專利名稱：取代的四氫化萘及有關(guān)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述式(Ⅰ)所示的取代的1，2，3，4-四氫化萘、苯并吡喃及有關(guān)化合物，它們由于抑制5-脂氧合酶和/或阻斷白三烯受體而可用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍、心肌梗塞及有關(guān)疾病。本發(fā)明還涉及藥物組合物、治療方法以及用于上述式(Ⅰ)化合物合成的中間體。
Kreft等人在美國專利4，661，596中描述了具有下述結(jié)構(gòu)式的二取代的萘、二氫化萘或1，2，3，4-四氫化萘類化合物，
其中虛線表示可以是雙鍵，Ra為2-吡啶基、2-喹啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、2-噻唑基、2-苯并噻唑基、2-噁唑基、2-苯并噁唑基、1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，Rb為羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或全氟烷基。與本發(fā)明的化合物一樣，這些化合物抑制脂氧合酶并拮抗白三烯D4的作用，因此可用于預(yù)防和治療哮喘。
本文所用的化學(xué)命名法一般是遵循“1979年版國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)有機(jī)化學(xué)命名法”(Pergammon Press，紐約，1979)中的命名原則。
本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式的外消旋的或具有旋光活性的化合物;這些化合物的可藥用的酸加成鹽;或者，當(dāng)化合物含羧基時(shí)，還涉及其可藥用的陽離子鹽。
其中n為0或1;
m為0或1-3的整數(shù);
X為CH2、O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)烷基;
X1為CH2、O、S、SO或SO2;
Y和Y1共同形成羰基，或二者分開，Y為氫，Y1為羥基或在生理?xiàng)l件下可水解形成羥基的酰氧基;
Z為CH2、CHCH2、CH2CH2或CH2CH2CH2;
Z1為CH或N;
R為2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-或8-喹啉基、1-，3-或4-異喹啉基、3-或4-噠嗪基、3-或4-噌啉基、1-(2，3-二氮雜萘)基、2-或4-嘧啶基、2-或4-喹唑啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、1-，2-或3-中氮茚基、2-，4-或5-噁唑基、2-苯并噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、5-苯并〔c〕異噁唑基、3-苯并〔d〕異噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、2-苯并噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、5-苯并〔c〕異噻唑基、3-苯并〔d〕異噻唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-2-，4-或5-咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-2-苯并咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-3-，4-或5-吡唑基、2-〔C1-C4烷基〕-3(2H)-吲唑基、或1-〔(C1-C4)烷基〕-3(1H)-吲唑基;或者在碳原子上單取代或被相同或不同的取代基雙取代的上述基團(tuán)之一，所述取代基為溴、氯、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、羥甲基或(C1-C4)烷氧基;或者相鄰的兩個(gè)碳原子被1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-取代的上述基團(tuán)之一;
R1通過芳香碳原子或雜芳碳原子而連接，可以為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、嘧啶基、1，5-二氮雜萘基、吡咯基、N-〔(C1-C4)烷基〕吡咯基、吲哚基、N-〔(C1-C4)烷基〕吲哚基、異吲哚基、N-〔(C1-C4)烷基〕異吲哚基、中氮茚基、吡唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕吡唑基、吲唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-1H-吲唑基、2-〔(C1-C4)烷基〕-2H-吲唑基、咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕咪唑基、苯并咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并〔c〕異噁唑基、苯并〔d〕異噁唑基、噻吩基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并〔c〕異噻唑基、或苯并〔d〕異噻唑基;或者，僅當(dāng)或X1為CH2或m至少為2時(shí)，R1通過雜環(huán)氮原子而連接，可以為1-吡咯基、1-吲哚基、2-異吲哚基、1-吡唑基、1(1H)-吲唑基、2(2H)-吲唑基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基;或者R1為在碳原子上單取代被相同或不同基團(tuán)或雙取代的上述基團(tuán)之一，所述取代基可為溴氯、氟、羥基、羥甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、〔(C1-C4)烷氧基〕羰基;或兩個(gè)相鄰碳原子被1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-取代的上述基團(tuán)之一;或在三級(jí)氮上取代形成N-氧化物的上述基團(tuán)之一。
較好的式(Ⅰ)化合物是那些易于制備并具有有用生物活性的那些化合物，其中，先不論Y和Y1的含義如何，n為1，m為0，X和X1彼此獨(dú)立地為CH2或O，Z為CH2，Z1為CH，R為2-，3-或4-吡啶基、2-喹啉基、6-氟-2-喹啉基、5-氟-2-苯并噻唑基或2-吡嗪基，R1為苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-吡啶基或3-吡啶基。
最好的化合物是，其中的Y和Y1共同形成羰基時(shí)，n為1，m為0，X為O，X1為CH2，Z為CH2，Z1為CH，R為2-喹啉基，R1為3-吡啶基。
當(dāng)Y為H，Y1為OH時(shí)，最好的化合物為具有下述相對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的外消旋的或光學(xué)活性的化合物，
最特別的是這樣一些外消旋的或光學(xué)活性的式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，其中，X和X1各為O或CH2，R為2-喹啉基、6-氟-2-喹啉基或5-氟-2-苯并噻唑基，R1為3-吡啶基、3-羧基苯基或4-甲氧基苯基。
所述的可藥用的酸加成鹽包括與HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H2PO4、CH3SO3H、P-CH3C6H4SO3H、CH3COOH、葡萄酸、酒石酸、馬來酸和琥珀酸形成的鹽，但不僅限于此。當(dāng)然，對(duì)于含有另一個(gè)堿性氮原子的式(Ⅰ)化合物，不僅形成通常的單酸加成鹽，還有可能形成二酸加成鹽(如二鹽酸鹽)。所述的可藥用的陽離子鹽包括鈉、鉀、鈣、鎂、氨、N，N′-二芐基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麥格魯明)、乙醇胺和二乙醇胺的鹽，但不僅限于此。
Y1表示的可在生理?xiàng)l件下水解成羥基的酰氧基是指常被稱作“前藥”的一類酯?，F(xiàn)在，這類酯在醫(yī)藥領(lǐng)域中和可藥用的鹽一樣熟知和常見。這類酯一般用于增加口服吸收，但不論在什么情況下，這類酯在體內(nèi)都容易水解成它的母體羥基化合物。在更好的酰氧基中，其酰基部分為天然存在的L-2-氨基酸的α-氨?；鶜埢?
其中R2和R3分開，它們彼此獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基，或者R2和R3和與它們相連的氮原子一起形成一個(gè)吡咯烷、哌啶、全氫氮雜
或嗎啉環(huán);
p為1-4的整數(shù);
q為1-3的整數(shù);
r為2-3的整數(shù);
s為1-3的整數(shù);
構(gòu)成本發(fā)明另一部分的是含有式(Ⅰ)化合物和可藥用載體的供哺乳動(dòng)物服用的藥物組合物;以及通過抑制哺乳動(dòng)物的5-脂氧合酶和/或阻斷白三烯D4受體而預(yù)防或治療哮喘(尤其是人)、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、胃腸潰瘍或心肌梗塞的方法。
最后，本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式的有用的中間體化合物。
其中n、X、Z和Z1如上面所限定;
在第一種情況下，Y2和Y3共同形成羰基，或Y2和Y3分別存在，Y2為氫，Y3為羥基;
Ra為羥基或芐氧基;
Rb和Rc分別存在，Rb為氫，Rc為-X1-(CH2)m-R1;
m、X1和R1如上所限定;
或者在第二種情況下，Rb和Rc合并而為羥亞甲基或重氮基;或Rb和Rc分別存在，Rb為氫，Rc為溴;
Ra為
;
R6為苯基或如上所限的R所代表基團(tuán)中的一個(gè)。
n、m、X、X1、Z、Z1、R和R1的較好的含義也如上所限定。
本發(fā)明易于實(shí)施。不考慮幾何(順-反)或旋光異構(gòu)體，式(Ⅰ)化合物中如果Y+Y1＝羰基，或Y＝H、Y1＝OH，X1＝CH2、S或O，則可按照反應(yīng)

圖1、2和3(其中符號(hào)n、m、X、Z、Z1、R和R1如上所限定)所概述的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法來制備。下面將詳述這些反應(yīng)圖中的各種轉(zhuǎn)化方法和制備具有其它Y、Y1和X1基團(tuán)的化合物(Ⅰ)所要求的轉(zhuǎn)化方法，以及分離順反異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體的方法。
如所示，反應(yīng)圖1中的縮合反應(yīng)一般是以被護(hù)形式的酚基進(jìn)行的，僅當(dāng)X1為CH2時(shí)，甲基才是一個(gè)較好的保護(hù)基。較好的條件是使用過量摩爾數(shù)的所需的醛，并用過量摩爾數(shù)的二級(jí)胺如吡咯烷或哌啶作為堿。(這樣一個(gè)堿由于形成烯胺中間體而使縮合反應(yīng)易于進(jìn)行，是可以理解的。)反應(yīng)通常在無反應(yīng)性的溶劑中進(jìn)行，低級(jí)醇如甲醇就特別適用于這一目的。這一轉(zhuǎn)化的溫度條件并不嚴(yán)格，如0-70℃一般都是滿意的，由于方便的緣故，室溫特別適宜。
此處及本文別處所用的術(shù)語“無反應(yīng)性的溶劑”是指這樣一種溶劑，它不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以某種對(duì)所期望產(chǎn)物的生成有不利影響的方式相互作用。
反應(yīng)圖1中的C-烷基化反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，首先利用大致一摩爾當(dāng)量的位阻強(qiáng)堿如二異丙基氨基鋰的作用，將酮(A)轉(zhuǎn)變?yōu)槠滗圎}(通常是就地轉(zhuǎn)變)，這一反應(yīng)通常在低溫下進(jìn)行(如約-40～-80℃，方便的是在干冰-丙酮浴的溫度下)。接著，在較高的溫度(如約0～40℃)下，在摩爾數(shù)過量的六甲基磷酰胺存在下，再將此鹽與摩爾數(shù)通常過量的烷基化劑，最好是高活性的碘化物反應(yīng)。方便的是，將后
R5＝R，CH3，或C6H5CH2X2＝可被親核取代的基團(tuán)如I，Br，Cl，CH3SO3或P-CH3C6H4SO3
R6＝R或C6H5X2＝Cl，Br，I，CH3SO3，對(duì)CH3C8H4SO3或其它可被親核取代的基團(tuán)(a)R1(CH2)mSH或R1(CH2)mOH，醋酸銠(Ⅱ)二聚物(b)R1(CH2)mSH或R1(CH2)mOH，堿
兩種試劑加到冷的鋰鹽溶液中，并且隨著反應(yīng)的進(jìn)行，使溫度升高至室溫。鹽的制備和烷基化反應(yīng)通常在同一種無反應(yīng)性的溶劑(如四氫呋喃)中進(jìn)行。顯然，對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說，烷基化劑中的所有游離羥基或羧基都應(yīng)該處于被護(hù)狀態(tài)(參看上文)。
反應(yīng)圖1、2或3中的催化氫化反應(yīng)(脫芐基反應(yīng)，加氫到雙鍵上)在常規(guī)條件下進(jìn)行，一般是在無反應(yīng)性的溶劑中進(jìn)行，并且最好使用貴金屬催化劑和適度的溫度(如約0-70℃)和氫氣壓力(如約1～10個(gè)大氣壓)條件。雖然在選定的情況下可能需要更高的壓力，但上述適度的壓力允許使用復(fù)雜性和價(jià)格都低得多的設(shè)備。合適的貴金屬催化劑包括鉑、鈀、錸、銠和釕(它們或?yàn)橛休d體型或?yàn)闊o載體型)以及它們的已知催化性化合物如氧化物、氯化物等。合適的催化劑載體的例子有碳、二氧化硅和硫酸鋇。這些催化劑可以通過預(yù)先還原催化性化合物的合適的鹽而預(yù)先形成或就地形成。較好的催化劑的例子有5%鈀碳、5%鉑碳、5%銠碳、氯化鉑、氯化鈀、氧化鉑和氧化釕。此處最好為鈀碳。一般地，適用于本氫化反應(yīng)的溶劑包括低級(jí)鏈烷醇、乙酸乙酯和四氫呋喃。
反應(yīng)圖1中的甲基醚〔式(C)化合物〕可以解封而形成相應(yīng)的酚衍生物，這一反應(yīng)仍采用常規(guī)方法，例如應(yīng)用濃HBr或BBr3，這兩種情況都將在下面舉例說明。
反應(yīng)圖2和圖3中的酚烷基化反應(yīng)和反應(yīng)圖2中的溴取代反應(yīng)都是常規(guī)的親核取代反應(yīng)。這些取代反應(yīng)一般在堿存在下進(jìn)行，堿的強(qiáng)度足以將所要取代的酚、醇或硫醇轉(zhuǎn)變成其鹽，堿的用量至少足以中和副產(chǎn)物酸(HX2、HBr)。在含有脂醇基的反應(yīng)物〔如Y2為H而Y3為OH的化合物(Ⅳ)〕中，將該基團(tuán)轉(zhuǎn)變成負(fù)離子的足夠強(qiáng)的堿的用量，一般應(yīng)不足以將酸性更強(qiáng)的酚轉(zhuǎn)變成鹽。當(dāng)任意一個(gè)反應(yīng)物含有一個(gè)其酸性與親核取代化合物相似或更強(qiáng)的基團(tuán)時(shí)，這種潛在的干擾基團(tuán)最好以被護(hù)形式引入(如雜芳酚基以甲氧基或芐氧基的形式，羧基以甲酯或芐酯的形式，這些保護(hù)基團(tuán)可按本文別處詳述的方法通過水解或氫解除去)。該親核取代反應(yīng)在無反應(yīng)性的溶劑中進(jìn)行，較好的溶劑的酸性應(yīng)比所要取代的酚、醇或硫醇低得多。最好是極性的、非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或丙酮。在兩種反應(yīng)物中，通常比較易得的一種反應(yīng)物的摩爾數(shù)過量。溫度并不嚴(yán)格，如約10-70℃通常是滿意的，采用室溫最方便。在一種較好的變式中，用堿如氫化鈉將酚、醇或硫醇不可逆地轉(zhuǎn)變成陰離子。另一些較好的變式用K2CO3作為堿在NaI存在下進(jìn)行反應(yīng)或用Cs2CO3作為堿在CsI存在下進(jìn)行反應(yīng)。
在X＝NH的特殊情況下，進(jìn)行這些親核取代反應(yīng)時(shí)，一般應(yīng)保護(hù)NH基使其成為例如N-芐基衍生物(隨后通過氫化除去)或N-鏈烷酰基或N-磺酰基衍生物(隨后在適當(dāng)?shù)乃鈼l件下除去，如在醋酸和濃鹽酸的混合物中加熱水解N-甲苯磺酰基衍生物)。
反應(yīng)圖2中的甲?；磻?yīng)代表酮與甲酸烷基酯的常規(guī)縮合型反應(yīng)。這一反應(yīng)一般在非質(zhì)子傳遞無反應(yīng)性的溶劑如甲苯中，在強(qiáng)堿如氫化鈉的存在下，在適度的溫度(如0-70℃，方便的是室溫)下進(jìn)行。隨后轉(zhuǎn)變?yōu)橹氐衔锏姆磻?yīng)可方便地用甲苯磺?；B氮作為試劑來完成，該反應(yīng)一般在低溫(如約-10～-60℃)下，在摩爾數(shù)過量的叔胺(如三乙胺)存在下，在無反應(yīng)性溶劑如CH2Cl2中進(jìn)行。接著，重氮化合物再在催化量的醋酸銠(Ⅱ)二聚物存在下與合適的醇或硫醇反應(yīng)，形成所期望的醚或硫醚。后一反應(yīng)一般在無水的無反應(yīng)性溶劑如甲苯中在稍微提高的溫度(如約50～100℃)下進(jìn)行。這一反應(yīng)中，不希望醇或羧基取代基參加反應(yīng)最好將它們?nèi)缭谏厦嬗懻摰挠H核取代反應(yīng)中那樣保護(hù)起來。
反應(yīng)圖3中的“還原”反應(yīng)要求將酮還原成二級(jí)醇，對(duì)于這一反應(yīng)，許多選擇性試劑都是可用的。當(dāng)沒有任何其它可被氫化鋁鋰還原的基團(tuán)(如羧基、甲氧羰基)存在時(shí)，氫化鋁鋰便可很好地適用于此目的。相反，當(dāng)這些可還原的基團(tuán)存在時(shí)，硼氫化鈉便是較好的還原劑。在這兩種情況下，這些氫化物還原反應(yīng)一般都是在無反應(yīng)性溶劑(如對(duì)氫化鋁鋰用四氫呋喃，對(duì)硼氫化鈉用甲醇或甲醇與四氫呋喃結(jié)合)中進(jìn)行的。在這兩種情況下，溫度都不嚴(yán)格，大約0～50℃一般都是滿意的，最好是室溫。本還原步驟有可能生成順式和反式異構(gòu)體的混合物〔如式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示〕，在本氫化物還原反應(yīng)中，一般可觀察到這個(gè)結(jié)果。如果特別地需要這些異構(gòu)體中的一個(gè)或另一個(gè)，通常能找到有利于生成所需異構(gòu)體的一種還原方法和一系列反應(yīng)條件。例如，在氯化銫存在下進(jìn)行硼氫化鈉還原反應(yīng)一般大大有利于生成順式異構(gòu)體。催化氫化也是通常適用的還原方法，該反應(yīng)一般在比上述條件稍微劇烈的條件(如較長(zhǎng)的時(shí)間，較高的催化劑水平，較高的溫度和/或較高的壓力)下進(jìn)行。氫化反應(yīng)最好是用例如具有下式的反應(yīng)物進(jìn)行，
其中不含任何其它易氫化的基團(tuán)。Pd/C催化劑特別有利于生成順式異構(gòu)體。然而，通過改變催化劑和條件，有可能改變或甚至逆轉(zhuǎn)這種傾向。當(dāng)在本還原反應(yīng)中順、反兩種異構(gòu)體都形成時(shí)，它們一般可用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)方法(如選擇性結(jié)晶或分級(jí)結(jié)晶、層析法等等)加以分離。
如果需要X1為SO或SO2的化合物，它們通常從相應(yīng)的式(Ⅰ)或(Ⅳ)化合物(其中X1作為S已經(jīng)存在于化合物中)來制備。一般用過氧化物作氧化劑。一種特別方便的適用于此目的的試劑為間氯過苯甲酸。將硫化物與基本上一摩爾當(dāng)量的這種試劑反應(yīng)獲得亞砜化合物，而與至少2摩爾當(dāng)量的這種試劑反應(yīng)時(shí)，則獲得砜化合物，反應(yīng)在無反應(yīng)性溶劑如CH2Cl2中進(jìn)行。溫度并不嚴(yán)格，如0～60℃一般都是滿意的，最好是室溫。然而，當(dāng)X為S，并且需要X1為SO或SO2的化合物時(shí)，這些化合物最好通過式(A)、(D)或(E)所示的未取代的酮化合物的常規(guī)亞磺?；蚧酋；磻?yīng)來制備。
式(Ⅰ)(其中Y和Y1形成羰基)的酮化合物和第一種情況下的式(Ⅳ)所示的酮化合物含有一個(gè)與羰基相鄰的α位不對(duì)稱碳原子，因此這些化合物是可拆分成光學(xué)活性對(duì)映體的外消旋化合物，如通過用一種光學(xué)活性的酸將外消旋物轉(zhuǎn)變成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，后者一般可通過分級(jí)結(jié)晶法分離?；蛘?，如果反應(yīng)物含有羧基，則可用一種光學(xué)活性的有機(jī)胺形成可分離的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。也可以用一種光學(xué)活性試劑在形成不對(duì)稱碳原子的步驟中誘導(dǎo)產(chǎn)生光學(xué)活性，例如，在氫化步驟中使用一種光學(xué)活性的Wilkinson型催化劑，或載在光學(xué)活性載體上的貴金屬。光學(xué)活性的酮也可以通過下一段中的光學(xué)活性醇的常規(guī)再氧化來獲得，如通過下面舉例說明的瓊斯氧化。
Y(或Y2)為氫，Y1(或Y3)為OH的式(Ⅰ)和(Ⅳ)的羥基化合物含有兩個(gè)這樣的不對(duì)稱碳原子-對(duì)應(yīng)于兩種外消旋物和四種光學(xué)活性化合物。其中一種外消旋物為上述的順式異構(gòu)體，另一種為反式異構(gòu)體。如上段所詳述的，這兩種外消旋物都能經(jīng)過非對(duì)映異構(gòu)體的鹽而拆分成一對(duì)對(duì)映體。然而，最好是用光學(xué)活性的酸或異氰酸酯將外消旋醇轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體的酯或尿烷類。一般可對(duì)這些共價(jià)鍵合的衍生物一般可采用比對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的鹽種類更多的分離方法(如層析法)。這樣的非對(duì)映異構(gòu)體的酯是由醇和光學(xué)活性的酸按標(biāo)準(zhǔn)的方法形成的，這些方法一般包括酸的活化，如成為酰氯、成為同氯甲酸烷基酯或脫水偶合劑(如二環(huán)己基碳二亞胺)形成的混合酸酐。在這里，較好的光學(xué)活性的酸為S-O-乙?；馓宜?。一旦分離出所得的非對(duì)映異構(gòu)體的酯(例如用層析法分離)，即按常規(guī)方法如用酸水溶液或堿水溶液水解而獲得對(duì)映的、光學(xué)活性的醇。
本發(fā)明中的前藥酯是按相似于上一段中酯的合成中所用的方法制備的。α-氨基酸(包括天然的L-氨基酸)所成的酯一般是從合適的氨基酸制備的。所述氨基酸中的α-氨基、取代基NH2或NH基(如賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸)、羥基(絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸)、巰基(半胱氨酸)和取代基羧基(谷氨酸、天冬氨酸)以被護(hù)形式(如N-芐氧羰基、O-和S-芐基)存在，一般在隨后的步驟中通過催化氫化方法除去。同樣，在具有一級(jí)或二級(jí)氨基取代基的酯的情況下，酸應(yīng)與一個(gè)被護(hù)氨基偶合。當(dāng)然，這樣的保護(hù)對(duì)于含有三級(jí)氨基取代基的酸是不必要的。最后，羧基取代的酯從下述環(huán)酸酐制備最為方便。
關(guān)于本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性，已知花生四烯酸在哺乳動(dòng)物體內(nèi)通過兩種不同的途徑代謝，一種途徑產(chǎn)生前列腺素類和凝血噁烷類;另一種產(chǎn)生幾種稱為白三烯的氧化產(chǎn)物。白三烯類是用字母和數(shù)字相結(jié)合來標(biāo)示的，如B4、C4和D4。這個(gè)氧化途徑中的第一步是花生四烯酸在5-脂氧合酶作用下被氧化。5-脂氧合酶通?？杀槐景l(fā)明的化合物(Ⅰ)抑制，因而阻斷所有白三烯類化合物的合成。這些事實(shí)實(shí)質(zhì)上提供了足以說明本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防下列疾病的作用機(jī)理哮喘(其中LTC4和LTD4被認(rèn)為是介體)、關(guān)節(jié)炎(其中LTB4被認(rèn)為是炎癥介體)、牛皮癬(其中LTB4被認(rèn)為是介體)、潰瘍(其中LTC4和LTD4被認(rèn)為是介體)、心肌梗塞(其中LTB4被認(rèn)為是介體)。本發(fā)明化合物拮抗白三烯D4(即阻斷LTD4受體)的一般能力是對(duì)這種酶抑制活性的補(bǔ)充。一般來說，本發(fā)明化合物也拮抗白三烯B4。有關(guān)白三烯的綜述，參見Bailey et al.，Ann.Reports Med.Chem.17卷;203-217頁(1982)。
式(Ⅰ)化合物的體外活性如下進(jìn)行測(cè)試。在最低必需培養(yǎng)基(Eagle)中旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)保持在單層狀態(tài)的RBL-1細(xì)胞1-2天，該培養(yǎng)基中包含有Earl′s鹽加上15%的胎牛血清，還添加了抗菌素/抗真菌素的溶液(GIBCO)。細(xì)胞用RPMI 1640(GIBCO)洗一次，并重新懸浮于RPMI1640加1μM谷胱甘肽中，使細(xì)胞密度為1×10個(gè)細(xì)胞/毫升。在30℃下，將0.5毫升體積的細(xì)胞懸浮液加0.001毫升藥物的二甲基亞砜溶液培養(yǎng)10分鐘。同時(shí)加入0.005毫升(14C)-花生四烯酸的乙醇溶液和0.002毫升A23187的二甲基亞砜溶液，使終濃度分別為5.0和7.6μM，由此啟動(dòng)反應(yīng)。在30℃下培養(yǎng)5分鐘后，加入0.27毫升乙腈/乙酸(100/0.3)停止反應(yīng)，離心澄清培養(yǎng)基。將0.2毫升澄清的上清液注射到HPLC中分析產(chǎn)物的分布曲線。在徑向PAXCN柱(內(nèi)徑5毫米，Waters公司)上進(jìn)行放射性產(chǎn)物的分離用含有35%～70%線性乙腈梯度的乙腈/水/乙酸(0.1%)溶劑系統(tǒng)以1毫升/分鐘的流速洗脫15分鐘。用裝有內(nèi)部積分儀和0.2毫升流動(dòng)池的Berthold放射性檢測(cè)儀進(jìn)行定量，利用該檢測(cè)儀使Omnifluor(NEN)以2.4毫升/分鐘的流速與柱流出液混合。計(jì)算出每一種產(chǎn)物的積分單位占總積分單位的百分比，然后與對(duì)照組的平均值進(jìn)行比較。結(jié)果用“占對(duì)照組的百分比”來表示，并對(duì)藥物濃度的對(duì)數(shù)作圖。對(duì)曲線進(jìn)行觀察估計(jì)IC50值。
白三烯D4(LTD4)受體檢測(cè)法是測(cè)試一種化合物與放射標(biāo)記的LTD4競(jìng)爭(zhēng)豚鼠肺膜上特異的LTD4受體部位的能力。在這一試驗(yàn)中，將正常的3～4周齡的豚鼠在標(biāo)準(zhǔn)條件下適應(yīng)三天，然后處死。動(dòng)物的最后日齡24-31天。將豚鼠從頸背部擊昏，切斷頸動(dòng)脈放血。打開胸腔，取出肺臟，用50mMTris緩沖液(pH7.0)沖洗，再放置在清潔的緩沖液中。在這一操作和后面的所有操作中，所有組織和緩沖液在整個(gè)制備過程中都保存在冰上，并且所有的離心都在4℃下進(jìn)行。剔除肺上的支氣管和結(jié)締組織。組織稱重后，以1克組織/3毫升緩沖液的比例置于裝有緩沖液的50毫升聚碳酸酯管中。組織用Tekmar Tissumizer以全速勻漿30秒，并在Sovall SS-34轉(zhuǎn)子上以3250rpm離心15分鐘。將上清液以19，000rpm離心10分鐘。所得沉淀用Tissumizer以中速(75檔)勻漿10秒鐘而使之重新懸浮于緩沖液中。將新懸浮液再次以19，000rpm離心10分鐘。所得沉淀用Tissumizer以低速(50檔)勻漿10秒鐘使之重新懸浮(1毫升緩沖液/每克起始組織)。將最后的懸浮液于4℃下攪拌，然后分裝于聚丙烯管中，在-70℃下儲(chǔ)存。將下述物質(zhì)加到一個(gè)12×75毫米的聚苯乙烯管中(1)25微升的下述物質(zhì)之一A.二甲基亞砜(以測(cè)定總結(jié)合)B.1μMLTD4(以測(cè)定非特異性結(jié)合)C.30nM-100μM化合物的二甲基亞砜溶液。
(2)0.025毫升3H-LTD4(比放射性30-60Ci/mmol)在50mM Tris(pH7.0)中+10μML-半胱氨酸(12，000-15，000cpm/0.025ml)中的溶液。
(3)0.2毫升稀釋的膜制劑(1毫克/毫升)(制劑用50μMTris緩沖液+MgCl2稀釋，使MgCl2濃度在200微升蛋白中達(dá)10μM)。反應(yīng)管于25℃保溫30分鐘。向每一管中加入4ml冷的Tris緩沖液+10μMMgCl2。用Yeda分離裝置使內(nèi)含物迅速地通過WhatmanGF/C濾器過濾。濾器用Tris-MgCl2緩沖液洗三次，每次4毫升。轉(zhuǎn)移濾器至閃爍瓶中。加入U(xiǎn)ltrafluor閃爍液。蓋上小瓶，旋渦攪拌后計(jì)數(shù)3小時(shí)。用下式計(jì)算特異性結(jié)合的百分率%SB＝(X-NSB)/(TB-NSB)其中X＝樣品的cpmNSB＝非特異性結(jié)合的cpmTB＝總結(jié)合的cpm把特異性結(jié)合的百分率作為化合物濃度的函數(shù)作圖。IC50為發(fā)生50%SB的濃度。用下式計(jì)算KiKi＝(IC50)/〔1+(L/kd)〕其中L＝所加入的配體的濃度(μM)
＝所加入的cpm/1μM 3H-LTD4的cpmkd＝1μM(解離常數(shù))用人多形核白細(xì)胞測(cè)定試驗(yàn)分子與〔3H〕-LTB4對(duì)結(jié)合LTB4受體的競(jìng)爭(zhēng)。在這一試驗(yàn)中，用3，5-二乙酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸鈉-聚蔗糖梯度(密度為1.095克/毫升)從加有肝素的人體外周血(通常為100毫升)中分離中性白細(xì)胞。用含有0.1克/100毫升牛血清清蛋白的Hanks平衡鹽溶液(HBSS-BSA)重新懸浮細(xì)胞。一步3，5-二乙酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸鈉-聚蔗糖梯度操作即產(chǎn)生高純度的中性白細(xì)胞群(大于95%)。通過臺(tái)盼藍(lán)染料排除法估測(cè)細(xì)胞的成活率(應(yīng)大于95%)用氮藍(lán)四唑還原法測(cè)定中性白細(xì)胞的功能完整性(陽性百分率應(yīng)大于85%)。將進(jìn)行試驗(yàn)的化合物以100μM的濃度溶解在二甲基亞砜中。這些溶液用HBSS-BSA稀釋500倍。在反應(yīng)管中加入一份0.5毫升的稀釋樣品使藥物的濃度達(dá)100μM。制備1-3和1-5的系列稀釋液(如果合適的話)并將0.5毫升等分的這些稀釋液加到反應(yīng)管中。將〔3H〕-LTB4(NEN比放射性，大于180Ci/mmol;0.005毫升無水乙醇溶液)加入硼硅酸鹽管(12×75mm)中。再加入0.5毫升體積的藥物溶液(見上)。通過加入0.5毫升細(xì)胞密度為5×106個(gè)細(xì)胞/毫升的冰冷的中性白細(xì)胞啟動(dòng)結(jié)合反應(yīng)，在4℃下繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。用WhatmanGF/C玻璃濾器迅速過濾將游離的和結(jié)合的放射標(biāo)記配體分開，從而終止保溫。用3毫升冰冷的HBSS將濾器洗三次，干燥，置于4毫升Ultrafluor中進(jìn)行計(jì)數(shù)?？偨Y(jié)合定義為在沒有任何競(jìng)爭(zhēng)劑存在下將放射標(biāo)記的配體與中性白細(xì)胞一同保溫后濾器上的CPM(即與細(xì)胞結(jié)合的CPM)。將細(xì)胞與放射標(biāo)記的配體加上1μM非放射標(biāo)記的LTB4-同保溫則獲得非特異性結(jié)合。用非特異性結(jié)合CPM校正總結(jié)合CPM則得到特異性結(jié)合。每一管都用非特異性結(jié)合進(jìn)行校正。將特異性結(jié)合(無任何競(jìng)爭(zhēng)劑存在)的百分比對(duì)濃度作半對(duì)數(shù)曲線圖，用圖解法在圖上估計(jì)放射標(biāo)記配體的半最高置換點(diǎn)。
為了在體內(nèi)評(píng)價(jià)式(Ⅰ)化合物，用所謂PAF致死率測(cè)定法對(duì)它們進(jìn)行試驗(yàn)材料小鼠CD1雄性，所有小鼠的體重大致相同(約26克)，每組12只。
口服藥物載體EES(5%乙醇、5%磷乳、90%鹽水)。室溫下儲(chǔ)存。
藥物為了以50毫克/公斤的劑量進(jìn)行常規(guī)篩選，將20毫克藥物溶解于4毫升EES中，需要時(shí)，可用超聲浴進(jìn)行超聲處理或用一個(gè)Ten Broeck研磨機(jī)研磨以溶解藥物。如果仍不溶解，則用藥物懸浮液。
靜脈注射用載體含有2.5毫克/毫升牛血清清蛋白(BSA，Sigma＃A4378)和0.05毫克/毫升心得安(Sigma＃P0884)的鹽水。每天新配，并在室溫下保存。
血小板激活因子(PAF)將1毫克PAF(Calbiochem＃429460)溶解于0.18毫升乙醇中制備10μM貯液。于-20℃下儲(chǔ)存，使用的當(dāng)天，用載體(見上)稀釋。標(biāo)定所用PAF的濃度使其在以0.1毫升/10克體重的劑量注射時(shí)，可殺死約未處理對(duì)照組的80%。這一濃度通常約為0.028克/千克(相當(dāng)于貯液稀釋2034倍)。溶液在玻璃容器中制備，并且裝在玻璃注射器中使用以減少PAF的表面粘附。室溫下保存。
陽性對(duì)照使用劑量為25毫克/千克(其近似ED50)的菲尼酮。
方法注射PAF之前45分鐘，用0.1毫升/10克體重的劑量對(duì)小鼠進(jìn)行口服藥物處理。35～40分鐘后，將小鼠置于紅外加熱燈下使其臀脈擴(kuò)張以便進(jìn)行PAF注射。以0.1毫升/10克體重的劑量靜脈注射PAF，通常在30分鐘內(nèi)(很少在60分鐘后)死亡。結(jié)果與對(duì)照組比較，而以死亡百分率表示。由于該測(cè)定法似乎對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺敏感(即β興奮劑保護(hù)小鼠)，所以用心得安來克服這一潛在的問題。如果使小鼠在試驗(yàn)前先適應(yīng)試驗(yàn)室，并且室內(nèi)噪音和溫度保持適度并恒定，也將是有益的。應(yīng)調(diào)整紅外加熱燈的距離以使小鼠在血管擴(kuò)張的同時(shí)不引起可見的應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)避免使小鼠禁食。
變化1.口服用藥的時(shí)間可以改變。
2.靜脈給藥時(shí)，可以用等體積的藥物和PAF在載體中的溶液如上述進(jìn)行共注射。共注射時(shí)，所制備的PAF在含有BSA和心得安的鹽水中的濃度為上述所要求濃度的兩倍;所制備的藥物在同一載體中的濃度為所要求濃度的兩倍。臨注射前，等體積混合這兩種制劑。
在用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(包括人)的哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、和胃腸潰瘍時(shí)，式(Ⅰ)化合物以一次量或日均分量以0.5-50毫克/千克/天的劑量給藥，這個(gè)量即為抑制5-脂氧合酶和/或阻斷白三烯受體的量。一個(gè)更好的劑量范圍為2-20毫克/千克/天。但在特定情況下，按照主治醫(yī)師的意見，有可能需要更寬范圍以外的劑量。較好的服藥方式一般為口服，但是在特殊情況，如由于疾病而使口服吸收產(chǎn)生障礙或病人不能吞咽時(shí)，胃腸外服用(如肌肉注射、靜脈注射、皮內(nèi)注射)將是更好的。
本發(fā)明的化合物一般是以至少包含一種式(Ⅰ)化合物和可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物的形式服用。這些組合物一般以常規(guī)方法利用適合于所要求的服藥方式的固體或液體載體或稀釋劑進(jìn)行配制口服時(shí)制成片劑、硬或軟明膠膠囊、懸浮液、粒劑、粉劑等形式;胃腸外給藥時(shí)則制成可注射的溶液或懸浮液等形式。
本發(fā)明用下列實(shí)例加以說明，但并不限于其細(xì)節(jié)。
實(shí)例16-甲氧基-3-(3-吡啶基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮于20.0克(0.112摩爾)的6-甲氧基-4-苯并吡喃酮和18.09克(0.169摩爾)的3-吡啶甲醛在100毫升的甲醇中約25℃的混合物中加入14.1毫升(0.169摩爾)的吡咯烷。將產(chǎn)生的溶液于25℃攪拌60小時(shí)，冷卻至0℃。過濾給出17.07克(57%)的標(biāo)題化合物，m.p.127-131℃。
MS(m/e)267(M-)，238，161，150(100%)，135和107.IR(CHCl3)1671(C＝O)，1614，1589和1566cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.79(s，OCH3)，5.23(d，J＝1.5 Hz，CH2)，6.86(d，J＝8Hz，C-8H)，7.06(dd，J＝8，2Hz，C-7H)，7.37(d，J＝1.5Hz，乙烯基H)，7.36，7.58，7.75，8.52和8.57(多重峰，5ArH).
