專利名稱：增效的胃腸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及食管和胃腸粘膜的治療及其所使用的增效組合物。
本發(fā)明提供一種用于治療食管和胃腸粘膜的增效組合物，該組合物含有與二甲基亞砜一起的至少一種別嘌呤和羥嘌呤醇(oxypurinol)。
在消化性疾病和失調(diào)的機理中所涉及的病理學(aetiopathological)過程的復雜性，由在市場上目前可買到的治療這些疾病的眾多藥物反映了出來。一種激動人心的治療方法是能夠除去組織損傷和損壞的介體，同時還能維持食管和胃腸粘膜的完整性以及促進所有損傷的愈合，在消化疾病的治療，這種方法就治療和防止其復發(fā)來說都可以帶來優(yōu)點。然而令人遺憾的是這樣的方法迄今尚未考慮過，所以本發(fā)明目的在于試圖通過提供一種增效的藥用組合物來解決此問題，已證實這種組合物能消除直接涉及食管和胃腸粘膜損傷的物質(zhì)，同時能保持這些粘膜的完整性并增進所有損壞的修復。因此，本發(fā)明提供對各種消化病(即食管和胃腸疾病)的治療和預防。本發(fā)明提供一種增效藥物組合物，該組合物含有別嘌呤醇或羥嘌呤醇和二甲基亞砜。
已發(fā)現(xiàn)，給予本發(fā)明組合物，除了對食管、胃、十二指腸和腸粘膜的急性和慢性損傷、炎癥和潰瘍(其中包括緊張誘發(fā)的各種病)的愈合有促進作用之外，還以極為令人驚奇和意想不到的方式保護它們。此外，本發(fā)明能保持食管和胃腸粘膜的完整性并能防止其非機械性損傷的復發(fā)如由于酸性胃蛋白酶消化作用、藥物、炎癥過程引起的，即他們是特異的或非特異的或緊張等引起的潰瘍。
本發(fā)明的諸活性組分以顯示協(xié)同作用的方式互相作用，即各活性組分作用的總和小于因其組合所產(chǎn)生的。
有利的是本發(fā)明組合物還含有血管舒張藥(如薄荷醇)，以便進一步提高本發(fā)明組合物對粘膜的療效。此外，最好還可以含有抗局部缺血物質(zhì)(尤其是罌粟鹼)和/或抗膽鹼能的和/或迷走神經(jīng)阻斷物質(zhì)(尤其是一種或多種選自普魯卡因、丙氧卡因和丁卡因的物質(zhì))。
此外，本發(fā)明還提供一種用于治療食管和胃腸粘膜的藥物組合物，其中含有本發(fā)明的組合物以及與之均勻混合的生理上可接受的載體或賦形劑。所說的載體或賦形劑應當就其對胃腸粘膜無損害作用并與本發(fā)明的所有其它成分可配伍而言是可接受的。適用的賦形劑是本領(lǐng)域中公知的，例如在大不列顛藥物大全(BritishPharmacopoeia)和大不列顛國家藥品集(BritishNationalFormulary)標準著作中記載的。
雖然本發(fā)明的范圍不受其限制，但是可以相信隱藏在由本發(fā)明所賦予的有益效果后面的作用機理是1.除了通過抑制黃嘌呤氧化酶的酶作用來抑制細胞毒性的氧衍生的游離基的形成趨向之外，還清除這種游離基。這些自由基除了損害愈合和修復過程之外，還直接損傷和毀壞組織。
2.涉及維持活組織生化性質(zhì)的細胞保護作用，因而增大其對毒性刺激物的抵抗力。
3.影響提高修復和愈合的甲基的生物合成和提供。
可有可無其它活性成分和/或適當賦形劑的本發(fā)明組合物可以口服或非腸道(尤其是靜脈注射)或直腸給藥。
