專利名稱：喹諾酮衍生物和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作知覺障礙改善劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑或σ-受體激動劑的新的喹諾酮衍生物和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的一個目的是提供了可作為知覺障礙改善劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑或σ-受體激動劑的喹諾酮衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供了用作知覺障礙改善劑的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供了用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的藥物組合物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供了用作σ-受體激動劑的藥物組合物。
根據(jù)下面的敘述，本發(fā)明其它特征將是顯而易見的。
本發(fā)明提供了下列通式的喹諾酮衍生物及其鹽
其中R1是鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯氧基、氨基、低級鏈烷酰氨基或低級烷硫基，R2是可任意地具有一或二個取代基的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、羥基、氰基、苯基-低級烷氧基和鹵代-低級烷基，A是低級亞烷基，和n是1或2的整數(shù)，并且其中羥基喹啉骨架3和4位之間的碳-碳鍵可以是單鍵或雙鍵。
本發(fā)明化合物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑以及改善知覺障礙的活性，并且它們可用作頭部損傷、腦出血、大腦梗塞、蛛網(wǎng)膜出血、藥物中毒、缺氧癥、缺氧引起的意外傷害、腦和冠狀動脈外科術(shù)引起的知覺障礙、及其后遺癥例如精神發(fā)育遲緩、注意力減退、語言障礙、識別障礙、行動障礙、意志力降低、情緒紊亂等的治療藥物，而且它們可用作改善老年性癡呆癥狀的藥劑，例如抑郁癥、妄想癥、語言障礙、行動障礙、注意力減退和與年齡有關(guān)的記憶力減退。此外，本發(fā)明化合物具有σ-受體激動劑的活性并且可用作抑郁癥、焦慮性神經(jīng)機(jī)能病、身心疾病、其它因緊張引起的精神病、神經(jīng)性厭食癥、垂體機(jī)能減退、血催乳素過多、脈管性癡呆、運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)綜合癥、癡呆/記憶缺失、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙等的治療藥物。它們也可以用作抗抑郁藥、抗焦慮藥、對身心疾病和帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的治療藥物等等。
本發(fā)明化合物的主要特性是即使它們是在口服給藥時，也顯示出中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活、知覺障礙改善以及σ-受體激動的活性。
上述通式(1)中出現(xiàn)的符號所代表的基團(tuán)具體描述如下鹵素原子是例如氟、氯、溴或碘原子。
低級烷氧基包括含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
低級烷基包括含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。
低級鏈烯氧基包括含2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基，如乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯丙氧基、2-戊烯氧基和2-己烯氧基。
低級鏈烷酰氨基包括含1-6個碳原子的直鏈和或支鏈鏈烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、叔丁基羰基氨基和己酰氨基。
低級烷硫基包括含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
苯基-低級烷氧基包括其中烷氧基部分含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的苯基烷氧基，如芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基和2-甲基-3-苯基丙氧基。
鹵代-低級烷基包括含1-6個碳原子和具有1-3個鹵原子的直鏈或支鏈烷基，如氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氟乙基、1-氯-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基和3-氯-2-甲基丙基。
可任意地具有一或二個各自獨(dú)立地選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、羥基、氰基、苯基-低級烷氧基和鹵代-低級烷基的取代基的苯基包括苯基和一和二-取代的苯基，其中苯環(huán)上的每個取代基獨(dú)立地選自鹵素、含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、硝基、氨基、含1-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷酰氨基、羥基、氰基、其中烷氧基部分是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的苯基烷氧基、以及含1-6個碳原子和具有1-3個鹵原子的直鏈或支鏈烷基，例如，2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基、2-甲氧基-3-氯苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-乙苯基、3-乙苯基、4-乙苯基、4-異丙基苯基、3-