專利名稱：用于過渡金屬/蛋白質(zhì)絡(luò)合物的緩釋裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠在長時(shí)間內(nèi)對靶動(dòng)物釋放與過渡金屬絡(luò)合的蛋白質(zhì)的緩釋裝置。
已知有各種類型的緩釋裝置可以用來給藥，包括蛋白質(zhì)。例如，美國專利4，522，625涉及一種口服藥物分配器，它包括由半透材料和腸內(nèi)吸收材料構(gòu)成的器壁，該專利在本文中引用作為參考。腸內(nèi)吸收材料包括等電點(diǎn)低于pH7的氨基酸。還證實(shí)氨基酸可以用來作為控制蛋白質(zhì)(包括生長激素)釋放的賦形劑。
雖然這些裝置可以使用，但是已有人報(bào)導(dǎo)在某些類型蛋白質(zhì)的釋放數(shù)量與速度以及這樣釋放出的蛋白質(zhì)在體內(nèi)的溶解度方面存在問題。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)是以與過渡金屬的絡(luò)合物形式存在時(shí)，例如在生理pH(7.4)下往往不溶解的過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物，這類問題尤其嚴(yán)重。過渡金屬可以用來通過沉淀從水溶液如細(xì)胞培養(yǎng)液中回收蛋白質(zhì)。過渡金屬和蛋白質(zhì)形成不溶性的絡(luò)合物，該絡(luò)合物可以通過離心或沉淀法從溶液中分離出來。因此，問題在于使蛋白質(zhì)在水性生理環(huán)境中返回溶液態(tài)。
另外，從某些裝置中釋放蛋白質(zhì)的方式是最初“爆發(fā)式”，而后數(shù)量減少。最好是有一種緩釋裝置，它能以改進(jìn)的恒定速度釋放蛋白質(zhì)，使其在釋放后仍然可溶。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，上述問題對于生長激素特別嚴(yán)重。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種緩釋裝置，它以可控和持續(xù)的速度釋放出過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物，其中的蛋白質(zhì)在釋放后仍然可溶。
本發(fā)明涉及用于釋放生物活性過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物的緩釋裝置和服用這種絡(luò)合物的方法。該裝置可以植入，其中包含與能產(chǎn)生緩釋作用的賦形劑相結(jié)合的過渡金屬-蛋白質(zhì)組合物。


圖1是本發(fā)明的一個(gè)植入物實(shí)施方案的示意圖。
圖2是本發(fā)明的另一個(gè)植入物實(shí)施方案的示意圖。
本發(fā)明涉及一種緩釋裝置，用于在將該裝置植入靶動(dòng)物后釋放出具有生物活性的過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物。植入的裝置包含有過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物和與之組合的生物可耐受的過渡金屬增溶劑，這一組合物以后稱作“基質(zhì)”。
用于本發(fā)明中的一種優(yōu)選蛋白質(zhì)是生長激素。這里所用的包括諸如生長激素等特定蛋白質(zhì)在內(nèi)的“蛋白質(zhì)”一詞，包括天然、合成或重組形式的蛋白質(zhì)。另外，任何其它的變異體，例如具有相應(yīng)天然蛋白質(zhì)生物活性的片段、類似物或其它多肽，都包括在內(nèi)。因此，任何過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物都可以含有該蛋白質(zhì)上述變異中的任何一種。一種特別優(yōu)選的蛋白質(zhì)是豬生長激素。
本發(fā)明中采用的過渡金屬可以是任何合適的過渡金屬。這些金屬是本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，包括例如Zn、Mn和Cu。用這些金屬從水溶液中回收蛋白質(zhì)是已知的。例如參見本文引用作為參考的歐洲專利申請0216485A1。與豬生長激素一起使用時(shí)，一種特別優(yōu)選的過渡金屬是鋅。