對于口服給藥來說，本發(fā)明的組合物及任何伴隨材料可以制成水或糖漿飲劑、膠囊、小藥囊、大丸劑或片劑，水或油的溶液或懸浮液，或糖漿懸浮液(例如可以含有也可以不含懸浮劑的懸浮液)或者油包水或水包油型乳液。本發(fā)明的組合物可以以酒精飲料(即白酒、葡萄酒或啤酒)形式口服。非酒精形式的飲料也可以作為口服本發(fā)明組合物的賦形劑。而且可以將本發(fā)明組合物加到果汁、礦泉水(含或不含CO2的)和各種軟飲料中來口服。必要時，可以在制劑中摻入調(diào)味劑、增甜劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。片劑可以含有粉末狀或粒狀的選擇性地混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑的本發(fā)明活性組分及伴隨材料。
對于非腸道給藥來說，本發(fā)明的組合物和伴隨材料可以制成水或油性賦形劑的滅菌溶液或懸浮液，其中還可以含有防腐劑和使溶液或懸浮液與受體的血液等滲的材料。這些制劑可以方便地制成密封在容器中的單劑量或多劑量。其它適用的賦形劑是本領(lǐng)域中公知的并記載于一些標準出版物之中。
對于以液體經(jīng)口或非腸道給藥來說，本發(fā)明的活性成分優(yōu)選以溶液或懸浮液或乳液按0.5～15w/v%，更優(yōu)選按1～10w/v%(例如2w/v%)單位多劑量形式提供。制成單位劑量形式時，每單位劑量優(yōu)選含50～100mg別嘌呤醇或羥嘌呤醇以及200～1000mg二甲基亞砜。
本發(fā)明的組合物也可以經(jīng)過煙直接送入肺中，在這種情況下可以在煙葉，香煙、雪茄或煙斗的煙絲中加入本發(fā)明組合物的粉末或溶液;也可以將本發(fā)明組合物粉末或溶液加到香煙的過濾嘴中或者香煙內(nèi)設(shè)置的一些小分配室中。這些小室中也可以含有粒狀形式的本發(fā)明組合物，當顆粒與煙接觸時蒸發(fā)后被煙帶入肺中。
治療食管和胃腸道時，別嘌呤醇或羥嘌呤醇的給藥劑量一般為1～4mg/kg體重/天，優(yōu)選1～2mg/kg體重/天，而二甲基亞砜的給藥劑量一般為10～400mg/kg體重/天，優(yōu)選20～60mg/kg體重/天。所說的劑量可以每天給藥一次或多次，而且優(yōu)選間隔2～8小時，最好間隔6小時。
本發(fā)明諸組合物的成分在緩釋或持續(xù)釋放賦形劑中給藥為宜，這種類型的各種適用的賦形劑是本領(lǐng)域中公知的。
在含罌粟鹼的情況下，其使用劑量一般為1mg/kg體重/天。加入普魯卡因的劑量最好為30～50mg/kg體重/天。另一方面，薄荷醇通常的劑量范圍是每天20～40mg/kg體重。
本發(fā)明的其它特性和優(yōu)點由下面只為說明而提供的詳細實施例來說明將會更加清楚。
實施例1治療食管和胃腸道用溶液的制備和用途A二甲基亞砜10克別嘌呤醇1克雙蒸餾水加至100mlB二甲基亞砜10克別嘌呤醇1克薄荷醇晶體1克雙蒸餾水加至100mlC二甲基亞砜10克羥嘌呤醇1克雙蒸餾水加至100mlD二甲基亞砜10克羥嘌呤醇1克薄荷醇晶體1克雙蒸餾水加至100ml在大約25℃溫度下制備此制劑。將1克別嘌呤醇或羥嘌呤醇粉溶于幾滴0.1MNaOH液中，然后加入雙蒸餾水至50ml，必要時還加入1克經(jīng)細研的薄荷醇晶體粉。將混合物攪拌幾秒之后，加入適量含10克二甲基亞砜的貯備溶液。最后用雙蒸餾水將體積稀釋至100ml，將整個溶液攪拌幾秒鐘后放入密封的暗色玻璃瓶中，保存在不高于26℃溫度下。至少12小時內(nèi)不要使用此制劑，不應當使之長時間暴露在空氣中也不應直接暴露在日光下。
