kg或更高的劑量使FBP降至1以下。10mg/Kg的劑量使LLR分?jǐn)?shù)降至0，而1和3mg/Kg的劑量達(dá)到的分?jǐn)?shù)為1.75或更小。
以上結(jié)果證實(shí)5-羥色胺綜合癥試驗(yàn)對(duì)于鑒定5HT1A拮抗劑很方便，顯示了有代表性的式Ⅰ化合物的效果。
用驚嚇試驗(yàn)進(jìn)行戒除尼古丁評(píng)價(jià)用聲音驚嚇試驗(yàn)，評(píng)價(jià)5HT1A拮抗劑在減輕小鼠的尼古丁脫癮綜合癥方面的效果，試驗(yàn)進(jìn)行如下。
戒除尼古丁研究步驟動(dòng)物將雄性LongEvans鼠單個(gè)地置于12小時(shí)明暗循環(huán)的受控環(huán)境中，自由接近食物(PurinaRodentChow)和水。所有試驗(yàn)組都包括8-10只鼠。
慢性尼古丁處理將小鼠用三氟溴氯乙烷麻醉，皮下植入Alzet微型滲透泵(Alza公司，PaloAlto，CA，ZML2型)。將尼古丁的酒石酸氫鹽溶解在生理鹽水中。泵中裝入尼古丁的酒石酸氫鹽(6mg/Kg/天)或生理鹽水。在植入泵的12天后，將小鼠用三氟溴氯乙烷麻醉，去掉泵。
聲音驚嚇?lè)磻?yīng)用SanDiego儀器公司(SanDiago，CA)的驚嚇箱記錄各個(gè)小鼠的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)原的反應(yīng)[聲音驚嚇響應(yīng)(峰值振幅Vmax)]。驚嚇時(shí)間包括在70±3分貝本底噪音的5分鐘適應(yīng)期后，立即施以25次間隔8秒的聲音刺激(120±2分貝噪音，持續(xù)50毫秒)。然后將每個(gè)驚嚇時(shí)間內(nèi)所有25次刺激的峰值驚嚇振幅平均。在戒除尼古丁后的1-4天，以24小時(shí)的間隔逐日評(píng)價(jià)聲音驚嚇響應(yīng)。
結(jié)果如表1，2和3中所示，在驚嚇試驗(yàn)前15分鐘皮下施用典型的式Ⅰ化合物大大減輕了戒除尼古丁對(duì)聲音驚嚇?lè)瓷涞挠绊憽?br> 試驗(yàn)化合物是以下化合物A.1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇，丁二酸鹽;
B.(S)-(-)-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇，丁二酸鹽;
C.1-(4-吲哚氧基)-3-(3-甲基環(huán)已基氨基)-2-丙醇;
表1
＊與生理鹽水/生理鹽水對(duì)照樣明顯不同，P＜0.05
表2
＊與生理鹽水/生理鹽水對(duì)照樣明顯不同，P＜0.05表3
＊與生理鹽水/生理鹽水對(duì)照樣明顯不同，P＜0.0權(quán)利要求
1.利用作為5HT1A受體拮抗劑的一種藥物制造用來(lái)減輕由于停止或部分停止服用尼古丁或煙草而引起的綜合癥的藥劑。
2.權(quán)利要求1的一種應(yīng)用，其中脫癮綜合癥是易怒、焦慮、不寧、不專心、暈眩、失眠、震顫、食欲和體重增加。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，用來(lái)幫助患者停止或減少服用煙草或尼古丁，或是用來(lái)防止已經(jīng)停止或減少服用煙草或尼古丁的患者恢復(fù)舊習(xí)。
4.權(quán)利要求1的一種應(yīng)用，其中5HT1A拮抗劑是化學(xué)式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 R1是任意取代在三個(gè)相連接的碳原子中的一個(gè)之上的甲基;R2是氫、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或鹵素;R3是C3-C8環(huán)烷基或化學(xué)式如下的二環(huán)烷基 其中a和c是各自獨(dú)立地為1-5，b是0-5，(a+c)大于2;Z是直鏈或支鏈的C4-C10烷基、烯基或炔基;可任意被C1-C4烷基或苯基取代的(C4-C8環(huán)烷基);化學(xué)式如下的一種二環(huán)烷基 其中a和c是各自獨(dú)立地為1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;可任意為苯基取代的C2-C10烷基，其中的苯基可以任意地被上面定義的R2取代;或者是(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;其中各個(gè)G獨(dú)立地是一個(gè)鍵，或是C1-C4亞烷基;X是-H、-COY、-CN，或是C1-C4烷基;Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;Ra和R′a各自獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基，或者與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)C3-C8環(huán)烷基環(huán);P是0、1或2;A是-O-、-S-、-NH-或-NCH3-;m是0、1、2或3。
5.權(quán)利要求4的一種應(yīng)用，其中5HT1A拮抗劑是1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.使用作為5HT1A受體拮抗劑的一種藥物減輕由于停止或部分停止服用煙草或尼古丁而引起的綜合癥。
7.權(quán)利要求6的一種應(yīng)用，其中脫癮綜合癥是易怒、焦慮、不寧、不專心、頭暈、失眠、震顫、食欲或體重增加。
8.權(quán)利要求6的應(yīng)用，用來(lái)幫助患者停止或減少服用煙草或尼古丁，或是用來(lái)防止已經(jīng)停止或減少服用煙草或尼古丁的患者恢復(fù)舊習(xí)。
9.權(quán)利要求6的一種應(yīng)用，其中5HT1A拮抗劑是化學(xué)式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 R1是可任意取代在三個(gè)相連接的碳原子中的一個(gè)之上的甲基;R2是氫、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或鹵素;R3是C3-C8環(huán)烷基或化學(xué)式如下的二環(huán)烷基 其中a和c各自獨(dú)立地為1-5，b是0-5，(a+c)大于2;Z是直鏈或支鏈的C4-C10烷基、烯基或炔基;可任意被C1-C4烷基或苯基取代的(C4-C8環(huán)烷基);化學(xué)式如下的一種二環(huán)烷基 其中a和c是各自獨(dú)立地為1-5，b是0-5，(a+c)是大于2;可任意為苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以任意地被上面定義的R2取代;或者是(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;各個(gè)G自獨(dú)立地是一個(gè)鍵，或是C1-C4亞烷基;X是-H、-COY、-CN，或是C1-C4烷基;Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;Ra和R′a各自獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基，或者與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)C3-C8環(huán)烷基環(huán);P是0、1或2;A是-O--S-、-NH-或-NCH3-;m是0、1、2或3。
10.權(quán)利要求6的一種應(yīng)用，其中5HT1A拮抗劑是1-(4-吲哚氧基)-3-環(huán)已基氨基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
作為5HT
文檔編號(hào)A61K45/00GK1104889SQ94115118
公開(kāi)日1995年7月12日 申請(qǐng)日期1994年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月9日
發(fā)明者J·E·巴列特, D·R·赫爾頓, K·拉斯慕森 申請(qǐng)人:伊萊利利公司