C16H13NO3計(jì)算值C，71.90;H，4.90;N，5.24%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.72;H，4.85;N，5.16%.
實(shí)例26-甲氧基-3-(3-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮將25.2克(94.4毫摩爾)的上例中的標(biāo)題化合物和2克的5%Pd/C/50%H2O在1升乙酸乙酯中的混合物于35磅/平方英寸的氫壓下氫化18小時(shí)。將反應(yīng)物用硅藻土過濾，再將硅藻土用乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸除溶劑后，給出油狀物。將油狀物用異丙醚研制，得到了結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.p.82-84℃。
MS(m/e)269(M+)，252，177，150(100%)，135，118和107.IR(CHCl3)1685(C＝O)，1618和1578cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.71(dd，J＝15，10Hz，1CH2Ar)，2.86(m，CH)，3.19(dd，J＝15，6Hz，1CH2Ar)，3.75(s，OCH3)，4.07(dd，J＝11，8Hz，1CH2O)，4.30(dd，J＝11，6Hz，1CH2O)，6.82(d，J＝9Hz，C-8H)，7.03(dd，J＝9，2Hz，C-7H)，7.10(dd，J＝7，7Hz，C-5 PyrH)，7.27(d，J＝2Hz，C-5H)，7.53(d，J＝7Hz，C-4 PyrH)和8.45(m，2 PyrH).
C16H15NO3計(jì)算值C，71.13;H，5.57;N，5.12%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.31;H，5.58;N，5.15%.
實(shí)例36-羥基-3-(3-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮將13.75克(51.1毫摩爾)的上例中標(biāo)題化合物、46毫升濃的氫溴酸和47毫升的乙酸的混合物加熱回流10小時(shí)，然后于25℃時(shí)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入470毫升的冰水中，用固體狀碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7.5-8。將形成的沉淀物攪拌0.5小時(shí)，過濾，用水洗滌以及真空中干燥，得到了11.79克(90%)的標(biāo)題化合物，m.p.163-166℃。
MS(m/e)255(M+，100%)，241，163，136，120和108.IR(KBr)1687(C＝O)，1625，1598和1582cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.69(dd，J＝11，17Hz，1CH2Ar)，3.10(m，CH和1CH2Ar)，4.11(dd，J＝11，11Hz，1OCH2)，4.27(dd，J＝11，5Hz，1OCH2)，6.85(d，J＝8Hz，C-8H)，6.98(dd，J＝8，2Hz，C-7H)，7.07(d，J＝2Hz，C-5H)，7.31(dd，J＝9，8Hz，C-5 PyrH)，7.67(d，J＝8Hz，C-4 PyrH)，8.42(m，2 PyrH)和9.48(s，OH).
C15H13NO3·1H2O計(jì)算值C，69.35;H，5.24;N，5.39%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.39;H，5.08;N，5.37%.
實(shí)例4順式-和反式-3-(3-吡啶基)甲基苯并二氫吡喃-4，6-二醇于17.86克(70.0毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在150毫升四氫呋喃和150毫升甲醇中的0℃的溶液中分批少量地加入7.94克(0.21摩爾)的硼氫化鈉以避免過量發(fā)泡。將反應(yīng)混合物于0-25℃時(shí)攪拌18小時(shí)。然后真空下蒸除溶劑。將殘留物溶解于100毫升水和100毫升4N鹽酸(冷的)中并攪拌20分鐘。將生成的溶液用固狀碳酸氫鈉堿化，并用乙酸乙酯多次提取。將合并的提取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后給出一油狀物(該物為單水合物)。由于水合作用妨礙下一步烷基化反應(yīng)，所以使水合物經(jīng)過三次與乙醇(每次100毫升)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上的共沸蒸餾以使水合的水被乙醇置換。將生成的油狀物真空干燥成泡狀物，經(jīng)1H-NMR分析，確定該物為配合有0.3摩爾乙醇的反式順式(3∶5)異構(gòu)體的混合物。
MS(m/e)257(M+)，137，120和101.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.02(t，J＝7Hz，CH3of EtOH)，2.02和2.13(m，CH)，2.42(m，1CH2Ar)，2.72(m，1CH2Ar)，3.40(m，CH2of EtOH)，3.72(m，1CH2O)，3.84(m，CH2O)，3.97(m，1CH2O)，4.17(after D2O exchange，d，J＝4Hz，反式異構(gòu)體CHCD)，4.22(重水交換后，d，J＝2Hz，順式異構(gòu)體CHOD)，4.22(t，J＝6Hz，OH of EtOH)，5.33(d，J＝6Hz，OH)，5.42(d，J＝6Hz，OH)，6.55，6.70，7.28，7.58，7.67和8.28(m，7 ArH)，8.77和8.81(s，OH).
實(shí)例4A順式-3-(3-吡啶基)甲基苯并二氫吡喃-4，6-二醇將6.0克(0.023摩爾)的實(shí)例3的標(biāo)題化合物和5.25克(0.0141摩爾)的氯化鈰七水合物(CeCl3·7H2O)在125毫升甲醇中的混合物冷卻至0-5℃，分三次加入0.445克(0.0117摩爾)的硼氫化鈉。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后，真空下蒸除甲醇并將泡狀殘留物用飽和的氯化銨溶液處理，接著用乙酸乙酯提取、將有機(jī)層用MgSO4干燥，再真空下濃縮成泡沫體。將泡沫體用甲苯處理，然后在高真空下抽吸數(shù)小時(shí)。將這一過程重復(fù)兩次以上。給出了5.7克(94%)的本標(biāo)題化合物。經(jīng)1H-NMR分析(見上例)，表明大約含有4%的反式異構(gòu)體。
實(shí)例5順式-和反式-3-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于18.3克(71.2毫摩爾)的反式-和順式-3-(3-吡啶基)甲基苯并二氫吡喃-4，6-二醇的3∶5混合物和13.3克(75.1毫摩爾)的2-(氯甲基)喹啉在75毫升干燥的二甲基甲酰胺中的0℃的溶液中以60%的礦物油懸浮液形式加入1.80克(75.1毫摩爾)的氫化鈉。于0-20℃時(shí)將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。接著用加入過量的飽和氯化銨溶液方法使反應(yīng)驟冷。將驟冷的反應(yīng)物用乙酸乙酯提取，再將有機(jī)提取物用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)給出油狀物。將該粗產(chǎn)物用10%異丙醇/10%乙酸乙酯/80%二氯甲烷為洗脫劑，1公斤硅膠為吸附劑進(jìn)行柱層析，按照洗脫順序給出了標(biāo)題的順式化合物10.31克(36%)，m.p.107-110℃和反式異構(gòu)體粗品，該粗品經(jīng)二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后，用750克硅膠重新層析，給出了標(biāo)題反式化合物，4.89克(17%)，m.p.123-126℃。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)398(M+)，288，261，256，238，210和142(100%).IR(CHCl3)3591，3285(OH)，1617，1601和1577cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.22(m，C-3H)，2.59(dd，J＝12，6Hz，1CH2Ar)，2.87(dd，J＝12，8Hz，1CH2Ar)，4.00(m，OCH2)，4.40(d，J＝3.37Hz，CHOH)，5.22(s，CH2O)，6.73(d，J＝8Hz，C-8H)，6.82(d，J＝2Hz，C-5H)，6.85(dd，J＝8，2Hz，C-7H)，7.18(m，ArH)，7.48(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.55(d，J＝8Hz，ArH)，7.95(d，J＝8Hz，ArH)，8.10(d，J＝8Hz，ArH)，8.40(m，ArH)和8.47(m，ArH).
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.56;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.15;H，5.55;N，6.89%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)398(M+)，288，261，256和142(100%).IR(CHCl3)3583，3302(OH)，1618，1601和1577cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.15(m，C-3H)，2.48(dd，J＝13，8Hz，1CH2Ar)，2.69(dd，J＝13，6Hz，1CH2Ar)，3.85(dd，J＝12，6Hz，1CH2O)，4.15(dd，J＝12，3Hz，1CH2O)，4.41(d，J＝3.95Hz，CHOH)，5.27(s，CH2O)，6.77(d，J＝8Hz，C-8H)，6.90(dd，J＝8，2Hz，C-7H)，7.16(m，ArH)，7.46(m，2ArH)，7.63(d，J＝8Hz，ArH)，7.69(m，ArH)，7.79(d，J＝8Hz，ArH)，8.02(d，J＝8Hz，ArH)，8.15(d，J＝8Hz，ArH)，8.36(m，2ArH).
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.56;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.15;H，5.55;N，6.89%.
實(shí)例5A順式-3-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡啶醇于10克(38.8毫摩爾)的實(shí)例4A中的標(biāo)題產(chǎn)物和7.02克(39.5毫摩爾)的2-氯甲基喹啉在70毫升的二甲基甲酰胺中的溶液中一次性地加入1.58克(39.5毫摩爾)的氫化鈉(60%的礦物油分散體)。在25℃時(shí)將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，再用過量的飽和氯化銨溶液驟冷，以及乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用水和飽和的氯化銨溶液洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至泡沫體，將之用氯仿-異丙醇結(jié)晶和重結(jié)晶。產(chǎn)生了11.1克(72%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，與上例中的順式產(chǎn)物相同。
實(shí)例6R-O-乙酰扁桃酸的3S，4S-和3R，4R-3-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基酯于4.00克(10.1毫摩爾)的上兩例中的標(biāo)題順式異構(gòu)體2.30克(11.8毫摩爾)的R-(-)-O-乙酰扁桃酸和1.44克(11.8毫摩爾)的4-N，N-二甲基氨基吡啶在20毫升的二氯甲烷的0℃的溶液中加入2.27克(11.0毫摩爾)的二環(huán)己基碳二亞胺。當(dāng)溫?zé)嶂?5℃時(shí)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。過濾并將濾液蒸發(fā)，得到油狀物。將該粗產(chǎn)品用600克硅膠為吸附劑，3%異丙醇-5%乙酸乙酯-92%二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析，按洗脫順序，給出了1.78克(31%)的油狀3S，4S-標(biāo)題非對(duì)映異構(gòu)體和2.08克(36%)的油狀3R，4R-標(biāo)題非對(duì)映異構(gòu)體。
3S，4S-異構(gòu)體MS(m/e)574(M+)，397，381，288，238，149，147 and 142(100%).IR(CHCl3)1745(C＝O)，1619，1600和1578cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.91(dd，J＝15，10Hz，1CH2Ar)，2.2(1CH2Ar與2.23重疊)，2.23(s，Ac)，2.35(m，C-3H)，3.87(m，OCH2)，5.29(s，CH2O)，5.93(d，J＝3Hz，C-4H)，5.98(s，扁桃酸酯 CH)，6.76(d，J＝9Hz，C-8H)，6.96(m，C-5，7H)和7.1-8.5(9m，15ArH).
3R，4R-異構(gòu)體MS(m/e)574(M+)，397，381，288(100%)，261，238，147和142.IR(CHCl3)1742(C＝O)，1619，1601和1577cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.22(s，Ac)，2.48(m，C-3H)，2.57(dd，J＝14，9Hz，1CH2Ar)，2.83(dd，J＝14，6Hz，1CH2Ar)，3.98(m，OCH2)，5.08(m，CH2O)，5.99(s，扁桃酸酯 CH)，5.93(d，J＝3Hz，C-4H)，6.59(s，J＝3Hz，C-5H)，6.69(d，J＝9Hz，C-8H)，6.84(dd，J＝9，3Hz，C-7H)和7.1-8.5(8m，15 ArH).
這些異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)和絕對(duì)立體化學(xué)通過X射線結(jié)晶分析得到驗(yàn)證。為此，將3S，4S-異構(gòu)體用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，m.p.135-136℃。
〔α〕20D＝-7.78°(四氫呋喃，c＝0.0465)。
C35H30N2O6計(jì)算值 C，73.15;H，5.26;N，4.88%。
實(shí)驗(yàn)值 C，72.88;H，4.89;N，5.00%。
為了同樣的目的，將3R，4R-異構(gòu)體用CHCl3/己烷重結(jié)晶，m.p.126.5-128℃?！拨痢?0D＝+50.65°(四氫呋喃，C＝0.034)。
C35H30N2O6· 1/4 H2O 計(jì)算值 C，72.59;H，5.31;N，4.84%。
實(shí)驗(yàn)值 C，72.39;H，5.30;N，4.80%。
實(shí)例73S-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4S-苯并二氫吡喃醇在25℃時(shí)，將1.78克(3.10毫摩爾)的上例中的3S，4S-標(biāo)題非對(duì)映異構(gòu)的酯和4.92克(35.7毫摩爾)的碳酸鉀在38毫升甲醇、38毫升四氫呋喃和10毫升水的混合物中的溶液攪拌16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除有機(jī)溶劑并將殘留物溶解于500毫升水和150毫升二氯甲烷中。將有機(jī)層與從無機(jī)層中提取得到的3×100毫升提取物一起經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)成油狀物。將該粗產(chǎn)品用異丙醚/二氯甲烷結(jié)晶，得到了1.06克(88%)的標(biāo)題化合物，m.p.137-138℃.，〔α〕20D＝-98.40°(CH2OH，C＝0.01045)。
MS(m/e)398(M+100%)，288，263，256，238和142.IR(CHCl3)3589，3244(OH)，1618，1600和1577cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.24(m，C-3H)，2.16(dd，J＝14，8Hz，1CH2Ar)，2.89(dd，J-14，8Hz，1CH2Ar)，4.02(m，OCH2)，4.41(d，J＝3Hz，C-4H)，5.22(s，CH2O)，6.75(d，J＝8Hz，C-8H)，6.83(d，J＝2Hz，C-5H)，6.86(dd，J＝8，2Hz，C-7H)，7.2(m，1ArH)，7.49(m，1ArH)，7.57(m，2ArH)，6.67(ddd，J＝8，8，2Hz，1ArH)，7.77(d，J＝8Hz，1ArH)，7.98(d，J＝8Hz，1ArH)，8.11(d，J＝8Hz，1ArH)，8.42(m，1ArH)和8.49(d，J＝2Hz，1ArH).
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.56;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.06;H，5.36;N，7.00%.
實(shí)例83R-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4R-苯并二氫吡喃醇按照上例中的步驟，將2.08克(3.62毫摩爾)的實(shí)例6中的標(biāo)題3R，4R-非對(duì)映異構(gòu)的酯轉(zhuǎn)化成1.15克(80%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，用異丙醚/二氯甲烷結(jié)晶，m.p.137-138℃.，〔α〕20D＝+98.40°(CH3OH，C＝0.00985)。
MS(m/e)398(M+)，288，261，256，238和142(100%).IR(CHCl3)3588，3285(OH)，1619，1600和1577cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.24(m，C-3H)，2.61(dd，J＝14，8，1CH2Ar)，2.89(dd，J＝14，8Hz，1CH2Ar)，4.02(m，OCH2)，4.41(d，J-3Hz，C-4H)，5.22(s，CH2O)，6.75(d，J＝8Hz，C-8H)，6.83(d，J＝2Hz，C-5H)，6.86(dd，J＝8，2Hz，C-7H)，7.2(m，1 ArH)，7.49(m，1ArH)，7.57(m，2 ArH)，6.67(ddd，J＝8，8，2Hz，1ArH)，7.77(d，J＝8Hz，1ArH)，7.98(d，J＝8Hz，1ArH)，8.11(d，J＝8Hz，1ArH)，8.42(m，1ArH)和8.49(d，J＝2Hz，1ArH).
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.56;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.19;H，5.38;N，6.97%.
實(shí)例96-芐氧基-3-苯氧基-4-苯并二氫吡喃酮將17克3-重氮基-6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮和17克的苯酚在100毫升的甲苯中的溶液在油浴上加熱至110℃.，一次性加入50毫克的乙酸銠(Ⅱ)的二聚物。當(dāng)?shù)獨(dú)夥懦鐾Ｖ购?5分鐘)，使反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用10%的氫氧化鈉洗滌以除去過量的苯酚。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)后給出粗產(chǎn)物，以硅膠為吸附劑，二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，給出2.6克產(chǎn)物，m.p.100-102℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.4(m，2H)，4.84(m，1H)，4.88(s，2H)，6.82-7.40(m，13H).
實(shí)例106-羥基-3-苯氧基-4-苯并二氫吡喃酮將2.76克的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物、60毫升乙酸乙酯和85毫克10%pd/C催化劑的混合物在44磅/平方英寸氫壓下氫化4小時(shí)。濾除催化劑，濾液真空下蒸發(fā)后給出黃色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.142-146℃。
MS(m/e)C15H12O4計(jì)算值 256.0736實(shí)驗(yàn)值 256.07131H-NMR(丙酮-d6)δ(ppm)4.6(m，2H)，4.15(dd，1H)，6.8-7.3(m，8H)。
實(shí)例11順式-和反式-3-苯氧基苯并二氫吡喃-4，6-二醇于1.86克的上例中的標(biāo)題化合物在50毫升的四氫呋喃的溶液中加入550毫克的氫化鋁鋰。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后用水驟冷，用稀鹽酸酸化至pH4，再用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)后給出了粗產(chǎn)物混合物，將之用CH2Cl2研制，過濾后，得到純的順式標(biāo)題產(chǎn)物，650毫克，m.p.207-208℃.。將濾液真空蒸發(fā)，以氯仿/乙醚為洗脫劑，以硅膠為吸附劑進(jìn)行層析分離。得到了總數(shù)為800毫克的極性較小的順式產(chǎn)物和450毫克極性較大的反式產(chǎn)物(m.p.144-146℃。)順式異構(gòu)體MS(m/e)258(M+).
1H-NMR(丙酮-d6)δppm)4.00-4.18(m，2H)，4.75(m，1H)，4.95(m，1H)，6.5-7.40(m，8H).
反式異構(gòu)體1H-NMR(丙酮-d6)δ(ppm)4.25(s，2H)，4.5-4.7(m，2H)，6.55-7.3(m，8H).
實(shí)例12順式-3-苯氧基苯并二氫吡喃-4，6-二醇將10.04克的實(shí)例9中的標(biāo)題產(chǎn)物、200毫升甲醇、100毫升四氫呋喃和1克10%pd/C催化劑在44磅/平方英寸氫壓下氫化24小時(shí)。過濾回收催化劑，濾液真空下蒸發(fā)給出粗產(chǎn)物，將之用二氯甲烷研制，過濾后給出了4.9克具有與上例中順式標(biāo)題產(chǎn)物相同性質(zhì)的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)例13(±)-順式-3-苯氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于800毫克上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和835毫克的2-氯甲基喹啉在55毫升的二甲基甲酰胺中的溶液中加入299毫克50%的NaH。于室溫下允許反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后倒入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)后給出粗產(chǎn)物，通過用乙醚研制而純化，得到455毫克的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.151-153℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.1-4.3(m，2H)，4.75(s，1H)，4.85(s，1H)，5.30(s，2H)，5.55(d，J＝1，1H)，6.65-8.0(m，14H)，8.40(d，J＝1，1H).
實(shí)例14(±)-反式-3-苯氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于450毫克的實(shí)例11中的反式標(biāo)題產(chǎn)物和461毫克的2-氯甲基喹啉在30毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入168毫克50%的氫化鈉。在室溫下允許反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后倒入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)后給出粗產(chǎn)物，將之用硅膠為吸附劑，二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，并用CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶，給出160毫克標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.127℃。
實(shí)例15(±)-順式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-苯氧基-4-苯并二氫吡喃醇將256毫克的實(shí)例11中的順式標(biāo)題產(chǎn)物、221毫克的2-氯甲基-6-氟苯并噻唑、415毫克碳酸鉀、165毫克碘化鈉和25毫升丙酮的混合物加熱下回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，濾除無機(jī)物。將濾液蒸發(fā)，給出了粗產(chǎn)物。用硅膠為吸附劑，CH2Cl2/乙醚為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，再用乙醚研制，給出了150毫克產(chǎn)物，m.p.144-145℃。
MS C23H18NFS計(jì)算值423.0940;
實(shí)驗(yàn)值423.0914。
1H-NMR(acetone-d6)δ(ppm)4.2-4.45(m，2H)，4.85(s，1H)，5.05(s，1H)，5.5(s，2H)，6.7-7.4(m，7H)，7.75(d，J＝2，1H)，8.05(m，1H).
實(shí)例16R-O-乙酰扁桃酸的3S，4R-和3R，4S-3-苯氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基酯于1.96克的實(shí)例13中的標(biāo)題產(chǎn)物、710毫克二甲基氨基吡啶和1.13克(R)-(-)-O-乙?；馓宜嵩?25毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.2克二環(huán)己基碳二亞胺。在室溫下允許反應(yīng)攪拌過夜。濾除所沉淀的二環(huán)己基脲，濾液經(jīng)真空下蒸發(fā)后給出產(chǎn)物混合物。將之用硅膠為吸附劑、二氯甲烷/異丙醚為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離。收集極性較小的產(chǎn)物，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，給出610毫克產(chǎn)物，m.p.92-94℃。收集極性較大的產(chǎn)物，用乙醚/己烷重結(jié)晶，給出577毫克產(chǎn)物，m.p.107-108℃。
這些非對(duì)映異構(gòu)的順式化合物中的一個(gè)具有標(biāo)題3S，4R-苯并二氫吡喃基的立體化學(xué)，而另一個(gè)具有3R，4S-苯并二氫吡喃基的立體化學(xué)。雖然它們的絕對(duì)立體化學(xué)還沒有被獨(dú)立地測(cè)定，基于極性較小的異構(gòu)體的極性和旋光性，可以認(rèn)為它為3S，4R-非對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)例17(-)-3S＊-苯氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4R＊-苯并二氫吡喃醇在室溫下將610毫克的上例中的極性較小的酯、1.7克碳酸鉀、4毫升水、13毫升甲醇和13毫升四氫呋喃的混合物攪拌過夜。濾除過量的碳酸鉀，將濾液于真空下蒸發(fā)，給出了粗產(chǎn)物，通過將之溶解于乙酸乙酯并用水洗滌而純化，乙酸乙酯層干燥并蒸發(fā)后，給出400毫克標(biāo)題化合物，m.p.155-157℃?！拨痢矰＝-21.6°(c＝0.005，四氫呋喃)。
該順式產(chǎn)物的絕對(duì)立體化學(xué)被認(rèn)為是3S，4R。
實(shí)例18(+)-3R＊-苯氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4S＊-苯并二氫吡喃醇在室溫下，將577毫克的實(shí)例16中的極性較大的扁桃酸酯、1.6克碳酸鉀、4毫升水、13毫升四氫呋喃和13毫升甲醇的混合物攪拌過夜。濾除過量的碳酸鉀，并將濾液于真空下蒸發(fā)。將殘留物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌。將乙酸乙酯層干燥蒸發(fā)，給出了300毫克產(chǎn)物，m.p.159-160℃。〔α〕D＝+19.6°(c＝0.005，四氫呋喃)。該順式產(chǎn)物的絕對(duì)立體化學(xué)被認(rèn)為是3R，4S。
實(shí)例196-芐氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)-4-苯并二氫吡喃酮用1摩爾當(dāng)量的4-甲氧基苯酚代替苯酚，使用實(shí)例9的方法將3-重氮基-6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮(22克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，6.8克，m.p.98-100℃。
實(shí)例20(±)-順式-3-(4-甲氧基苯氧基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇按照實(shí)例12的方法，將上例中的產(chǎn)物(6.8克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，2.7克，m.p.187-189℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.70(s，3H)，4.05-4.30(m，2H)，4.55(s，1H)，4.80(s，1H)，6.50-7.10(m，7H).
實(shí)例21(±)-順式-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13的方法，將上例中的產(chǎn)物(2.7克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，1.1克，m.p.131-132℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.65(s，3H)，4.05-4.3(m，2H)，4.55(s，1H)，4.85(s，1H)，5.30(s，2H)，5.55(d，J＝1，1H)，6.70-8.4(m，13H).
實(shí)例22(±)-順式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例15的方法，將實(shí)例20中的標(biāo)題化合物(0.70克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，0.11克，m.p.180-181℃。
MS(m/e)C24H20NO5FS計(jì)算值 453.1047實(shí)驗(yàn)值 453.1043實(shí)例23(±)-和(-)-順式-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例16，17和18的方法，將實(shí)例21中的標(biāo)題產(chǎn)物(3.55克)拆分成本標(biāo)題產(chǎn)物(+)-異構(gòu)體，0.29克，m.p.152-154℃，〔α〕D＝+40.0°(c＝0.005，CH2Cl2);認(rèn)為是3S，4R-異構(gòu)體。
(-)-異構(gòu)體，0.40克，m.p.152-154℃，〔α〕D＝-42.9°(c＝0.005，CH2Cl2);認(rèn)為是3R，4S-異構(gòu)體。
實(shí)例246-芐氧基-3-(3-甲氧基苯氧基)-4-苯并二氫吡喃酮用1摩爾當(dāng)量的3-甲氧基苯酚代替苯酚，按實(shí)例9的方法，將3-重氮基-6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮(76克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，5.5克，m.p.98-100℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.85(s，3H)，4.45-4.65(m，2H)，5.0-5.2(m，3H)，6.5-7.6(m，12H).
實(shí)例25(±)-順式-3-(3-甲氧基苯氧基)-4，6-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例12的方法，將上例中的產(chǎn)物(5.5克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，2.3克，m.p.187-189℃。
MS(m/e)C16H16O5計(jì)算值 288.0998實(shí)驗(yàn)值 288.0989實(shí)例26(±)-順式-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13中的方法，將上例中的產(chǎn)物(2.26克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，3.5克，m.p.128-129℃。
實(shí)例277-芐氧基-3，4-二氫-4-苯氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮于1.4克的苯酚在50毫升的四氫呋喃中的溶液中加入720毫克50%的氫化鈉。攪拌30分鐘后，加入4.5克7-芐氧基-4-溴-3，4-二氫-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮的粗品。在室溫下使反應(yīng)攪拌5小時(shí)。真空下蒸發(fā)四氫呋喃，將殘留物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)甲醇重結(jié)晶純化，得到2克標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.112-114℃。
MS(m/e)C23H20O4計(jì)算值 360.1361實(shí)驗(yàn)值 360.1401實(shí)例283，4-二氫-7-羥基-4-苯氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮在帕爾振蕩器中，將2克上例中的產(chǎn)物、200毫克10%pd/C和50毫升甲醇的混合物在50磅/平方英寸氫壓下氫化2.5小時(shí)。濾除催化劑，將濾液真空下蒸發(fā)，得到1.5克粗產(chǎn)物，不需純化，將該粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。
實(shí)例29順式和反式-2，3，4，5-四氫-4-苯氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5，7-二醇于3.5克上例中的產(chǎn)物在100毫升的四氫呋喃中的溶液中加入1克氫化鋁鋰。在室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后用水驟冷，稀鹽酸化至pH4，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到了產(chǎn)物混合物。將該混合物在硅膠上柱層析，用二氯甲烷/乙醚洗脫，得到0.9克極性較小的反式標(biāo)題產(chǎn)物和1.2克極性較大的順式標(biāo)題產(chǎn)物，二者都為油狀物。
實(shí)例30(±)-反式-2，3，4，5-四氫-4-苯氧基-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇于840毫克上例中的反式標(biāo)題產(chǎn)物在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入154毫克50%NaH。攪拌20分鐘后，加入570毫克的2-氯甲基喹啉。在室溫下，將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，倒入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶純化，得到820毫克產(chǎn)物，m.p.128-129℃。
實(shí)例31(±)-順式-2，3，4，5-四氫-4-苯氧基-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇于950毫克的實(shí)例29中的順式標(biāo)題產(chǎn)物在25毫升的二甲基甲酰胺中的溶液中加入173毫克50%的氫化鈉。攪拌20分鐘后，加入641毫克的2-氯甲基喹啉。在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，倒入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用乙酸甲酯/己烷重結(jié)晶純化后，得到200毫克標(biāo)題化合物，m.p.130-132℃。
實(shí)例327-芐氧基-2，3-二氫-4-(3-吡啶氧基)-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮按照實(shí)例27的方法，用1摩爾當(dāng)量的3-羥基吡啶代替苯酚，將7-芐氧基-4-溴-3，4-二氫-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮(4.1克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，2.6克，m.p.140-141℃。
MS(m/e)C22H19NO4計(jì)算值 361.1392實(shí)驗(yàn)值 361.1396實(shí)例332，3-二氫-7-羥基-4-(3-吡啶氧基)-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮按照實(shí)例28的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(3.3克)轉(zhuǎn)化成了本標(biāo)題產(chǎn)物，2.5克，m.p.182-185℃。
實(shí)例34順式-和反式-2，3，4，5-四氫-4-(3-吡啶氧基)-1-苯并氧雜七環(huán)-5，7-二醇按照實(shí)例29的方法，將上例中的產(chǎn)物(2.5克)轉(zhuǎn)化成了本標(biāo)題產(chǎn)物。
順式異構(gòu)體.1.1g，極性較大的1H-NMR(丙酮-d6)δ(ppm)2.2-2.4(m，2H)，3.90-4.15(m，2H)，4.90(t，J＝4，1H)，5.20(s，1H)，6.70-8.35(m，7H).