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、3，4-二甲苯基、3，4-二乙苯基、2，4-二甲苯基、2，5-二甲苯基、2，6-二甲苯基、3-氯-4-甲苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯甲苯基、3-(2-溴乙基)苯基、4-(3，3，3-三氯丙基)苯基、2-(4-氯丁基)苯基、3-(5-氯戊基)苯基、4-(6-氯己基)苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，4，5-三硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-丙酰氨基苯基、4-丁酰氨基苯基、3-戊酰氨基苯基、4-己酰氨基苯基、2-乙酰氨基-4-甲苯基、4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4，6-三羥基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3，4-二氰基苯基、2-芐氧基苯基、3-(2-苯基乙氧基)苯基、4-(1-苯基乙氧基)苯基、2-(3-苯基丙氧基)苯基、3-(4-苯基丁氧基)苯基、4-(5-苯基戊氧基)苯基和2-(6-苯基己氧基)苯基。
低級亞烷基包括含1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、1-甲基-1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、2-乙基-1，2-亞乙基和2，2-二甲基1，3-亞丙基。
本發(fā)明化合物可以通過幾種方法制得，優(yōu)選的方案是，它們可以通過下述方法(方法1)制得
在上述反應(yīng)式中，R1、R2、A、n和喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵如上定義，以及X1和X2分別是鹵原子。
在上述方法1中，在合適的惰性溶劑中，在鹵化氫受體存在下，通式(2)化合物可以容易地與通式(3)化合物反應(yīng)。通式(2)化合物與通式(3)化合物之間的數(shù)量比并不關(guān)鍵，其可以在一個寬范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇，然而，通常后者對于每摩爾前者的用量優(yōu)選地是不少于1摩爾，更優(yōu)選地是1-3摩爾。鹵化氫受體是例如堿金屬如鈉或鉀，堿金屬氨化物如氨基化鈉或氨基化鉀，或氫化鈉。作為惰性溶劑，其中可以提及的是芳香烴類如苯、甲苯和二甲苯，醚類如四氫呋喃、二噁烷和乙二醇二甲醚、二甲亞砜、二甲基甲酰胺和六甲基磷酰三胺。所述反應(yīng)通常是在0°～150℃，優(yōu)選地是0°-100℃下進(jìn)行，并且通常是在約1至約12小時內(nèi)完成。如此獲得通式(4)化合物。
不用任何溶劑或在常規(guī)惰性溶劑中，在室溫在200℃，優(yōu)選地是60°-120℃下進(jìn)行通式(4)化合物與通式(5)化合物的反應(yīng)，在約1至約10小時內(nèi)完成?？勺鳛槎栊匀軇┦褂玫氖侨缟鲜鎏峒暗姆枷銦N類，如上述提及的醚類，低級烷鏈醇類如甲醇、乙醇和異丙醇，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亞砜和類似的極性溶劑。上述反應(yīng)在有堿性化合物作鹵化氫受體的存在下進(jìn)行更有利。所述的堿性化合物是例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氨基化鈉、氫化鈉、三乙胺、三丙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烯-7(DBU)或類似的有機(jī)堿。如有必要，可以通過加入作為反應(yīng)促進(jìn)劑的堿金屬碘化物(例如碘化鉀、碘化鈉)以加快上述反應(yīng)。進(jìn)行上述反應(yīng)的通式(4)化合物與通式(5)化合物之間的數(shù)量比并不關(guān)鍵，但通常，對于每摩爾前者，后者的用量是1摩爾或過量，優(yōu)選地是1-5摩爾。
上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物也可以通過下述方法(方法2)制得
在上述反應(yīng)式中，R1、R2、A、n和喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵如上定義以及X3是鹵原子。
在上述方法2中，通式(2)化合物與通式(6)化合物的反應(yīng)可以用如上述通式(2)化合物與通式(3)化合物的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。通過例如上述通式(5)化合物和通式(3)化合物的反應(yīng)容易地制得通式(6)化合物，通式(3)化合物與通式(5)化合物的反應(yīng)可以用如上述通式(4)化合物與通式(5)化合物的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
在上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物中，那些其中R1是低級鏈烷酰氨基的化合物和那些其中R2是其苯環(huán)上具有至少一個低級鏈烷酰氨基作為取代基的苯基的化合物可以分別通過將相應(yīng)的其中R1是氨基的化合物和其中R2是苯環(huán)上具有至少一個氨基作為取代基的苯基的化合物進(jìn)行低級鏈烷?；频?。
上述的低級鏈烷酰化是例如通過起始化合物與低級鏈烷酸酐在不用任何溶劑或在合適的惰性溶劑中，在堿性化合物存在下反應(yīng)，或通過起始化合物與低級鏈烷酸酐或低級鏈烷酰鹵在合適的惰性溶劑中反應(yīng)完成的?？勺鳛閴A性化合物使用的有有機(jī)堿如吡啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺以及無機(jī)堿如碳酸鈉和碳酸鉀。作為惰性溶劑，可以提及的有例如乙酸、吡啶、醚類如二噁烷、芳香烴類如苯，以及鹵代烴類如二氯甲烷和氯仿。低級鏈烷酸酐或低級鏈烷酰鹵至少使用等摩爾量，通常是在等摩爾量至大大過量的范圍內(nèi)。所述反應(yīng)在室溫至約150℃下進(jìn)行較有利，并且一般是在約0.5-約5小時內(nèi)完成。