本申請的其余部分，僅為示例說明起見，將采用鋅-豬生長激素(Zn-pST)作為范例。應(yīng)該清楚，用Zn-pST作范例并不意味著將本發(fā)明的廣泛適用范圍限制為過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物。
正如在下面更詳細(xì)說明的，業(yè)已發(fā)現(xiàn)氨基酸是過渡金屬的合適增溶劑。氨基酸與本發(fā)明的Zn-pST相組合提高了Zn-pST的溶解度，從而促進(jìn)了它從裝置中的釋放。這些氨基酸可以是天然的或合成的氨基酸。如果是天然氨基酸，最好是氨基酸中含有堿性側(cè)鏈。
由裝置中緩釋是通過只用擴(kuò)散屏障構(gòu)成裝置的一部分來實(shí)現(xiàn)的，而裝置的其余部分對基質(zhì)、水和其它賦形劑不可透。本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案的橫截面圖示于圖1。在一種由無毒的安全材料制成的植入裝置中，裝入形式為藥丸6、8和10的Zn-pST基質(zhì)。應(yīng)該明白，這只是一個(gè)含有三個(gè)藥丸的示例性實(shí)施方案。其它實(shí)施方案可以含有所要求的任何數(shù)目含Zn-pST基質(zhì)的藥丸。生物可耐受材料的側(cè)面2和4對于基質(zhì)、水或體液以及其它賦形劑是不可透的。這里所使用的生物可耐受一詞是指可以安全地植入到生物有機(jī)體內(nèi)的任何材料。在這一實(shí)施方案中，一根開口的硅橡膠管構(gòu)成了制造該裝置的合適物質(zhì)。其它的合適物質(zhì)包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種聚合物，例如蠟或聚乙烯。
如圖1所示，植入裝置具有末端11和12。最好是，裝置的一端11對于基質(zhì)材料也不可透，防止基質(zhì)材料漏出。在硅橡膠管的一端插入一個(gè)或多個(gè)玻璃珠是實(shí)現(xiàn)這一目的的一種有效手段。如果希望更快速地釋放，兩端都可以是可透的，但是通常只是裝置的一端12構(gòu)成擴(kuò)散屏障。一般來說，擴(kuò)散屏障可以由亮氨酸或微孔聚乙烯(“MPPE”)圓片制成。優(yōu)選亮氨酸屏障。這些屏障容易用本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的簡單壓片法制成。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案的橫截面圖示于圖2。植入裝置裝有Zn-pST基質(zhì)藥丸6、8和10。它的側(cè)面以及任選的一端14對于基質(zhì)、水、體液和其它賦形劑是不可透的。此實(shí)施方案中的不可透部分是用蠟制成的。合適的蠟包括動(dòng)物蠟，例如蜂蠟、羊毛脂、紫膠蠟和白蠟;植物蠟，例如氫化大豆油、氫化棉籽油、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、楊梅蠟和甘蔗蠟;以及礦物蠟，例如化石蠟或地蠟(地蠟、不定形蠟、褐煤蠟)和石油蠟(石蠟、微晶蠟、疏松石蠟或鱗狀蠟);或它們的組合物。本發(fā)明中使用的蠟材料最好是蜂蠟、植物蠟、巴西棕櫚蠟或它們的組合。
如上所述，裝置的至少一端12構(gòu)成擴(kuò)散屏障。
本發(fā)明中使用的Zn-pST可以是任何生物活性形式的Zn-pST。這里所使用的術(shù)語Zn-pST包括天然、合成、重組或其它形式豬生長激素的鋅絡(luò)合物。另外，具有天然豬生長激素生物活性的任何變異體、片段、類似物或其它多肽的絡(luò)合物，也包括在術(shù)語Zn-pST之內(nèi)。例如，△7-rpST將被包括在內(nèi)，它是在N末端缺少7個(gè)氨基酸的公知pST重組變異體，它在屬Biogen所有的已公開的歐洲專利申請104，920中公開并要求保護(hù)。