反式異構(gòu)體.0.84g，m.p.154-155℃.，極性較小的實(shí)例35(±)-反式-2，3，4，5-四氫-4-(3-吡啶氧基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇按照實(shí)例30的方法，將上例中的反式標(biāo)題產(chǎn)物(0.80克)轉(zhuǎn)化成了本標(biāo)題產(chǎn)物，0.23克，m.p.134-136℃。
MS(m/e)C25H22N2O4計(jì)算值 414.1579實(shí)驗(yàn)值 414.1635實(shí)例36(±)-順式-2，3，4，5-四氫-4-(3-吡啶氧基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇按照實(shí)例31的方法，將實(shí)例34中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(1.1克)轉(zhuǎn)化成了本標(biāo)題產(chǎn)物，0.35克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.40(m，2H)，3.80(m，1H)，4.10(m，1H)，4.85(s，1H)，5.0(d，1H)，5.35(s，2H)，5.80(d，1H)，6.9-8.5(m，13H).
實(shí)例377-芐氧基-3，4-二氫-4-(3-甲氧羰基)苯氧基)-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮按照實(shí)例27的方法，用1摩爾當(dāng)量的3-羥基苯甲酸甲酯代替苯酚，將7-芐氧基-4-溴-3，4-二氫-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮(17.3克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，10.9克，m.p.134-136℃。
MS(m/e)C22H19NO4計(jì)算值 361.1392實(shí)驗(yàn)值 361.13961H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.40(m，1H)，2.95(m，1H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.6(m，1H)，5.05(s，2H)，5.30(t，J＝4，1H)，6.9-7.7(m，12H).
實(shí)例383，4-二氫-7-羥基-4-(3-甲氧羰基)苯氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮按照實(shí)例28的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(10.9克)轉(zhuǎn)化成了本標(biāo)題產(chǎn)物，6.3克。
實(shí)例39順式-和反式-2，3，4，5-四氫-4-(3-甲氧羰基)苯氧基)-1-苯并氧雜七環(huán)-5，7-二醇于4.7克上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在100毫升甲醇中的溶液中加入550毫克的硼氫化鈉。在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后用水驟冷。真空下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物混合物。將之在硅膠上柱層析，用二氯甲烷/乙醚洗脫，得到1.14克極性較小的反式標(biāo)題產(chǎn)物和1.3克極性較大的順式標(biāo)題產(chǎn)物。
順式異構(gòu)體.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.1(m，1H)，2.4(m，1H)，3.8(s，3H)，3.8-4.1(m，2H)，4.61(s，1H)，4.90(s，1H)，6.5-7.6(m，7H).
反式異構(gòu)體.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.1(m，1H)，2.3(m，1H)，3.7(t，3H)，3.85(s，3H)，4.15(m，1H)，4.35(m，1H)，4.90(m，1H)，6.6-7.6(m，7H).
實(shí)例40(±)-順式-2，3，4，5-四氫-4-(3-甲氧羰基)苯氧基-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇按照實(shí)例30的方法，將上例中的標(biāo)題化合物(1.1克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，1.3克，薄層層析(乙醚)Rf 0.65。
實(shí)例41(±)-順式-2，3，4，5-四氫-4-(3-甲氧羰基)苯氧基-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇按照實(shí)例31方法，將實(shí)例39中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(1.3克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.6克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.25(m，2H)，3.80(s，3H)，3.85(m，1H)，4.05(m，1H)，4.85(m，1H)，5.1(s，1H)，5.3(s，2H)，6.85-8.3(m，13H).
實(shí)例42(±)-順式-2，3，4，5-四氫-4-(3-羧基苯氧基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇于630毫克的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在100毫升甲醇和25毫升四氫呋喃中的溶液中加入10毫升5N NaOH。在水浴上將反應(yīng)物加熱10分鐘，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘留物溶解于水中，用稀鹽酸酸化至pH5。濾集沉淀物并風(fēng)干，0.21克，m.p.110-116℃(分解)。
MS(m/e)C27H23NO6計(jì)算值 457.1525實(shí)驗(yàn)值 457.1541實(shí)例43(±)-反式-2，3，4，5-四氫-4-(3-羧基苯氧基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5-醇于1.3克實(shí)例40中的標(biāo)題產(chǎn)物在100毫升甲醇和25毫升四氫呋喃中的溶液中加入10毫升5N的NaOH。在水浴上將反應(yīng)物加熱10分鐘。真空下蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘留物溶解于水，酸化至pH5。濾集沉淀的標(biāo)題產(chǎn)物，用異丙醚研制純化，0.13克，m.p.186-188℃。
MS(m/e)C27H23NO6計(jì)算值 457.1525實(shí)驗(yàn)值 457.1576實(shí)例446-芐氧基-3-(3-(甲氧羰基)亞芐基)-4-苯并二氫吡喃酮在室溫下，將17克的6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮、11.3克的3-甲酯基苯甲醛、14.4克的吡咯烷、100毫升的四氫呋喃和300毫升的甲醇的混合物攪拌過夜。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到粗產(chǎn)物，將該物在硅膠上柱層析，用二氯甲烷洗脫純化。合并含產(chǎn)物的部分，濃縮至油狀物，用甲醇研制而結(jié)晶，得到17.2克標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.109-112℃。
實(shí)例456-羥基-3-(3-(3-(甲氧羰基)芐基)-4-苯并二氫吡喃酮在帕爾振蕩器中，將17克上例產(chǎn)物、1.7克10%pd/C催化劑、200毫升四氫呋喃和200毫升甲醇的混合物在40磅/平方英寸氫壓下氫化3小時(shí)。濾除催化劑，真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到10.6克標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(acetone-d6)δ(ppm)2.65-3.30(m，3H)，3.80(s，3H)，4.2(dd，J＝4，J＝8，2H)，6.80-8.30(m，7H).
實(shí)例46順式-和反式-3-(3-(甲氧羰基)芐基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇按照實(shí)例39的方法，大約以相同的產(chǎn)率，將上例中的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本色譜分析的標(biāo)題產(chǎn)物。順式異構(gòu)體，m.p.135-137℃.，為極性較小的，而反式異構(gòu)體，m.p.158-160℃.，為極性較大的;薄層層析(7∶3二氯甲烷∶乙醚)Rf 分別為0.25和0.20。
實(shí)例47(±)-順式-3-(3-(甲氧羰基)芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例30的方法，大約以相同的產(chǎn)率將上例中的順式標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)例48(±)-反式-3-(3-(甲氧羰基)芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例30的方法，大約以相同的產(chǎn)率將實(shí)例46中的反式標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.153-154℃。
MS(m/e)C23H25NO5計(jì)算值 455.1733實(shí)驗(yàn)值 455.1721實(shí)例49(±)-順式-3-(3-羧基芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，實(shí)例47中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.50克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.14克，m.p.165-168℃。
實(shí)例50(±)-順式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(3-(甲氧羰基)芐基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例15的方法，將實(shí)例46中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(0.74克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.70克，m.p.171-173℃。
實(shí)例51(±)-順式-3-(3-羧基芐基)-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.70克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.40克，m.p.208-210℃。
實(shí)例52(±)-反式-3-(3-羧基芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例43的方法，將實(shí)例48中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.5克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.1克，m.p.206-209℃。
實(shí)例53(±)-反式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(3-(甲氧羰基)芐基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例15的方法，大約以相同的產(chǎn)率將實(shí)例46中的反式標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)例54(±)-反式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(3-羧基芐基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例43的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.45克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.33克，m.p.189-190℃。
實(shí)例556-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮在N2保護(hù)下，將6-羥基-4-苯并二氫吡喃酮(10.0克，0.0609摩爾)、2-氯甲基喹啉(11.9克，0.0670摩爾)、碘化鈉(10.0克，0.0670摩爾)、碳酸鉀(25.3克，0.183摩爾)和丙酮(200毫升)的混合物回流過夜。17小時(shí)后，反應(yīng)物變得較透明，薄層層析分析(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)表明起始原料已完全轉(zhuǎn)化為極性略小的產(chǎn)物。將混合物冷卻，過濾，真空濃縮濾液。將殘留物溶解于乙酸乙酯(400毫升)、用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮得到暗棕色油狀物。經(jīng)過在硅膠柱上用10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫純化，得到近乎純白色的固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，15.3克(82%)，m.p.112-114℃.，薄層層析(1∶9乙酸乙酯∶CH2Cl2)Rf 0.30。
實(shí)例563-〔4-(甲氧羰基)亞芐基〕-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，將上例中的產(chǎn)物(5.0克，0.0164摩爾)、4-甲?；郊姿峒柞?3.2克，0.0194摩爾)和吡咯烷(9.37毫升，0.0286摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，5.36克，薄層層析(異丙醚)Rf 0.25。
實(shí)例573-〔4-(甲氧羰基)芐基〕-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮在帕爾振蕩器上，將上例中的標(biāo)題化合物(3.6克)在50毫升四氫呋喃中用45磅/平方英寸氫壓和0.40克10%的pd/C氫化3小時(shí)。用硅藻土過濾回收催化劑。將濾液汽提到標(biāo)題產(chǎn)物粗品(2.9克)，經(jīng)乙醚研制純化，1.38克。
MS(m/e)C23H23NO5計(jì)算值 453.1596實(shí)驗(yàn)值 453.1552實(shí)例58順式-和反式-3-〔4-(甲氧羰基)芐基〕-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇除了單用甲醇作為溶劑，以CH2Cl2∶乙酸乙酯(10∶1)作為層析洗脫劑外，按照實(shí)例4的方法，將上例中的產(chǎn)物(1.3克)轉(zhuǎn)化得到1.4克混合物粗品，經(jīng)分離得到0.14極性較小的順式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.138-140℃。和0.13克極性較大的反式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.152-154℃。
MS(m/e)C28H25NO5計(jì)算值 455.1733實(shí)驗(yàn)值 455.1695實(shí)例59(±)-反式-3-(4-羧基芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例43的方法，將上例中的反式標(biāo)題產(chǎn)物(0.24克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.1克，m.p.214-215℃。
實(shí)例60(±)-順式-3-(4-羧基芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，將實(shí)例58中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(0.19克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.06克，m.p.199-201℃。
MS(m/e)C27H28NO5計(jì)算值 441.1576，實(shí)驗(yàn)值441.1578。
實(shí)例613-羥亞甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮在室溫和氬氣保護(hù)下，于實(shí)例55中的標(biāo)題產(chǎn)物(7.00克，0.0229摩爾)和過量甲酸乙酯(35毫升)在甲苯(80毫升)中的溶液中分批分次地、在5分鐘時(shí)間內(nèi)加入2.2克(0.0458摩爾)的50%在礦物油中氫化鈉。在室溫下，將黃綠色的混合物攪拌5分鐘，隨后加入2滴乙醇以引發(fā)反應(yīng)。5分鐘后，混合物變成橙紅色并有氣體放出，并且有輕度放熱現(xiàn)象。在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)之后，薄層層析(5%CH2OH/CH2Cl2)結(jié)果表明起始原料已完全轉(zhuǎn)化成極性較大的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物倒入400毫升的冰水中，用2NHCl調(diào)pH值至5，用乙酸乙酯(500毫升)提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮后得到漿狀的黃色固體物。反復(fù)用己烷研制以除去礦物油，得到了產(chǎn)率為85%的本標(biāo)題產(chǎn)物，薄層層析〔CH3OH∶CH2Cl2(1∶19)〕Rf 0.40。
實(shí)例623-重氮基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮于上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(7.60克，0.023摩爾)和干燥的三乙胺(6.4毫升，0.046摩爾)在干燥的CH2Cl2(100毫升)中的-30℃(干冰-丙酮浴)的溶液中在20分鐘內(nèi)滴加對(duì)甲苯磺酰疊氮化物(4.5克，0.023摩爾)在CH2Cl2(25毫升)中的溶液。使反應(yīng)混合物逐步地溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。18小時(shí)后，薄層層析(20%乙酸乙酯/CH2Cl2)表明起始原料完全消失并生成了極性較小的產(chǎn)物。將混合物用1NNaOH(100毫升)處理，攪拌10分鐘。用鹽水處理后，分層，有機(jī)層用200毫升乙酸乙酯稀釋。然后真空下除去二氯甲烷。乙酸乙酯殘留液用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到了暗黃色固體狀的本標(biāo)題產(chǎn)物，6克(90%);薄層層析〔乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶4)〕Rf 0.27。
實(shí)例633-苯硫基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮于上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(3.0克，0.0091摩爾)和硫酚(3.0毫升，0.029摩爾)在15毫升干燥的甲苯中的70℃的懸浮液中加入4毫克乙酸銠(Ⅱ)二聚體。反應(yīng)物立刻變成均相體系，顏色變暗，并放出氣體。薄層層析分析(20%乙酸乙酯/CH2Cl2)表明起始原料完全轉(zhuǎn)化成了主要為極性較小的產(chǎn)物。冷卻反應(yīng)物，用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用1N NaOH(3×50毫升)、水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到了暗棕色油狀物。在硅膠柱上用10%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫進(jìn)行層析純化，得到了標(biāo)題產(chǎn)物，1.83克(49%)，薄層層析〔乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶4)〕Rf 0.50。
實(shí)例643-(2-吡啶硫基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照上例的方法，用15%乙酸乙酯/CH2Cl2作為層析洗脫劑，將實(shí)例62中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.00克)和2-巰基吡啶轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，1.13克(45%)，薄層層析〔乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶4)〕Rf 0.57。
實(shí)例653-芐氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例63的方法，將實(shí)例62中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.00克)和芐醇轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.94克(38%)，m.p.113-115℃.，薄層層析〔乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶4)〕Rf 0.69。
實(shí)例66(±)-順式-和反式-3-苯硫基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于實(shí)例63中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.85克，0.00447摩爾)在70毫升甲醇中的0-5℃的懸浮液中分批地加入208毫克(0.00538摩爾)的硼氫化鈉。攪拌溫拌反應(yīng)物至室溫，然后用20毫升的四氫呋喃稀釋，得到一個(gè)均相混合物，攪拌1.2小時(shí)后，進(jìn)行真空濃縮并將殘留物溶解于400毫升乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮，得到黃白色泡沫體。在硅膠柱上用20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫進(jìn)行層析純化。分離出極性較小的順式標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(1.11克，60%)。用異丙醇/己烷重結(jié)晶，得到1.04克白色結(jié)晶，m.p.144-146℃。極性較大的反式標(biāo)題產(chǎn)物以混合物的形式得到，含有少量的極性較小的產(chǎn)物。用同樣的洗脫劑重新層析，以白色泡沫體形式得到了400毫克(22%)的反式標(biāo)題產(chǎn)物。用甲苯-己烷重結(jié)晶，得到了280毫克白色結(jié)晶，m.p.100-102℃。
順式異構(gòu)體.IR(KBr)750，1015，1210，1500 cm-1.
MS(m/e)415.1191.對(duì)C25H21NO3S的計(jì)算值C，72.27;H，5.09;N，3.37%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.78;H，5.42;N，3.36%.
反式異構(gòu)體.IR(KBr)750，1015，1215，1500cm-1.
MS(m/e)415.1311.計(jì)算值與順式異構(gòu)體相同實(shí)驗(yàn)值C，72.10;H，5.02;N，3.30%.
實(shí)例67(±)-順式-和反式-3-吡啶硫基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照上例的方法，將實(shí)例64中的標(biāo)題化合物(1.11克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題化合物，用40%乙酸乙酯/CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行層析分離。
順式異構(gòu)體.0.50g(45%)，m.p.136-138℃.
IR(KBr)1210，1500 cm-1.MS(m/e)416.1239.
對(duì)C24H20N2O3S的計(jì)算值C，69.21;H，4.84;N，6.73%.
實(shí)驗(yàn)值C，68.88;H，4.86;N，6.47%.
反式異構(gòu)體.0.44g(39%)，m.p.52-55℃.
IR(KBr)1500cm-1.
計(jì)算值與順式異構(gòu)體相同實(shí)驗(yàn)值C，68.33;H，4.82;N，6.45%.
實(shí)例68(±)-順式-3-(芐氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例66的方法，將實(shí)例65中的標(biāo)題產(chǎn)物，0.70克，轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，本例中沒有分離其相應(yīng)的反式異構(gòu)體。在硅膠柱上用30%的乙酸乙酯/CH2Cl2進(jìn)行洗脫層析，得到純化的標(biāo)題產(chǎn)物，0.53克(75%)，m.p.134-136℃。
IR(KBr)1495cm-1.MS(m/e)413.1579(M+).
C26H23NO4計(jì)算值C，75.53;H，5.61;N，3.39%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.29;H，5.62;N，3.34%.
實(shí)例69(±)-順式-3-(苯基亞硫?；?-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于實(shí)例66中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(240毫克，0.57毫摩爾)在CH2Cl2(25毫升)的0℃的溶液中加入125毫克(0.57毫摩爾)的間氯過苯甲酸。在0℃使反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，薄層層析(5%MeOH/CH2Cl2)表明起始原料已完全轉(zhuǎn)化生成極性較小的產(chǎn)物。將反應(yīng)物用CH2Cl2(50-70毫升)稀釋，用飽和的NaHCO3、水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮得到近于白色的泡沫狀固體。經(jīng)過在硅膠柱上用5%MeOH/CH2Cl2洗脫純化，得到白色固狀的亞砜類標(biāo)題化合物，240毫克，96%。用己烷-甲苯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物。
m.p.174-176℃.IR(KBr)1500cm-1.
C25H21NO4S計(jì)算值C，69.59;H，4.91;N，3.25%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.90;H，4.93;N，3.21%.
實(shí)例70(±)-反式-3-(苯基亞硫?；?-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于實(shí)例66中的反式標(biāo)題產(chǎn)物(230毫克，0.55毫摩爾)在甲醇(30毫升)中的室溫下的溶液中加入KHSO2(過硫酸氫鉀制劑單過硫酸鹽(Oxone mono Persulfate)，340毫克，0.55毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300毫升)和水(300毫升)稀釋。分出有機(jī)層，用水(2×300毫升)和鹽水(300毫升)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮得到泡沫狀固體物。在硅膠柱上用5%MeOH/CH2Cl2洗脫純化，得到泡沫狀固體物亞砜類標(biāo)題產(chǎn)物(185毫克，77%)，用異丙醇/己烷重結(jié)晶，得到170毫克白色固體，m.p.169-171℃。IR(KBr)1490cm-1。
實(shí)例71(±)-順式-3-(苯磺酰基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于實(shí)例66中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(500毫克，1.20毫摩爾)在50毫升熱甲醇中的部分溶液中加入KHSO3(2.20克，3.58毫摩爾)在水(20毫升)中的溶液。在加入過硫酸氫鉀制劑時(shí)，反應(yīng)混合物隨著白色沉淀的生成而變成乳狀。在室溫下攪拌反應(yīng)物，5分鐘后，薄層層析(20%乙酸乙酯/CH2Cl2)表明起始原料完全轉(zhuǎn)化成了比率約為1∶1的兩種較大極性的產(chǎn)物，據(jù)推測(cè)為亞砜和砜。將反應(yīng)物再攪拌25分鐘，然后用水(200毫升)和乙酸乙酯(250毫升)稀釋。將有機(jī)層(其中含有大量的不溶解的固體)用H2O洗2次并用鹽水洗滌，過濾得到170毫克白色固體。然后用Na2SO4干燥濾液，真空濃縮后，得到油狀物，該油狀物可緩慢地固化。在硅膠柱上用20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫純化，得到300毫克(56%)的白色固體狀的砜類標(biāo)題產(chǎn)物。用異丙醇/己烷重結(jié)晶，得到280毫克白色固體，m.p.168-171℃。IR(KBr)1500cm-1。
MS(m/e)計(jì)算值447.1140，實(shí)驗(yàn)值447.1149。
實(shí)例726-甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮于3-羥基吡啶(7.55克，0.0778摩爾)在二甲基甲酰胺(400毫升)中的室溫下的溶液中分批地加入3.74克(0.0780摩爾)50%氫化鈉。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，隨后一次性地加入20.0克(0.0778摩爾)的3-溴-6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮。在室溫下將生成的紅橙色混合物攪拌1小時(shí)，薄層層析(20%乙酸乙酯/二氯甲烷)表明起始原料完全轉(zhuǎn)化成了極性較大的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物倒入1.2升水中，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH8-9并用乙酸乙酯(2×800毫升)提取。將合并的提取液用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮后得到黃色油狀物。在2.3千克的細(xì)粒硅膠上用20%乙酸乙酯/二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行閃式柱層析，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為3.6%，m.p.135-136℃。
實(shí)例736-羥基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮于上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.60克，5.90毫摩爾)在150毫升的干燥的二氯甲烷中的-78℃的溶液中在30分鐘的時(shí)間內(nèi)用注射器慢慢地加入11.8毫升(11.8毫摩爾)的1M三溴化硼溶液。將生成的紅色混合物攪拌，使溫度逐漸升至-20℃，然后置冷藏箱(-10℃。)中過夜。第二天在0-5℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，加150毫升水，再在0-5℃攪拌2小時(shí)以上，然后分層。有機(jī)相用150毫升水提取，再將合并的水提取物用1N氫氧化鈉溶液調(diào)至pH8，用乙酸乙酯(二次，共600毫升)提取。用鹽水洗滌合并的提取液，Na2SO4干燥并真空濃縮得到黃色固體。將粗產(chǎn)物在硅膠閃式柱上用5%甲醇/二氯甲烷進(jìn)行洗脫層析，得到黃色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，640毫克(42%)，薄層層析〔甲醇∶二氯甲烷(1∶19)〕Rf 0.21。
實(shí)例74順式-6-羥基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇于上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(640毫克，2.49毫摩爾)在2∶1的甲醇∶四氫呋喃(45毫升)中的0-5℃的溶液中加入96毫克(2.49毫摩爾)的硼氫化鈉。在室溫下攪拌黃色溶液，5分鐘后，溶液變成幾乎無色，此時(shí)，薄層層析(10%甲醇/二氯甲烷)表明起始原料完全轉(zhuǎn)化成了極性較大的產(chǎn)物。再加入約20毫克的硼氫化鈉，將混合物攪拌10分鐘，然后真空濃縮。將混合物粗品在短硅膠柱上用10%甲醇/二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化，得到白色固狀的本標(biāo)題產(chǎn)物，610毫克(94%)，m.p.194-197℃。
實(shí)例75(±)-順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇于上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(450毫克，1.74毫摩爾)和6-氟-2-氯甲基喹啉(374毫克，1.91毫摩爾)在二甲基甲酰胺(17毫升)的室溫溶液中分批地加入92毫克(1.91毫摩爾)的50%的在油中的氫化鈉。在室溫下攪拌混合物，顏色逐漸地由淺黃色變成棕色。1小時(shí)后，薄層層析(10%甲醇/二氯甲烷)表明生成了較多的極性較小的產(chǎn)物和僅存在痕量的起始原料。將反應(yīng)混合物倒入200毫升水中，用乙酸乙酯(2×200毫升)提取。將合并的提取液用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，并真空濃縮，得到暗黃色油狀物。以5%甲醇/二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行硅膠閃式柱層析純化得到近于白色的固狀標(biāo)題產(chǎn)物，460毫克(63%)。用異丙醚-二氯甲烷重結(jié)晶后，得到420毫克的白色結(jié)晶，m.p.157-159℃。
IR(KBr)1240，1480，1495cm-1.MS(m/e)418.1302.C24H19FN2O4計(jì)算值C，68.89;H，4.58;N，6.69%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.20;H，4.41;N，6.62%.
實(shí)例76(±)-順式-3-(3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照上例的方法，用1摩爾當(dāng)量的2-氯甲基喹啉代替6-氟-2-氯甲基喹啉，將實(shí)例74中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.26克)轉(zhuǎn)化得到本色譜標(biāo)題產(chǎn)物，0.35克(88%)，也用異丙醚/二氯甲烷重結(jié)晶后，m.p.126-128℃。
IR(KBr)1500cm-1.MS(m/e)400.1433.
C24H20N2O4計(jì)算值
C，71.99;H，5.03;N，7.00%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.52;H，4.90;N，6.86%.
實(shí)例77(±)-順式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例75方法，用1摩爾當(dāng)量的2-氯甲基-5-氟苯并噻唑代替6-氟-2-氯甲基喹啉，將實(shí)例74中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(層析過)，0.19克(29%)，用異丙醚/二氯甲烷重結(jié)晶，m.p.213-215℃。
IR(KBr)1260，1495cm-1.MS(m/e)424.0870.
實(shí)例78(±)-順式-6-(2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例75的方法，用1摩爾當(dāng)量的2-吡啶甲基氯代替6-氟-2-氯甲基喹啉并用乙酸乙酯代替層析洗脫劑，將實(shí)例74中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.246克)轉(zhuǎn)化得到本色譜標(biāo)題產(chǎn)物，0.19克(57%)，也用異丙醚/二氯甲烷重結(jié)晶后，m.p.148-150℃。
IR(KBr)1270，1435，1500 1590cm-1.
C20H18N2O4計(jì)算值C，68.56;H，5.18;N，8.00%.
實(shí)驗(yàn)值C，68.19;H，4.77;N，7.81%.
實(shí)例79(±)-順式-6-(3-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并吡喃醇按照實(shí)例75的方法，用1摩爾當(dāng)量的3-吡啶甲基氯代替6-氟-2-氯甲基喹啉并用10%甲醇/乙酸乙酯作為層析洗脫劑，將實(shí)例74中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.259克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(層析過)，0.23克(66%)，以上例中的方法重結(jié)晶后，m.p.139-141℃。
IR(KBr)1425，1500，1575cm-1.MS(m/e)350.1272(M+).
實(shí)例80(±)-順式-6-(4-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例75的方法，用1摩爾當(dāng)量的4-吡啶甲基氯代替6-氟-2-氯甲基喹啉并用與上例相同的層析洗脫劑，將實(shí)例74的標(biāo)題產(chǎn)物(0.259克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(層析過)，0.23克(66%)，用實(shí)例78的方法重結(jié)晶后，m.p.149-151℃。
IR(KBr)1260，1280，1490，1575cm-1.
C20H18N2O4計(jì)算值C，68.56;H，5.18;N，8.00%.
實(shí)驗(yàn)值C，68.12;H，5.12;N，7.78%.
實(shí)例816-甲氧基-3-(2-噻唑基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，將6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(3.97克，0.0223摩爾)和2-噻唑甲醛(3.00克，0.0265摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(用甲醇重結(jié)晶)，1.20克(20%)，m.p.130-132℃.，薄層層析〔甲醇二氯甲烷(1∶19)〕Rf 0.67。
實(shí)例823-(3-吲哚基)亞甲基-6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，將6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(10.0克)和3-吲哚甲醛轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶)，16.7克(98%)，m.p.217-219℃。
實(shí)例836-甲氧基-3-(2-噻唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，將實(shí)例81中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.20克，0.0044摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(己烷重結(jié)晶)，1.01克(82%)，m.p.71-73℃.，薄層層析〔乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)〕Rf 0.39。
實(shí)例843-(3-吲哚基)甲基-6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，將實(shí)例82中的標(biāo)題產(chǎn)物(15.5克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(用異丙醇/己烷重結(jié)晶)，12.5克(80%)，m.p.121-123℃。
實(shí)例856-羥基-3-(2-噻唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例3的方法，將實(shí)例83中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.10克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物(用異丙醚/己烷重結(jié)晶)，1.80克(95%)，m.p.150-152℃，TLC(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶19)Rf 0.23。
實(shí)例866-羥基-3-(3-吲哚基)甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例73的方法，將實(shí)例84中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.50克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.43克(18%)，m.p.188-190℃。
實(shí)例87順式-和反式-3-〔(2-噻唑基)甲基〕苯并二氫吡喃-4，6-二醇按照實(shí)例4的方法，將實(shí)例85中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.74克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以CH3OH∶CH2Cl2(1∶19)為洗脫劑進(jìn)行閃式柱層析純化，但不需分離，得到本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物，1.73克(98%)，m.p.50℃。
實(shí)例88順式-和反式-3-〔(3-吲哚基)甲基〕苯并二氫吡喃-4，6-二醇按照實(shí)例4的方法，將實(shí)例86中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.40克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物，0.40克，m.p.78℃(分解)。
實(shí)例89(±)-順式-和反式-6-(2-喹啉基)甲氧基-3-(2-噻唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，用CH3OH∶CH2Cl2(1∶39)為洗脫劑進(jìn)行順-反異構(gòu)體的層析分離，用異丙醚-己烷重結(jié)晶最后產(chǎn)物，將實(shí)例87中的標(biāo)題產(chǎn)物的混合物轉(zhuǎn)化得到極性較小的順式標(biāo)題產(chǎn)物，0.28克(40%)，m.p.50℃(分解)，和極性較大的反式標(biāo)題產(chǎn)物，0.27克(39%)，m.p.125-127℃。
順式異構(gòu)體.IR(KBr)1210，1495 cm-1.
反式異構(gòu)體.IR(KBr)1225，1495 3280 cm-1.
C23H20N2O3S計(jì)算值
C，68.30;H，4.98;N，6.93%.
實(shí)驗(yàn)值C，68.19;H，4.75;N，6.60%.
實(shí)例90(±)-順式-和反式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(2-噻唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，用與上例中相同的洗脫劑進(jìn)行初步層析，將實(shí)例87中的混合物的標(biāo)題產(chǎn)物(0.45克)和2-氯甲基-6-氟喹啉轉(zhuǎn)化得到極性較小的順式標(biāo)題產(chǎn)物，用己烷研制后得到0.18克(24%)，m.p.47℃(分解)，和極性較大的反式異構(gòu)體的粗品。后者以30%己烷/乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，得到反式標(biāo)題產(chǎn)物，0.24克(33%)，經(jīng)異丙醚/CH2Cl2重結(jié)晶，m.p.159-161℃。
順式異構(gòu)體.IR(KBr)1210，1500cm-1.MS(m/e)422.1057.
反式異構(gòu)體.IR(KBr)1220，1495cm-1.MS(m/e)422.1103.
C23H19FN2O3S計(jì)算值C，65.39;H，4.53;N，6.63%.
實(shí)驗(yàn)值C，64.81;H，4.00;N，6.20%.
實(shí)例91(±)-順式-和反式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(2-噻唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將實(shí)例87中的混合的標(biāo)題產(chǎn)物(0.43克)和2-氯甲基-5-氟噻唑轉(zhuǎn)化得到標(biāo)題產(chǎn)物混合物的粗品，用CH3CN對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)晶，得到反式標(biāo)題異構(gòu)體，0.08克(12%)，m.p.168-170℃。將母液汽提并在硅膠上用實(shí)例89中的洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到順式產(chǎn)物0.14克，經(jīng)異丙醚/CH2Cl2重結(jié)晶，m.p.138-140℃。
順式異構(gòu)體.IR(KBr)1220，1500cm-1.MS(m/e)428.0689.