實施例2治療食管和胃腸道用膠囊的制備A二甲基亞砜500mg別嘌呤醇或羥嘌呤醇50mgB二甲基亞砜500mg別嘌呤醇或羥嘌呤醇50mg薄荷醇晶體250mgC二甲基亞砜500mg別嘌呤醇或羥嘌呤醇50mg薄荷醇晶體250mg罌粟鹼10mg
在大約26℃室溫下制備膠囊。制備含薄荷醇的膠囊時，首先將薄荷醇晶體研細，然后加入相應量的各組粉末，徹底混合后裝入明膠膠囊之中。將這些膠囊保存在遠離直射日光的不透明或暗色玻璃瓶中并在不高于26℃室溫下貯存。
實施例3治療過程使用實施例1中所列的溶液時，每6小時口服5ml;實施例2所列的膠囊劑每6小時服用一次。外科后治療時，一般在手術(shù)后第五天(通常是經(jīng)口攝入固體食物的時間)開始給藥。若經(jīng)直腸給藥，則可以每6小時給藥5ml實施例1所列的溶液。在手術(shù)后進行治療時，可在外科后二天開始治療。
治療持續(xù)到據(jù)認為是必須的時間長度。對于治療來說，一般推薦如下緊張誘發(fā)的急性胃粘膜損傷和糜爛性胃炎應治療五天，回流食管炎應治療4～8周，消化性潰瘍(無論是食管的、胃的、十二指腸的或者存在于梅克耳憩室中的潰瘍)應治療8～12周，而潰瘍性結(jié)腸炎治療約6周。在這些病例中為緩解非潰瘍性消化不良癥狀，治療一般不必超過1～2天。另一方面，維持性治療一般進行一年或更長。
在與其它治療用藥程式結(jié)合使用本發(fā)明的制劑時，也推薦這些治療方案。
實施例4組合物的詳細評價A.隨機取20只任一性別的體重170-250克的Sprague-Dawley鼠作一組，來檢驗別嘌呤醇、羥嘌呤醇和二甲基亞砜(DMSO)保護胃防止乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷的能力。別嘌呤醇和羥嘌呤醇溶液通過將其粉末溶于幾滴0.1M NaOH中后再加入雙蒸餾水的方法來制備。用此水稀釋DMSO貯備液制備DMSO溶液。諸藥物均用6FG管借助于口-胃滴注法在輕度乙醚麻醉下灌到胃中。動物禁食24小時后，灌胃1ml別嘌呤醇、羥嘌呤醇或DMSO、或者其組合物或者雙蒸餾水。1小時后，按上述方法灌胃1ml40w/v%乙醇水溶液或雙蒸餾水。2小時后用過量乙醚殺死動物，收集其胃酸分泌物，再用0.1M NaOH滴定到PH7.0來分析其中的H+產(chǎn)出量，并且將其胃挑出并檢查乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷程度(以每組的平均值±平均值的標準誤差(SEM)表示表面積mm2)。
觀測結(jié)果如下實驗組顯示損傷動物損傷面積mm2的發(fā)生率%(平均值±SEM)蒸餾水+蒸餾水0%0蒸餾水+乙醇100%40.6±2.30.5%別嘌呤醇+乙醇80%34.2±1.71%別嘌呤醇+乙醇70%30.8±1.25%別嘌呤醇+乙醇60%25.3±0.910%別嘌呤醇+乙醇60%22.1±0.720%別嘌呤醇+乙醇60%20.4±0.50.5%羥嘌呤醇+乙醇80%35.3±1.91%羥嘌呤醇+乙醇70%31.7±1.5
5%羥嘌呤醇+乙醇60%24.8±1.110%羥嘌呤醇+乙醇60%21.6±0.920%羥嘌呤醇+乙醇60%20.1±0.30.5%DMSO+乙醇80%32.1±1.31%DMSO+乙醇70%24.6±1.15%DMSO+乙醇60%20.1±0.810%DMSO+乙醇60%18.3±0.920%DMSO+乙醇50%17.1±0.50.5%DMSO+0.5%別嘌呤醇+乙醇50%15.1±1.11%DMSO+1%別嘌呤醇+乙醇20%5.3±0.35%DMSO+5%別嘌呤醇+乙醇0%010%DMSO+10%別嘌呤醇+乙醇0%015%DMSO+15%別嘌呤醇+乙醇0%00.5%DMSO+0.5%羥嘌呤醇+乙醇50%12.7±1.11%DMSO+1%羥嘌呤醇+乙醇20%4.2±0.45%DMSO+5%羥嘌呤醇+乙醇0%010%DMSO+10%羥嘌呤醇+乙醇0%015%DMSO+15%羥嘌呤醇+乙醇0%0DMSO二甲基亞砜乙醇對胃粘膜是有毒的。