在上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物中，其中R1是氨基的化合物，或其中R2是其苯環(huán)上具有至少一個氨基作為取代基的苯基的化合物可以分別通過將相應(yīng)的其中R1是低級鏈烷酰氨基的化合物和其中R2是苯環(huán)上具有至少一個低級鏈烷酰氨基作為取代基的苯基的化合物水解制得。
上述水解反應(yīng)是在合適的惰性溶劑中或不用任何溶劑，在酸存在下進(jìn)行。溶劑可以是任何對反應(yīng)不起反作用的常規(guī)溶劑，包括例如水，鹵代烴類如二氯甲烷和氯仿，低級鏈烷醇類如甲醇、乙醇和異丙醇，酮類如丙酮和甲基乙基酮，醚類如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇單甲醚和乙二醇二甲醚，脂肪酸類如甲酸以及它們的混合溶劑。作為酸，可以提及的有例如無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸以及有機(jī)酸如甲酸、三氟乙酸、乙酸和芳族磺酸，酸的數(shù)量并不是關(guān)鍵，可在一寬范圍內(nèi)選擇，然而，通常對于每摩爾每種起始化合物其用量是從約1至約10摩爾。一般，所述的反應(yīng)在室溫至約200℃的溫度下能順利進(jìn)行，較優(yōu)選地是在室溫至約150℃下進(jìn)行更有利，并且一般在約0.5-約5小時內(nèi)完成。
在上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物中，其中R2是苯環(huán)上具有至少一個氨基作為取代基的苯基的化合物可以通過將相應(yīng)的R2是其苯環(huán)上具有至少一個硝基作為取代基的苯基的化合物還原制得。
上述還原反應(yīng)可以通過下述方法進(jìn)行，例如(1)通過用催化劑在合適的溶劑中的催化還原的方法或者(2)在合適的惰性溶劑中使用還原劑如金屬或金屬鹽與酸或與堿金屬氫氧化物、硫化物或銨鹽的混合物。
對于(1)情況下的上述催化還原反應(yīng)，其中所用的溶劑包括它們之中的水，乙酸，醇類如甲醇、乙醇和異丙醇，烴類如己烷和環(huán)己烷，醚類如二噁烷、四氫呋喃、乙醚和二乙二醇二甲醚，酯類如乙酸乙酯和乙酸甲酯，非質(zhì)子傳遞極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺以及它們的混合溶劑。所用催化還原反應(yīng)的催化劑是例如鈀、鈀黑、鈀-碳、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅或阮內(nèi)鎳。優(yōu)選地，所述催化劑的用量是對每份起始化合物為0.02-1份(重量)。反應(yīng)溫度一般是約-20°-約150℃，優(yōu)選地是約0°-約100℃，以及氫氣壓力優(yōu)選地是約1-約10個大氣壓。所述反應(yīng)一般在約0.5-約10個小時內(nèi)完成。對于所述的反應(yīng)可以向反應(yīng)系統(tǒng)中加入酸如鹽酸。
當(dāng)使用上述(2)方法時，所用的還原劑是例如鐵、鋅、錫或氯化亞鐵和無機(jī)酸如鹽酸或硫酸的混合物，或者是鐵、硫酸亞鐵、鋅或錫和堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、硫化物如硫化銨、氨水或銨鹽如氯化銨的混合物。所用的惰性溶劑是例如水、乙酸、甲醇、乙醇或二惡烷。上述還原反應(yīng)的條件可根據(jù)所使用的還原劑適當(dāng)?shù)剡x擇。例如，當(dāng)還原劑包括氯化亞錫和鹽酸時，反應(yīng)可取地是在約0℃至室溫下進(jìn)行約0.5-約10小時。相對于起始化合物，所用還原劑至少是等摩爾量的，通常對于每摩爾起始化合物是1-5摩爾。
在上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物中，其中喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵是雙鍵的化合物可以通過用實質(zhì)上常規(guī)的方法將其中所述的鍵是單鍵的相應(yīng)化合物脫氫制得。在上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物中，其中喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵的化合物可以通過用實質(zhì)上常規(guī)的方法將其中所述的鍵是雙鍵的相應(yīng)化合物催化還原制得。
根據(jù)本發(fā)明可用作活性成分的通式(1)化合物可以容易地與藥物上可接受的常規(guī)的酸形成鹽。對這種酸，可以提及的有無機(jī)酸如硫酸、硝酸、鹽酸和氫溴酸，以及有機(jī)酸如乙酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸和苯甲酸，正如游離的通式(1)化合物一樣，這些鹽也可用作本發(fā)明的活性成份化合物。在上述通式(1)化合物范圍內(nèi)包括其所有可能的立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，這些異構(gòu)體也可以用作活性成分化合物。
通過上述用反應(yīng)式的方式說明的方法得到的所需化合物可用常規(guī)分離方法將其與反應(yīng)系統(tǒng)分離并進(jìn)一步純化?？墒褂玫姆蛛x和純化方法是例如蒸餾、重結(jié)晶、柱色譜法、離子交換色譜法、凝膠色譜法、親合色譜法、制備薄層色譜法和溶劑萃取法。