C21H17FN2O3S2計(jì)算值C，58.73;H，4.22;N，6.52%.
實(shí)驗(yàn)值C，58.66;H，4.03;N，6.42%.
反式異構(gòu)體.IR(KBr)1430，1460 1500cm-1.MS(m/e)428.0689.計(jì)算值與順式異構(gòu)體相同實(shí)驗(yàn)值C，58.71;H，4.09;N，6.50%.
實(shí)例92(±)-順式-3-(3-吲哚基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，在本實(shí)例中不需分離其相應(yīng)的反式異構(gòu)體，將實(shí)例88中的混合標(biāo)題產(chǎn)物(0.38克)和2-氯甲基喹啉轉(zhuǎn)化，經(jīng)以40%乙酸乙酯/己烷為洗脫劑層析后得到本例的極性較小的標(biāo)題產(chǎn)物，0.163克(29%)，經(jīng)異丙醚/己烷重結(jié)晶，m.p.60℃。MS(m/e)436.1762。
實(shí)例93(±)-順式-6-(2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，在本例中用10%異丙醇/CH2Cl2作為層析洗脫劑，但不需分離其相應(yīng)的反式異構(gòu)體，將實(shí)例4的混合標(biāo)題產(chǎn)物(1.00克)和2-吡啶甲基氯轉(zhuǎn)化，以相似的產(chǎn)率得到本例的極性較小的產(chǎn)物，用異丙醇/己烷重結(jié)晶，m.p.108-110℃。
IR(KBr)1220，1505cm-1.MS(m/e)348.1500.
C21H20N3O3計(jì)算值C，72.40;H，5.79;N，8.04%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.30;H，5.66;N，7.87%.
實(shí)例94(±)-順式-和反式-6-(1-甲基-2-苯并咪唑基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，用上例中的層析洗脫劑，將實(shí)例4中的混合物標(biāo)題產(chǎn)物(0.97克)轉(zhuǎn)化得到本例的極性較小的順式標(biāo)題產(chǎn)物，0.5克(30%)，用異丙醇/己烷重結(jié)晶后，m.p.151-153℃，和極性較大的反式標(biāo)題產(chǎn)物，0.27克(18%)，也用異丙醇/己烷重結(jié)晶后，m.p.181-183℃。
順式異構(gòu)體.IR(KBr)1215，1500cm-1.MS(m/e)401.1717.
反式異構(gòu)體.IR(KBr)1490cm-1.MS(m/e)401.1721.C24H23N3O3計(jì)算值C，71.80;H，5.77;N，10.47%.
實(shí)驗(yàn)值C，70.63;H，5.67;N，10.14%.
實(shí)例95順式-6-(3-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例89的方法，將實(shí)例4A的產(chǎn)物(0.70克)和3-吡啶甲基氯轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.61克(64%)，m.p.145-147℃。
IR(KBr)1500cm-1.MS(m/e)348.1464(M+).
C21H20N2O3計(jì)算值C，72.40;H，5.79;N，8.04%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.01;H，5.77;N，7.98%.
實(shí)例96順式-6-(4-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例89的方法，將實(shí)例4A中的產(chǎn)物(0.70克)和4-吡啶甲基氯轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.57克(60%)，m.p.100-102℃。
IR(KBr)1220，1500cm-1.MS(m/e)348.1474(M+).
計(jì)算值同上例，實(shí)驗(yàn)值C，72.19;H，5.72;N，7.81%.
實(shí)例977，8-二氫-7-甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-5(6H)-喹諾酮按照實(shí)例55的方法，將7，8-二氫-3-羥基-7-甲基-5(6H)-喹諾酮和2-氯甲基喹啉轉(zhuǎn)化得到67%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.141-144℃。
MS(m/e)計(jì)算值318.1365;實(shí)驗(yàn)值318.1325。
實(shí)例987-甲基-6(8H)-(3-吡啶基)亞甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-5(7H)-喹諾酮按照實(shí)例1的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到54%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/e)407.2(M+);TLC(19∶1CH2Cl2∶乙醇)Rf 0.12。
實(shí)例99順式-和反式-7，8-二氫-7-甲基-6-(3-吡啶基)甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-5(6H)-喹諾酮按照實(shí)例2的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到42%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物;MS(m/e)409.1(M+);TLC(CH2Cl2∶乙醇＝9∶1)Rf 0.5。可以認(rèn)為，本產(chǎn)物為6，7-順式-和6，7-反式異構(gòu)體的混合物，當(dāng)然不排除產(chǎn)物基本上只包含這些異構(gòu)體中的一種或另一種的可能性。
實(shí)例1005，6，7，8-四氫-c-和t-7-甲基-c-6-(3-吡啶基)甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-r-5-喹啉酚和5，6，7，8-四氫-c-和t-7-甲基-t-6-(3-吡啶基)甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-r-5-喹啉酚除了使用乙酸乙酯作為溶劑外，按照實(shí)例4的方法將上例中的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本例中層析分離得到的按照IUPAC Nomenclature of Orgamic Chemistry，1979 Ed.，pp.477-8命名的標(biāo)題產(chǎn)物。每一種產(chǎn)物被認(rèn)為是兩種化合物的混合物，一種具有相對(duì)(r)于5-羥基為順式(c)的7-甲基而另一種具有相對(duì)(r)于5-羥基為反式(t)的7-甲基。然而不排除每一種產(chǎn)物基本上只包含這些c-7或t-7異構(gòu)體中的一種或另一種的可能性。
r-5，c-6-異構(gòu)體47%產(chǎn)率，m.p.179-181℃.;極性較小者 MS(m/e)411.3(M+)，精確質(zhì)量計(jì)算值411.1945，實(shí)驗(yàn)值411.1941.
r-5，t-6異構(gòu)體10%產(chǎn)率，m.p.190-193℃.;極性較大者;MS(m/e) 計(jì)算值411.1945，實(shí)驗(yàn)值411.1896.
C26H25N3O2計(jì)算值C，75.89;H，6.12;N，10.21%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.78;H，6.22;N，9.82%.
實(shí)例1016(8H)-羥基亞甲基-7-甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-5(7H)-喹諾酮按照實(shí)例61的方法，將實(shí)例97中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到99%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物;TLC(CH2Cl2∶乙醇＝19∶1)Rf 0.6。
實(shí)例1026(8H)-重氮基-7-甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-5(7H)-喹諾酮按照實(shí)例62的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物以99%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化生成本標(biāo)題產(chǎn)物;TLC(CH2Cl2∶乙醇＝19∶1)Rf 0.25。
實(shí)例103順式-和反式-7，8-二氫-7-甲基-6-苯氧基-3-(2-喹啉基)甲氧基-5(6H)-喹諾酮(參見實(shí)例99對(duì)有關(guān)異構(gòu)體組成的說明)按照實(shí)例63的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和苯酚轉(zhuǎn)化得到50%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物;MS(m/e)410.1(M+);TLC(CH2Cl2∶乙醇＝19∶1)Rf 0.56。
實(shí)例1045，6，7，8-四氫-c-和t-7-甲基-c-6-苯氧基-3-(2-喹啉基)甲氧基-r-5-喹啉酚和5，6，7，8-四氫-c-和t-7-甲基-t-6-苯氧基-3-(2-喹啉基)甲氧基-r-5-喹啉酚(參見實(shí)例100對(duì)命名方法和異構(gòu)體組成的說明)按照實(shí)例66的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本例的、層析分離得到的標(biāo)題產(chǎn)物。
r-5，c-6-異構(gòu)體43%產(chǎn)率，m.p.166-167℃.;極性較小者.MS(m/e) 計(jì)算值412.1787，實(shí)驗(yàn)值412.1829.
r-5，t-6-異構(gòu)體6%產(chǎn)率，m.p.129-132℃.;極性較大者.MS(m/e) 計(jì)算值412.1787，實(shí)驗(yàn)值412.1778.
實(shí)例1056(8H)-亞芐基-3-芐氧基-7-甲基-5(7H)-喹諾酮按照實(shí)例1的方法，將3-芐氧基-7，8-二氫-3-甲基-5(6H)-喹諾酮和苯甲醛轉(zhuǎn)化得到95%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物;MS計(jì)算值355.1752，實(shí)驗(yàn)值355.1567。
實(shí)例106順式-和反式-6-芐基-7，8-二氫-3-羥基-7-甲基-5(6H)-喹諾酮(參見實(shí)例99對(duì)異構(gòu)體組成的說明)
按照實(shí)例2的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到67%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物;MS(m/e)267.1(M+);TLC(CH2Cl2∶乙酸乙酯＝9∶1)Rf 0.08。
實(shí)例1075，6，7，8-四氫-6-芐基-7-甲基-3，5-喹啉二酚按照實(shí)例4的方法，將上例標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到99%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物，被認(rèn)為是具有相似極性的r-5，c-6，c-7;r-5，t-6，c-7;r-5，c-6，t-7;和r-5，t-6，t-7幾何異構(gòu)體的混合物;TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1)Rf 0.3。
實(shí)例108c-6-芐基-5，6，7，8-四氫-c-和t-7-甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-r-5-喹啉酚和t-6-芐基-5，6，7，8-四氫-c-和t-7-甲基-3-(2-喹啉基)甲氧基-r-5-喹啉酚(參見實(shí)例100對(duì)命名方法和異構(gòu)體組成的說明)按照實(shí)例5的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本例的層析分離的標(biāo)題產(chǎn)物。
r-5，c-6-異構(gòu)體18%產(chǎn)率，m.p.146.5-147.5℃.;極性較小者.MS(m/e) 計(jì)算值410.1994，實(shí)驗(yàn)值410.2045.
r-5，t-6-異構(gòu)體18%產(chǎn)率，m.p.151-151.5℃.;極性較大者.MS(m/e) 計(jì)算值410.1994，實(shí)驗(yàn)值410.1998.
實(shí)例109(±)-順式-和反式-3-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹喔啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，用CH2Cl2∶MeOH(39∶1，29∶1，19∶1)進(jìn)行梯度洗脫層析，將實(shí)例4中的標(biāo)題產(chǎn)物和2-氯甲基喹喔啉轉(zhuǎn)化得到本例的層析分離的標(biāo)題產(chǎn)物，順式產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶，反式產(chǎn)物用CH2Cl2重結(jié)晶。
順式異構(gòu)體.16%產(chǎn)率，m.p.168.5-169.5℃.;極性較小者 MS(m/e) 計(jì)算值399.1583，實(shí)驗(yàn)值399.1569.
反式異構(gòu)體.8%產(chǎn)率，m.p.141.5-143℃.;極性較大者;MS(m/e) 計(jì)算值399.1583，實(shí)驗(yàn)值399.1571.
實(shí)例110順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13的方法，以CH2Cl2∶異丙醇(39∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析，用異丙醚/CH2Cl2進(jìn)行重結(jié)晶，以純化產(chǎn)物，將實(shí)例20中的標(biāo)題產(chǎn)物和2-吡啶甲基氯轉(zhuǎn)化得到26%產(chǎn)率的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.117-118℃。MS計(jì)算值379.1420，實(shí)驗(yàn)值379.1412。
實(shí)例111順式-6-(6-氟-2-喹啉基)-3-(4-甲氧苯氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13的方法，以CH2Cl2∶異丙醇(35∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析，用CH2Cl2重結(jié)晶，以純化產(chǎn)物，將實(shí)例20中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.20克，0.69毫摩爾)和6-氟-2-氯甲基喹啉轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.104克(34%)，m.p.151-153.5℃。MS計(jì)算值447.1486，實(shí)驗(yàn)值447.1494。
實(shí)例112順式-6-(6-氟-2-喹啉基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-4-苯并二氫吡喃醇如在上例中那樣以CH2Cl2∶異丙醇(49∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析，并進(jìn)行重結(jié)晶，按照實(shí)例13的方法，將實(shí)例25中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.37克，0.00128摩爾)和2-氯甲基-7-氟喹啉轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)層析后得到0.39克，重結(jié)晶后得到0.113克，m.p.131-132℃。MS(m/e)計(jì)算值447.1486，實(shí)驗(yàn)值447.1497。
實(shí)例113順式-3-(3-甲氧苯氧基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13的方法，以CH2Cl2∶己烷∶異丙醇(40∶9∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析，用甲苯∶己烷重結(jié)晶，將實(shí)例25中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.37克，0.00128摩爾)和2-吡啶甲基氯轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.15克(30%)，m.p.105-107℃。MS(m/e)計(jì)算值379.1424，實(shí)驗(yàn)值379.1394。
實(shí)例114非對(duì)映的順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃基N-(R-1-萘乙基)氨基甲酸酯將實(shí)例75中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.93克，0.0022摩爾)、甲苯(30毫升)和異氰酸R-(1-萘乙基)酯(2.0克，0.01摩爾)按照所列的次序合并并將混合物加熱回流18小時(shí)，此時(shí)，TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝19∶1)結(jié)果表明至少95%轉(zhuǎn)化成了極性較小的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3×10毫升水洗滌，水層用2×8毫升的乙酸乙酯回洗。合并有機(jī)層，MgSO4干燥，汽提后得到樹膠狀物質(zhì)(2.83克)，將之在硅膠上以甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑進(jìn)行閃式層析，得到提純了的標(biāo)題非對(duì)映異構(gòu)的混合物1.2克。將這些非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)HPLC，用己烷∶乙酸乙酯(53∶47)為洗脫劑進(jìn)行分離，得到極性較小的非對(duì)映異構(gòu)體，0.52克;適合于再循環(huán)處理的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，0.23克，和極性較大的非對(duì)映異構(gòu)體，0.31克。
實(shí)例115(-)-順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇在干N2保護(hù)和劇烈攪拌條件下，于烤干的燒瓶中順序地加入上例中的極性較小的非對(duì)映異構(gòu)體(0.497克，0.81毫摩爾)、苯(30毫升)、三乙胺(0.404克，0.56毫升，0.004摩爾)和HSiCl2(0.542克，0.40毫升，0.004摩爾)。在室溫下攪拌61小時(shí)后，TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝19∶1)結(jié)果表明完全轉(zhuǎn)化成了單一的、極性較大的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用60毫升水驟冷，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH值至7，用硅藻土過濾生成的乳狀液。分離濾液中的各相，水相用2×30毫升的乙酸乙酯洗滌。合并有機(jī)層，MgSO4干燥，將干燥了的溶液與3cc硅膠混合，將混合物汽提至干。將干燥的硅膠/產(chǎn)物混合物裝入硅膠層析柱中用CH2Cl2∶異丙醇(19∶1)洗脫，用甲醇重結(jié)晶所得的色譜標(biāo)題產(chǎn)物，0.16克，m.p.163-164℃，確定為3S，4R-異構(gòu)體，〔α〕21D＝-57°(c＝1.3，CH2Cl2)。
實(shí)例116(+)-順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照上例的方法，將實(shí)例112中的極性較大的非對(duì)映異構(gòu)體(0.30克，0.49毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，1.0克，m.p.163.5-164.5℃，認(rèn)為3R，4S-異構(gòu)體，〔α〕21D＝+57°(c＝1.1，CH2Cl2)。
實(shí)例117順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-甲氧苯氧基)-4苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯將實(shí)例112中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.10克，0.22毫摩爾)溶解于CH2Cl2(3毫升)中，然后按順序加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.043克，0.35毫摩爾)、N，N-二甲基甘氨酸的鹽酸鹽(0.038克0.26毫摩爾)和二環(huán)己基碳二亞胺(0.050克，0.26毫摩爾)。將混合物攪拌18小時(shí)后，TLC(1∶1甲苯∶乙酸乙酯/1%三乙胺)結(jié)果表明完全轉(zhuǎn)化成了單一的、極性較大的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物直接地以1∶1甲苯∶乙酸乙酯/1%三乙胺為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，得到白色固狀的純化了的標(biāo)題產(chǎn)物，0.10克(86%)。MS(m/e)532.3(M+);TLC(1∶1甲苯∶乙酸乙酯/1%三乙胺)Rf 0.32。
實(shí)例118順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-甲氧苯氧基)-4-苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯的二鹽酸鹽于溶解于5毫升無水乙醇中的上例產(chǎn)物(0.10克，0.19毫摩爾)中加入0.475毫升(0.475毫摩爾)的1N HCl，并將混合物攪拌數(shù)分鐘，然后洗提至干，再用3×5毫升無水乙醇汽提，最后用1×5毫升CH2Cl2汽提，得到白色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.11克(95.6%)，m.p.149-152℃。
實(shí)例119順式-3-(3-甲氧苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯于實(shí)例26的標(biāo)題產(chǎn)物(0.493克)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.226克)和N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽(0.193克)在30毫升CH2Cl2中的溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺在5毫升的CH2Cl2中的溶液。攪拌18小時(shí)后，濾集副產(chǎn)物二環(huán)己基脲，并將濾液汽提成油狀固體，將之在硅膠柱上以乙醚為洗脫劑進(jìn)行層析，得到純化了的標(biāo)題產(chǎn)物，0.44克。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.15(s，6H)，3.15(s，2H)，3.80(s，3H)，4.30(d，J＝5Hz，2H)，4.90(m，1H)，6.30(d，J＝3，1H)，6.30-8.30(m，13H).
實(shí)例120順式-3-(3-甲氧苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯的二鹽酸鹽將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.44克)按照實(shí)例118的方法反應(yīng)，但只將反應(yīng)物簡(jiǎn)單地汽提至干，用異丙醇結(jié)晶標(biāo)題產(chǎn)物，得到0.39克，加熱時(shí)，不熔化而分解。
實(shí)例121順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯按照實(shí)例119的方法，將實(shí)例21的標(biāo)題產(chǎn)物(0.40克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.43克，TLC(乙酸乙酯∶CH3OH＝9∶1)Rf 0.5。
實(shí)例122順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯的二鹽酸鹽按照實(shí)例120的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.35克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.31克，加熱時(shí)，不熔化而分解。
實(shí)例123順式-3-苯氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯按照實(shí)例119的方法，將實(shí)例13的標(biāo)題產(chǎn)物(0.40克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.43克。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20(s，6H)，3.10(s，2H)，4.30(d，J＝5，2H)，4.90(s，1H)，5.30(s，2H)，6.30(d，J＝3，1H)，6.80-8.30(m，14H).
實(shí)例124順式-3-苯氧基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基N，N-二甲基甘氨酸酯的二鹽酸鹽按照實(shí)例120的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.40克，m.p.157℃(分解)。
實(shí)例1256-芐氧基-3-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)亞芐基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例44的方法，將6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮(20.95克)和4-甲氧基-3-甲氧羰基苯甲醛轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，25.75克(73%);TLC(CH2Cl2∶乙醚＝19∶1)Rf 0.70。
實(shí)例1266-羥基-3-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)芐基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例45的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(25.75克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，13.2克(64.5%);TLC(乙醚)Rf 0.40。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.60-3.20(m，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，4.1(d，J＝3，1H)，4.35(d，J＝3，1H)，6.80-7.70(m，6H).
實(shí)例127順式-和反式-3-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)芐基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇按照實(shí)例39的方法，用10%乙醚/CH2Cl2作為層析分離的洗脫劑，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(13.2克)轉(zhuǎn)化得到本例中極性較小的順式標(biāo)題產(chǎn)物，6.2克，TLC(CH2Cl2∶乙醚＝7∶3)Rf 0.30，和極性較大的反式標(biāo)題產(chǎn)物，3.94克，TLC(CH2Cl2∶乙醚＝7∶3)Rf 0.25。
實(shí)例128順式-3-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例30的方法，將上例中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克)和2-氯甲基喹啉轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)在硅膠上用5%乙醚/CH2Cl2為洗脫劑進(jìn)行層析純化后，得到0.50克。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.3-2.9(m，3H)，2.90(s，3H)，2.95(s，3H)，4.0(m，2H)，4.4(s，1H)，5.25(s，2H)，6.70-8.20(m，12H).
實(shí)例129順式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)芐基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例15的方法，將實(shí)例127中的順式標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克)和2-氯甲基-5-氟苯并噻唑轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，如上例進(jìn)行柱層析純化后，得到0.84克，m.p.160-162℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.3-2.9(m，3H)，2.90(s，3H)，2.95(s，3H)，4.0(d，J＝2，2H)，4.40(s，1H)，5.30(s，2H)，6.70-7.80(m，9H).
實(shí)例130反式-3-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例30的方法，將實(shí)例127中的反式標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克)和2-氯甲基喹啉轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，如實(shí)例128進(jìn)行層析純化，得到0.88克。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.1-2.8(m，3H)，2.90(s，6H)，4.10(d，J＝4，1H)，4.4(s，1H)，5.25(s，2H)，6.70-8.20(m，12H).
實(shí)例131反式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)芐基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例15的方法，將實(shí)例127中的反式標(biāo)題產(chǎn)物(0.60克)和2-氯甲基-5-氟苯并噻唑轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，按照實(shí)例128層析純化，得到0.43克。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.1-2.8(m，3H)，2.90(s，6H)，4.15(d，J＝4，1H)，4.4(s，1H)，5.30(s，2H)，6.70-7.80(m，9H).
實(shí)例132順式-3-(3-羧基-4-甲氧芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，將實(shí)例128中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.88克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.25克，m.p.167-169℃。
實(shí)例133順式-3-(3-羧基-4-甲氧芐基)-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，將實(shí)例129中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.83克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.56克，m.p.197-198℃實(shí)例134反式-3-(3-羧基-4-甲氧芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，將實(shí)例130中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.5克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.35克，m.p.172-174℃。
實(shí)例135反式-3-(3-羧基-4-甲氧芐基)-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，將實(shí)例131中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.42克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，0.28克，m.p.149-151℃。
實(shí)例1362-芐基-3，4-二氫-7-甲氧基-1(2H)-萘酮于二異丙基氨基鋰的-78℃的溶液(由43.8毫升(0.312摩爾)的二異丙基氨在280毫升四氫呋喃中的溶液和119毫升(0.298摩爾)的2.5M正丁基鋰溶液制得)中緩慢地加入50克(0.285摩爾)的7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮在100毫升四氫呋喃中的溶液。在-78℃時(shí)，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將冷卻浴換成0℃的冰浴，隨后直接地快速加入38毫升(0.32摩爾)的溴化芐。然后加入六甲基磷酰胺(106毫升，0.60摩爾)，并在25℃時(shí)將生成的溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加到飽和NH4Cl和飽和NaCl中，有機(jī)層用MgSO4干燥，并蒸發(fā)成油狀物，在1千克硅膠上用10%的乙醚-己烷為洗脫劑進(jìn)行層析純化，得到20克(26%)的油狀標(biāo)題化合物。
MS(m/e)266(M+)，175和91.IR(CHCl3)1677，1608，1491cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.70(m，1H)，2.03(m，1H)，2.5-2.9(m，4H)，3.42(dd，J＝12，3Hz，1H)，3.79(s，OCH3)，6.98(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.07(d，J＝8Hz，ArH)，7.2(m，5ArH)和7.49(d，J＝2Hz，ArH).
實(shí)例1372-芐基-3，4-二氫-7-羥基-1(2H)-萘酮將9.00克(33.8毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在32毫升乙酸和32毫升濃HBr中的混合物加熱回流8小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后慢慢地加到150毫升冰水中。濾集沉淀出的針狀結(jié)晶物并真空干燥，得到8.46克(99%)的標(biāo)題化合物。將一部分產(chǎn)物用乙醚/己烷重結(jié)晶，m.p.158-160℃(分解)。
MS(m/e)252(M+)，174，161，133，115，106和91.IR(KBr)1677，1610cm-1.1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6，300 MHz)δ(ppm)1.57(m，1H)，1.90(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，3.28(dd，J＝14，3Hz，1H)，6.83(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.91(d，J＝8Hz，ArH)，7.08(m，5ArH)，7.33(d，J＝2Hz，ArH)和8.86(s，OH).
C17H16O2計(jì)算值C，80.93;H，6.39%.
實(shí)驗(yàn)值C，81.25;H，6.16%.
實(shí)例1382-芐基-7-(2-喹啉基)甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮將3.87克(15.4毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物、4.7克(22.9毫摩爾)的2-氯甲基喹啉、17.9克(54.9毫摩爾)碳酸銫和220毫克(0.849毫摩爾)碘化銫在33毫升丙酮中的混合物加熱回流15小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙醚稀釋并過濾。濾液蒸發(fā)得到油狀物。該粗品用乙醚-己烷重結(jié)晶，得到4.17克(69%)的標(biāo)題化合物，m.p.117-118℃。
MS(m/e)393(M+)，143，142，115和91.IR(CHCl3)1678，1604，1568cm-1.1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ(ppm)1.72(m，1H)，2.06(m，1H)，2.5-3.0(m，4H)，3.46(m，1H)，5.40(s，OCH3)，7.2(m，7H)，7.52(dd，J＝8，8Hz，1ArH)，7.65(m，3ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)和8.17(d，J＝8Hz，ArH).
C27H23NO2計(jì)算值C，82.42;H，5.89;N，3.56%.
實(shí)驗(yàn)值C，82.32;H，5.91;N，3.51%.
實(shí)例139順式-和反式-2-芐基-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-萘酚于3.00克(7.63毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在100毫升甲醇∶四氫呋喃(1∶1)中的0℃的溶液中分批地加入1.5克(39.5毫摩爾)的硼氫化鈉，并攪拌反應(yīng)物15小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)物，并將殘留物溶解于乙酸乙酯和飽和NaCl的混合物中。用飽和NaCl洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥，蒸發(fā)后得到固體物，使之在硅膠上用66%乙醚-己烷為洗脫劑進(jìn)行中壓液相層析純化，按照洗脫順序得到了1.09克(36%)的油狀順式標(biāo)題產(chǎn)物和1.68克(56%)的油狀反式標(biāo)題產(chǎn)物。用異丙醚-二氯甲烷進(jìn)行結(jié)晶，得到850毫克順式異構(gòu)體和1.30克反式異構(gòu)體。
順式異構(gòu)體.m.p.113-115℃.;MS(m/e)395(M+)，286，142，130，115和91.IR(CHCl3)3596，3435，1602，1576 cm-1.1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ(ppm)1.5-1.9(m，3H)，1.96(m，1H)，2.5-2.84(m，2H和OH)，2.90(m，1H)，4.42(bs，OCH)，5.31(s，OCH2)，6.96(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.92(d，J＝2Hz，ArH)，6.99(J＝8Hz，ArH)，7.22(m，5ArH)，7.50(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.60(d，J＝8Hz，ArH)，7.69(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.78(d，J＝8Hz，ArH)，8.03(d，J＝8Hz，ArH)和8.13(d，J＝8Hz，ArH).
C27H25NO2計(jì)算值C，82.00;H，6.37;N，3.54%實(shí)驗(yàn)值C，82.11;H，6.36;N，3.50%反式異構(gòu)體.m.p.112-113℃.;MS(m/e)395(M+)，304，303，286，143，142，115和91.IR(CHCl3)3578，3350，1601，1576cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.20(m，1H)，1.9(m，3H)，2.43(dd，J＝12，8Hz，1H)，2.62(m，1H和OH)，3.03(dd，J＝13，5Hz，1H)，4.19(dd，J＝7，7Hz，OCH)，5.32(s，OCH2)，6.92(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.94(d，J＝8Hz，ArH)，7.15(m，5ArH)，7.48(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.62(d，J＝8Hz，ArH)，7.62(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.76(d，J＝8Hz，ArH)，8.02(d，J＝8Hz，ArH)和8.12(d，J＝8Hz，ArH).
C27H25NO2計(jì)算值C，82.00;H，6.37;N，3.54%實(shí)驗(yàn)值C，82.18;H，6.39;N，3.49%實(shí)例140反式-2-芐基-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-萘酚鹽酸鹽于1.00克(2.53毫摩爾)的上例中的反式標(biāo)題產(chǎn)物在100毫升乙醇中的0℃的溶液中加入2.53毫升的1N鹽酸(2.53毫摩爾)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，殘留物用100毫升乙醇稀釋并蒸發(fā)，重復(fù)三次操作后，得到干燥殘留物。用二氯甲烷-乙醚結(jié)晶，得到855毫克(78%)標(biāo)題化合物，m.p.183-185℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.40(m，1H)，1.8-2.05(m，2H)，2.47(dd，J＝13，8Hz，1H)，2.73(m，2H)，3.19(dd，J＝14，4Hz，1H)，4.50(d，J＝7Hz，OCH)，5.85(d，J＝15Hz，OCH21H)，5.99(d，J＝15Hz，OCH21H)，6.86(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.97(d，J＝8Hz，ArH)，7.26(m，5ArH)，7.54(d，J＝2Hz，ArH)，7.86(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.08(m，3ArH)，8.75(d，J＝8Hz，ArH)和8.98(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例1411R，2R-和1S，2S-反式-2-芐基-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-萘基R-O-乙?；馓宜狨ビ?.00克(10.3毫摩爾)的R-O-乙?；馓宜岷?.26克(10.3毫摩爾)的4-N，N-二甲基氨基吡啶在16毫升CH2Cl2中的0℃的溶液中，依次地加入3.40克(8.60毫摩爾)的實(shí)例139中的反式標(biāo)題產(chǎn)物和1.95克(9.46毫摩爾)的二環(huán)己基碳二亞胺，然后在25℃時(shí)攪拌反應(yīng)物24小時(shí)。過濾反應(yīng)物并將濾液蒸發(fā)成油狀物粗品。將油狀物在500克硅膠上用50%乙醚-己烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，按洗脫順序得到1.93克(39%)的1R，2R-標(biāo)題產(chǎn)物和2.03克(41%)的1S，2S-標(biāo)題產(chǎn)物。前者用乙醚/己烷結(jié)晶。
1R，2R-非對(duì)映體.m.p.150-151℃.;MS(m/e)571(M+)，378，296，286，261，241，142，125，111，97 and 85.IR(CHCl3)1741，1602，1600cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.28(m，1H)，1.94(m，1H)，2.22(s，CH3CO)，2.24(m，1H)，2.36(m，1H)，2.66(m，2H)，2.96(dd，J＝13，3Hz，1H)，4.94(d，J＝15Hz，CCH21H)，5.04(d，J＝15Hz，OCH21H)，5.90(d，J＝7Hz，CCH)，5.94(s，OCH)，6.36(d，J＝2Hz，ArH)，6.81(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.96(d，J＝8Hz，ArH)，7.1-7.3(m，9ArH)，7.56(m，3ArH)，7.75(dd，J＝8Hz，ArH)，7.85(d，J＝8Hz，1ArH)，8.11(d，J＝8Hz，1ArH)和8.20(d，J＝8Hz，ArH).
C37H33NO5計(jì)算值C，77.74;H，5.83;N，2.45%.
實(shí)驗(yàn)值C，78.30;H，5.87;N，2.41%.
1S，2S-非對(duì)映體.1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ(ppm)1.20(m，1H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，2.15(m，1H)，2.26(s，CH3CO)，2.45(dd，J＝15，2Hz，1H)，2.65(m，2H)，5.36(AB型，OCH2)，5.91(d，J＝7Hz，OCH)，5.98(s，OCH)，6.85-7.04(m，5ArH)，7.2(m，4ArH)，7.38(m，3ArH)，7.55(m，2ArH)，7.72(m，2ArH)，7.84(d，J＝8Hz，1ArH)，8.11(d，J＝8Hz，ArH)和8.21(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例1421R，2R-2-芐基-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基)甲基-1-萘酚在25℃時(shí)，將1.70克(2.98毫摩爾)的上例中的1R，2R-標(biāo)題產(chǎn)物和4.75克(34.4毫摩爾)的無水K2CO3在35毫升四氫呋喃、39毫升甲醇和9毫升水中的混合物一起攪拌20小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)物，并將殘留物溶解在300毫升水和100毫升乙醚的混合物中。合并有機(jī)層和2×100毫升的乙醚提取物，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到的固體物用CH2Cl2/己烷重結(jié)晶，得到1.10克(93%)本標(biāo)題化合物，m.p.130-132℃。
IR(CHCl3)3580，3387，1602，1580cm-1.MS(m/e)395(M+)，376，366，348，303，286，253，143，142，115和91.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.25(m，1H)，1.80(d，J＝7Hz，OH)，1.84-2.6(m，2H)，2.48(dd，J＝16，10Hz，1H)，2.67(m，2H)，3.07(dd，J＝15，6Hz，1H)，4.43(dd，J＝7，7Hz，OCH)，5.37(s，OCH2)，6.85(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.98(d，J＝8Hz，ArH)，7.1-7.4(m，6ArH)，7.52(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.66(d，J＝8Hz，ArH)，7.71(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.81(d，J＝8Hz，ArH)，8.06(d，J＝8Hz，ArH)和8.16(d，J＝8Hz，ArH).