將乙醇直接施用在胃粘膜上破壞其屏壁層，引起氫離子反向擴散并造成凝固性壞死。這種乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷是由氧衍生出的自由基來傳遞的。防止這種損傷所依賴的劑量分別是由別嘌呤醇、羥嘌呤醇和DMSO提供的。但是在將DMSO與別嘌呤醇或羥嘌呤醇結(jié)合使用時以協(xié)同作用方式增強了這種保護作用。對胃酸分泌作用無影響說明保護作用與細胞保護作用有關(guān)。因此得出這樣的結(jié)論，即別嘌呤醇、羥嘌呤醇和DMSO均具有細胞保護作用以防止胃粘膜損傷，而且以協(xié)同方式互相作用。此作用的機理，看起來是清除傳遞組織損傷的由氧衍生的自由基。別嘌呤醇或羥嘌呤醇與DMSO以協(xié)同方式互相作用的現(xiàn)象與這些成分之間形成的藥物組合物是一致的。
B.接著研究了別嘌呤醇、羥嘌呤醇和DMSO對乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷的愈合速度的影響。將隨機分配的一組20只任一性別體重160-240克的Spargue-Dawley鼠禁食24小時后，采用口-胃滴注法，在輕度乙醚麻醉下用6FG進食管給鼠灌胃1ml40%的乙醇或雙蒸餾水。經(jīng)過1、24和48小時后，按類似方式給動物灌胃1ml雙蒸餾水或按上述方法制備的別嘌呤醇、羥嘌呤醇和DMSO的雙蒸餾水溶液。在第二和第三次灌注后六小時，用過量乙醚分別殺死每組中的十只動物，收集其胃酸分泌液并按上述方式分析H+產(chǎn)量，將胃挑出并檢查評定粘膜的完整性，確定損傷的發(fā)生率。觀察結(jié)果如下。
顯示損傷的動物(%)實驗組第二次第三次(n=20)劑量后劑量后蒸餾水+蒸餾水0%0%乙醇+蒸餾水100%80%乙醇+0.5%別嘌呤醇90%80%乙醇+1%別嘌呤醇80%70%乙醇+5%別嘌呤醇60%60%乙醇+10%別嘌呤醇60%60%乙醇+20%別嘌呤醇60%60%乙醇+0.5%羥嘌呤醇90%80%乙醇+1%羥嘌呤醇80%80%乙醇+5%羥嘌呤醇60%60%乙醇+10%羥嘌呤醇60%60%乙醇+20%羥嘌呤醇60%60%乙醇+0.5%DMSO80%60%乙醇+1%DMSO70%50%乙醇+5%DMSO60%50%乙醇+10%DMSO50%50%乙醇+20%DMSO50%50%乙醇+0.5%別嘌呤醇+0.5%DMSO50%20%乙醇+1%別嘌呤醇+1%DMSO20%10%
乙醇+5%別嘌呤醇+5%DMSO0%0%乙醇+10%別嘌呤醇+10%DMSO0%0%乙醇+15%別嘌呤醇+15%DMSO0%0%乙醇+0.5%羥嘌醇+0.5%DMSO50%30%乙醇+1%羥嘌呤醇+1%DMSO30%20%乙醇+5%羥嘌呤醇+5%DMSO10%0%乙醇+10%羥嘌呤醇+10%DMSO0%0%乙醇+15%羥嘌呤醇+15%DMSO0%0%DMSO二甲基亞砜投藥別嘌呤醇、羥嘌呤醇和DMSO促進了乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷的愈合而且在此方面以協(xié)同方式互相作用而不會對酸分泌作用有任何影響。因此，組織愈合的促進作用似乎是以細胞水平起作用的機理達到的，例如除了清除對組織有直接有害影響而延遲愈合的氧源自由基之外還促進生物合成。