Zn-pST最好是與一種氨基酸賦形劑混合。這里所用的“氨基酸”一詞包括天然的和合成的氨基酸。Zn-pST在生理pH(7.4)下的水溶液如體液中溶解度差。因此，該氨基酸的一個(gè)必要特點(diǎn)是它在生理pH下有增溶Zn-pST的能力，即，需要產(chǎn)生Zn-pST增溶作用的氨基酸。雖然不想受理論的束縛，但是據(jù)認(rèn)為螯合鋅離子的氨基酸特別適用于本發(fā)明。已知Zn-pST在堿性水溶液中可溶。因此，優(yōu)選具有堿性側(cè)鏈的天然氨基酸。特別優(yōu)選的是精氨酸。精氨酸可以以游離堿形式或以精氨酸鹽酸鹽(AHCl)形式使用。AHCl在增溶重組Zn-pST方面特別有效，幾乎不發(fā)生聚集。應(yīng)該明白，根據(jù)本說明書的介紹，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定任何指定蛋白質(zhì)的最佳賦形劑-過渡金屬-蛋白質(zhì)基質(zhì)。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以使一種合成的氨基酸，例如乙二胺四乙酸(EDTA)，與Zn-pST相混合。最好是使用EDTA三鈉鹽。表1說明，增溶Zn-pST所需的EDTA與天然的堿性氨基酸相比要少得多。應(yīng)該清楚，在本發(fā)明中可以使用其它合成氨基酸，只要這些氨基酸在生理pH下能增溶Zn-pST。
另外，正如美國專利4，816，568中所公開的，曾使用蔗糖作為pST的穩(wěn)定劑，該專利在本文中引用作為參考。本發(fā)明的基質(zhì)中最好含有蔗糖。
使用天然氨基酸時(shí)，發(fā)現(xiàn)最好是氨基酸或蔗糖過量。Zn-pST與氨基酸及蔗糖的優(yōu)選比例是從約1∶3∶1到約1∶1∶3，以1∶3∶1特別優(yōu)選。當(dāng)使用EDTA時(shí)，裝置中可以包含較大數(shù)量的Zn-pST。Zn-pST與EDTA之比可以從約2∶1到約10∶1。在使用EDTA的實(shí)施方案中，蔗糖的量按重量計(jì)最好是約6份到約30份。
通常，基質(zhì)中使用的各材料在混合之前先篩至粒度小于約250微米?；旌峡梢允俏锢砘旌希瑢⒏山M分按所要求的比例放入無菌小瓶中攪動(dòng)。攪動(dòng)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，包括使用渦旋振蕩器。合適的攪動(dòng)時(shí)間通常是約5到約10分鐘。如果需要，在大約3分鐘后，可以在配方中加入1%硬脂酸鎂作為藥片潤滑劑。
第二種理想的制備方法包括共冷凍干燥。在此方法中，將所要求數(shù)量的Zn-pST加到所需量氨基酸和蔗糖的水溶液中。將形成的溶液超聲處理幾分鐘，通常是約5到10分鐘。經(jīng)過0.22微米濾器過濾之后，將溶液冷凍干燥。
最好是將任一混合步驟形成的混合粉末壓丸。合適的壓丸方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，包括使用Stoke壓丸機(jī)或單沖頭壓丸機(jī)。藥丸的重量和大小可以用這些技術(shù)控制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，直徑從約3.0到4.0毫米的藥丸具有優(yōu)選的釋放特點(diǎn)。特別優(yōu)選的是直徑約4毫米的藥丸。藥丸的長度可以變化，但是通常約為7毫米。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，重要的是將要在植入物中使用的所有材料滅菌。合適的滅菌方法是已知的，不構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
將所需數(shù)目的上述藥丸插入適合植入靶動(dòng)物的緩釋裝置中。該數(shù)目部分地取決于所要求劑量的數(shù)量和持續(xù)時(shí)間。一般來說，緩釋裝置只比它所要盛放的藥丸數(shù)目略大。任何生物可耐受的可植入裝置均可使用。但是，正如上面所指出的，為方便起見，硅橡膠管是優(yōu)選的材料。特別優(yōu)選的是內(nèi)徑約4毫米的硅橡膠管。優(yōu)選能持續(xù)釋放生物活性生長激素若干天的植入裝置。
本發(fā)明還包括給靶動(dòng)物服用Zn-pST的方法。如前所述，將含有所需量Zn-pST的植入裝置植入到靶動(dòng)物中。植入技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，任何這類植入技術(shù)都適合用在本發(fā)明中。基質(zhì)在靶動(dòng)物體液中溶解，具有生物活性的生長激素Zn-pST從植入物釋放到動(dòng)物體內(nèi)。釋放速度通過擴(kuò)散屏障控制。生長激素最好是以持續(xù)的速度在若干天的時(shí)間內(nèi)從裝置中釋放出來，最好是至少約14天。