C27H25NO2計(jì)算值C，82.00;H，6.37;N，3.54%.
實(shí)驗(yàn)值C，81.90;H，6.42;N，3.51%.
〔α〕20D＝-55.3°(甲醇 c＝0.01).
實(shí)例1431S，2S-2-芐基-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-萘酚用上例中的方法，將700毫克(1.23毫摩爾)的實(shí)例141的1S，2S-標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到393毫克(81%)的本標(biāo)題化合物，經(jīng)二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶，m.p.131-132℃。
IR(CHCl3)3581，3375，1602，1493cm-1.MS(m/e)395(M+)，376，303，286，253，143，142，115和91.
〔α〕20D＝+55.26°(甲醇 c＝0.01026).
實(shí)例144反式-2-芐基-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-萘基4-哌啶子基丁酸酯的二鹽酸鹽于935毫克(4.52毫摩爾)的4-哌啶子基丁酸鹽酸鹽733毫克(6.01毫摩爾)的4-(N，N-二甲氨基)吡啶和1.49克(3.77毫摩爾)的實(shí)例139中的反式標(biāo)題產(chǎn)物在7.5毫升CH2Cl2中的0℃的溶液中加入852毫克(4.14毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺。在25℃時(shí)，將生成的反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，然后過濾并將濾液蒸發(fā)至油狀。將油狀物在120克硅膠上用10%甲醇-CH2Cl2為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，得到另一個(gè)油狀物，將之溶解于100毫升乙醇中，加入1N HCl(7.54毫升)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)物濃縮至干。殘留物兩次溶解于100毫升乙醇中，蒸發(fā)后得到固體物。固體物用CH2Cl2和異丙醚重結(jié)晶后，得到2.00克(85%)的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.132-135℃。
IR(KBr)1745，1648，1606cm-1.MS(m/e)549(M+-2HCl)，405，286，170，142，98和91.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.3-2.1(m)，2.1-3.0(m)，3.36(m，2H)，5.47(s，OCH2)，5.73(d，J＝7Hz，OCH)，6.80(d，J＝2Hz，ArH)，7.00(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.10(d，J＝8Hz，ArH)，7.13-7.32(m，5ArH)，7.73(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.81(d，J＝8Hz，ArH)，7.92(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.12(d，J＝8Hz，ArH)，8.18(d，J＝8Hz，ArH)和8.66(d，J＝8Hz，ArH).
C36H42Cl2N2O3·1.5H2O計(jì)算值C，66.66;H，6.99;N，4.32%.
實(shí)驗(yàn)值C，66.20;H，6.82;N，4.23%.
實(shí)例1453，4-二氫-7-(2-喹啉基)甲氧基-1(2H)-萘酮按照實(shí)例138中的方法，從5.00克(30.9毫摩爾)的7-羥基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮和9.91克(46.3毫摩爾)的2-氯甲基喹啉鹽酸鹽得到3.5克(37%)的標(biāo)題化合物。
MS(m/e)303(M+)，286，274，142，和115.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.08(m，2H)，2.60(t，J＝7Hz，CH2)，2.87(t，J＝6Hz，CH2)，5.39(s，OCH2)，7.16(d，J＝2Hz，ArH)，7.52(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.6-7.75(m，4ArH)，7.79(d，J＝8Hz，ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)和8.16(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例1462-(3-吡啶亞甲基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮將3.50克(11.5毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物、2.47克(23.1毫摩爾)的3-吡啶甲醛和1.9毫升(23毫摩爾)吡咯烷在12毫升甲醇中的溶液加熱回流22小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，將之加到300毫升飽和NaCl和150毫升乙酸乙酯中。將有機(jī)層與2×150毫升的乙酸乙酯進(jìn)一步的提取液合并，經(jīng)MgSO4干燥后，蒸發(fā)至干，殘留物用乙醚研制后得到2.95克(66%)的標(biāo)題化合物，m.p.147-148℃。
MS(m/e)392(M+)，363，300，142，和115.IR(CHCl3)1667，1600，1566cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.90(t，J＝7Hz，2H)，3.08(t，J＝7Hz，2H)，5.43(s，OCH2)，7.1-7.4(m，3ArH)，7.54(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.4-7.9(m，6ArH)，8.08(d，J＝8Hz，ArH)，8.19(d，J＝8Hz，ArH)，8.54(d，J＝2Hz，ArH)和8.66實(shí)例1472-(3-吡啶甲基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮和順式-2-(3-吡啶甲基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚將3.30克(8.42毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和500毫克的10%pd/C在177毫升的四氫呋喃中的混合物在1大氣壓的氫壓下攪拌。當(dāng)不再吸氫時(shí)，過濾反應(yīng)物，濾液蒸發(fā)后得到固體物。在500克硅膠上用25%的乙腈-二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析后，按洗脫順序得到1.35克(41%)固狀的酮標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.115-117℃，和350毫克(11%)順式萘酚標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)二氯甲烷重結(jié)晶，m.p.157-160℃。
實(shí)例148順式-和反式-1，2，3，4-四氫-2-(3-吡啶甲基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-1-萘酚于1.35克(3.43毫摩爾)的上例中的酮標(biāo)題產(chǎn)物在45毫升的甲醇∶四氫呋喃(1∶1)中的溶液中加入320毫克(8.57毫摩爾)的NaBH4，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，然后加到200毫升飽和NaCl和150毫升CH2Cl2中。將有機(jī)層與2×150毫升的CH2Cl2進(jìn)一步提取液合并，經(jīng)MgSO4干燥后，蒸發(fā)得到固體物。在500克硅膠上用10%異丙醇-CH2Cl2為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，按洗脫順序得到標(biāo)題順式異構(gòu)體，與上例中的順式異構(gòu)體相同，和油狀的標(biāo)題反式異構(gòu)體。
實(shí)例1492-亞芐基-6-甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮于9.66克(59.6毫摩爾)的6-甲氧基-1-(2，3-二氫茚酮)和6.32克(59.6毫摩爾)的苯甲醛在10毫升乙醇中的0℃的溶液中加入9.66毫升4%的KOH乙醇溶液。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后加到300毫升水中，用1N HCl調(diào)驟冷液的pH值至2。用3×300毫升乙醚提取產(chǎn)生的混合物，合并提取液，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘留物用乙醚研制后，得到10.8克72%的固狀的本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)3.80(s，OCH3)，3.92(s，CH2)，7.13(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.35(m，4ArH和乙烯基H)和7.6(m，3ArH).
實(shí)例1502-芐基-6-甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮按照實(shí)例147的方法，將9.94克(39.8毫摩爾)的上例標(biāo)題產(chǎn)物和1.00克10%pd/C在500毫升乙酸乙酯中的混合物轉(zhuǎn)化，從己烷中得到8.04克(80%)的固狀的本標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/e)252(M+)，161 and 91.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.62(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.74(d，J＝13Hz，1H)，2.92-3.12(m，2H)，3.34(dd，J＝16，3Hz，1H)，3.80(s，OCH3)，7.08-7.5(m，8ArH).
實(shí)例1512-芐基-6-羥基-2，3-二氫-1-茚酮按照實(shí)例137的方法，從8.00克(31.7毫摩爾)的上例標(biāo)題產(chǎn)物得到7.44克(97%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，用水-乙酸重結(jié)晶，m.p.140-143℃。
MS(m/e)238(M+)，161，147 and 91.IR(CHCl3)3665，3583，1701，1618，1602cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.62(dd，J＝15，12Hz，1H)，2.74(d，J＝15Hz，1H)，2.93-3.13(m，2H)，3.34(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.10(dd，J＝8，2Hz，ArH)和7.23(m，7ArH).
實(shí)例1522-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮按照實(shí)例138的方法，從3.50克(14.7毫摩爾)的上例標(biāo)題產(chǎn)物和4.80克(22.4毫摩爾)的2-氯甲基喹啉鹽酸鹽得到890毫克(16%)的本標(biāo)題化合物，經(jīng)乙醚重結(jié)晶，m.p.104-106℃。
MS(m/e)379(M+)，344，143，115和91.IR(CHCl3)1705，1617，1603，1567cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.60(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.74(dd，J＝16，3Hz，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.33(dd，J＝11，3Hz，1H)，5.36(s，OCH3)，7.1-7.4(m，8ArH)，7.51(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.59(d，J＝8Hz，ArH)，7.70(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.79(d，J＝8Hz，ArH)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)和8.15(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例153順式-和反式-2-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-2，3-二氫-1-茚醇按照實(shí)例139的方法，從0.89克(2.35毫摩爾)的上例標(biāo)題產(chǎn)物按洗脫順序得到220毫克(25%)的順式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.138-139℃，和459毫克(52%)的反式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.137-138℃。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)381(M+)，272，142，115和91.IR(CHCl3)3593，3432，1613，1603，1584，1567cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.6-2.8(m，4H)，3.07(dd，J＝13，6Hz，1H)，4.92(bs，與D2O;d，J＝6Hz，OCH)，5.37(s，OCH2)，6.92(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.04(d，J＝2Hz，ArH)，7.11(d，J＝8Hz，ArH)，7.15-7.4(m，5ArH)，7.54(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.65(d，J＝8Hz，ArH)，7.72(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.81(d，J＝8Hz，ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)和8.17(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO2計(jì)算值C，81.86;H，6.08;N，3.67%C，81.86;H，6.00;N，4.06%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)381(M+)，272，142，130，115 and 91.IR(CHCl3)3585，3436，1614，1602，1568cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.5(m，2H)，2.76(dd，J＝15，9Hz，1H)，2.9(m，1H)，3.06(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.88(bs，與D2O;d，J＝6Hz，OCH)，5.36(s，OCH2)，6.87(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.02(m，2ArH)，7.1-7.4(m，5ArH)，7.52(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.64(d，J＝8Hz，ArH)，7.71(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.06(d，J＝8Hz，ArH)和8.16(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO2計(jì)算值C，81.86;H，6.08;N，3.67%實(shí)驗(yàn)值C，81.51;H，6.05;N，3.57%.
實(shí)例1542-芐基-6-(2-吡啶基)甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮按照實(shí)例138的方法，將3.50克(14.7毫摩爾)的實(shí)例151中的標(biāo)題產(chǎn)物和3.61克(22.0毫摩爾)的2-氯甲基吡啶鹽酸鹽轉(zhuǎn)化得到3.40克(69%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2-己烷重結(jié)晶，m.p.94-97℃。
MS(m/e)329(M+)，314，300，238，93，92 和 91.IR(CHCl3)1704，1617，1595，1574cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.61(dd，J＝15，11Hz，1H)，2.73(dd，J＝15，4Hz，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.34(dd，J＝12，4Hz，1H)，5.19(s，OCH2)，7.1-7.4(m，9ArH)，7.44(d，J＝8Hz，ArH)，7.67(dd，J＝8，8Hz，ArH)和8.56(J＝5Hz，ArH).
實(shí)例155順式-和反式-2-芐基-6-(2-吡啶基)甲氧基-2，3-二氫-1-茚醇按照實(shí)例139的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(3.40克，10.3毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，按洗脫順序得到810毫克(24%)順式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.124.5-125.5℃，和1.32克(39%)反式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.112-113℃，二者都是用CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)331(M+)，313，240，222，115 91.IR(CHCl3)3591，1613，1596，1574cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.75(m，4H)，2.09(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.95(d，J＝6Hz，OCH)，5.20(s，OCH2)，6.90(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.02(d，J＝2Hz，ArH)，7.12(d，J＝8Hz，ArH)，7.2-7.4(m，6ArH)，7.52(d，J＝8Hz，ArH)，7.72(dd，J＝8，8Hz，ArH)和8.57(d，J＝5Hz，ArH).
C22H21NO2計(jì)算值C，79.73;H，6.39;N，4.23%.
實(shí)驗(yàn)值C，79.38;H，6.32;N，4.11%反式異構(gòu)體.MS(m/e)331(M+)，240，239，222，148 and 91.IR(CHCl3)3586，3411，1613，1596，1575cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm)2.55(m，2H)，2.77(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.92(m，1H)，3.09(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.89(d，J＝6Hz，OCH)，5.19(s，OCH2)，6.85(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，7.05(d，J＝8Hz，ArH)，7.15-7.4(m，6ArH)，7.51(d，J＝8Hz，ArH)，7.70(dd，J＝8，8Hz，ArH)和8.56(d，J＝5Hz，ArH).
C22H21NO2計(jì)算值C，79.73;H，6.39;N，4.23%.
實(shí)驗(yàn)值C，79.67;H，6.37;N，4.16%.
實(shí)例1563，4-二氫-7-甲氧基-2-苯氧基-1(2H)-萘酮將2.95克(31.4毫摩爾)的苯酚、25.5克(78.2毫摩爾)的碳酸銫和320毫克(1.23毫摩爾)的碘化銫在64毫升丙酮中的混合物加熱回流40分鐘，然后冷卻至0℃。于該0℃的混合物中加入8.00克(31.4毫摩爾)的2-溴-3，4-二氫-7-甲氧基-1(2H)-萘酮。在0℃將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，再在25℃攪拌15小時(shí)，然后過濾。濾液蒸發(fā)得到油狀物。在400克硅膠上以25%乙醚-己烷為洗脫劑進(jìn)行層析純化，得到5.14克(61%)油狀的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙醚-己烷結(jié)晶，m.p.94.5-96.5℃。
MS(m/e)268(M+)，174，173，160，147，131，120 115 and 103.IR(CHCl3)1696，1610，1598cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.3-2.7(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)，3.82(s，OCH3)，4.88(dd，J＝8，6Hz，OCH)和6.9-7.6(m，8ArH).
C17H16O3計(jì)算值C，76.10;H，6.01%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.75;H，5.95%.
實(shí)例157順式-和反式-1，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-苯氧基-1-萘酚按照實(shí)例139的方法，從2.86克(10.8毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到2.88克(100%)固狀的本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物。
MS(m/e)270(M+)，176，159，147和121.IR(CHCl3)3560，1611，1597，1588cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.9(m，1H)，2.3(m，1H)，2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，3.79(s，OCH3)，4.45，4.69，4.85(m，2H)，6.79，7.0，7.25(m，8ArH).
實(shí)例158順式-和反式-2-苯氧基-1，2，3，4-四氫-1，7-萘二酚于2.80克(10.4毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在5毫升六甲基磷酰胺(用鈉在真空下蒸餾過)中的溶液中加入15.66毫升(大約42毫摩爾)的正丙硫基鋰的溶液(由74.6毫摩爾的丙硫醇在75毫升四氫呋喃中的溶液和44毫升1.6N的正丁基鋰的己烷溶液反應(yīng)，隨后用70毫升六甲基磷酰胺稀釋而制得的)。在105℃時(shí)將反應(yīng)液加熱4.5小時(shí)，然后于25℃攪拌15小時(shí)，再將反應(yīng)液加到含有2.6毫升濃鹽酸的200毫升水中。用2×100毫升乙醚提取驟冷的反應(yīng)液。將合并的乙醚提取液用水和飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)后得一固體物。用苯重結(jié)晶，得到1.94克(73%)的本標(biāo)題產(chǎn)物的順式-和反式-異構(gòu)體的混合物，m.p.140-157℃。
MS(m/e)256(M+)，162，145和133.IR(KBr)1615，1597，1588cm-1.1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ(ppm)1.85(m，1H)，2.18(m，1H)，2.5-2.9(m，2H)，4.39，4.55，4.7(m，2H)，6.64，6.85，7.15(m，8ArH).
C16H16O3計(jì)算值C，74.98;H，6.29%.
實(shí)驗(yàn)值C，74.79;H，6.26%.
實(shí)例159順式-和反式-2-苯氧基-7-(2-喹啉基)甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚按照實(shí)例138的方法，經(jīng)硅膠柱層析后，從1.82克(7.16毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和2.30克(10.8毫摩爾)的2-氯甲基喹啉鹽酸鹽得到2.2克本標(biāo)題化合物的順-反混合物。異構(gòu)體的分離是通過在21.4毫米×25厘米Dynamax Macro HPLC Si柱上以15%乙醚-二氯甲烷(16毫升/分鐘)為流動(dòng)相的HPLC進(jìn)行的，由此得到了純的極性較小的順式異構(gòu)體(186毫克，6%)和純的極性較大的反式異構(gòu)體(28毫克，1%)。
順式異構(gòu)體.m.p.118℃.;MS(m/e)397(M+)，304，286，274，143，142，116和115.IR(CHCl3)3562，1609，1599，1583cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.0(m，1H)，2.33(m，1H)，2.7(m，1H)，2.93(m，1H)，4.71(ddd，J＝3.02，8.44Hz，ArOCH)，4.87(s，OCH)，5.39(s，OCH2)，6.9-7.1(m，5ArH)，7.15-7.35(m，3ArH)，7.54(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.7(m，2ArH)，7.83(d，J＝8Hz，ArH)，8.08(d，J＝8Hz，ArH)和8.19(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO3計(jì)算值C，78.57;H，5.83;N，3.52%.
實(shí)驗(yàn)值C，78.30;H，5.82;N，3.33%.
反式異構(gòu)體.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.85(m，1H)，2.22(m，1H)，2.82(m，2H)，4.44(ddd，J＝2.77，6.85，9.82Hz，ArOCH)，4.84(d，J＝7Hz，OCH)，5.35(s，CCH2)，6.8-7.1(m，5ArH)，7.24(m，3ArH)，7.50(dd，J＝8Hz，ArH)，7.65(m，2ArH)，7.78(d，J＝8Hz，ArH)，8.04(d，J＝8Hz，ArH)和8.14(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例1603(2H)-亞芐基-6-甲氧基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-4(1H)-喹啉酮按照實(shí)例146的方法，將25.0克(75.5毫摩爾)的6-甲氧基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮(J.Am.Chem.Soc.，Vol.71，P.1901，1949)和12.0克(113毫摩爾)的苯甲醛轉(zhuǎn)化得到20.0克(63%)的用乙醚-己烷重結(jié)晶過的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.131-132℃。
MS(m/e)419(M+)，264 and 221.IR(CHCl3)1672，1599，1569cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.32(s，ArCH3)，3.83(s OCH3)，5.05(d，J＝2H，CH2)，7.0-7.6(m，10ArH，乙烯基H)和7.75(d，J＝8Hz，ArH).
C24H21NO4S計(jì)算值C，68.72;H，5.05;N，3.34%.
實(shí)驗(yàn)值C，68.85;H，4.98;N，3.17%.
實(shí)例1616-甲氧基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-3-芐基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮按照實(shí)例147的方法，將19.9克(47.4毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到13.8克(69%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.101-103℃。
MS(m/e)421(M+)，266和91.IR(CHCl3)1683，1604cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.2-2.5(m，2H)，2.38(s，ArCH3)，3.28(dd，J＝15，2Hz，1H)，3.56(dd，J＝13，12Hz，1H)，3.62(s，OCH3)，4.24(dd，J＝15，5Hz，1H)，7.0(m，2ArH)，7.11(m，2ArH)，7.25(m，6ArH)，7.39(d，J＝2Hz，ArH)和7.77(d，J＝8Hz，ArH).
C24H23NO4S計(jì)算值C，68.39;H，5.50;N，3.32%.
實(shí)驗(yàn)值C，68.52;H，5.51;N，3.28%.
實(shí)例1626-甲氧基-3-芐基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮將9.71克(23.1毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在78毫升乙酸和48毫升濃鹽酸中的混合物回流8小時(shí)。將反應(yīng)物加到1升冰水中，濾集沉淀得到6.2克(100%)本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.108-111℃。
MS(m/e)267(M+)，190，176和91.IR(KBr)1638cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.4-3.5(m，5H)，3.73(s，OCH3)，6.64(d，J＝8Hz，ArH)，6.96(d，J＝2Hz，ArH)和7.3(m，6ArH).
實(shí)例1636-羥基-3-芐基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮按照實(shí)例137的方法，將6.16克(23.0毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到2.52克(43%)的標(biāo)題化合物，m.p.143-149℃。
MS(m/e)253(M+)，176，162和91.IR(KBr)1640cm-1.1H-NMR(DMSO-d6300MHz)δ(ppm)2.5-2.7(m，2H)，2.9-3.3(m，3H)，6.25(s，NH)，6.64(d，J＝8Hz，ArH)，6.84(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.01(d，J＝2Hz，ArH)，7.25(m，5ArH)和8.81(s，OH).
C16H15NO2計(jì)算值C，75.87;H，5.97;N，5.53%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.61;H，5.94;N，5.37%.
實(shí)例1646-羥基-1-對(duì)甲苯磺?；?3-芐基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮于2.19克(8.66毫摩爾)的上例標(biāo)題產(chǎn)物在13毫升吡啶中的溶液中加入(慢慢地)1.65克(8.66毫摩爾)的對(duì)甲苯磺酰氯。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)后，加到200毫升1N鹽酸中。用乙酸乙酯提取驟冷的混合物，有機(jī)層用1N HCl和飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)并用乙醚-己烷研制殘留物，得到2.88克(82%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙醚重結(jié)晶，m.p.200-205℃。
MS(m/e)407(M+)，252和91.IR(KBr)1687，1604cm-1.1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)2.1-2.3(m，2H)，2.32(s，ArCH3)，3.20(m，1H)，3.47(t，J＝12Hz，1H)，4.15(dd，J＝14，4Hz，1H)，6.8-7.3(m，11ArH)，7.61(d，J＝8Hz，ArH)和8.96(s，OH).
C23H21NO4S· 1/2 H2O計(jì)算值C，66.33;H，5.32;N，3.36%.
實(shí)驗(yàn)值C，66.57;H，5.29;N，3.30%.
實(shí)例1651-對(duì)甲苯磺酰基-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮將2.88克(7.08毫摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物、1.38克(7.79毫摩爾)2-氯甲基喹啉、2.93克(21.2毫摩爾)無水K2CO3和1.17克(7.79毫摩爾)NaI在7毫升丙酮中的混合物加熱回流20小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，過濾并蒸發(fā)濾液。用乙醚-己烷結(jié)晶，得到2.19克(56%)本標(biāo)題化合物，m.p.165-175℃。
MS(m/e)548(M+)，393，154，142，115和91.IR(KBr)1687，1604cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.2-2.5(m，2H)，2.39(s，ArCH3)，3.29(dd，J＝15，2Hz，1H)，3.57(t，J＝15Hz，1H)，4.25(dd，J＝15，5Hz，1H)，5.40(s，OCH2)，7.03，7.12(m，4ArH)，7.3(m，6ArH)，7.57(m，2ArH)，7.65(d，J＝8Hz，ArH)，7.74(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.82(m，2ArH)，8.08(d，J＝8Hz，ArH)和8.21(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例1663-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮將2.05克(3.74毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物、13毫升乙酸、8毫升濃鹽酸和2毫升水的混合物加熱回流9小時(shí)，將反應(yīng)物加到250毫升冰水中，用6N NaOH(大約45毫升)調(diào)pH6，然后用固體NaHCO3調(diào)pH8。用CH2Cl2提取該混合物，提取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)并將殘留物用乙醚研制，得到850毫克(58%)的本標(biāo)題化合物，m.p.174-176℃。
MS(m/e)394(M+)，252，143，115 and 91.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)2.62(m，1H)，2.9-3.2(m，3H)，3.29(m，1H)，5.27(s，OCH2)，6.51(s，NH)，6.74(d，J＝8Hz，ArH)，7.1-7.3(m，9ArH)，7.6(m，2ArH)，7.76(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.98(m，2ArH)和8.37(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例167順式-和反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-1，2，3，4-四氫-4-喹啉酚按照實(shí)例139方法，將810毫克(2.06毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題化合物。在300克硅膠上進(jìn)行柱層析純化后，得到順式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.163-164℃，和260毫克(32%)的反式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.152-153℃，二者都是用CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶的。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)396(M+)，254，143，117和91.IR(CHCl3)1616，1600，1560cm-1.1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.86(m，1H)，2.8(m，2H)，2.98(m，1H)，3.3(m，1H被水峰覆蓋)，4.26(bs，OH)，4.97(d，J＝5Hz，OCH)，5.19(s，OCH2)，5.46(s，NH)，6.38(d，J＝8Hz，ArH)，6.75(m，2ArH)，7.1-7.4(m，6ArH)，7.6(m，2ArH)，7.75(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.97(dd，J＝8，8Hz，ArH)和8.36(d，J＝8Hz，ArH).
C26H22N2O2· 1/2 H2O計(jì)算值C，78.27;H，5.68;N，7.02%實(shí)驗(yàn)值C，78.35;H，6.25;N，6.92%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)396(M+)，254，143，117和91.IR(CHCl3)1619，1601，1561cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.92(m，1H)，2.31(dd，J＝12，10Hz，1H)，2.67(dd，J＝15，6Hz，1H)，2.78(m，1H)，3.09(m，1H)，4.18(t，J＝6Hz，OCH，及D2Od，J＝5.8Hz)，5.15(d，J＝6Hz，OH)，5.26(s，OCH2)，5.46(s，NH)，6.44(d，J＝8Hz，ArH)，6.76(bd，J＝8Hz，ArH)，6.92(bs，ArH)，7.1-7.3(m，5ArH)，7.63(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.69(d，J＝8Hz，ArH)，7.80(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.02(m，2ArH)，和8.22(d，J＝8Hz，ArH).
C26H22N2O2·1H2O計(jì)算值C，78.27;H，5.68;N，7.02%實(shí)驗(yàn)值C，78.32;H，5.80;N，6.89%.
實(shí)例1683-亞芐基-6-甲氧基苯并二氫噻喃-4-酮按照實(shí)例1的方法，從39.9克(0.206摩爾)的6-甲氧基苯并二氫噻喃-4-酮(CA 66∶46292n)和21.8克(0.206摩爾)的苯甲醛得到54.8克(95%)的本標(biāo)題化合物，m.p.124-126℃。
MS(m/e)282(M+)，265，253，194，177，166 151，138，122 and 115.IR(CHCl3)1661，1594cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.85(s，OCH3)，4.05(d，J＝1.5Hz，CH2)，6.92(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.1-7.4(m，6ArH)，7.63(d，J＝2Hz，ArH)和7.70(bs，乙烯基H).
實(shí)例1693-芐基-6-甲氧基苯并二氫噻喃-4-酮除了用甲醇作為溶劑外，按照實(shí)例2的方法從52.0克(0.184摩爾)的上例標(biāo)題產(chǎn)物得到39.8克(76%)的本標(biāo)題化合物，經(jīng)CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶后，m.p.66-68℃。
MS(m/e)284(M+)，251，229，193，180，166 150，138，123 and 91.IR(CHCl3)1669，1600cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.6-3.5(m，5H)，3.89(s，OCH3)，6.97(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.08(bs，ArH)，7.28(m，5ArH)和7.62(d，J＝2Hz，ArH).
實(shí)例1703-芐基-6-羥基苯并二氫噻喃-4-酮按照實(shí)例3的方法，從39.8克(0.140摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到37.1克(98%)的本標(biāo)題化合物，m.p.73-77℃。
MS(m/e)270(M+)，251，237，179，166 153，152，124，115和91.IR(KBr)1662，1594，1579，1552cm-1.1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)2.5-3.5(m，5H)，6.9-7.4(m，7ArH)，和7.52(d，J＝2Hz，ArH).
實(shí)例1713-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫噻喃-4-酮按照實(shí)例55的方法，從36.0克(0.133摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和26.0克(0.147摩爾)的2-氯甲基喹啉得到20.0克(37%)的本標(biāo)題化合物，經(jīng)CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶，m.p.127-130℃。
MS(m/e)411(M+)，320，142，117，116，115和91.IR(CHCl3)1669，1598cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.74-2.91(m，2H)，2.96(m，1H)，3.07(dd，J＝12，3Hz，1H)，3.28(dd，J＝15，4Hz，1H)，5.35(s，OCH2)，7.06-7.32(m，7ArH)，7.50(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.60(d，J＝8Hz，ArH)，7.69(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.78(m，2ArH)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)，和8.14(d，J＝8Hz，ArH).
C26H21NO2S計(jì)算值C，75.89;H，5.14;N，3.40%實(shí)驗(yàn)值C，75.72;H，5.12;N，3.33%.
實(shí)例172順式-和反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫噻喃-4-醇按照實(shí)例4的方法，按洗脫順序從2.91克(7.08毫摩爾)的上例標(biāo)題產(chǎn)物得到了1.45克(50%)的順式異構(gòu)體，經(jīng)乙醚/己烷重結(jié)晶后，m.p.93-108℃，和1.13克(39%)的反式異構(gòu)體，經(jīng)CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶后，m.p.128℃。
順式異構(gòu)體。MS(m/e)413(M+)，322，277，215，182，143，142，117，116，115和91.IR(KBr)1618，1599，1568cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.2(m，1H)，2.61(dd，J＝12，2Hz，1H)，2.72(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.92(dd，J＝14，8Hz，1H)，3.10(t，J＝12Hz，1H)，4.46(s，OCH)，5.26(s，OCH2)，6.82(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.89(s，ArH)，6.98(d，J＝8Hz，ArH)，7.1-7.3(m，5ArH)，7.50(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.56(d，J＝8Hz，ArH)，7.68(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.77(d，J＝8Hz，ArH)，8.01(d，J＝8Hz，Ar)和8.12(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO2S計(jì)算值C，75.52;H，5.61;N，3.39%實(shí)驗(yàn)值C，75.63;H，5.53;N，3.26%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)413(M+)，271，143，142，117，116，115 and 91.IR(KBr)1617，1598，1565cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.35-2.7(m，4H)，3.34(dd，J＝15，3Hz，1H)，4.43(d，J＝4Hz，OCH)，5.31(s，OCH2)，6.88(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，7.05(d，J＝8Hz，ArH)，7.1-7.3(m，5ArH)，7.52(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.62(d，J＝8Hz，ArH)，7.68(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)和8.16(d，J＝8Hz，ArH).
計(jì)算值同順式異構(gòu)體實(shí)驗(yàn)值C，75.63;H，5.53;N，3.26%.
實(shí)例173順式-和反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫噻喃-4-酮-1-氧化物和3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫噻喃-4-酮-1，1-二氧化物于12.0克(29.2毫摩爾)的實(shí)例171中的標(biāo)題產(chǎn)物在100毫升CH2Cl2中的-5°～0℃溶液中慢慢地加入3-氯過苯甲酸(8.02克，46.6毫摩爾)在50毫升CH2Cl2中的溶液。再將反應(yīng)混合物加到另外的CH2Cl2和飽和NaHCO3中，分出有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)后得到固體物，在1千克硅膠上用CH2Cl2和乙醚洗脫進(jìn)行柱層析純化，按洗脫順序得到650毫克(5%)的1，1-二氧化物，1.16克(9.3%)順式-1-氧化物和6.56克(52.6%)反式-1-氧化物。
1，1-二氧化物，經(jīng)CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶，m.p.177-178℃.MS(m/e)443(M+)，143，142，117，116，115和91.IR(CHCl3)1695，1619，1590，1571cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.92(dd，J＝14，10Hz，1H)，3.4(m，2H)，3.52(dd，J＝14，5Hz，1H)，3.72(m，1H)，5.48(s，OCH2)，7.17(m，2ArH)，7.25(m，3ArH)，7.39(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.58(m，2ArH)，7.76(m，2ArH)，7.83(d，J＝8Hz，ArH)，7.89(d，J＝8Hz，ArH)，8.09(d，J-8Hz，ArH)和8.21(d，J＝8Hz，ArH).
C26H21NO4S計(jì)算值C，70.41;H，4.77;N，3.16%.
實(shí)驗(yàn)值C，70.19;H，4.93;N，3.10%.
反式-1-氧化物，經(jīng)CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶，m.p.176-179℃.MS(m/e)427(M+)，143，142，117，116，115和91.IR(KBr)1684cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.8-3.1(m，3H)，3.48(dd，J＝12，2Hz，1H)，3.56(dd，J＝12，3Hz，1H)，5.45(s，OCH2)，7.1-7.35(m，6ArH)，7.42(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.54(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.60(d，J＝8Hz，ArH)，7.73(ddd，J＝8，8，1.5Hz，ArH)，7.8(m，2ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)和8.19(d，J＝8Hz，ArH).