如此獲得的活性成分化合物是有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，知覺障礙改善劑和σ-受體激動劑并可以常規(guī)藥物制劑的形式使用。這種制劑可以用常規(guī)的填充劑、增量劑、粘合劑、濕潤劑，崩解劑、表面活性劑、潤滑劑以及類似的稀釋劑或賦形劑制備。這些藥物制劑可以根據(jù)治療的目的選擇各種不同的劑型，其典型的實例是片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑以及流向液(溶液、懸浮液等)。對于生產(chǎn)片劑，可以使用本領(lǐng)域眾所周知的各種載體，這樣，可以用以下原料制成，例如載體或賦形劑如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸，粘合劑如水、乙醇、丙醇、初級糖漿、葡萄糖溶液，淀粉溶液，明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、粉狀瓊脂、粉狀海帶多糖(Powdered Laminaran)、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉和乳糖、崩解抑制劑如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂和氫化油、吸收促進(jìn)劑如季銨堿和十二烷基硫酸鈉、潤濕劑或增濕劑如甘油和淀粉，吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、皂粘土和膠體二氧化硅，以及潤滑劑如精制滑石、硬脂酸鹽、粉狀硼酸和聚乙二醇。必要時，可用常規(guī)的包衣法將片劑包衣，例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶包衣片、薄膜片、或雙層包衣或多層包衣片。對于丸劑的生產(chǎn)，可以使用本領(lǐng)域公知的各種不同的載體。載體或賦形劑的實例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土和滑石，粘合劑如粉狀阿拉伯膠、粉狀西黃蓍膠、明膠和乙醇，以及崩解劑如海帶多糖和瓊脂。對于栓劑的生產(chǎn)，可以使用本領(lǐng)域公知的各種不同的載體，可以提及的有例如聚乙二醇、可可脂、高級醇類、高級醇酯類、明膠和半合成甘油酯。膠囊可用常規(guī)方法制成，通常是通過在硬質(zhì)明膠膠囊、軟膠囊等之中裝填活性成分化合物與各種不同的，如上面提及的各種載體的混合物。在制備注射液、溶液、乳劑或懸浮劑時，優(yōu)選地是將其滅菌并優(yōu)選地是與血液等滲，對制備此劑型，可以使用此領(lǐng)域常規(guī)使用的所有稀釋劑，可以提及的有例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。在此情況下，此藥物制劑可含有足夠量的氯化鈉、葡萄糖或甘油以得到等滲溶液。還可以加入常規(guī)的增溶劑、緩沖劑、鎮(zhèn)靜劑或局部麻醉劑等，另外，必要時，藥物制劑中可以含有著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑等以及其它藥物。
本發(fā)明藥劑中活性成分化合物的比例并不關(guān)鍵，可適當(dāng)?shù)卦谝粋€寬范圍內(nèi)選擇。然而，通常可取的比例是在約1-約70%重量比，較優(yōu)選地是在約5-約50%重量比的范圍內(nèi)選擇。
本發(fā)明藥劑的給藥途徑并不關(guān)鍵，可根據(jù)劑型，患者年齡、性別和其它因素以及要治療的疾病的嚴(yán)重程度來選擇。例如，當(dāng)它們是以片劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒劑或膠囊形式時為口服給藥。注射液可單獨(dú)或以含有葡萄糖、氨基酸等等的非腸道灌輸液的混合物靜脈內(nèi)給藥。如有必要，這些溶劑也可以通過肌內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)的途徑給藥。栓劑是直腸給藥。
本發(fā)明藥劑的劑量可根據(jù)施藥方法，患者年齡、性別以及其它因素，疾病的嚴(yán)重程度及其它因素適當(dāng)?shù)剡x擇。然而，通常每種活性成分化合物的日劑量可取地是在每公斤體重約0.0001-約50mg范圍內(nèi)，最好是每一單位劑量形式中含有活性成分化合物的量為約0.001-約1000mg。
為了更加詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出下列一些劑型實施例，隨之給出了說明上述活性成分化合物制備方法的實施例以及應(yīng)用典型活性成分化合物的試驗實施例。
劑型實施例15-甲氧基-1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮 150gAvicel(商品名 Asahi Chemical Industry 產(chǎn)品) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸鎂 2g羥丙基甲基纖維素 10g聚乙二醇 6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g
將本發(fā)明活性成分化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸鎂合并并磨碎、用糖衣R10mm的沖孔機(jī)將獲得的混合物制成片劑，將得到的片劑用由羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、蓖麻油和乙醇構(gòu)成的薄膜包復(fù)組合物得到薄膜包復(fù)的片劑。
劑型實施例25-甲氧基-1-[3-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮 150g檸檬酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二鈣 70.0gPluronicF-68 30.0g十二烷基硫酸鈉 15.0g聚乙烯吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g無水硬脂酸鈉 3.0g無水硬脂酸鎂 3.0g乙醇 適量將本發(fā)明活性成分化合物、檸檬酸、乳糖磷酸二鈣、PluronicF-68和十二烷基硫酸鈉混合。
用60號篩篩選后，用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax1500和Carbowax6000的醇溶液通過濕法將混合物制成顆粒。必要時，加入乙醇將粉末制成糊狀塊。然后，加入玉米淀粉并繼續(xù)攙和直至形成均勻的顆粒。然后將混合物篩過10號篩，將其置于托盤中并在一維持100℃的烘箱內(nèi)干燥12-14小時。將干燥的顆粒篩過16號篩，加入無水十二烷基硫酸鈉和無水硬脂酸鎂，攪勻后，用壓片機(jī)將混合物壓制成所需要的大小和形狀。
為了防止吸潮，上述藥核可用涂劑處理并撒滑石粉，在其上形成一個包衣底層。涂層包衣重復(fù)多次以足夠內(nèi)用，利用多層包衣底層和平滑層制成相當(dāng)圓滑的片劑。進(jìn)行著色包衣直至獲得所需要的顏色。干燥后，將包衣片磨光得到均勻磨光的片劑。