本發(fā)明還涉及一種改進(jìn)Zn-pST從可植入的緩釋裝置中釋放特點(diǎn)的方法。使Zn-pST與在生理pH下能增溶Zn-pST的物質(zhì)混合，將所需量的混合物裝入緩釋裝置中。合適的物質(zhì)包括具有堿性側(cè)鏈的天然氨基酸及其鹽，例如精氨酸、組氨酸和AHCl。最好是，天然氨基酸為AHCl，而Zn-pST是重組的pST。也可以使Zn-pST與合成的氨基酸(例如EDTA)相混合。
本發(fā)明已作了一般介紹，以下的具體實(shí)施例用來作為示例說明用，決不要誤認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1植入物的制備以各自獨(dú)立的混合操作，將表1所示數(shù)量的各成分混合在一起。除非另外指明，試劑皆由商業(yè)來源得到。根據(jù)歐洲專利申請0277043(1987年1月30日提交)制備Zn-pST，該申請?jiān)诒疚闹幸米鳛閰⒖肌?br> 組氨酸和谷氨酸一鈉分別以3.3%和10% W/V水溶液形式經(jīng)過0.2微米Gelman Acrodiscs滅菌，并冷凍干燥。精氨酸和AHCl未經(jīng)滅菌。丙氨酸和蔗糖高壓滅菌15分鐘并在40℃真空干燥(76毫米汞)36小時(shí)。精氨酸已水化至水含量為17%。各成分在混合之前先過60目篩。各個(gè)組分直接在已除皮重的無菌小瓶中稱量。先加pST，然后加氨基酸，最后加蔗糖。
表1 所鑒定的配方組成組號 代號 基質(zhì)和組成(毫克)1 ARG ZnpST/精氨酸/蔗糖360/1080/3602 HCL ZnpST/精氨酸鹽酸鹽/蔗糖360/1080/3603 ALA ZnpST/丙氨酸/蔗糖360/1080/3604 HIS ZnpST/組氨酸/蔗糖360/1080/360
5 MSG ZnpST/L-谷氨酸一鈉鹽/蔗糖360/1080/3606 SUHC-A ZnpST/蔗糖383/15327 EDTA ZnpST/EDTA/鹽/蔗糖400/50/50/1300將小瓶密封，放在Vortex-Genie混合器上設(shè)在10檔進(jìn)行攪動(dòng)，同時(shí)用手旋轉(zhuǎn)。3分鐘后，加入已經(jīng)高壓滅菌和真空干燥過的1%硬脂酸鎂，再繼續(xù)攪動(dòng)2分鐘。將所得的粉末過篩到粒度小于250微米，用配有平面沖頭的單沖頭壓片機(jī)(Key International公司)壓丸，得到重101毫克、直徑4.0毫米、長7毫米的藥丸。在壓丸之前，所有的接觸表面均用70%乙醇擦拭、火焰加熱并且紫外輻照15分鐘進(jìn)行滅菌。在每次壓片之后，將工具用無菌硬脂酸鎂潤滑。在預(yù)先切好的一段滅菌的硅橡膠管中，插入三丸重101毫克的藥丸。管子的一端用兩個(gè)4毫米的實(shí)心玻璃珠封住，玻璃珠預(yù)先在160℃干熱6小時(shí)滅菌。管子的另一端裝上一個(gè)25毫克的用L-亮氨酸制成的圓片(直徑4毫米)。每個(gè)植入物含有60毫克pST。
實(shí)施例2體外釋放研究將實(shí)施例1的植入物放在20×125毫米的無菌培養(yǎng)管中，管中裝有8毫升10mM磷酸鹽緩沖液(PBS，pH7.4)。加入硫酸慶大霉素(100ppm)以防止細(xì)菌污染。將培養(yǎng)管在Gyrotory振蕩浴(New Brunswick Scientific Co.，Edison，NJ，G76型)中在5檔速度下連續(xù)振蕩。逐日更換溶液，用紫外光譜分析蛋白質(zhì)濃度。使用Perkin-Elmer Lambda-7分光光度計(jì)測定276nm處的光吸收。測定320nm處的光吸收，從276nm處的吸收值中減去此值進(jìn)行隨機(jī)散射校正。對于Zn-pST溶液采用0.73毫克-1·毫升·厘米-1的消光系數(shù)。
在14天內(nèi)生長激素(ST)的釋放量依MSG＜SUC＜His＜Ala＜Arg＜AHCl或EDTA的次序增加。因此，AHCl或EDTA釋放出最大量的ST。在所有情況下釋放速度均隨研究的進(jìn)行而下降。各組釋放數(shù)據(jù)列在表2。Arg、EDTA和AHCl釋放出最多的pST，用凝膠滲透色譜法(GPC)對它們作進(jìn)一步的試驗(yàn)。GPC是一種公知技術(shù)，不構(gòu)成本發(fā)明的一部分。GPC試驗(yàn)表明，AHCl只釋放出單體pST，而Arg基質(zhì)則形成大量的二聚體。GPC數(shù)據(jù)列在表3中。