C26H21NO3S計(jì)算值C，73.05;H，4.95;N，3.28%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.98;H，5.21;N，3.25%.
順式-1-氧化物，經(jīng)CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶，m.p.149-151℃.MS(m/e)427(M+)，411，410，143，142，115，105和91.IR(CHCl3)1693，1588，1567cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.8-3.1(m，2H)，3.35(dd，J＝12，3Hz，1H)，3.49(dd，J＝15，5Hz，1H)，4.02(m，1H)，5.48(s，OCH2)，7.1-7.9(m，12ArH)，8.08(dd，J＝8Hz，ArH)，和8.20(d，J＝8Hz，ArH).
計(jì)算值同順式異構(gòu)體相同實(shí)驗(yàn)值C，73.25;H，5.18;N，3.26%.
實(shí)例174反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫噻喃-4-醇-1，1-二氧化物于400毫克(0.903毫摩爾)的上例中的1，1-二氧化物標(biāo)題產(chǎn)物在6毫升甲醇、2毫升四氫呋喃和2毫升CH2Cl2中的0℃的溶液中加入25毫克(0.657毫摩爾)的硼氫化鈉。5分鐘后，用2毫升水稀釋反應(yīng)物，濾集形成的沉淀物。真空干燥后，得到391毫克(97%)的本標(biāo)題化合物，m.p.190-191℃。
MS(m/e)445(M+)，354，263，143，142，115，105和91.IR(CHCl3)3573，3390，1597，1571cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ(ppm)2.25(dd，J＝14，11Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.46(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.8(dd，J＝12，4Hz，1H)，2.99(dd，J＝14，5Hz，ArH)，4.09(t，J＝8Hz，OCH;及D2Od，J＝9.23Hz)，5.04(s，OCH2)，5.49(d，J＝8Hz，OH)，6.69(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.75-6.95(m，5ArH)，7.07(d，J＝2Hz，ArH)，7.1-7.4(m，4ArH)，7.46(d，J＝8Hz，ArH)，7.63(d，J＝8Hz，ArH)和7.84(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO4S·1H2O計(jì)算值C，69.39;H，5.26;N，3.11%實(shí)驗(yàn)值C，69.58;H，5.01;N，3.08%.
實(shí)例175r-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫噻喃-t-4-醇-t-1-氧化物(關(guān)于命名原則的說明，參見實(shí)例99)按照上例的方法，不用分離t-3-芐基-r-4-醇異構(gòu)體，將2.00克(4.68毫摩爾)的實(shí)例173中的反式-1-氧化物標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到1.45克(72%)的本標(biāo)題化合物，m.p.213-215℃。
MS(m/e)429(M+)，412，312，311，294，143，142，117，116，115和91.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.41(dd，J＝14，10Hz，1H)，2.61(dd，J＝13，8Hz，ArH)，3.05(m，2H)，3.25(dd，J＝14，5Hz，1H)，4.25(d，J＝9Hz，OH)，4.39(dd，J＝9，7Hz，OCH;及D2Od，J＝7.26Hz)，6.98(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.1-7.3(m，5ArH)，7.36(d，J＝2Hz，ArH)，7.5-7.6(m，3ArH)，7.71(ddd，J＝8，8，1.5Hz，ArH)，7.79(d，J＝8Hz，ArH)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)和8.15(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO3S計(jì)算值C，72.70;H，5.40;N，3.26%實(shí)驗(yàn)值C，72.55;H，5.42;N，3.23%.
實(shí)例176r-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫噻喃-c-和t-4-醇-c-1-氧化物(關(guān)于命名原則的說明，參見實(shí)例99)
于600毫克(1.41毫摩爾)的實(shí)例173中的順式-1-氧化物標(biāo)題產(chǎn)物在4毫升甲醇、2毫升四氫呋喃和4毫升CH2Cl2中的10℃的混合物加入54毫克(1.42毫摩爾)的硼氫化鈉。15分鐘后，用H2O稀釋反應(yīng)液，并將之加到另外的CH2Cl2和飽和NaCl中。分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到油狀物，用CH2Cl2和異丙醚結(jié)晶后，得到554毫克(92%)本標(biāo)題產(chǎn)物反式-4-醇-1-氧化物順式-4-醇-1-氧化物(2∶1)的混合物，m.p.133-140℃。
MS(m/e)429(M+)，412，294，143，142，117，116，115和91.IR(CHCl3)3575，3350，1597和1572cm-1.1H-NMR(CDCl3+D2O，300MHz)δ(ppm)4.50(d，J＝2.64Hz，順式-(1，4)OCH)和4.79(d，J＝7.85Hz，反式-(1，4)OCH).
C26H23NO3S· 1/2 H2O計(jì)算值C，71.95;H，5.46;N，3.23%實(shí)驗(yàn)值C，71.98;H，5.11;N，3.13%.
實(shí)例1773-亞芐基-6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，從20.0克(0.112摩爾)的6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮和11.9克(0.112摩爾)苯甲醛得到25.1克(84%)的本標(biāo)題化合物，m.p.118℃。
MS(m/e)266(M+)，151，150，115和107.IR(CHCl3)1668，1610cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.85(s，OCH3)，5.29(d，J＝2Hz，CH2)，6.86(d，J＝8Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，7.1-7.5(m，6ArH)和7.83(t，J＝2Hz，乙烯基H).
C17H14O3計(jì)算值C，76.68;H，5.30%.
實(shí)驗(yàn)值C，76.64;H，5.08%.
實(shí)例1783-芐基-6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，用CH3OH作溶劑，將6.85克(25.8毫摩爾)上例的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到6.04克(88%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.71-72℃。
MS(m/e)268(M+)，237，177，150，107和91.IR(CHCl3)1682，1617，1586cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.6-3.4(m，3H)，3.83(s，OCH3)，4.2(m，CH2)，6.80(d，J＝8Hz，ArH)，6.98(d，J＝2Hz，ArH)and 7.2(m，6ArH).
C17H16O3計(jì)算值C，76.10;H，6.01%.
實(shí)驗(yàn)值C，76.31;H，5.90%.
實(shí)例1793-芐基-6-羥基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例3的方法，將5.50克(20.5毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到5.11克(98%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.140-143℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.6-3.6(m，3H)，4.3(m，CH2)，6.35(bs，OH)，6.82(d，J＝8Hz，ArH)，7.15(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.3(m，5ArH)和7.51(d，J＝2Hz，ArH).
實(shí)例1803-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例138的方法，從4.96克(19.5毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和4.18克(19.5毫摩爾)的2-氯甲基喹啉鹽酸鹽得到2.58克(33%)本標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.66(dd，J＝15，12Hz，1H)，2.86(8 line m，1H)，3.24(dd，J＝14，4Hz，1H)，4.10(dd，J＝14，10Hz，1H)，4.29(dd，J＝14，10Hz，1H)，5.34(s OCH2)，6.89(d，J＝8Hz，ArH)，7.25(m，8ArH)，7.53(m，2ArH)，7.62(d，J＝8Hz，ArH)，7.70(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)和8.17(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例181順式-和反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例139的方法，將2.58克(6.53毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在150克硅膠上用66%乙醚-己烷作為洗脫劑進(jìn)行層析和用CH2Cl2/異丙醚重結(jié)晶后，按洗脫順序得到了853毫克(33%)的順式異構(gòu)體，m.p.107-108℃，和710毫克(27%)的反式異構(gòu)體，m.p.148-149℃。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)397(M+)，261，142，115 and 91.IR(CHCl3)1619，1601，1566cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.99(d，J＝6Hz，OH)，2.28(m，CH)，2.63(dd，J＝13，7Hz，1H)，2.86(dd，J＝13，7Hz，1H)，4.02(d，J＝9Hz，1H)，4.45(dd，J＝8，4Hz，OCH)，5.26(s，OCH2)，6.75(d，J＝8Hz，ArH)，6.87(m，2ArH)，7.25(m，5ArH)，7.52(m，ArH)，7.60(d，J＝8Hz，ArH)，7.70(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.04(d，J＝8Hz，ArH)和8.14(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO3計(jì)算值C，78.57;H，5.38;N，3.52%實(shí)驗(yàn)值C，78.61;H，5.80;N，3.47%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)397(M+)，255，142，115和91.IR(CHCl3)1619，1601，1566cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.05(d，J＝6Hz，OH)，2.18(m，1H)，2.52(dd，J＝14，10Hz，1H)，2.70(dd，J＝14，6Hz，1H)，3.93(dd，J＝13，4Hz，1H)，4.16(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.43(bt，OCH)，5.32(s，OCH3)，6.80(d，J＝8Hz，ArH)，6.92(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，7.1-7.3(m，5ArH)，7.54(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.66(d，J＝8Hz，ArH)，7.72(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.82(d，J＝8Hz，ArH)，8.06(d，J＝8Hz，ArH)和8.18(d，J＝8Hz，ArH).
C26H23NO3計(jì)算值C，78.57;H，5.38;N，3.52%.
實(shí)驗(yàn)值C，78.54;H，5.76;N，3.47%.
實(shí)例1823-芐基-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例138的方法，從5.00克(19.7毫摩爾)實(shí)例179中的標(biāo)題產(chǎn)物和4.84克(29.5毫摩爾)的2-氯甲基吡啶鹽酸鹽得到5.6克(82%)本標(biāo)題化合物。
實(shí)例183順式-和反式-3-芐基-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例139的方法，從5.60克(16.2毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到本標(biāo)題產(chǎn)物，在600克硅膠上用乙醚洗脫層析，并用乙醚-己烷重結(jié)晶后，按洗脫順序得到了3.59克(54%)順式異構(gòu)體，m.p.125℃，和1.97克(35%)的反式異構(gòu)體，m.p.126-127℃。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)347(M+)，255，209，191，167，137，117和91.IR(CHCl3)3653，3340，1595，1574cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.29(m，1H)，2.85(dd，J＝13，7Hz，1H)，2.87(dd，J＝13，7Hz，1H)，4.03(d，J＝7Hz，CH2)，4.47(d，J＝3Hz，OCH)，5.10(s，OCH2)，6.75(d，J＝8Hz，ArH)，6.83(m，2ArH)，7.1-7.4(m，6ArH)，7.47(d，J＝8Hz，ArH)，7.69(dd，J＝8，8Hz，ArH)和8.53(d，J＝5Hz，ArH).
C22H21NO3計(jì)算值C，76.06;H，6.09;N，4.03%實(shí)驗(yàn)值C，75.87;H，6.32;N，4.12%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)347(M+)，255，211，191，167，137，117和91.IR(CHCl3)3583，3376，1595，1573cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.19(m，1H)，2.52(dd，J＝14，9Hz，1H)，2.72(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.90(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.43(d，J＝5Hz，OCH)，5.14(s，OCH3)，6.78(d，J＝8Hz，ArH)，6.90(dd，J＝8，2Hz，ArH)6.95(d，J＝2Hz，ArH)，7.1-7.4(m，6ArH)，7.51(d，J＝8Hz，ArH)，7.71(dd，J＝8，8Hz，ArH)和8.54(d，J＝5Hz，ArH).
C22H21NO3計(jì)算值C，76.06;H，6.09;N，4.03%實(shí)驗(yàn)值C，75.93;H，6.31;N，4.30%.
實(shí)例184反式-3-芐基-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇鹽酸鹽按照實(shí)例118的方法，從800毫克(2.31毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到841毫克(95%)的本標(biāo)題化合物，用乙醇-乙醚結(jié)晶，m.p.138-140℃。
MS(m/e)347(M+-HCl)，255，211，191，137，和91.IR(KBr)3355，1615，1527，1491cm-1.1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)2.10(m，1H)，2.44(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.77(dd，J＝14，6Hz，1H)，3.84(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.05(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.30(d，J＝6Hz，OCH)，5.38(s，OCH3)，6.76(d，J＝8Hz，ArH)，6.93(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.08(d，J＝2Hz，ArH)，7.1-7.4(m，5ArH)，7.82(dd，J＝8Hz，ArH)，7.94(d，J＝8Hz，ArH)，8.36(dd，J＝8，8Hz，ArH)和8.82(d，J＝5Hz，ArH).
C22H22ClNO3·H2O計(jì)算值C，65.75;H，6.02;N，3.49%實(shí)驗(yàn)值C，65.58;H，6.14;N，3.05%.
實(shí)例1856-羥基-3-〔3，4-(亞甲二氧基)亞芐基〕-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，從5.7克(34.8毫摩爾)的6-羥基-4-苯并二氫吡喃酮和5.21克(34.8毫摩爾)的胡椒醛得到9.21克(90%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，TLC(60%乙醚-己烷)Rf 0.30。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.33(d，J＝2Hz，CH2)，6.10(s，OCH2O)，7.0(m，5ArH)，7.15(m，ArH)and 7.61(t，J＝2Hz，乙烯基H).
實(shí)例1866-羥基-3-〔3，4-(亞甲二氧基)芐基〕-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，從9.00克(30.4毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到7.15克(79%)的本標(biāo)題化合物，TLC(60%乙醚-己烷)Rf 0.38。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)2.3-3.3(m，3H)，3.9-4.5(m，2H)，5.96(s，OCH2O)和6.6-7.6(m，6ArH).
實(shí)例1873-〔3，4-(亞甲二氧基)芐基〕-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例138的方法，從6.90克(23.1毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和4.96克(23.1毫摩爾)的2-氯甲基喹啉鹽酸鹽得到5.40克(53%)本標(biāo)題化合物，TLC(10%乙醚-二氯甲烷)Rf 0.39。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.55(m，1H)，3.0(m，2H)，4.08(dd，J＝12，12Hz，1H)，4.27(dd，J＝12，5Hz，1H)，5.35(s，OCH2)，5.97(s，OCH2O)，6.62(d，J＝8Hz，ArH)，6.78(m，2ArH)，6.98(d，J＝8Hz，ArH)，7.30(m，2ArH)，7.60(m，2ArH)，7.76(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.98(m，2ArH)和8.38(d，J＝8Hz，ArH).
實(shí)例188順式-和反式-3-〔3，4-(亞甲二氧基)芐基〕-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例139的方法，從3.92克(8.92毫摩爾)上例的標(biāo)題產(chǎn)物得到了本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)在400克硅膠上用25%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脫層析，并用二氯甲烷-異丙醚重結(jié)晶后，按洗脫順序得到了1.91克(49%)順式異構(gòu)體，m.p.140-143℃，和1.16克(30%)反式標(biāo)題異構(gòu)體，m.p.153-155℃。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)441(M+)，281，261，251，160，142，135 and 115.IR(CHCl3)3590，3355，1619，1601，1566cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.85(d，J＝6Hz，OH)，2.17(m，1H)，2.51(dd，J＝14，7Hz，1H)，2.71(dd，J＝13，8Hz，1H)，3.97(d，J＝8Hz，2H)，4.41(bt，OCH;及D2OD，J＝3.37Hz)，5.24(s，OCH2)，5.89(s，OCH2O)，6.65(m，4ArH)，6.83(m，2ArH)，7.48(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.57(d，J＝8Hz，ArH)，7.67(dd，J＝8，8Hz，ArH)7.76(d，J＝8Hz，ArH)，8.00(d，J＝8Hz，ArH)和8.11(d，J＝8Hz，ArH).
C27H23NO5計(jì)算值C，73.46;H，5.25;N，3.17%實(shí)驗(yàn)值C，73.73;H，5.15;N，3.12%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)441(M+)，281，261，251，160，143，142，135和115.IR(CHCl3)3590，3355，1619，1601，1566cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.08(m，1H)，2.40(dd，J＝15，11Hz，1H)，2.58(dd，J＝14，6Hz，1H)，3.87(dd，J＝12，5Hz，1H)，4.12(dd，J＝11，2Hz，1H)，4.38(bt，OCH;及D2Od，J＝3.96Hz)，5.28(s，OCH2)，5.89(s，OCH2O)，6.54(d，J＝8Hz，ArH)，6.62(d，J＝2Hz，ArH)，6.67(d，J＝8Hz，ArH)，6.75(d，J＝8Hz，ArH)，6.89(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.95(d，J＝2Hz，ArH)，7.50(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.62(d，J＝8Hz，ArH)，7.66(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.68(d，J＝8Hz，ArH)，8.02(d，J＝8Hz，ArH)和8.14(d，J＝8Hz，ArH).
C27H23NO5計(jì)算值C，73.46;H，5.25;N，3.17%實(shí)驗(yàn)值C，73.89;H，5.08;N，3.16%.
實(shí)例1896-羥基-3-(3，4-二甲氧亞芐基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，從5.00克(30.5毫摩爾)的6-羥基-4-苯并二氫吡喃酮和5.06克(30.5毫摩爾)的藜蘆醛得到了4.29克(45%)的本標(biāo)題化合物，TLC(66%乙醚-己烷)Rf 0.13。
實(shí)例190反式-6-羥基-3-(3，4-二甲氧芐基)-4-苯并二氫吡喃醇于1.20克(33.6毫摩爾)的氫化鋁鋰在26毫升四氫呋喃中的0℃的懸浮液中加入(緩慢地)4.19克(13.4毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在30毫升四氫呋喃中的懸浮液。將反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻至0℃，用水驟冷。用60毫升10%H2SO4酸化驟冷的反應(yīng)物并用乙醚提取。用MgSO4干燥有機(jī)提取液，然后蒸發(fā)。將產(chǎn)物粗品在400克硅膠上用50%乙酸乙酯/CH2Cl2為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，經(jīng)二氯甲烷-異丙醚結(jié)晶，得到900毫克(21%)的本標(biāo)題化合物，m.p.165-166℃。
MS(m/e)316(M+)，152，137，121和107.IR(KBr)1593，1515，1495cm-1.1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)2.05(m，1H)，2.34(dd，J＝15，10Hz，1H)，2.59(dd，J＝15，6Hz，1H)，3.45(d，J＝6Hz，OH)，3.76(s，2OCH3)，4.05(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.26(t，J＝6Hz，OCH)，6.5-6.8(m，6ArH)和7.91(s，OH).
C18H20O5·1/8H2O計(jì)算值C，67.86;H，6.41%.
實(shí)驗(yàn)值C，67.81;H，6.37%.
實(shí)例191反式-3-(3，4-二甲氧芐基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例138的方法，從700毫克(2.22毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物和711毫克(3.32毫摩爾)的2-氯甲基喹啉鹽酸鹽得到700毫克(69%)的本標(biāo)題化合物，經(jīng)乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶，m.p.175℃。
MS(m/e)457(M+)，306，261，176，152，151，144，143和115.IR(KBr)1617，1599，1570cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)2.00(m，1H)，2.29(dd，J＝14，9Hz，1H)，2.61(dd，J＝14，6，1H)，3.70(s，2OCH3)，3.77(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.99(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.19(bs，OCH)，5.28(s，OCH2)，5.43(bs，OH)，6.57(d，J＝8Hz，ArH)，6.66(d，J＝8Hz，ArH)，6.72(bs，ArH)，6.78(d，J＝8Hz，ArH)，6.85(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.99(d，J＝2Hz，ArH)，7.57(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.62(d，J＝8Hz，ArH)，7.74(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.96(m，2ArH)和8.37(d，J＝8Hz，ArH).
C28H27NO5計(jì)算值C，73.51;H，5.95;N，3.06%.
實(shí)驗(yàn)值C，73.29;H，5.92;N，2.92%.
實(shí)例1923S，4R-和3R，4S-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基R-O-乙酰基扁桃酸酯按照實(shí)例6的方法，從19.97克(50.30毫摩爾)的實(shí)例181中反式標(biāo)題產(chǎn)物和11.71克(60.36毫摩爾)的R-(-)-O-乙?；馓宜岬玫搅吮緲?biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)在2.7千克硅膠上用10%乙醚-甲苯洗脫層析，并用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶后，按洗脫順序得到了10.87克(37.7%)3S，4R-非對(duì)映體，m.p.142-145℃，和5.97克(20.7%)的3R，4S-非對(duì)映體。通過X射線結(jié)晶學(xué)的方法測(cè)定了這些非對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型。
3S，4R-非對(duì)映異構(gòu)體MS(m/e)573(M+)，396，380，288，261，237，142和91.IR(CHCl3)1740，1612，1599cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.16(s，CH3CO)，2.33(m，1H)，2.47(dd，J＝12，10Hz，1H)，2.71(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.90(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.05(dd，J＝12，2Hz，1H)，5.04(d，J＝14Hz，1H)，5.11(d，J＝14Hz，1H)，5.63(d，J＝3Hz，OCH)，5.81(s，CH)，6.52(d，J＝2Hz，ArH)，6.74(d，J＝8Hz，ArH)，6.87(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.1-7.45(m，10ArH)，7.51(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.57(d，J＝8Hz，ArH)，7.70(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)和8.15(d，J＝8Hz，ArH).〔α〕20D＝+0.69°(丙酮，c＝0.0116)C36H31NO6計(jì)算值C，75.38;H，5.45;N，2.44%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.54;H，5.47;N，2.45%.
3R，4S-非對(duì)映異構(gòu)體MS(m/e)573(M+)，380，288，260，237，142和91.IR(CHCl3)1740，1599cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.99(m，1H)，2.18(s，CH3CO)，2.37(dd，J＝12，10Hz，1H)，2.53(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.76(d，J＝3.29Hz，CH2)，5.28(s，OCH2)，5.68(d，J＝3Hz，OCH)，5.87(s，CH)，6.77(d，J＝8Hz，ArH)，6.90(d，J＝2Hz，ArH)，6.94(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.01(d，J＝8Hz，ArH)，7.1-7.45(m，9ArH)，7.51(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.7(m，2H)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.06(d，J＝8Hz，ArH)和8.18(d，J＝8Hz，ArH).
〔α〕20D＝-41.65°(丙酮，c＝0.0121)C36H31NO6計(jì)算值C，75.38;H，5.45;N，2.44%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.13;H，5.51;N，2.39%.
實(shí)例1933S-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4R-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例7的方法，從上例中的3S，4R-非對(duì)映體得到了6.42克(87%)的本標(biāo)題化合物，經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶，m.p.137-138℃。
MS，IR和1H-NMR與實(shí)例181中的外消旋的反式標(biāo)題產(chǎn)物和下例中的3R，4S-對(duì)映體相同。〔α〕20D＝+21.6°(甲醇，c＝0.0101)C26H23NO3計(jì)算值C，78.57;H，5.38;N，3.52%.
實(shí)驗(yàn)值C，78.19;H，5.74;N，3.50%.
實(shí)例1943R-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4S-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例7的方法，從5.91克(10.3毫摩爾)的實(shí)例191中的3R，4S-非對(duì)映體得到3.76克(92%)的本標(biāo)題化合物，經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶，m.p.138℃。
MS，IR和1H-NMR與實(shí)例181中的外消旋的反式標(biāo)題產(chǎn)物和上例中的3S，4R-對(duì)映體相同。
〔α〕20D＝-21.9°(甲醇，c＝0.0122)C26H23NO3計(jì)算值C，78.57;H，5.38;N，3.52%.
實(shí)驗(yàn)值C，78.32;H，5.75;N，3.47%.
實(shí)例1953-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基4-哌啶子基丁酸酯的二鹽酸鹽于980毫克(8.04毫摩爾)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、1.25克(6.04毫摩爾)的4-哌啶子基丁酸的鹽酸鹽和2.00克(5.04毫摩爾)的實(shí)例181中的反式標(biāo)題產(chǎn)物在10毫升CH2Cl2中的0℃的混合物中加入1.14克(5.54毫摩爾)的二環(huán)己基碳二亞胺。在25℃時(shí)，將產(chǎn)生的混合物攪拌15小時(shí)，然后過濾。蒸發(fā)濾液，將殘留物在150克硅膠上用10%甲醇-二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，得到一油狀物。將油狀物溶解于乙醇中，用10.1毫升1N鹽酸酸化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除溶劑，殘留物用二氯甲烷-異丙醚結(jié)晶，得到2.97克(95%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.145-150℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.25(m，)，1.8(m)，2.22(m)，2.38(m)，2.47(dd，J＝14，9Hz，1H)，2.60(dd，J＝12，6Hz，1H)，2.81(m)，2.9-3.2(m)，3.46(m)，3.99(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.04(dd，J＝12，2Hz，1H)，5.64(d，J＝3Hz，OCH)，5.76(d，J＝20Hz，1H)，5.82(d，J＝20Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，ArH)，6.96(m，2ArH)，7.1-7.3(m，5ArH)，7.82(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.01(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.08(d，J＝8Hz，ArH)，8.12(d，J＝8Hz，ArH)和8.82(m，2ArH).
C35H40Cl2N2O4·H2O計(jì)算值C，65.52;H，6.60;N，4.37%.
實(shí)驗(yàn)值C，65.69;H，6.40;N，4.37%.
實(shí)例1963S-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4R-苯并二氫吡喃基4-哌啶子基丁酸酯按照實(shí)例195的方法，從3.21克(8.09毫摩爾)實(shí)例193中的標(biāo)題產(chǎn)物和2.01克(9.70毫摩爾)的4-哌啶子基丁酸鹽酸鹽得到4.45克(88%)固狀本標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/e)550(M+-2HCl)，407，379，288，237，169，147，142，115，98和91.IR(CHCl3)1730，1647，1602cm-1.
C35H40Cl2N2O4計(jì)算值C，67.40;H，6.46;N，4.49%.
實(shí)驗(yàn)值C，67.56;H，6.57;N，4.40%.
〔α〕20D＝+44.20°(甲醇，c＝0.0119).
實(shí)例1973R-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4S-苯并二氫吡喃基4-哌啶子基丁酸酯按照實(shí)例195的方法，從1.88克(4.74毫摩爾)的實(shí)例194中的標(biāo)題產(chǎn)物和1.18克(5.68毫摩爾)的4-哌啶子基丁酸鹽酸鹽得到2.68克(91%)的固狀的本標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/e)550(M+-2HCl)，407，379，288，237，170，169，147，142，115，98和91.IR(CHCl3)1730，1646，1602cm-1.
C35H40Cl2N2O4計(jì)算值C，67.40;H，6.46;N，4.49%.
實(shí)驗(yàn)值C，67.58;H，6.55;N，4.41%.
〔α〕20D＝-43.38°(甲醇，c＝0.0114).
實(shí)例198反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基半琥珀酸酯于1.00克(2.52毫摩爾)的實(shí)例181中的反式標(biāo)題產(chǎn)物在8毫升吡啶中的溶液中加入277毫克(27.7毫摩爾)的琥珀酸酐，并在80℃時(shí)將反應(yīng)物加熱12小時(shí)。真空蒸發(fā)后得到油狀物，加入乙醚進(jìn)行結(jié)晶。再用二氯甲烷-異丙醚重結(jié)晶得到912毫克(73%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.175-176℃。
MS(m/e)497(M+)，396，379，362，261，237，142和91.IR(KBr)1731，1703cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.30(m，1H)，2.4-2.8(m，6H)，3.83(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.00(dd，J＝12，2Hz，1H)，5.29(d，J＝15Hz，1H)，5.22(d，J＝15Hz，1H)，5.75(d，J＝6Hz，OCH)，6.70(d，J＝8Hz，ArH)，6.84(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.94(d，J＝2Hz，ArH)，7.1-7.3(m，5ArH)，7.52(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.70(m，2ArH)，7.79(d，J＝8Hz，ArH)，8.15(d，J＝8Hz，ArH)和8.21(d，J＝8Hz，ArH).
C30H27NO6計(jì)算值C，72.42;H，5.47;N，2.82%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.16;H，5.43;N，2.70%.
實(shí)例199反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基半琥珀酸酯的鈉鹽于300毫克(0.604毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物在50毫升乙醇中的溶液中加入0.604毫升的1N氫氧化鈉。真空下蒸發(fā)反應(yīng)液，殘留物用乙醚研制后定量地得到固狀本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)例200反式-3-芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基半琥珀酸酯，乙醇胺鹽于300毫克(0.604毫摩爾)的實(shí)例198中的標(biāo)題產(chǎn)物在50毫升二氯甲烷的溶液中加入36.8毫克(0.604毫摩爾)的乙醇胺。真空下蒸發(fā)反應(yīng)液，用乙醚研制殘留物，定量地得到了固狀本標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)例2016-甲氧基-3-(2-吡啶基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，從20.0克(0.112摩爾)的6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮和18.0克(0.168摩爾)的2-吡啶甲醛得到了17.5克(60%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.109-111℃。
MS(m/e)267(M+)，和117.IR(CHCl3)1668，1611，1586，1564cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)3.80(s，OCH3)，5.83(d，J＝2Hz，CH2)，6.89(d，J＝8Hz，ArH)，7.17(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.2(m，ArH)，7.39(d，J＝2Hz，ArH)，7.46(d，J＝8Hz，ArH)，7.70(m，2ArH)和8.67(d，J＝2Hz，乙烯基H).
C16H13NO3計(jì)算值C，71.90;H，4.90;N，5.24%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.98;H，4.90;N，5.22%.
實(shí)例2026-甲氧基-3-(2-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，從154克(0.577摩爾)的上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到128克(82%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.112-114℃。
MS(m/e)269(M+)，254，177，118，107和93.IR(KBR)1684，1641，1620，1588，1565cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.82(dd，J＝14，9Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.39(dd，J＝14，4Hz，1H)，3.74(s，OCH3)，4.17(dd，J＝10，9Hz，1H)，4.45(dd，J＝11，5Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，ArH)，7.02(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.08(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.18(dd，J＝8，2Hz)，7.27(d，J＝2Hz，ArH)，7.56(ddd，J＝8，8，2Hz，ArH)和8.47(d，J＝5Hz，ArH).
C16H15NO3計(jì)算值C，71.13;H，5.57;N，5.12%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.36;H，5.61;N，5.12%.
實(shí)例2036-羥基-3-(2-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例3的方法，從128克(0.474摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到104克(86%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶，m.p.150-151℃。
MS(m/e)255(M+)，163，137，118，117和93.IR(KBR)1691，1645，1616，1599，1566cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.81(dd，J＝16，10Hz，1H)，3.2-3.3(m，2H和H2O)，4.20(t，J＝12Hz，1H)，4.36(dd，J＝12，4Hz，1H)，6.88(d，J＝8Hz，ArH)，7.01(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.10(d，J＝2Hz，ArH)，7.22(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.31(d，J＝8Hz，ArH)，7.72(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.47(d，J＝5Hz，ArH)和9.50(bs，OH).
實(shí)例204順式-和反式-6-羥基-3-(2-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例4的方法，從11.5克(45.1毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到了異構(gòu)體混合物粗品。純化混合物，并將異構(gòu)體在830克硅膠上用10%異丙醇-60%乙酸乙酯-30%二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行層析分離，按洗脫順序得到了4.27克(31%)的順式異構(gòu)體，m.p.153-155℃，和5.50克(40%)的反式異構(gòu)體，m.p.146-147℃。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)257(M+)，240，147，118和93.IR(KBr)1617，1599，1569cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(m，1H)，2.68(m，1H)，2.96(dd，J＝14，6Hz，1H)，3.91(m，2H)，4.35(bs，OCH)，5.36(d，J＝7Hz，OH)，6.6(m，3ArH)，7.22(m，ArH)，7.31(d，J＝8Hz，ArH)，7.72(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.48(bs，ArH)和8.81(s，OH).
C15H15NO3計(jì)算值C，70.02;H，5.88;N，5.44%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.86;H，5.82;N，5.33%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)257(M+)，240，118和93.IR(KBr)1613，1595，1570cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(m，1H)，2.61(dd，J＝13，8Hz，1H)，2.88(dd，J＝13，5Hz，1H)，3.82(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.07(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.25(t，J＝6Hz，OCH;及D2Od，J＝6Hz)，5.47(d，J＝6Hz，OH)，6.36(bs，2ArH)，7.75(bs，ArH)，7.24(d，J＝8Hz，ArH)，7.72(dd，J＝8，8Hz，ArH)，8.51(d，J＝4Hz，ArH)和8.84(s，OH).
C15H15NO3·1/8H2O計(jì)算值C，69.42;H，5.92;N，5.40%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.61;H，5.86;N，5.35%.