這些實驗室實驗的結(jié)果反映出別嘌呤醇、羥嘌呤醇和DMSO的細胞保護能力和促進愈合的性質(zhì)。此外還證明，將DMSO和別嘌呤醇或羥嘌呤醇同時給藥，會以協(xié)同的方式增進這些有益的作用。而且還說明實施例3中所列出的劑量是最佳劑量。
實施例5臨床試驗為了檢驗本發(fā)明制劑對各種消化推敲和疾病的治療效果，按預期性隨機化雙盲對照法來進行臨床試驗。除了另有說明之外，對照使用生理鹽水，而且全部藥物均口服使用。利用抽取密封信封的方法來隨機化。每次試驗的治療代碼只在研究完成后才公開。全部統(tǒng)計分析均用X2檢定法(經(jīng)Yates修正)進行。
排除了不能充分評價的病人之后，作了下列觀測A.將經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查證明患有Ⅰ或Ⅱ級回流食管炎(無論是否有裂孔突出物)癥狀的病人，隨機給予(1)生理鹽水(每六小時給5ml)和安慰劑400mg(每天兩次)，(2)生理鹽水(每6小時5ml)和甲氰脒胍(每天兩次)400mg以及(3)實施例1C的制劑(每6小時5ml)和甲氰脒胍(每天兩次)400mg。治療四周后重復作內(nèi)窺鏡檢查。雖然甲氰脒胍(n＝30，22男和8女，年齡為22～68歲，平均41歲)與安慰劑(n＝29，21男和8女，年齡為25～66歲，平均44歲)相比，甲氰脒胍在促進回流食管炎愈合的效果上有效的多[19(63%)∶7(24%)](P＜0.01)，但是此優(yōu)點由于加入了本發(fā)明制劑(n＝28，19男9女，年齡為26～70歲，平均46歲)而顯著增大(P＜0.01)，結(jié)果全部病人均完全愈合，而且這些病例中食管均呈現(xiàn)出未受損的粘膜。
B.用內(nèi)窺鏡檢查了持續(xù)幾周的明顯的消化不良而且是吸煙者的一些病人，將檢查不出明顯的上部胃腸道病理學癥狀的病人(非潰瘍性消化不良)隨機分入下列三組中并在治療一周后再次作內(nèi)窺鏡檢查(1)生理鹽水，(每六小時5ml)和安慰劑400mg，每天兩次，(2)生理鹽水，(每六小時5ml)和甲氰脒胍400mg，每天兩次;(3)實施例1A的制劑(每六小時5ml)和甲氰脒胍，400mg，每天兩次。雖然甲氰脒胍組(n＝25，16男和9女，年齡為21～69歲，平均34歲)組比安慰劑組(n＝26，15男和11女，年齡范圍19～71歲，平均32歲)在顯示癥狀緩解上明顯(P＜0.01)有效[14(56%)對3(12%)]，但是加入實施例1A制劑后顯著(P＜0.01)提高了此作用而且在全部病例中(n＝24，15男和9女，年齡范圍20～70歲，平均36歲)癥狀完全緩解。
C.將經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查出初次患十二指腸潰瘍的一些吸煙病人(潰瘍直徑大于0.5cm但不是太重的，即直徑＞2.5cm的那種)隨機分入三組中，治療8周后再次作內(nèi)窺鏡檢查;這三個試驗組是(1)生理鹽水(每六小時5ml)和安慰劑400mg(每天兩次)，(2)生理鹽水(每六小時5ml)和甲氰脒胍400mg(每天兩次)，(3)實施例1B中列出的制劑(每六小時5ml)和甲氰脒胍(每天兩次)400mg。將40名病人隨機分到對照組(30男10女，年齡范圍23～68歲，平均46歲)，將38名病人隨機分到甲氰脒胍組(29男9女，年齡范圍21～70歲，平均45歲)并將41名病人隨機分到本發(fā)明制劑組(32男9女，年齡范圍24～72歲，平均46歲)。在促進消化性潰瘍的愈合作用上甲氰脒胍比安慰劑顯著有效[28(74%)對12(30%)]，加入本發(fā)明制劑顯著(P＜0.01)增進的作用表現(xiàn)在治療結(jié)束后在全部病人身上均觀察到完全愈合和致密的粘膜。