劑型實施例35-氯-1-[3-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮 5g聚乙二醇(分子量4000) 0.3g氯化鈉 0.9g聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯 0.4g焦亞硫酸鈉 0.1g對羥基苯甲酸甲酯 0.18g對羥基苯甲酸丙酯 0.02g注射用蒸餾水 10.0ml于80℃攪拌下將上述對羥基苯甲酸酯、焦亞硫酸鈉和氯化鈉溶于約一半上述體積的蒸餾水中。將獲得的溶液冷卻至40℃，將本發(fā)明活性成分化合物溶于所述溶液中，然后其中再溶入聚乙二醇和聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。向溶液中加入剩余部分的注射用蒸餾水至最終體積，用合適的濾紙經(jīng)過細(xì)菌過濾將獲得的溶液滅菌得到注射液。
參考實施例1室溫下，向5-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮(53.1g，0.3mol)的200ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中分批加入60%氫化鈉(19.2g，0.4mol)油溶液，將混合物攪拌30分鐘。向如此獲得的5-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮鈉鹽的DMF溶液加入1-溴代-3-氯代丙烷(94ml，0.6mol)，將混合物于80-90℃下攪拌8小時，減壓下蒸除DMF，殘余物用氯仿萃取。萃取液用水洗滌并干燥(無水硫酸鎂)，減壓下蒸除氯仿，殘余物于乙醇中重結(jié)晶，得59g無色針狀1-(3-氯丙基)-5-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮。
熔點(diǎn)103-105℃。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.09-2.28(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.47(1H，t，J＝7.5Hz)，3.62(1H，t，J＝7.5Hz)，3.85(3H，s)，4.05-4.12(2H，m)，6.64(1H，d，J＝9Hz)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，7.22(1H，t，J＝9Hz)。
參考實施例2按與參考實施例1相同的方法，將60%氫化鈉油溶液分批加到5-氯-3，4-二氫喹諾酮的DMF溶液中，將獲得的混合物攪拌30分鐘。然后加入1-溴代-3-氯代丙烷，將獲得的混合物于80-90℃再攪拌8小時。減壓下蒸除DMF，殘余物用氯仿萃取。萃取液用水洗滌并干燥(無水硫酸鎂)，減壓下蒸除氯仿，殘余物用硅膠柱色譜純化，得淺黃色油狀5-氯-1-(3-氯丙基)-3，4-二氫喹諾酮。
1H-NMR(CDCl3δppm)2.15-2.25(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝7.5Hz)，3.48(2H，t，J＝7.5Hz)4.08(2H，t，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，t，J＝9Hz)。
用適當(dāng)?shù)脑习凑諈⒖紝嵤├?的方法得到下列參考實施例3-10的化合物。
參考實施例31-(3-氯丙基)-5-乙氧基-3，4-二氫喹諾酮，無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.42(3H，t，J＝7.5Hz)，2.08-2.28(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(1H，t，J＝7.5Hz)，3.62(1H，t，J＝7.5Hz)，4.01-4.11(4H，m)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，6，71(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，t，J＝9Hz)。
參考實施例41-(3-氯丙基)-5-異丙氧基-3，4-二氫喹諾酮，無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1，34(6H，d，J＝7.5Hz)，2.01-2.29(2H，m)，2，58-2.62(2H，m)，2，89(2H，t，J＝7.5Hz)，3.48(1H，t，J＝7.5Hz)，3.63(1H，t，J＝7.5Hz)，4.08(2H，t，J＝7.5Hz)，4.50-4.60(1H，m)，6.65(1H，d，J＝9Hz)，6.69(1H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，t，J＝9Hz)。
參考實施例51-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氫喹諾酮，無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.15-2.25(2H，m)，2.30(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.47(2H，t，J＝7.5Hz)，4.08(2H，t，J＝7.5Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝9Hz)。
參考實施例61-(3-氯丙基)-5-甲硫基-3，4-二氫喹諾酮，黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.09-2.25(2H，m)，2.47(3H，s)，2.59-2.70(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.36(1H，t，J＝7.5Hz)，3.47(1H，t，J＝7.5Hz)，4.08(2H，t，J＝7.5Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，t，J＝9Hz)。