實(shí)例205順式-3-(2-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，從5.00克(19.5毫摩爾)上例中的順式標(biāo)題產(chǎn)物和3.54克(20.0毫摩爾)的2-氯甲基喹啉得到4.41克(57%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶，m.p.115-118℃。
MS(m/e)398(M+)，306，288，256，142，118和93.IR(KBr)1618，1594，1566cm-1.1H-NMR(CDCl3300，MHz)δ(ppm)2.38(m，1H)，2.84(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.00(dd，J＝12，11Hz，1H)，4.07(m，2H)，4.38(d，J＝3Hz，OCH，及D2Od，J＝3.63Hz)，5.32(s，OCH2)，5.38(bs，OH)，6.78(d，J＝8Hz，ArH)，6.88(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.01(d，J＝2Hz，ArH)，7.2(m，3H)，7.52(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.65(m，3ArH)，7.81(d，J＝8Hz，ArH)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)，8.16(d，J＝8Hz，ArH)和8.54(d，J＝5Hz，ArH).
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.56;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.30;H，5.52;N，6.98%.
實(shí)例206反式-3-(2-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例5的方法，從4.00克(15.6毫摩爾)實(shí)例204中的反式標(biāo)題產(chǎn)物和2.89克(16.3毫摩爾)的2-氯甲基喹啉得到3.80克(61%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2-異丙醚結(jié)晶，m.p.121-123℃。
MS(m/e)306，288，256，144，118和93.IR(KBr)1658，1619，1589cm-1.1H-NMR(CDCl3+D2O，300MHz)δ(ppm)2.27(m，1H)，2.75(dd，J＝13，6Hz，1H)，2.94(dd，J＝13，7Hz，1H)，3.89(dd，J＝12，6Hz，1H)，4.20(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.56(d，J＝6.26Hz，OCH)，5.30(s，OCH2)，6.74(d，J＝8Hz，ArH)，6.87(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.12(m，3ArH)，7.5-7.9(m，5ArH)，8.45(d，J＝8Hz，ArH)，8.15(d，J＝8Hz，ArH)和8.44(d，J＝5Hz，ArH).
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.56;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.11;H，5.64;N，6.95%.
反式異構(gòu)體MS(m/e)348(M+)，331，256，238，118和93.IR(CHCl3)3200，1595，1571cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.47(m，1H)，2.79(dd，J＝15，6Hz，1H)，2.95(dd，J＝13，6Hz，1H)，3.92(dd，J＝11，9Hz，1H)，4.21(dd，J＝11，3Hz，1H)，4.59(d，J＝6Hz，OCH)，4.98(bs，OH)，5.14(s，OCH2)，6.73(d，J＝8Hz，ArH)，6.82(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.15(m，4ArH)，7.49(d，J＝8Hz，ArH)，7.60(ddd，J＝8，8，2Hz，ArH)，7.68(ddd，J＝8，8，2Hz，ArH)，8.48(d，J＝6Hz，ArH)和8.54(d，J＝6Hz，ArH).
C21H20N2O3計(jì)算值C，72.40;H，5.79;N，8.04%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.41;H，5.52;N，8.05%.
實(shí)例207順式-和反式-6-(2-吡啶基)甲氧基-3-(2-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃醇按實(shí)例78的方法，從10.0克(38.9毫摩爾)實(shí)例204中標(biāo)題產(chǎn)物的混合物和5.08克(39.9毫摩爾)的2-吡啶甲基氯，按洗脫順序(在360克硅膠上用50%丙酮-二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行洗脫)，得到3.30克(24%)的順式異構(gòu)體，m.p.85-95℃，和5.69克(42%)的反式異構(gòu)體，m.p.103-104℃，二者都用CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶。
順式異構(gòu)體MS(m/e)348(M+)，256，238，119，118，93和92.IR(CHCl3)3262，1595，1571cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.37(m，1H)，2.83(dd，J＝12，5，1H)，2.99(dd，J＝12，11Hz，1H)，4.05(m，2H)，4.38(d，J＝4Hz，OCH)，5.11(s，OCH2)，5.36(bs，OH)，6.73(d，J＝8Hz，ArH)，6.82(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.93(d，J＝2Hz，ArH)，7.2(m，3ArH)，7.46(d，J＝8Hz，ArH)，7.63(m，2ArH)和8.52(m，2ArH).
C21H20N2O3·3/4H2O計(jì)算值C，69.69;H，5.99;N，7.74%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.89;H，5.69;N，7.88%.
實(shí)例2083R，4S-和3S，4R-3-(2-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基R-O-乙酰基扁桃酸酯按照實(shí)例192的方法，從4.78克(12.0毫摩爾)實(shí)例206中的標(biāo)題產(chǎn)物和3.20克(16.5毫摩爾)的R-(-)-O-乙酰扁桃酸，按洗脫順序(在1.2千克硅膠上用33%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脫)并經(jīng)CH2Cl2-異丙醚結(jié)晶后，得到980毫克(14%)的3R，4S-非對(duì)映體，m.p.97-102℃，和1.64克(24%)3S，4R-非對(duì)映體，m.p.109-110℃。
3R，4S-非對(duì)映體.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.18(s，CH3CO)，2.33(m，1H)，2.64(m，2H)，3.85(m，2H)，5.28(s，OCH2)，5.72(d，J＝4Hz，OCH)，5.87(s，CH)，6.78(d，J＝8Hz，ArH)，6.9(m，3ArH)，7.07(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.35(m，6ArH)，7.51(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.68(m，2ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)，8.18(d，J＝8Hz，ArH)和8.48(d，J＝5Hz，ArH).
3S，4R-非對(duì)映體.1H-NMR(CDCl3300，MHz)δ(ppm)2.17(s，CH3CO)，2.65(bs，OH)，2.75(dd，J＝9，9Hz，1H)，2.87(dd，J＝12，6Hz，1H)，3.97(dd，J＝12，3Hz，1H)，5.04(d，J＝14Hz，1H)，5.11(d，J＝14Hz，1H)，5.71(d，J＝4Hz，OCH)，5.85(s，CH)，6.55(d，J＝2Hz，ArH)，6.73(d，J＝8Hz，ArH)，6.87(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.09(m，2ArH)，7.25(m，3ArH)，7.38(m，2ArH)，7.55(m，3ArH)，7.71(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.81(d，J＝8Hz，ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)，8.17(d，J＝8Hz，ArH)和8.52(d，J＝4Hz，ArH).
實(shí)例2093R-(2-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4S-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例7的方法，從949毫克(1.64毫摩爾)上例中的4S，3R-非對(duì)映體得到470毫克(72%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶，m.p.142-143℃。
MS，IR和1H-NMR與實(shí)例206中的外消旋反式產(chǎn)物相同。
按C25H22N2O3· 1/4 H2O分析計(jì)算值C，74.52;H，5.63;N，6.95%實(shí)驗(yàn)值C，74.68;H，5.54;N，6.96%.
〔α〕20D＝-18.51°(甲醇，0.01345)。
實(shí)例2103S-(2-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4R-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例7的方法，從1.60克(2.78毫摩爾)實(shí)例208中的3S，4R-非對(duì)映體得到900毫克(82%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶，m.p.142-143℃。
MS，IR和1H-NMR與實(shí)例206中的外消旋反式產(chǎn)物的相同。
按C25H22N2O3· 1/4 H2O分析，計(jì)算值C，74.52;H，5.63;N，6.95%實(shí)驗(yàn)值C，74.71;H，5.58;N，6.98%.
〔α〕20D＝+17.74°(甲醇，0.0155)實(shí)例211順式-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇的二鹽酸鹽按照實(shí)例184的方法，將順式-3-(2-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇(1.00克，2.51毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到830毫克(70%)的標(biāo)題二鹽酸鹽，經(jīng)乙醇、乙醚和水的混合物結(jié)晶，m.p.110℃(分解)。
按C25H24Cl2N2O3·2H2O分析計(jì)算值C，59.18;H，5.56;N，5.52%實(shí)驗(yàn)值C，59.04;H，5.32;N，5.44%.
實(shí)例212反式-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇的二鹽酸鹽按照實(shí)例184的方法，將實(shí)例4中的反式標(biāo)題產(chǎn)物(560毫克，1.41毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到572毫克(87%)的本標(biāo)題二鹽酸鹽，經(jīng)丙酮、乙醇和乙醚重結(jié)晶，m.p.197℃。
按C25H24Cl2N2O3· 1/4 H2O分析計(jì)算值C，63.10;H，5.19;N，5.89%實(shí)驗(yàn)值C，63.24;H，5.16;N，5.85%.
實(shí)例2133-〔4-(乙氧羰基和甲氧羰基)-2-吡啶基〕-亞甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，從12.1克(39.7毫摩爾)實(shí)例55中的標(biāo)題產(chǎn)物和7.10克(39.7毫摩爾)4-乙酯基-2-吡啶甲醛得到11.8克(64%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，甲酯和乙酯的混合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.40(t，J＝6Hz，CH3)，3.95(s，OCH3)，4.39(q，J＝6，乙酯的OCH2)，5.36(s，OCH2)，5.81(d，J＝2Hz，CH2)，6.91(d，J＝8Hz，ArH)，2.2(m，2ArH)，7.4-7.8(m，5ArH)，7.98(bs，乙烯基H)，8.05(d，J＝8Hz，ArH)，8.15(d，J＝8Hz，ArH)和8.79(d，J＝5Hz，ArH).
實(shí)例2143-〔4-(乙氧羰基和甲氫羰基)-2-吡啶基〕甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮按照實(shí)例2的方法，從在四氫呋喃中的11.8克(25.3毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到11.7克(99%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，乙酯和甲酯的混合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.35(t，J＝6Hz，CH3)，2.87(dd，J＝15，10Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.46(m，1H)，3.89(s，OCH3)，4.16(t，J＝11Hz，1H)，4.34(q，J＝6Hz，酯的OCH2)，4.43(dd，J＝11，5Hz，1H)，5.29(s，OCH2)，6.85(d，J＝8Hz，ArH)，7.15(m，ArH)，7.4-7.8(m，7ArH)，8.01(d，J＝8Hz，ArH)，8.11(d，J＝8Hz，ArH)和8.59(d，J＝5Hz，ArH).
實(shí)例215順式-和反式-3-(4-羥甲基-2-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例190的方法，用足夠的LiAlH4去還原酮基和酯基，從11.7克(25.0毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物，按洗脫順序(在650克硅膠上用丙酮洗脫)得到1.98克(19%)玻璃狀的順式標(biāo)題產(chǎn)物，和2.04克(20%)的反式標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶，m.p.147-149℃。
順式異構(gòu)體.MS(m/e)306(M+)，286，148，123 and 115.IR(KBr)1608，1561cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.26(m，1H)，2.71(dd，J＝14，6Hz，1H)，2.87(dd，J＝14，10Hz，1H)，3.95(m，2H)，4.25(d，J＝4Hz，OCH)，4.62(s，OCH2)，5.18(s，OCH2)，6.65(d，J＝8Hz，ArH)，6.77(dd，J＝8，2Hz，ArH)，6.94(d，J＝2Hz，ArH)，7.06(d，J＝6Hz，ArH)，7.16(d，J＝8Hz，ArH)，7.44(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.54(d，J＝8Hz，ArH)，7.62(ddd，J＝8，8，1.5Hz，ArH)，7.72(d，J＝8Hz，ArH)，7.96(d，J＝8Hz，ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)和8.32(d，J＝8Hz，ArH).
C26H24N2O4·3/4H2O計(jì)算值C，70.65;H，5.81;N，6.34%.
實(shí)驗(yàn)值C，70.49;H，5.80;N，5.98%.
反式異構(gòu)體.MS(m/e)306(M+)，148，123，115和94.IR(KBr)1602，1557cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.39(m，1H)，2.72(dd，J＝15，6Hz，1H)，2.88(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.85(dd，J＝10，8Hz，1H)，4.14(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.51(d，J＝7Hz，OCH)，4.66(s，OCH2)，5.24(s，OCH2)，6.67(d，J＝8Hz，ArH)，6.80(dd，J＝8，2Hz，ArH)，7.05(m，3ArH)，7.47(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.61(d，J＝8Hz，ArH)，7.66(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.76(d，J＝8Hz，ArH)，8.00(d，J＝8Hz，ArH)，8.12(d，J＝8Hz，ArH)和8.33(d，J＝8Hz，ArH).
C26H24N2O4·H2O計(jì)算值C，69.94;H，5.87;N，6.27%.
實(shí)驗(yàn)值C，70.21;H，5.49;N，6.23%.
實(shí)例2163-芐基-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例55的方法，從1.00克(3.94毫摩爾)的實(shí)例179中的標(biāo)題產(chǎn)物和847毫克(4.33毫摩爾)的6-氟-2-氯甲基喹啉得到1.38克(85%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶，m.p.142-143.5℃。
MS(m/e)413(M+)，160，134，和91.IR(CHCl3)1687，1628，1609，1585，1567cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.62(dd，J＝15，12Hz，1H)，2.88(8-line m，1H)，3.26(dd，J＝14，4Hz，1H)，4.11(dd，J＝11，8Hz，1H)，4.31(dd，J＝10，4Hz，1H)，5.33(s，OCH2)，6.91(d，J＝8Hz，ArH)，7.25(m，6ArH)，7.45(m，3ArH)，7.63(d，J＝8Hz，ArH)，8.06(dd，J＝12，8Hz，ArH)和8.12(d，J＝8Hz，ArH).
C26H20FNO3計(jì)算值C，75.53;H，4.88;N，3.39%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.53;H，4.33;N，3.44%.
實(shí)例217順式-和反式-3-芐基-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例4的方法，從1.33克(3.22毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物，按洗脫順序(在130克硅膠上用10%乙醚-二氯甲烷洗脫)并經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶后，得到691毫克(52%)的順式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.145-147℃和444毫克(33%)的反式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.154-155℃。
實(shí)例2186-芐氧基-3-(1-咪唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃酮將3.7克6-芐氧基-3-亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮和3.7克咪唑在50毫升DMF中的溶液在60℃加熱1.5小時(shí)。放冷后倒入水中，用乙酸乙酯提取，將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到4克粗產(chǎn)品，經(jīng)CH2Cl2/乙醚重結(jié)晶純化，得到3克標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.108-110℃。MSC20H18N2O3計(jì)算值334.1317;實(shí)驗(yàn)值334.1317。
實(shí)例2196-羥基-3-(1-咪唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，將3克上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到2克本標(biāo)題產(chǎn)物，TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1)Rf 0.5。
實(shí)例220順式-和反式-6-羥基-3-(1-咪唑基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例39的方法，將2克上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物，1.8克，TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1)Rf 0.15(順式異構(gòu)體)和0.17(反式異構(gòu)體)。
實(shí)例221順式-和反式-3-(1-咪唑基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13的方法，將1.8克上例中的順式和反式標(biāo)題產(chǎn)物的混合物轉(zhuǎn)化得到本例順式和反式產(chǎn)物的混合物，經(jīng)在硅膠上用CH2Cl2/MeOH洗脫分離，得到極性較小的順式產(chǎn)物(680毫克)，經(jīng)CH3OH/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到500毫克純的順式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.168℃。MS∶C23H21N3O3計(jì)算值387.1610;實(shí)驗(yàn)值387.1613。
極性較大的反式異構(gòu)體(720毫克)用THF和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到440毫克的純的反式標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.142-144℃。
實(shí)例2226-芐氧基-3-(3-甲氧羰基)亞芐基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，將6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮(2.5克，0.0098摩爾)轉(zhuǎn)化得到樹膠狀本標(biāo)題產(chǎn)物，5.76克，TLC(CH2Cl2∶己烷＝9∶1)Rf 0.5。
實(shí)例2236-羥基-3-(3-甲氧羰基)芐基-4-苯并二氫吡喃酮在50磅/平方英寸的氫壓和2.5克10%Pd/C存在的條件下，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(5.74克)在167毫升四氫呋喃和83毫升乙酸乙酯中氫化24小時(shí)，TLC(CH2Cl2∶乙酸乙酯＝9∶1)結(jié)果表明反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化成了所需產(chǎn)物。用硅藻土濾集回收催化劑，濾液汽提至干，得到黃色樹膠狀本標(biāo)題產(chǎn)物，3.0克，TLC(CH2Cl2∶己烷＝9∶1)Rf 0.07。
實(shí)例224順式-和反式-3-(3-甲氧羰基)芐基-4，6-苯并二氫吡喃二醇將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(4.38克，0.014摩爾)和NaBH4(0.568克，0.015摩爾)混合于65毫升甲醇中，攪拌30分鐘。然后加入硅膠，并將混合物蒸發(fā)至干，裝入25厘米×10厘米硅膠柱中，經(jīng)2.5升CH2Cl2∶異丙醇(49∶1)洗脫并汽提后，得到2.2克本例的混合標(biāo)題產(chǎn)物，TLC(CH2Cl2∶異丙醇＝29∶1)Rf 0.31(順式異構(gòu)體)和0.28(反式異構(gòu)體)。
實(shí)例225順式-和反式-3-(3-甲氧羰基)芐基-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例78的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用CH2Cl2∶異丙醇(33∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析分離后，得到0.463克極性較小的順式異構(gòu)體，TLC(用CH2Cl2∶異丙醇 33∶1展開三次)Rf 0.4，和上述順式異構(gòu)體與極性較大的反式異構(gòu)體(用相同的TLC系統(tǒng)時(shí)Rf 0.3)的混合物。
將順式異構(gòu)體以甲苯∶乙酸乙酯(3∶2)為洗脫劑進(jìn)行進(jìn)一步層析純化，得到0.422克。
實(shí)例226順式-3-(3-羧芐基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例42的方法，將上例順式標(biāo)題產(chǎn)物(0.42克，0.001摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用CH2Cl2∶CH3OH(6∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析純化并用異丙醚/CH2Cl2/己烷重結(jié)晶后，得到0.26克，m.p.196.5-197.5℃;MS(m/e)計(jì)算值391.1424;實(shí)驗(yàn)值391.1425。
實(shí)例227順式-3-(3-甲氧苯氧基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯的二鹽酸鹽按照實(shí)例117的方法，將0.125克實(shí)例113中的順式標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成游離堿形式的本標(biāo)題產(chǎn)物，用CH2Cl2∶異丙醇(29∶1)為洗脫劑層析純化后，得到0.061克(37%)，再按照118的方法，轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽，0.68克，m.p.大于250℃(在95-150℃范圍不熔化而分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.82(s，6H)，3.73(s，3H)，4.16-4.5(m，3H)，5.1-5.21(m，1H)，5.32(s，2H)，6.3-6.4(m，1H)，6.51-6.70(m，3H)，6.83-6.93(m，1H)，7.05(s，2H)，7.12-7.29(m，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.73-7.91(m，1H)，8.13-8.4(m，1H)，8.67-8.83(m，1H).
實(shí)例2283-(3-吡啶基)亞甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，從3.40克(11.1毫摩爾)實(shí)例55中的標(biāo)題產(chǎn)物和1.19克(11.1毫摩爾)的3-吡啶甲醛得到1.6克(36%)的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.163-165℃。
MS(m/e)394(M+)，302，142，116和115.IR(KBr)1639，1613，1584cm-1.
實(shí)例2293-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮方法A按照實(shí)例2的方法，從1.00克(2.53毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到530毫克(53%)本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，m.p.108-110℃。
MS(m/e)396(M+)，304，142，116，115，107和92.IR(KBr)1681，1614，1601，1574，1562cm-1.
1H-NMR(CDCl3，300Hz)δ(ppm)2.73(dd，J＝14，11Hz，1H)，2.89(m，1H)，3.13(dd，J＝15，5Hz，1H)，4.11(dd，J＝12，9Hz，1H)，4.34(dd，J＝15，11Hz，1H)，5.34(s，CH2)，6.91(d，J＝8Hz，ArH)，7.23(m，2ArH)，7.53(m，3ArH)，7.62(d，J＝8Hz，ArH)，7.71(dd，J＝8，8Hz，ArH)，7.80(d，J＝8Hz，ArH)，8.07(d，J＝8Hz，ArH)，8.17(d，J＝8Hz，ArH)和8.47(bs，ArH).
C25H20N2O3計(jì)算值C，75.74;H，5.09;N，7.07%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.64;H，4.76;N，6.97%.
方法B于22.2克(55.7毫摩爾)實(shí)例5中的反式標(biāo)題產(chǎn)物在75毫升水中的5℃的混合物中加入5.9毫升(111毫摩爾)濃硫酸。于該溶液中加入300毫升丙酮，然后迅速地加入79.6毫升(55.7毫摩爾)的0.7M瓊斯試劑。在25℃時(shí)將生成的混合物攪拌1小時(shí)，然后加到飽和碳酸氫鈉溶液(300毫升)中。將驟冷的反應(yīng)混合物用2×150毫升乙酸乙酯、150毫升二氯甲烷提取，用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取液，蒸發(fā)后得到固體物。在硅膠上以二氯甲烷∶異丙醇∶乙酸乙酯(92∶3∶3-90∶5∶5)為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化后得到18.5克(84%)，經(jīng)乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到與上述方法A相同的產(chǎn)物。
本方法適用于從實(shí)例5中的順式產(chǎn)物制備同一產(chǎn)物。用于實(shí)例7的產(chǎn)物，制得3S-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮。用于 實(shí)例8的產(chǎn)物，制得3R-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮。
實(shí)例230順式-3-(3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例4A的方法，從5.00克(12.6毫摩爾)上例中的標(biāo)題產(chǎn)物得到3.75克(74%)本標(biāo)題產(chǎn)物(經(jīng)氯仿-異丙醚結(jié)晶)，該產(chǎn)物與按照實(shí)例5A的方法制備的同一產(chǎn)物相同。
實(shí)例231反式-3-芐基-6-(6-氯-2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將0.50克(1.96毫摩爾)的反式-3-芐基-4，6-苯并二氫吡喃二醇和445毫克(2.16毫摩爾)的2-氯-6-(溴甲基)吡啶轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2/己烷重結(jié)晶純化后，得到0.50克(67%)本標(biāo)題化合物，m.p.117-119℃。
MS(m/e)381(M+)，363，(M+-H2O)，137，91(100%);高分辨 363.0986(M+-H2O).IR(CHCl3)3674，3577，3011，1602，1588，1491，1261，1157，1013，991，852cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.91(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.32(m，5H)，6.98(d，J＝3.7Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，6.71(d，J＝9.7Hz，1H)，5.49(d，J＝5.7Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.25(t，J＝5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝10.3，3.1Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.3，6.0Hz，1H)，2.73(dd，J＝12.5，6.1Hz，1H)，2.41(dd，J＝12.5，8.6Hz，1H)和2.03-2.10(m，1H).
實(shí)例232反式-6-(6-氯-2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將500毫克(1.95毫摩爾)反式-3-(3-吡啶基)甲基-4，6-苯并二氫吡喃二醇和442毫克(2.14毫摩爾)2-氯-6-(溴甲基)吡啶轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠柱上用異丙醇∶乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶2∶17)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化，得到玻璃狀的本標(biāo)題產(chǎn)物0.11克(14%)。
MS(m/e)382(M+)，256，137，9(100%);高分辨 382.1039.IR(CHCl3)3589，2923，1587，1491，1421，1261，1157，1140，1012，852cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.42(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，3.6Hz，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，5.53(d，J＝5.5Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.24(t，J＝5.5Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.9，5.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.9，6.0Hz，1H)，2.43(dd，J＝13.9，8.7Hz，1H)和2.01-2.14(m，1H).
實(shí)例233反式-3-芐基-6-(6-甲基-2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將500毫克(1.96毫摩爾)的反式-3-芐基-4，6-苯并二氫吡喃二醇和401毫克的2-溴甲基-6-甲基吡啶轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以乙酸乙酯∶己烷(1∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化后，得到0.38克(53%)白色結(jié)晶狀的本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.87-90℃。
MS(m/e)361(M+)，343(M+-H2O)，91; 高分辨361.1692.IR(CHCl3)3586，2923，1598，1492，1454，1257，1230，1014，681cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.32(m，7H)，6.95(d，J＝3.7Hz，1H)，6.81(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，6.67(d，J＝9.7Hz，1H)，5.47(d，J＝5.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.25(t，J＝5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝10.3，3.1Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.3，6.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.5，6.1Hz，1H)，2.40(dd，J＝12.5，8.6Hz，1H)和2.00-2.12(m，1H).
實(shí)例234反式-6-(6-甲基-2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將0.50克(1.95毫摩爾)的反式-3-(3-吡啶甲基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇和400毫克(2.15毫摩爾)的2-溴甲基-6-甲基吡啶轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化后，得到純化了的本標(biāo)題產(chǎn)物，0.14克(20%)，m.p.66-68℃。
MS(m/e)362(M+，100%)，344(M+-H2O)，256，92;高分辨 362.1615.IR(CHCl3)3589，2921，1597，1491，1458，1255，1156，1015，850cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.42(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，3.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，5.51(d，J＝5.5Hz，1H-OH)，5.05(s，2H)，4.24(t，J＝5.5Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H);3.78(dd，J＝10.9，5.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.9，6.0Hz，1H)，2.43(dd，J＝13.9，8.7Hz，1H)和2.02-2.14(m，1H).
實(shí)例235反式-6-(2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將500毫克(1.95毫摩爾)的反式-3-(3-吡啶甲基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇和266毫克(2.09毫摩爾)的2-吡啶甲基氯轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在100克硅膠上以CH3OH∶乙醚(1∶19)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化，得到136毫克(20%)的油狀本標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/e)348(M+)，256，92(100%);高分辨 348.1429.IR(CHCl3)3592，2957，1595，1491，1262，1206，1015cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.54(dt，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.40(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.60(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.36(m，2H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.5，3.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，5.53(d，J＝6Hz，1H，-OH)，5.10(s，2H)，4.26(t，J＝6Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.9，5.8Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.9，6.0Hz，1H)，2.46(dd，J＝13.9，8.7Hz，1H)和2.04-2.16(m，1H).
實(shí)例236順式-6-(3-溴-6-甲基-2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將203毫克(0.79毫摩爾)實(shí)例4A中的標(biāo)題產(chǎn)物和218毫克(0.82毫摩爾)的3-溴-2-溴甲基-6-甲基吡啶轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化后，得到93毫克(38%)純化的玻璃狀標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/e)440(M+)，442(M+-H2O)，256(100%)，92;高分辨 440.0682.IR(CHCl3)3588，2949，1576，1491，1443，1275，1237，1192，1151，1020cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.49(d，J＝1.2Hz，1H)，8.44(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝3.5Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.0，3.5Hz，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，5.47(d，J＝5.5Hz，1H，OH)，4.30(t，J＝5.5Hz，1H)，3.93(d，J＝6.9Hz，2H)，2.82(dd，J＝12.6，7.7Hz，1H)，2.59(dd，J＝12.6，7.3Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.18-2.32(m，1H).
實(shí)例237順式-6-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將240毫克(0.93毫摩爾)實(shí)例4A中的標(biāo)題產(chǎn)物和270毫克(1.02毫摩爾)的3-溴-6-溴甲基-2-甲基吡啶轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙醚重結(jié)晶純化后，得到65毫克(16%)的白色固體，m.p.134-137℃。
MS(m/e)440(M+)，442(M+-H2O)，256(100%)，92;高分辨 440.0714.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.59(d，J＝1.2Hz，1H)，8.51(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75-6.90(m，3H)，5.01(s，2H)，4.45(d，J＝5.5Hz，1H)，4.07(d，J＝8.4Hz，2H)，2.95(dd，J＝12.6，7.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝12.6，7.3Hz，1H)，2.63(s，3H)和2.22-2.40(m，1H).
實(shí)例238順式-(6-甲基-2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶基)甲基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將500毫克(1.95毫摩爾)實(shí)例4A中的標(biāo)題產(chǎn)物和544毫克(2.93毫摩爾)的2-溴甲基-6-甲基吡啶轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以CH2OH∶乙醚(1∶19)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化后，得到204.2毫克(29%)的本例化合物。
IR(CHCl3)3591，2952，1597，1491，1459，1425，1277，1242，1152，1073，1023cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.46(d，J＝1.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.62-7.72(m，2H)，7.30(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝3.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝9.0，3.5Hz，1H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，5.41(d，J＝5.5Hz，1H)，OH)，5.02(s，2H)，4.28(t，J＝5.5Hz，1H)，3.91(d，J＝6.9Hz，2H)，2.77(dd，J＝12.6，7.7Hz，1H)，2.53(dd，J＝12.6，7.3Hz，1H)，2.46(s，3H)和2.10-2.27(m，1H).
實(shí)例2396-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例229中的方法B，將實(shí)例75中的標(biāo)題產(chǎn)物(500毫克，1.2毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以CH2Cl2∶CH3OH(22∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化后，得到202毫克，m.p.188℃，MS計(jì)算值416.1176;實(shí)驗(yàn)值416.0798。
實(shí)例240(-)-順式-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯按照實(shí)例117的方法，將實(shí)例115中的標(biāo)題產(chǎn)物(608毫克，1.4毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，578毫克;TLC(CH2Cl2∶異丙醇＝5∶1)Rf 0.3;MS 503(M+)。除了用4摩爾當(dāng)量的鹽酸外，按照實(shí)例118的方法，將本產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其三鹽酸鹽，經(jīng)異丙醇和乙醚重結(jié)晶，584毫克，m.p.160-165℃(放氣)，180℃(分解);IR1775 cm-1。
實(shí)例241(-)-和(+)-順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例16-18的方法，將實(shí)例110中的標(biāo)題產(chǎn)物(14克)拆分成本標(biāo)題產(chǎn)物。中間體非對(duì)映異構(gòu)的酯的最初分離是通過用甲苯∶乙酸乙酯(5∶1，4∶1，3∶1以及最后為1∶1)為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫完成的，由此得到11.87克純的、極性較小的(-)-順式異構(gòu)體和19.51克污染有一些極性較小的異構(gòu)體的極性較大的(+)-順式異構(gòu)體。后者依次用甲苯∶乙酸乙酯(3∶1，2∶1)為洗脫劑重新層析后，得到15.32克純的、極性較大的(+)-順式異構(gòu)體。按照實(shí)例18的方法進(jìn)行水解，得到標(biāo)題(-)-順式產(chǎn)物，7.17克;m.p.117-118.5℃;精確質(zhì)量計(jì)算379.1454;實(shí)驗(yàn)值379.1437。
對(duì)C22H21NO5分析計(jì)算值C，69.64;H，5.58;N，3.69%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.53;H，5.59;N，3.77%.
標(biāo)題(+)-順式產(chǎn)物，8.21克;m.p.115.5-117.5℃;精確質(zhì)量計(jì)算379.1420;實(shí)驗(yàn)值379.1282。
C22H21NO5計(jì)算值同(-)-異構(gòu)體實(shí)驗(yàn)值C，69.46;H，5.51;N，3.74%實(shí)例242(-)-順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯按照實(shí)例117的方法，將上例中的(-)-順式標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上經(jīng)過用甲苯∶異丙醇(7∶1，5∶1和3∶1)梯度洗脫層析純化后，得到純化的標(biāo)題產(chǎn)物，1.20克;TLC Rf 0.1(甲苯∶乙酸乙酯＝7∶1);MS 464(M+)。按照實(shí)例118的方法，轉(zhuǎn)化得到的標(biāo)題產(chǎn)物成其二鹽酸鹽，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到1.12克二鹽酸鹽，m.p.200-203℃;IR 1757 cm-1。
對(duì)C25H28N2O5·2HCl分析，計(jì)算值C，57.61;H，5.26;N，5.17%.
實(shí)驗(yàn)值C，57.60;H，5.62;N，5.16%.
按照同樣的方法，將實(shí)例111中的標(biāo)題產(chǎn)物(0.41克，0.916摩爾)轉(zhuǎn)化得到(+)-順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯的二鹽酸鹽，0.44克;m.p.190-195℃。
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)包括δ 3.71(s，3H)，2.81(s，3H)，2.85(s，3H)和5.34(s，2H).