D.將經(jīng)甲氰脒胍治療后并經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)吸煙者十二指腸潰瘍已愈合的受試者隨機分為三組，并繼續(xù)作一年的維持治療。試驗組是(1)生理鹽水(每六小時5ml)和安慰劑(睡前400mg)，(2)生理鹽水(每六小時5ml)和甲氰脒胍(睡前400mg)，和(3)實施例1D列出的制劑(每六小時5ml)和甲氰脒胍(睡前400mg)。在維持治療一年結(jié)束時或癥狀復現(xiàn)時(一天或多天的典型潰瘍疼痛)重復內(nèi)窺鏡檢查。將26名病人(20男6女，年齡20～70歲，平均43歲)，28名病人(21男7女，年齡19～68歲，平均46歲)和26名病人(19男7女，年齡20～69歲，平均42歲)分別隨機分為對照組、甲氰脒胍組和本發(fā)明制劑組。在維持治療的一年期間內(nèi)對照組的累積復發(fā)率為65%(17例)，雖然甲氰脒胍顯著(P＜0.01)降低了復發(fā)率(32%，9例)，但加入本發(fā)明制劑進一步提高(P＜0.01)該效果使總復發(fā)率降為8%(2例)。
E.在監(jiān)測主靜脈血壓下用血和流食使有出血性休克征兆的患有腿骨和骨盆多發(fā)性單純骨折的病人復蘇后，在鎮(zhèn)靜下進行內(nèi)窺鏡檢查。將無上部胃腸道疾病的病人隨機分為對照組(每六小時5ml生理鹽水)或積極治療組(每六小時5ml實施例1A所列出的制劑)。向胃中插入鼻胃導管且每兩小時進行一次抽吸，持續(xù)五天。若無禁忌癥則可以經(jīng)口給病人進有限的流食，否則靜脈輸液。所有病人均需作常規(guī)麻醉以便復位或內(nèi)固定其骨折。
若在鎮(zhèn)靜下作內(nèi)窺鏡檢查時看到多處出血性潰瘍影響到大部分胃，則診斷為抽吸物帶血的病人患緊張誘發(fā)的急性胃粘膜損傷。分別將12名病人(6男6女，年齡18～48歲，平均27歲)和14名病人(8男6女，年齡18～53歲，平均28歲)隨機分為對照組和積極治療組，持續(xù)治療五天。開始研究試驗后2-4天時，3名對照組病人(25%)出現(xiàn)了胃粘膜的緊張性損傷，而積極治療組的病人無一出現(xiàn)此損傷，因而說明所用制劑的保護能力。
F.前一周用阿斯匹林或其它的NSAIDs后有嘔血癥狀(無論是否有黑糞癥)的一些病人復蘇后，必要時鎮(zhèn)靜下作內(nèi)窺鏡檢查。當大部胃粘膜出現(xiàn)布滿糜爛的出血性炎癥時，診斷為糜爛性胃炎。將這種胃炎病人隨機分為對照組(每六小時5ml生理鹽水)或積極治療組(每六小時5ml實施例1C所列的制劑)并允許自由地口服流食。開始治療二天后再次給不再出血和維持穩(wěn)定的病人作內(nèi)窺鏡檢查，查明胃粘膜的完整性。然后允許這些病人開始進固體食物。治療持續(xù)五天。分別將25名病人(19女6男，年齡26～73歲，平均54歲)和27名病人(21女6男，年齡24～72歲，平均56歲)隨機分為對照組和積極治療組。