參考實施例71-(3-氯丙基)-8-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮，無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.10-2.30(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，3.85(3H，t，J＝7.5Hz)，4.05(2H，t，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝9Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.05(1H，t，J＝9Hz)。
參考實施例8
1-(3-氯丙基)-5，6-二氯-3，4-二氫喹諾酮，無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.10-2.25(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.47(2H，t，J＝7.5Hz)，4.05(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.36(1H，d，J＝9Hz)。
參考實施例95-乙酰氨基-1-(3-氯丙基)-3，4-二氫喹諾酮，無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.10-2.25(2H，m)，2.15(3H，s)，2.64-2.70(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.48(2H，t，J＝7.5Hz)，4.05(2H，t，J＝7.5Hz)，6.62(1H，d，J＝7.5Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，d，J＝9Hz)。
參考實施例101-(3-氯丙基)-5-甲氧基喹諾酮，無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.15-2.38(2H，m)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，3.96(3H，s)，4.42(2H，t，J＝7.5Hz)，6.62(1H，d，J＝10Hz)，6.65(1H，d，J＝9Hz)，7.05(1H，t，J＝9Hz)7.50(1H，t，J＝9Hz)，8.15(1H，d，J＝10Hz)。
實施例1將由1-(3-氯丙基)-5-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮(39.1g，0.15mol)、碘化鈉(33.5g，0.23mol)和乙腈(200ml)構(gòu)成的溶液回流加熱1小時，然后冷卻至室溫。向此溶液中再加入1-(3-氯苯基)哌嗪(39.3g，0.2mol)和碳酸鈉(21g，0.2mol)。將混合物再攪拌4小時，溫?zé)岷髮⑵溥^濾。減壓下將濾液濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化，用鹽酸調(diào)至酸性，然后于乙醇中重結(jié)晶，得31.2g無色片狀1[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮?dú)渎然铩?br> 熔點(diǎn)239-242℃(分解)。
實施例2-56用適當(dāng)?shù)脑习凑諏嵤├?的方法得到表1中所列的化合物。表1中，溶劑意思是指重結(jié)晶的溶劑。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
實施例57將5-氯-1-[3-[4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮(3g)溶于100ml乙醇中，加入2ml濃鹽酸，并于3個大氣壓下在1.5g 5%鈀-碳存在下進(jìn)行催化還原。然后濾除催化劑，減壓下將濾液濃縮，殘余物于乙醇中重結(jié)晶，得2.5g無色針狀1-[3-[4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-氯-3，4-二氫喹諾酮。
熔點(diǎn)161-163℃。
實施例58將1-[3-[4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-氯-3，4-二氫喹諾酮(1g)溶于10ml氯仿中，加入5ml乙酸酐和0.1g4-二甲氨基吡啶，將混合物回流加熱30分鐘，減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化，然后轉(zhuǎn)變成氫氯化物形式，將其于乙醇中重結(jié)晶，得900mg無色針狀1-[3-[4-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-氯-3，4-二氫喹諾酮?dú)渎然铩?br> 熔點(diǎn)177-178℃。
實施例59將5-乙酰氨基-1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮(800mg)溶于20ml 6N鹽酸中，將混合物回流加熱1小時。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物于乙醇中重結(jié)晶，得480mg白色粉末狀5-氨基-1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮·二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)218-240℃(分解)。
實施例60用相應(yīng)的原料按照實施例57的方法制得實施例49的化合物。
實施例61用相應(yīng)的原料按照實施例58的方法制得實施例43和實施例50的化合物。
實施例62用相應(yīng)的原料按照實施例59的方法制得實施例44和實施例49的化合物。
藥理試驗1加速氟烷麻醉的恢復(fù)(恢復(fù)促進(jìn)作用)。
本試驗是按照the British Journal of Pharmacology，58，27-35(1976)中描述方法，用小鼠進(jìn)行的。將4-5周齡的雄性小鼠(體重20-29g)禁食18-20小時，將其放入裝有以2L/min的速度通入含4%氟烷的空氣的箱子中。在箱子中小鼠立刻失去翻正反射。即使在小鼠由箱子中被取出后，仍繼續(xù)失去翻正反射一段時間，然后又重新獲得此反射。測定由失去翻正反射到恢復(fù)此反射的時間并作為氟烷誘導(dǎo)的麻醉延續(xù)時間。實行麻醉前給小鼠口服試驗藥物，此試驗藥物或懸浮或溶解于5%阿拉伯膠的生理鹽水溶液中。對照組小鼠服用5%阿拉伯膠生理鹽水。試驗藥物的恢復(fù)促進(jìn)作用是通過施用了試驗藥物的小鼠麻醉延續(xù)時間與對照組的小鼠麻醉延續(xù)時間的比(對照百分比)表示。結(jié)果如表2所示。