表2(續(xù))第7組的釋放數(shù)據(jù)累積時(shí)間 釋放毫克數(shù)/天 累積釋放%(天數(shù)) 平均值 SD 平均值 SD0.4 23.2 4.1 9.8 1.71.0 11.6 1.1 18.8 2.32.0 7.8 0.9 28.1 3.23.0 5.9 0.4 35.2 3.64.0 4.5 0.3 46.0 4.15.0 4.4 0.5 46.0 4.16.0 3.6 0.3 50.3 4.27.0 3.2 0.2 54.1 4.08.0 3.1 0.3 58.0 4.39.0 2.2 0.3 60.6 4.610.0 1.8 0.3 62.7 4.911.0 1.5 0.2 64.5 5.212.0 1.3 0.2 66.1 5.513.0 1.1 0.2 67.4 5.714.0 0.9 0.2 68.5 5.8注SD＝標(biāo)準(zhǔn)偏差表3.第1天和第6天回收的ST溶液的GPC數(shù)據(jù)單體二聚體聚集體面積%組號 第1天 第6天#1 67:33:0 54:45:02 100:0:0 100:0:03 100:0:0 100:0:04 100:0:0 100:0:05 100:0:0 100:0:06 100:0:0 100:0:07 100:0:0 100:0:0注＊兩個(gè)樣品的平均值
權(quán)利要求
1.一種用于釋放生物活性蛋白質(zhì)的可植入緩釋裝置，該裝置包含一種基質(zhì)，該基質(zhì)包含由上述生物活性蛋白質(zhì)和過渡金屬的絡(luò)合物與一種能在生理PH下增溶所述絡(luò)合物的物質(zhì)構(gòu)成的混合物。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述蛋白質(zhì)包括生長激素。
3.權(quán)利要求2的裝置，其中所述過渡金屬包括鋅。
4.權(quán)利要求3的裝置，其中所述生長激素包括豬生長激素。
5.權(quán)利要求1的裝置，其中所述基質(zhì)還包含蔗糖。
6.權(quán)利要求5的裝置，其中所述物質(zhì)包括含有堿性側(cè)鏈基團(tuán)的天然氨基酸、合成氨基酸或它們的鹽。
7.權(quán)利要求6的裝置，其中所述天然氨基酸包括精氨酸、組氨酸或精氨酸鹽酸鹽。
8.權(quán)利要求7的裝置，其中所述天然氨基酸包括精氨酸鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求6的裝置，其中所述合成氨基酸包括EDTA。
10.權(quán)利要求8的裝置，其中所述生長激素、精氨酸鹽酸鹽和蔗糖的重量比約為1∶3∶1到1∶1∶3。
11.權(quán)利要求9的裝置，其中所述生長激素、EDTA和蔗糖的重量比約為2∶1∶30到10∶1∶6。
12.權(quán)利要求6的裝置，該裝置含有足量的鋅-豬生長激素，以便使具有生物活性的鋅-豬生長激素緩釋至少約14天。
13.權(quán)利要求1的裝置，其中基質(zhì)包含在生物可耐受的容器內(nèi)，該容器包括一段硅橡膠管或一個(gè)蠟套。
14.權(quán)利要求13的裝置，該裝置還包括一個(gè)擴(kuò)散屏障，該屏障包括至少一個(gè)亮氨酸或微孔聚乙烯圓片，所述圓片位于所述容器的一端或兩端。
15.權(quán)利要求5的裝置，其中所述鋅、豬生長激素基質(zhì)的形式是一個(gè)或多個(gè)藥丸。
16.權(quán)利要求15的裝置，其中各所述藥丸的直徑是約3毫米到約4毫米。
17.權(quán)利要求13的裝置，其中所述蠟套選自各種蠟，包括動(dòng)物蠟，如蜂蠟、羊毛脂、紫膠蠟、或白蠟;植物蠟，如氫化大豆油、氫化棉籽油、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、楊梅蠟或甘蔗蠟;礦物蠟，如化石蠟或地蠟，包括地蠟、不定形蠟或褐煤蠟;或石油蠟，包括石蠟、微晶蠟、疏松石蠟或鱗狀蠟;或是它們的組合物。
18.一種用來緩釋生物活性鋅-豬生長激素的可植入裝置，該裝置包括a)一段硅橡膠管，它有至少一個(gè)玻璃珠插入在管的一端，其中所述管的內(nèi)徑與所述玻璃珠的直徑基本相等，以便使玻璃珠基本上封住管子的末端;b)一種鋅-豬生長激素基質(zhì)，其中含有鋅-豬生長激素、能夠螯合鋅的氨基酸和蔗糖的混合物，其重量比為約1∶3∶1到約1∶1∶3，所述基質(zhì)形成一個(gè)或多個(gè)藥丸，所述藥丸被插入到所述管子里貼近所述玻璃珠;c)一個(gè)插在所述管中與含所述玻璃珠的一端相對端的擴(kuò)散屏障，所述擴(kuò)散屏障包含一個(gè)亮氨酸圓片。