投藥本發(fā)明的制劑極有效地保護病人免于糜爛性胃炎并發(fā)癥并促進其愈合。
在對照組有8(32%)例，而積極治療組有2例(7%)出現(xiàn)出血癥的再復發(fā)(P＜0.01)。這些病人中，四名對照組病人(16%)因大量出血導致休克而惡化。其中兩名必須作外科手術(shù)且其中一名死于術(shù)后。對維持穩(wěn)定的病人作了第二次內(nèi)窺鏡檢查，發(fā)現(xiàn)3名對照組病人(47%)和3名積極治療組病人(12%)(P＜0.01)仍有出血性炎癥但無糜爛。
G.把經(jīng)組織學確診有急性發(fā)作中等程度直腸乙狀結(jié)腸潰瘍性炎癥征兆和癥狀的一些病人，隨機分為對照組(每六小時給10mg氫化潑尼松和500mg柳氮磺胺吡啶，每天兩次氫化潑尼松灌腸劑20mg以及每六小時一粒外觀與所用本發(fā)明制劑相同的安慰劑膠囊)和積極治療組(同樣處置，但是安慰劑用實施例2A列出的膠囊，即別嘌呤醇+DMSO膠囊代替，每六小時一粒)。由發(fā)作的緩解或根除證明病人已無癥狀也沒有腹瀉，而且用柔軟的乙狀結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)接觸性出血或深處充血粘膜的排血、排粘液或排膿現(xiàn)象;血液學和生物化學數(shù)據(jù)恢復正常;而且經(jīng)組織學檢查證明疾病是非活性的。給病人低殘渣、無奶飲食(即高蛋白、高發(fā)熱量飲食)直到發(fā)作消退為止。通過監(jiān)測病人的身體狀態(tài)、大便次數(shù)、經(jīng)直腸排血、粘液或膿、通過用乙狀結(jié)腸鏡檢查(在開始治療后前四周每周一次，然后在第6和8周各一次;發(fā)作臨床康復后總要對結(jié)腸直腸粘膜作活組織檢查)和通過常規(guī)的血液學和生物化學檢查來確定恢復情況。一旦癥狀消失，再繼續(xù)用其治療方案對病人作另一個月治療(即研究結(jié)束)，接著在隨后的三周內(nèi)逐漸減少皮質(zhì)類固醇量。
分別將20名病人(12女8男，年齡18～63歲，平均33歲)和18各病人(10女8男，年齡18～66歲，平均30歲)隨機分成積極治療組和對照組。三周內(nèi)潰瘍性結(jié)腸炎急性發(fā)作癥狀的緩解和完全消失的病例，在積極治療組中為全部(100%)而對照組僅11例(61%)(P＜0.01)。因此證明，本發(fā)明的制劑能控制潰瘍性結(jié)腸類的急性發(fā)作并促進結(jié)腸炎愈合。
實施例6
毒性試驗將別嘌呤醇或羥嘌呤醇溶于幾滴0.1MNaOH，然后加到用雙蒸餾水制備的DMSO溶液中來制備下列制劑1.0.1%別嘌呤醇+1%DMSO2.0.1%羥嘌呤醇+1%DMSO3.1%別嘌呤醇+5%DMSO4.1%羥嘌呤醇+5%DMSO5.5%別嘌呤醇+10%DMSO6.5%羥嘌呤醇+10%DMSO將每組10只體重240-300克任一性別的Sprague-Dawley鼠。禁食24小時后，在輕度乙醚麻醉下，腹膜內(nèi)注射至左骼骨窩、肌內(nèi)注射或口-胃滴注給藥1ml如上制備的一種制劑。觀察動物24小時后，允許試驗動物進食進水并再觀察六天。然后用過量乙醚殺死動物并作全面尸檢。
用體重150～200克的SyrianGoldenHamster和體重40～50克的裸鼠也作了同樣試驗。對后一種鼠在給藥前后的禁食時間減至12小時，并且只給0.25ml各種制劑。
在數(shù)組試驗動物中均未發(fā)現(xiàn)死亡，也未見到不適、痛苦、興奮、倦睡、脫癮、抑郁、嘔吐或腹瀉。尸體也未發(fā)現(xiàn)由藥物引起的任何變化。