表2試驗化合物 用藥方式及劑量 氟烷誘導(dǎo)的麻醉延續(xù)(mg/kg) 時間(對照百分比)實施例1化合物 口服100 52實施例2化合物 口服100 51實施例3化合物 口服100 54實施例4化合物 口服100 66實施例5化合物 口服100 85實施例6化合物 口服100 68實施例7化合物 口服100 86實施例8化合物 口服100 74
實施例32化合物 口服100 88實施例35化合物 口服30 85實施例36化合物 口服30 65實施例38化合物 口服30 86實施例48化合物 口服100 61實施例55化合物 口服30 83表2中用每種試驗化合物處理過的小鼠麻醉延續(xù)時間是以對照的小鼠氟烷誘導(dǎo)的麻醉延續(xù)時間作100%來表示的。如表2所示，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可縮短麻醉延續(xù)時間，說明它們具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的作用。
藥理試驗2對小鼠頭部損傷引起的昏迷模型的知覺障礙改善作用的評價根據(jù)the Jouanel of Japan Accident Medical Association，25，202(1977)和Igaku no Ayumi，102，867-869(1977)中描述的方法進(jìn)行試驗。將4-5周齡的雄性小鼠(體重20-29g)禁食18-20小時，將每只小鼠的頭安置在聚苯乙烯泡沫的墊上并沿透明塑料管垂降一圓柱形丙烯酸樹脂柱沖擊頂骨區(qū)。對知覺損傷進(jìn)行觀察并注意下列兩項沖擊引發(fā)的昏迷開始至翻正反射恢復(fù)的時間(RR時間)和自身移動性的恢復(fù)時間(SM時間)。實行麻醉前1小時給小鼠口服每種試驗化合物，此化合物或懸浮或溶解于5%阿拉伯膠溶液的生理鹽水溶液中。對照的小鼠口服5%阿拉伯膠生理鹽水。試驗化合物對知覺障礙的改善作用是通過用試驗化合物處理的小鼠的RR或SM時間與對照的小鼠的RR或SM時間的比值(對照百分比)來表示。結(jié)果如表3所示。
表3試驗化合物 用藥方式及劑量 RR時間 SM時間(mg/kg) (對照百分比) (對照百分比)實施例1化合物 口服30 20 20實施例2化合物 口服30 28 28實施例4化合物 口服30 36 48實施例41化合物 口服30 51 58實施例48化合物 口服30 52 52表3中，作為頭部損傷引起的昏迷恢復(fù)的指標(biāo)，每種試驗化合物處理的小鼠的RR或SM時間是以對照小鼠的RR或SM時間作100%用百分比表示的。在此模型中，本發(fā)明化合物可明顯地縮短RR時間和SM時間，說明本發(fā)明化合物可加速因頭部損傷引起的昏迷的恢復(fù)并對知覺損傷有改善作用。
藥理試驗3對σ-受體的結(jié)合親和力按照Wettstein等[Wettstein，J.F.，Romman，F(xiàn).J.，Rocher，M.N.，和Junien，J.L.，Psychopharmacology，104，157-163(1991)]的方法制備膜部分并進(jìn)行[3H]-1，3-雙[2-甲苯基]胍(DTG)結(jié)合試驗。將Wistar種雄鼠斷頭并切除全腦，在30體積冰冷卻的50mM緩血酸胺鹽酸化物緩沖液(pH7.4)中勻化然后于4℃和50，000g下將勻漿離心15分鐘。將獲得的沉積物懸浮于1體積上述相同的緩沖液中，于37℃孵化45分鐘后，將懸浮液再離心。將獲得的沉積物懸浮于1體積相同的緩沖液中并將懸浮液于-80℃冷藏至使用時。
結(jié)合試驗如下進(jìn)行，將冰凍的組織標(biāo)本解凍并于4℃和50000g下離心15分鐘，將獲得的沉積物懸浮于10體積5mM緩血酸胺鹽酸化物緩沖液(pH7.4)中。懸浮液用作膜標(biāo)本。在試管中放入各種不同稀釋度的試驗化合物(50μl) [3H]-DTG(50μl，最終濃度3nM)和膜標(biāo)本(150μl)(每支試管中總體積250μl)。
在加入膜標(biāo)本時反應(yīng)開始。試管在25℃孵化60分鐘，使用細(xì)胞采集器(Brandel)，通過事先用0.5%聚乙烯亞胺飽和的WhatmanGF/B濾紙吸濾以停止反應(yīng)，濾紙立即用每份3ml冰冷卻的5mM緩血酸胺鹽酸化物緩沖溶液洗滌三次。
將濾紙轉(zhuǎn)移至小瓶中并在加入5ml液態(tài)閃爍合劑(Aquasol2)后，將小瓶在黑暗處靜置預(yù)定的時間。然后用閃爍計數(shù)器測定放射性。由總結(jié)合數(shù)中減去在10μM氟哌啶醇存在下的結(jié)合數(shù)測定出具體的結(jié)合。用非線性最小二乘法通過計算機(jī)分析計算得IC50值。
結(jié)果如表4所示。
表4試驗化合物抑制活性IC50(μM±SED)實施例1化合物 0.34±0.11實施例2化合物 0.13±0.016實施例4化合物 0.49±0.032實施例39化合物 0.98±0.13實施例41化合物 0.82±0.11
實施例48化合物 0.87±0.14實施例49化合物 1.21±0.14實施例53化合物 0.49±0.048實施例56化合物 0.71±0.06權(quán)利要求
1.下列通式的喹諾酮衍生物或其鹽
其中R1a是鹵素、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯氧基、氨基、低級鏈烷酰氨基或低級烷硫基，R2是可任意地具有一或二個取代基的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、羥基、氰基、苯基一低級烷氧基和鹵代-低級烷基，A是低級亞烷基，n是1或2的整數(shù)，以及喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
2.如權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1a是鹵素或低級烷氧基。
3.如權(quán)利要求1喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1a是低級烷基、低級鏈烯氧基、氨基、低級鏈烷酰氨基或低級烷硫基。