19.權(quán)利要求18的裝置，其中所述氨基酸包括精氨酸鹽酸鹽。
20.權(quán)利要求18的裝置，其中所述氨基酸包括EDTA，所述重量比約為8∶1∶16。
21.一種改進(jìn)可植入緩釋裝置中鋅-豬生長激素釋放特點(diǎn)的方法，該方法包括，將所述鋅-豬生長激素與一種能在生理pH下增溶鋅-豬生長激素的氨基酸混合，然后將所述混合物裝入所述緩釋裝置中。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述鋅-豬生長激素包括重組豬生長激素。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述氨基酸包括精氨酸鹽酸鹽。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述氨基酸包括EDTA。
25.一種在靶動(dòng)物中緩釋生物活性鋅-豬生長激素的方法，該方法包括，在所述靶動(dòng)物體內(nèi)植入一個(gè)生物可耐受的緩釋裝置，該裝置包括含有一種混合物的基質(zhì)，混合物中含有鋅-豬生長激素和在生理pH下能增溶所述鋅-豬生長激素的氨基酸，所述裝置對所述基質(zhì)提供了有限的可透性。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述氨基酸包括精氨酸鹽酸鹽或EDTA，所述裝置包括一段硅橡膠管，管子的一端密封，另一端有一個(gè)擴(kuò)散屏障。
27.一種使生物活性的鋅-豬生長激素在靶動(dòng)物體內(nèi)緩釋的方法，該方法包括，在所述動(dòng)物中植入權(quán)利要求18的可植入裝置。
28.一種向靶動(dòng)物緩釋促進(jìn)生長量的鋅-豬生長激素的方法，該方法包括，在所述動(dòng)物中植入權(quán)利要求22的可植入裝置。
29.一種向靶動(dòng)物緩釋鋅-豬生長激素的方法，該方法包括，在所述動(dòng)物中植入權(quán)利要求23的可植入裝置。
30.一種向靶動(dòng)物緩釋鋅-豬生長激素的方法，該方法包括，在所述動(dòng)物中植入一個(gè)可植入的緩釋裝置，該裝置包括一種由鋅-豬生長激素、精氨酸鹽酸鹽和蔗糖的混合物構(gòu)成的基質(zhì)，其重量比約為1∶3∶1至約1∶1∶3，或是一種由鋅-豬生長激素、EDTA和蔗糖構(gòu)成的基質(zhì)，其重量比約為8∶1∶16，該基質(zhì)處在一個(gè)對所述基質(zhì)基本上不可透的容器中，所述容器還含有一個(gè)擴(kuò)散屏障。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述容器包括蠟，所述擴(kuò)散屏障包括亮氨酸圓片。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述容器包括一段硅橡膠管，它至少有一個(gè)玻璃珠基本上封住所述管的一端，所述管的另一端有一個(gè)擴(kuò)散屏障。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于緩釋過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物的可植入緩釋裝置。該絡(luò)合物與一種提高絡(luò)合物在生理pH下溶解度的物質(zhì)相結(jié)合。還公開了一種改進(jìn)過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物在生理pH下的溶解度的方法，以及向靶動(dòng)物釋放過渡金屬-蛋白質(zhì)絡(luò)合物的方法。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，過渡金屬是鋅，蛋白質(zhì)是豬生長激素。
文檔編號A61K9/22GK1074825SQ9310037
公開日1993年8月4日 申請日期1993年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月13日
發(fā)明者S·N·拉曼, R·B·迪普林斯, A·布盧姆 申請人:皮特曼-穆爾有限公司