因此得出結(jié)論所用的制劑在大的劑量范圍內(nèi)不顯示任何副作用或急性毒性，因此確定了按本發(fā)明來使用治療劑量的安全性。
在10名一組18～30歲的健康男性志愿者中，試驗了下列諸制劑(按上述方式制備的溶液)的安全性，給藥方法是每天口服四次，每次5ml，持續(xù)十天1.0.5%別嘌呤醇+1%DMSO2.0.5%羥嘌呤醇+1%DMSO3.1%別嘌呤醇+5%DMSO4.1%羥嘌呤醇+5%DMSO5.2%別嘌呤醇+10%DMSO6.2%羥嘌呤醇+10%DMSO試驗者每天體檢兩次，每天用尿樣法進行標準血液學和生物化學檢驗(包括肝和腎功能試驗、血糖、血清淀粉酶以及血液氣體)。每隔一天作一次估計心肌酶水平的心電圖。
不產(chǎn)生毒性和明顯的不利影響，由此說明所用的制劑是安全的。而且所用的劑量能很好地耐受。所以還確定了按本發(fā)明所使用的劑量在臨床上是安全的。
可以看出，雖然在本發(fā)明的協(xié)同組合物中所用的二甲基亞砜和別嘌呤醇或羥嘌呤醇的量，在重量上大體相等，但是也可以使用其它比例。一般來說，使用的重量比為5∶1～1∶50，優(yōu)選1∶2～1∶10，最好約為1∶4。
權(quán)利要求
1.一種增效組合物，其中含有二甲基亞砜和至少一種別嘌呤醇和羥嘌呤醇。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所說的二甲基亞砜和別嘌呤醇和/或羥嘌呤醇按1∶50至5∶1重量比存在。
3.按照權(quán)利要求2的組合物，其中所用的比例為1∶2至1∶10。
4.一種用于制備治療或預防食管和胃腸道粘膜損傷制劑的組合物，其中含有二甲基亞砜和至少一種羥嘌呤醇和別嘌呤醇。
5.一種用于治療或預防食管和胃腸道粘膜損傷的制劑，其中含有權(quán)利要求1-3的任一組合物以及與之充分混合的生理上可接受的載體。
6.按照權(quán)利要求5的液體制劑，其中含有別嘌呤醇和/或羥嘌呤醇和二甲基亞砜，而且每個成份含量至少為0.5w/w%。
7.按照權(quán)利要求6的制劑，其中別嘌呤醇和/或羥嘌呤醇以及二甲基亞砜的含量至少各為1-10w/w%。
8.按照權(quán)利要求5的口服制劑，它為單位劑量形式，每單位劑量含50～100mg別嘌呤醇和/或羥嘌呤醇組分以及200～1000mg二甲基亞砜組分。
9.按照權(quán)利要求5的吸入制劑，其中包括成形并設(shè)置有同時用于釋放羥嘌呤醇和/或別嘌呤醇成分以及二甲基亞砜成分到煙產(chǎn)物的煙內(nèi)的煙產(chǎn)品。
10.一種治療或預防食管和胃腸粘膜損傷的方法，其中包括給予有效劑量的權(quán)利要求5制劑。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中給病人使用1-4mg別嘌呤醇和/或羥嘌呤醇組分和10～400mg二甲基亞砜組分(按病人每公斤體重計)。
12.按照權(quán)利要求10的方法，其中所說的制劑每日至少給藥兩次。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有二甲基亞砜和至少一種別嘌呤醇和羥嘌呤醇的增效組合物及其在制劑中的應用和用于治療和預防食管和骨腸粘膜損傷的治療方法。
文檔編號A61K9/72GK1108534SQ9410481
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