4.如權(quán)利要求2的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R2是具有一或二個取代基的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、低級烷氧基、硝基和鹵代-低級烷基。
5.如權(quán)利要求2的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R2是可任意地具有一或二個取基代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自低級烷基、氨基、低級鏈烷酰氨基、羥基、氰基和苯基-低級烷氧基。
6.如權(quán)利要求3的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R2是具有一或二個取代基的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、低級烷氧基、硝基和鹵代-低級烷基。
7.如權(quán)利要求3的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R2是任意地具有一或二個取代基的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自低級烷基、氨基、低級鏈烷酰氨基、羥基、氰基和苯基-低級烷氧基。
8.如權(quán)利要求4的喹諾酮衍生或其鹽，其中喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。
9.如權(quán)利要求4的喹諾酮衍生物或其鹽，其中喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵是雙鍵。
10.如權(quán)利要求5、6或7的喹諾酮衍生物或其鹽，其中喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。
11.如權(quán)利要求5、6或7的喹諾酮衍生物或其鹽，其中喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵是雙鍵。
12.如權(quán)利要求8的喹諾酮衍生物或其鹽，其中n是1并且取代基R1a位于喹諾酮骨架的5位上。
13.5-甲氧基-1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮。
14.5-甲氧基-1-[3-[4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮。
15.5-甲氧基-1-[3-[4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮。
16.5-乙氧基-1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮。
17.5-氯-1-[3-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-3，4-二氫喹諾酮。
18.改善知覺障礙的組合物，它包括作為活性成分的權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽。
19.中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑組合物，它包括作為活性成分的權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽。
20.σ-受體激動劑組合物，它包括作為活性成分的權(quán)利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽。
21.一種改善知覺障礙的方法，包括應(yīng)用下列通式的喹諾酮衍生物或其鹽
其中R1是鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯氧基、氨基、低級鏈烷酰氨基或低級烷硫基以及R2、A、n和喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵如上定義。
22.一種興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的方法，包括應(yīng)用如權(quán)利要求21規(guī)定的喹諾酮衍生物或其鹽。
23.一種治療方法，包括應(yīng)用含有如權(quán)利要求21規(guī)定的喹諾酮衍生物或其鹽的σ-受體激動劑組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的治療因緊張引起的精神病、神經(jīng)性厭食癥、垂體機(jī)能減退、血催乳素過多、脈管性癡呆、運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)綜合癥、癡呆/記憶缺失或帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的方法。
25.如權(quán)利要求21的喹諾酮衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于將下列通式化合物
其中R1、A、n和喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵如上定義，X1代表鹵原子，與下列通式化合物反應(yīng)
其中R2如上定義。
26.如權(quán)利要求21的喹諾酮衍生或其鹽的制備方法，其特征在于將下列通式化合物
其中R1、n和喹諾酮骨架的3和4位之間的碳-碳鍵如上定義，與下列通式化合物反應(yīng)
其中R2和A如上定義;X3代表鹵原子。
全文摘要
本發(fā)明公開了用作知覺障礙改善劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑或σ其中R
文檔編號A61K31/155GK1069973SQ9210455
公開日1993年3月17日 申請日期1992年5月8日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月8日
發(fā)明者大城靖男, 田中達(dá)義, 菊池哲郎, 鳥取桂 申請人:大制藥株式會社