用類似的方法制備(+)-順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯的三鹽酸鹽〔m.p.215-217℃;1H-NMR(相同條件下)包括δ2.84(S，6H)，5.39(S，2H)〕;和(±)-順式-6-(2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯的三鹽酸鹽〔m.p.190-200℃;1H-NMR(相同條件下)包括δ2.85(S，6H)和5.33(S，2H)〕。
實(shí)例243(+)-和(-)-順式-3-(3-吡啶氧基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例114-116的方法，將實(shí)例78中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.52克)拆分成本標(biāo)題產(chǎn)物。先在硅膠上以CHCl3∶異丙醇為洗脫劑進(jìn)行層析，再在Zorbax Sil填充柱上以19∶1CHCl3為洗脫劑來進(jìn)行中間體氨基甲酸酯非對(duì)映異構(gòu)體的HPLC分離，得到了986毫克極性較小的(-)-順式非對(duì)映體和875毫克純化的極性較大的(+)-順式異構(gòu)體。按照實(shí)例115的方法水解這些非對(duì)映體，得到標(biāo)題(-)-順式異構(gòu)體，以CH2Cl2∶異丙醇(7∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析純化，并用甲苯重結(jié)晶后，得到338毫克;m.p.146.5-148.5℃;精確質(zhì)量計(jì)算350.1276;實(shí)驗(yàn)值350.1315。
C20H18N2O4計(jì)算值C，68.56;H，5.18;N，8.00%.
實(shí)驗(yàn)值C，68.27;H，5.09;N，7.97%.
標(biāo)題(+)-順式異構(gòu)體，同樣地層析和重結(jié)晶后，得到312毫克;m.p.150.5-151.5℃;精確質(zhì)量計(jì)算如上;實(shí)驗(yàn)值350.1267。
C20H18N2O4計(jì)算值同上實(shí)驗(yàn)值C，67.91;H，5.07;N，7.98%。
〔α〕D＝+39°(c＝0.1CHCl3)。
實(shí)例244(-)-順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例16-18的方法，用非對(duì)映異構(gòu)的R(-)-O-乙?；馓宜狨ゲ鸱謱?shí)例21中的標(biāo)題產(chǎn)物(9.10克)。將這些酯在硅膠上以CH2Cl2∶異丙醇(49∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析，得到純的極性較小的(-)-順式酯，經(jīng)甲苯∶己烷(1∶1)重結(jié)晶，得1.87克;和8.83克適于進(jìn)行再循環(huán)和進(jìn)一步分離的混合的(-)-順式和(+)-順式酯(分別為極性較小者和極性較大者)。
按照實(shí)例17的方法水解純的(-)-順式酯得到本標(biāo)題產(chǎn)物，甲苯重結(jié)晶后，1.13克;m.p.154-156℃?！拨痢矰＝-52.8°(c＝0.1CHCl3)。
實(shí)例245(+)-和(-)-順式-3-(3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例16-18的方法，將實(shí)例78中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.28克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物。以含有0.5%三乙胺的CHCl3∶己烷(53∶43)為洗脫劑對(duì)中間體非對(duì)映異構(gòu)的酯層析分離后，再進(jìn)行水解，用甲苯重結(jié)晶每一種產(chǎn)物，得到(+)-順式異構(gòu)體，292毫克;m.p.156.5-158.5℃;精確質(zhì)量計(jì)算400.1423;實(shí)驗(yàn)值400.1395。
C24H20N2O4·0.25H2O計(jì)算值C，71.18;H，5.10;N，6.92%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.39;H，4.92;N，6.77%.
〔α〕D＝+40.6°(-)-順式異構(gòu)體，171毫克;m.p.152-153.5℃;精確質(zhì)量計(jì)算如上，實(shí)驗(yàn)值400.1418。
C24H20N2O4·0.75H2O計(jì)算值C，69.63;H，5.23;N，6.77%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.83;H，4.84;N，6.58%.
實(shí)例246(±)-順式-3-(3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯的三鹽酸鹽按照實(shí)例240的方法，將實(shí)例76中的標(biāo)題產(chǎn)物(250毫克，0.87毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，320毫克;m.p.165℃(放氣);精確質(zhì)量計(jì)算485.1953;實(shí)驗(yàn)值485.1929。
按照同樣的方法，將上列中的每一種產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的光學(xué)活性形式(+)-順式異構(gòu)體，由184毫克得到181毫克;精確質(zhì)量計(jì)算485.1954;實(shí)驗(yàn)值485.1975。
C28H37O5N3·3HCl·2H2O計(jì)算值C，53.29;H，5.43;N，6.66%.
實(shí)驗(yàn)值C，53.42;H，5.29;N，6.61%.
(-)-順式異構(gòu)體，由235毫克得到228毫克。
C28H27N3O5·3HCl·2.5H2O計(jì)算值C，52.54;H，5.51;N，6.57%.
實(shí)驗(yàn)值C，52.56;H，5.35;N，6.63%.
實(shí)例247(±)-順式-3-(4-甲氧苯氧基)-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13的方法，將實(shí)例20中的標(biāo)題產(chǎn)物(494毫克，3毫摩爾)和新制備的4-甲氧基-2-吡啶甲基氯(903毫克，3毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯∶異丙醇(51∶25∶4)為洗脫劑進(jìn)行層析純化，并用甲苯重結(jié)晶，得到564毫克;m.p.80-82℃;TLC Rf 0.3(CH2Cl2∶異丙醇＝19∶1);精確質(zhì)量計(jì)算409.1531;實(shí)驗(yàn)值409.1530。
C23H23NO6計(jì)算值C，67.47;H，5.66;N，3.42%.
實(shí)驗(yàn)值C，67.13;H，5.77;N，3.39%.
實(shí)例248(±)-順式-3-(3-甲氧苯氧基)-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照上例中的方法，將實(shí)例25中的標(biāo)題產(chǎn)物(267毫克，1.7毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，112毫克;m.p.165-166℃;精確質(zhì)量計(jì)算409.1531;實(shí)驗(yàn)值409.1540。
實(shí)例249(±)-順式-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃醇和其二鹽酸鹽按照上例的方法，將實(shí)例4A中的標(biāo)題產(chǎn)物(612毫克)轉(zhuǎn)化成游離形式的本標(biāo)題產(chǎn)物的粗品。將粗品溶解于25毫升甲醇中，加入2NHCl(2.7毫升)。攪拌15分鐘后，真空下汽提混合物。將殘留物與20毫升甲苯一起攪拌，反復(fù)汽提三次，將殘留物用乙酸乙酯研制，得到本標(biāo)題產(chǎn)物的二鹽酸鹽，1.07克，m.p.113℃，(放氣)135℃(分解)。
用266毫克同樣的原料重復(fù)該制備過程，在硅膠上以甲苯∶乙酸乙酯∶異丙醇(3∶3∶2)為洗脫劑層析純化所得到的游離堿形式的本標(biāo)題產(chǎn)物，并經(jīng)CH2Cl2重結(jié)晶，得到119毫克，m.p.66.5-68.5℃;精確質(zhì)量計(jì)算380.1372;實(shí)驗(yàn)值380.1379。
C21H20N2O5計(jì)算值C，66.30;H，5.30;N，7.36%.
實(shí)驗(yàn)值C，66.55;H，5.29;N，7.24%.
實(shí)例250(±)-順式-3-(3-(甲氧羰基)芐基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按實(shí)例13的方法，將實(shí)例46中的混合標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克，3.18毫摩爾)和2-吡啶甲基氯(444毫克，3.48毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物和其相應(yīng)的反式異構(gòu)體的混合物。用雙重硅膠層析分離本標(biāo)題產(chǎn)物，先以CH2Cl2∶異丙醇(33∶1)為洗脫劑，再以甲苯∶乙酸乙酯(3∶2)為洗脫劑進(jìn)行洗脫，得到本例的、純化的標(biāo)題產(chǎn)物，422毫克。
實(shí)例251(±)-順式-3-(3-羧芐基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(422毫克)與11毫升甲醇和5毫升1N NaOH合并，然后加熱回流15分鐘，冷卻，真空汽提并將殘留物與20毫升甲苯合并，再汽提。干燥的殘留物在硅膠上以CHCl3∶CH3OH(6∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析，經(jīng)異丙醚/CH2Cl2/己烷重結(jié)晶，得到純化的標(biāo)題產(chǎn)物，254毫克;m.p.196.5-197.5℃，精確質(zhì)量計(jì)算391.1424;實(shí)驗(yàn)值391.1425。
按C23H21NO5·0.5H2O分析計(jì)算值C，68.98;H，5.29;N，3.49%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.10;H，5.36;N，3.58%.
實(shí)例2526-(2-吡啶基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例229的方法B，將實(shí)例78中的標(biāo)題產(chǎn)物(150毫克0.43毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以CH2Cl2∶異丙醇(19∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析純化，并經(jīng)甲苯重結(jié)晶，得到63毫克;m.p.155-156.5℃，精確質(zhì)量計(jì)算348.1114;實(shí)驗(yàn)值348.1035。
按C20H16N2O4·1.25H2O分析計(jì)算值C，64.75;H，5.03;N，7.55%.
實(shí)驗(yàn)值C，64.94;H，4.77;N，7.29%.
實(shí)例2533-(3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例229中的方法B，將實(shí)例76中的標(biāo)題產(chǎn)物(527毫克)和/或其相應(yīng)的反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，以含有1%冰乙酸的甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析純化，得到216毫克;m.p.174-175℃，精確質(zhì)量計(jì)算398.1266;實(shí)驗(yàn)值398.1232。
C24H18N2O4計(jì)算值C，72.34;H，4.55;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.10;H，4.49;N，6.97%.
實(shí)例2546-芐氧基-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例72的方法，將2-甲基-5-羥基吡啶(8.18克，0.025摩爾)和6-芐氧基-3-溴-4-苯并二氫吡喃酮(25.0克，0.075摩爾)轉(zhuǎn)化成本例的色譜標(biāo)題產(chǎn)物，1.34克;TLC Rf 0.25(乙酸乙酯∶CH2Cl2＝1∶4);IR(CHCl3)1702，1484cm-1。
按照同樣的方法，將2-甲基-3-羥基吡啶(7.30克，0.067摩爾)轉(zhuǎn)化成1.17克6-芐氧基-3-(2-甲基-3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮。.
實(shí)例255(±)-順式-6-芐氧基-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例4的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.33克，0.0037摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，1.40克，1H-NMR表明污染有10-15%的反式異構(gòu)體;TLC Rf 0.4(CH2Cl2∶CH3OH＝19∶1);IR(CHCl3)3562cm-1。
按照同樣的方法，將上例中的異構(gòu)產(chǎn)物(1.16克，3.21毫摩爾)轉(zhuǎn)化成(±)-順式-6-芐氧基-3-(2-甲基-3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇，1.12克;m.p.133-134℃;TLC Rf 0.28(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶19);Rf 0.58(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9)。
實(shí)例256(±)-順式-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇按照實(shí)例10的方法，用CH3OH∶THF(2∶1)為溶劑，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，先用CH2Cl2∶CH3OH(19∶1)，再用(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析純化，得到0.85克;TLC Rf 0.14(CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1)。
按照同樣的方法，將上例中的異構(gòu)產(chǎn)物(1.02克)轉(zhuǎn)化成(±)-順式-3-(2-甲基-3-吡啶氧基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇，395毫克;TLC Rf 0.24(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9);m.p.240-241℃。
實(shí)例257(±)-順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例13的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(250毫克，0.92毫摩爾)和(6-氟-2-喹啉基)甲基氯(179毫克，0.92毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用CH3OH∶CH3Cl2(1∶50，1∶19，1∶10)為梯度洗脫劑進(jìn)行層析純化后，m.p.164-165℃，IR(KBr)1501，1483cm-1。262毫克;tlc Rf 0.28(9∶1CH3CH∶CH2Cl2)按照同樣的方法，將上例中的異構(gòu)產(chǎn)物(270毫克，0.99毫摩爾)轉(zhuǎn)化成(±)-順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(2-甲基-3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇，325毫克;m.p.158-159℃;TLC Rf 0.37(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9);精確質(zhì)量計(jì)算432.1486;實(shí)驗(yàn)值432.1469;IR(KBr)1491，1457cm-1。
實(shí)例258(±)-順式-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇除了先用CH3OH∶CH2Cl2(1∶50)再用(1∶19)作為洗脫劑外，按照上例的方法，將實(shí)例256中的標(biāo)題產(chǎn)物(420毫克，1.54毫摩爾)和(2-喹啉基)甲基氯(274毫克，2.54毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，520毫克;m.p.134-136℃;IR(KBr)1618，1571，1494 cm-1;TLC Rf 0.4(CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1)。
按照同樣的方法，將實(shí)例257中的異構(gòu)產(chǎn)物(300毫克，1.10毫摩爾)轉(zhuǎn)化成(±)-順式-3-(2-甲基-3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇，390毫克，m.p.159-160℃;TLC Rf 0.35(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9);1H-NMR包括δ5.33(S，2H)，2.39(S，3H);IR(CHCl3)3564，1491cm-1;精確質(zhì)量計(jì)算414.1581;實(shí)驗(yàn)值414.1580。
實(shí)例259經(jīng)由N-(叔丁氧羰基)-L-色氨酸酯拆分(+)-和(-)-順-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇用1摩爾當(dāng)量的N-(叔丁氧羰基)-L-色氨酸代替O-乙?；馓宜?，按照實(shí)例16的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(4.73克，11.4毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本例的非對(duì)映異構(gòu)的標(biāo)題產(chǎn)物，以CHCl3∶己烷∶異丙醇(21∶7∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析分離，得到2.1克極性較小的(+)-順式異構(gòu)體和1.51克極性較大的(-)-順式異構(gòu)體。將這些酯在含水甲醇(對(duì)每克酯用20毫升甲醇和8毫升1N NaOH)中攪拌1小時(shí)而水解。用水(20毫升/克)稀釋反應(yīng)混合物，用2NHCl調(diào)節(jié)pH值至7，濾集拆分的標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)甲苯重結(jié)晶純化，得到(+)-順式標(biāo)題產(chǎn)物，715毫克;m.p.128.5-130℃;精確質(zhì)量計(jì)算414.1580;實(shí)驗(yàn)值414.1572。
按C25H22N2O4·H2O分析計(jì)算值C，69.34;H，5.59;N，6.48%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.34;H，5.20;N，6.30%.
〔α〕D＝+44.7°(-)-順式標(biāo)題產(chǎn)物，720毫克;精確質(zhì)量計(jì)算如上;實(shí)驗(yàn)值414.1564;〔α〕D＝-44.2°。
實(shí)例260(+)-和(-)-順式-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡啶基二甲基甘氨酸酯的三鹽酸鹽按照實(shí)例240的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(各250毫克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物(+)-順式標(biāo)題產(chǎn)物，317毫克;m.p.155℃，(放氣)180℃(分解)。
(-)-順式標(biāo)題產(chǎn)物，220毫克;m.p.與期望的相同。
實(shí)例2616-甲氧基-3-(5-嘧啶基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，將6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(6.76克，0.038摩爾)和嘧啶-4-醛(4.14克，0.038摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以CH2Cl2∶異丙醇(45∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化，得到2.03克;MS 268(M+)。
實(shí)例2626-甲氧基-3-(5-嘧啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.03克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，不需研制，得到2.96克;MS 270(M+)。
實(shí)例2636-羥基-3-(5-嘧啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例3的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.05克，0.0076摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，按實(shí)例261中的層析法純化，得到269毫克，MS與產(chǎn)物一致。
實(shí)例264(±)-順式-3-(5-嘧啶甲基)-4，5-苯并二氫吡喃二醇按照實(shí)例4的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(264毫克，1毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以CH2Cl2∶CH3OH(19∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析純化，得到125毫克;TLC Rf 0.18(CH2Cl2∶CH3OH＝19∶1)。
實(shí)例265(±)-順式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(5-嘧啶甲基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例75的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(125毫克，0.48毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，依次用CH2Cl2∶異丙醇(14∶1)和(9∶1)洗脫層析后，得到37毫克;m.p.188-191℃;精確質(zhì)量計(jì)算417.1489;實(shí)驗(yàn)值417.1508。
實(shí)例2666-芐氧基-3-(3-(甲氧羰基)苯氧基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例72的方法，將6-芐氧基-3-溴-4-苯并二氫吡喃酮(49.9克，0.15摩爾)和3-羥基苯甲酸甲酯(22.8克，0.15摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用CH2Cl2為洗脫劑層析純化后，得到2.19克;TLC Rf 0.22(CH2Cl2)。
實(shí)例267(±)-順式-6-芐氧基-3-(3-(甲氧羰基)苯氧基)-4-苯并二氫吡喃酮將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.18克，5.4毫摩爾)溶解于120毫升THF中，加入CeCl3·7H2O(1.20克，0.32毫摩爾)，將混合物冷卻至-40℃并在N2保護(hù)下攪拌。加入NaBH4(0.204克，0.54毫摩爾)并繼續(xù)攪拌25分鐘。再加入CeCl3·7H2O(1.0克)和NaBH4(0.102克)并繼續(xù)攪拌15分鐘，以使反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。加入2毫升丙酮使反應(yīng)驟冷，溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫。汽提除去溶劑，將殘留物在150毫升水和100毫升乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，分出水層并用1×100毫升新的乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，汽提后得到2.41克油狀物，在硅膠上用乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶19)為洗脫劑層析后，得到1.34克，TLC Rf 0.52(CH2OH∶CH2Cl2＝1∶9)。
實(shí)例268(±)-順式-3-(3-甲氧羰基)苯氧基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇按照實(shí)例12的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.34克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，先以乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶4)為洗脫劑，再以含1%甲醇的該洗脫體系為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析純化，得到935毫克;TLC Rf 0.30(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶19);MS 316(M+)，138(基峰)。
實(shí)例269(±)-順式-6-取代甲氧基-3-(3-甲氧羰基)苯氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例15的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成下列本標(biāo)題產(chǎn)物(a)6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基衍生物，由547毫克(1.73毫摩爾)得到726毫克，用CH3OH∶CH2Cl2(1∶99，1∶49，1∶24)為梯度洗脫劑;TLC Rf 0.48(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶19);MS481(M+)，166(基峰);IR(CHCl3)1722，1489cm-1。
(b)6-(2-喹啉基)甲氧基衍生物，由322毫克(1.02毫摩爾)得到411毫克;依次以CH3OH∶CH2Cl2(1∶99，1∶49)為洗脫劑;TLC Rf 0.47(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶19);MS 457(M+)，142(基峰);IR(KBr)1725，1499cm-1。
(c)6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基衍生物，由320毫克(1.01毫摩爾)得到454毫克，洗脫劑同(b);TLC Rf 0.63(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶19);IR(KBr)3415，1722cm-1。
(d)6-(2-吡啶基)甲氧基衍生物，由359毫克(1.13毫摩爾)得到363毫克，洗脫劑如(a);TLC Rf 0.29(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶19);MS 407(M+)，93(基峰);IR(CHCl3)3565，1721，1490cm-1。
實(shí)例270(±)-順式-6-(取代的)甲氧基-3-(3-羧基苯氧基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例251的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物水解得到如下的本標(biāo)題產(chǎn)物(a)6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基衍生物，由620毫克得到383毫克，經(jīng)CH3OH∶CH2Cl2(1∶19)重結(jié)晶，m.p.211-212℃;TLC Rf 0.27(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9);精確質(zhì)量計(jì)算467.0839;實(shí)驗(yàn)值467.0658。
(b)6-(2-喹啉基)甲氧基衍生物，由400毫克得到336毫克，未重結(jié)晶;m.p.144-145℃;TLC Rf 0.30(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9);MS 443(M+)，142(基峰);精確質(zhì)量計(jì)算443.1369;實(shí)驗(yàn)值443.1468。
(c)6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基衍生物，由445毫克得到306毫克，未重結(jié)晶;m.p.128-130℃;TLC Rf 0.27(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9);MS 461(M+)，160(基峰);IR(KBr)1699，1498cm-1;精確質(zhì)量計(jì)算461.1275;實(shí)驗(yàn)值461.1253。
(d)6-(2-吡啶基)甲氧基衍生物，由344毫克得到79毫克，以CH3OH∶CH2Cl2(1∶19)作為洗脫劑進(jìn)行層析，并經(jīng)CH3OH∶CH2Cl2(1∶19)重結(jié)晶;m.p.174-176℃;TLC Rf 0.20(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9);MS 393(M+，基峰)，137;IR(KBr)3325，1703，1498cm-1。
實(shí)例271(+)-和(-)-反式-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例6，7和8的方法，經(jīng)由其非對(duì)映異構(gòu)的R-(-)-O-乙?；馓宜狨?，對(duì)實(shí)例5中的反式標(biāo)題產(chǎn)物(3.30克，8.28毫摩爾)進(jìn)行拆分非對(duì)映異構(gòu)體A，1.2g;MS 574(M+)，142(基峰);IR(KBr)1743，1673，1618，1600，1575cm-1.
非對(duì)映異構(gòu)體B，0.9g;m.p.108-110℃.;MS 574(M+)，142(基峰);IR(KBr)1745，1671，1617，1599，1574cm-1.
C35H30N2O6·0.25H2O的計(jì)算值C，72.59;H，5.31;N，4.84%.
實(shí)驗(yàn)值C，72.55;H，5.15;N，4.77%.
經(jīng)水解，得到了如下的標(biāo)題產(chǎn)物(-)-反式異構(gòu)體(來自A)，0.88g;m.p.150-151℃.;〔α〕20D＝-30.8°(CH3OH，c＝0.006);IR(KBr)1638，1621，1601，1575cm-1.
C25H22N2O3·0.25H2O計(jì)算值C，74.52;H，5.63;N，6.95%.
實(shí)驗(yàn)值C，74.68;H，5.51;N，7.10%.
(+)-反式異構(gòu)體(來自B)，0.84g;m.p.151-152.5℃.;〔α〕20D＝+30.6°(CH3OH，c＝0.005);IR與(-)-異構(gòu)體相同。
實(shí)例2726-甲氧基-3-(4-吡啶基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，將6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(26.7克，0.15摩爾)和吡啶-4-甲醛轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，13.5克，m.p.170-171.5℃;IR(KBr)1675，1616，1598，1552cm-1C16H13NO3計(jì)算值C，71.90;H，4.90;N，5.24%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.76;H，4.90;N，5.29%.
實(shí)例2736-甲氧基-3-(4-吡啶基甲基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例2的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(3.50克)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到3.2克，m.p.91-92.5℃，MS 269(M+)，150(基峰);IR(KBr)1676，1618，1604，1588，1561cm-1.
C16H15NO3計(jì)算值C，71.36;H，5.61;N，5.20%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.35;H，5.58;N，5.03%.
實(shí)例2746-羥基-3-(4-吡啶基甲基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例3的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(7.5克)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到5.2克;m.p.188-189.5℃;MS 255(M+)，93(基峰);IR(KBr)1688，1633，1611，1587，1560cm-1。
實(shí)例275順式-和反式-3-(4-吡啶甲基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇按照實(shí)例5的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(5.0克，19.6毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物的混合物，4.8克;MS 257(M+);IR(KBr)1610，1561cm-1;1H-NMR(300MHz，CDCl2)包括δ4.18和4.26(bs，2.7∶2.1的比率，CHOH)實(shí)例276(±)-順式-和(±)-反式-3-(4-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇除了使用KOC(CH2)3作為堿外，按照實(shí)例5的方法，將上例中的混合的標(biāo)題產(chǎn)物(4.0克，0.016摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用CH2Cl2∶乙酸乙酯∶異丙醚(8∶1∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析分離，得到如下的標(biāo)題產(chǎn)物經(jīng)氯仿-異丙醚重結(jié)晶的(±)-順式異構(gòu)體1.2g;m.p.115-117℃.;MS 398(M+)，142(基峰);IR(KBr)1621，1603，1571，1557cm-1.
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.57;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.08;H，5.55;N，6.87%.
經(jīng)CH2Cl2-異丙醚重結(jié)晶的(±)-反式異構(gòu)體，0.90g;m.p.145.5-147℃.;MS 398(M+)，142(基峰);
IR(KBr)1619，1601，1560cm-1.
C25H22NO3計(jì)算值C，75.36;H，5.57;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.31;H，5.51;N，6.89%.
實(shí)例2773S，4S-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基二甲基甘氨酸酯的三鹽酸鹽按照實(shí)例240的方法，將實(shí)例6中的3S，4S-標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克，2.51毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)乙醇-乙醚重結(jié)晶后得到900毫克，m.p.148℃(分解)。
C29H32Cl3N3O4·0.25H2O 計(jì)算值C，58.30;H，5.48;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，58.08;H，5.08;N，6.94%.
實(shí)例2783S，4S-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇的L-賴氨酸酯按照實(shí)例117的方法，將實(shí)例6中的3S，4S-標(biāo)題產(chǎn)物(0.50克，1.26毫摩爾)和N(∈)-(t-丁氧羰基)-L-賴氨酸(160毫克，1.32毫摩爾)偶聯(lián)形成中間體N-叔丁氧羰基保護(hù)的酯，經(jīng)CHCl3-己烷重結(jié)晶得到700毫克，m.p.109-111℃。
C41H50N4O8計(jì)算值C，67.75;H，6.93;N，7.71%.
實(shí)驗(yàn)值C，67.99;H，7.14;N，7.77%.
將此法制備的中間體(1.1克，1.52毫摩爾)溶解于用干燥的氯化氫飽和的100毫升二氧六環(huán)中，于室溫下攪拌12小時(shí)，過濾收集標(biāo)題產(chǎn)物;精確質(zhì)量計(jì)算值526.2580;實(shí)驗(yàn)值526.2549。
實(shí)例2793S，4S-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃基4-哌啶子基丁酸酯的三鹽酸鹽按照實(shí)例144的方法，用CH3OH∶乙醚(1∶9)作為洗脫劑對(duì)游離堿進(jìn)行層析，將實(shí)例6中的3S，4S-標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克，2.5毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，通過在游離堿的乙醚溶液中通入干燥的氯化氫氣體，作為三鹽酸鹽而分離，331毫克;m.p.74-78℃.;MS 551(M+)，168(基峰);IR(nujol)3359，3372，2913，2865，1642，1494，1457，1377，1210，500，453cm-1.
實(shí)例2803S，4S-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇的乙酸酯在N2保護(hù)和有攪拌的條件下，于實(shí)例6中的3S，4S-標(biāo)題產(chǎn)物(0.398克，1.0毫摩爾)在10毫升CH2Cl2的溶液中加入10毫升乙酸酐。攪拌2天后，將反應(yīng)混合物在真空下汽提除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘留物在硅膠上以乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行閃式層析，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物，385毫克。MS 440(M+)，142(基峰).1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.38(d，1H)，7.99(d，1H)，7.97(d，1H)，7.60-7.77(m，4H)，7.30(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.77(d，1H)，5.67(d，1H)，5.25(AB 四重峰，2H)，4.09(dd，1H)，3.92(t，1H)，2.51-2.65(m，3H)，1.99(s，3H).
實(shí)例281(±)-順式-6-(5-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(3-(羥甲基)芐基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例215的方法，將實(shí)例50的標(biāo)題產(chǎn)物(2.0克)轉(zhuǎn)化成本例中產(chǎn)物，無需層析，經(jīng)四氫呋喃(THF)/乙酸乙酯重結(jié)晶純化，得到1.20克;m.p.192-194℃;精確質(zhì)量計(jì)算451.1253;實(shí)驗(yàn)值451.1213。
實(shí)例282(±)-反式-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇用6.02克的實(shí)例255標(biāo)題產(chǎn)物重復(fù)上述的實(shí)例256操作、隨后進(jìn)行層析，產(chǎn)物(4.04克)進(jìn)一步通過用100毫升CH2Cl2研制而純化，得到實(shí)例256中的(±)-順式標(biāo)題產(chǎn)物(2.54克)。母液汽提后得到(±)-反式標(biāo)題產(chǎn)物粗品0.5克;TLCRf 0.35(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9)，1H-NMR表明含20%的(±)-順式異構(gòu)體。
實(shí)例283(±)-反式-3-(6-甲基-3-吡啶氧基)-6-(2-喹啉基)-4-苯并吡喃醇不需進(jìn)一步純化，按照實(shí)例5的方法使上例中的產(chǎn)物(160毫克，0.59毫摩爾)進(jìn)行反應(yīng)，得到本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上用CH3OH∶CH2Cl2(1∶99，1∶49，1∶25和1∶12.5)為梯度洗脫劑進(jìn)行層析分離和純化，得到113毫克，TLCRf 0.48(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9)。
實(shí)例2846-芐氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮于3-羥基吡啶(8.56克，90.0毫摩爾)在300毫升無水DMF中的溶液中分批地加入3.6克60%的NaH(在油中，90毫摩爾，1當(dāng)量)。攪拌0.5小時(shí)后，一次性地加入30.0克(90.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)的3-溴-6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮。1小時(shí)之后，將反應(yīng)物倒入1升水中，用3×250毫升的乙酸乙酯提取、合并有機(jī)層，用1×100毫升水、1×100毫升10%LiCl和1×100毫升鹽水洗滌，再用Na2SO4干燥。過濾并蒸除溶劑，得到40克粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯∶CH2Cl2(1∶4)為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，得到1.13克(3.6%)純化了的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.133-134℃。
實(shí)例285順式-和反式-6-芐氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃醇將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(2.38克，6.85毫摩爾)溶解于120毫升甲醇和80毫升THF中。冷卻至0-5℃時(shí)，一次性地加入NaBH4(285毫克，7.54毫摩爾，1.1當(dāng)量)，75分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒄婵諠饪s。用600毫升乙酸乙酯稀釋后，用2×100毫升水和1×100毫升鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮干燥后得到2.4克本標(biāo)題產(chǎn)物;1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ2Hs5.05(S，2H)具有小的肩峰5.02(5%積分)。多數(shù)化合物為順式(95%)，而少數(shù)為反式(5%)。MS 349.0(M+)，91.0(基峰)。
實(shí)例286順式-和反式-3-(3-吡啶氧基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇于上例中的混合的標(biāo)題產(chǎn)物(6.82克)在150毫升甲醇和75毫升THF中的溶液中加入2.5克10%Pd/C(50%水潤(rùn)濕)，將混合物在50磅/平方英寸氫壓下氫化24小時(shí)。過濾回收催化劑，汽提除去母液中的溶劑，殘留物以甲醇∶CH2Cl2(從1∶19到1∶9)為梯度洗脫劑在硅膠上進(jìn)行柱層析，得到白色粉末狀的本標(biāo)題產(chǎn)物，4.42克;MS 295(M+，基峰)。
實(shí)例287(±)-反式-6-(6-氟-2-喹啉基)甲氧基-3-(3-吡啶氧基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例75的方法，將上例中的混合的標(biāo)題產(chǎn)物(2.75克，10.6毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本例的層析過的標(biāo)題產(chǎn)物3.29克(順式∶反式＝10∶1的混合物)。用異丙醚/CH2Cl2重結(jié)晶后得到2.8克純化了的(±)-順式異構(gòu)體標(biāo)題產(chǎn)物(與實(shí)例75產(chǎn)物相同)。母液經(jīng)汽提濃縮后得到1.1克使反式異構(gòu)體富集的油狀產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行柱層析(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶24為洗脫劑)，得到0.76克白色泡沫狀的順∶反(3∶2)混合物。標(biāo)題(±)-反式-異構(gòu)體的最終分離是通過反相HPLC進(jìn)行的，以40%CH2CN/60%0.1M NH4OAc(pH4.3)作為流動(dòng)相，在254nm下檢測(cè)，流速為6.3毫升/分鐘以及Dupont Zorbax C-8 9.6毫米×25厘米柱作為固定相。將順∶反(3∶2)混合物溶解于3.3毫升的流動(dòng)相中，每次制備操作進(jìn)樣量為0.11毫升。順式-和反式-異構(gòu)體的保留時(shí)間分別為15和16分鐘。合并10次制備中的產(chǎn)物部分，汽提后，得到60.2毫克順式產(chǎn)物和本標(biāo)題(±)-反式-異構(gòu)體，50.5毫克;m.p.163-165℃;MS計(jì)算值418.1330，實(shí)驗(yàn)值418.1214。
實(shí)例2886-甲氧基-3-(2-和3-(三氟甲基)苯基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮類按照實(shí)例1的方法，從6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(26.7克，0.15摩爾)和2-或3-(三氟甲基)苯甲醛(29.6克，0.17摩爾)制得本標(biāo)題產(chǎn)物2-異構(gòu)體，34克，m.p.130-131℃和3-異構(gòu)體，23克，m.p.116-117℃。
實(shí)例2893-(2-和3-(三氟甲基)芐基-6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮類按照實(shí)例2的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，分別用己烷研制后得到。
2-異構(gòu)體從33克得到23克;m.p.72-73℃.;MS 336(M+);IR(KBr)1687，1658，1623，1609，1583cm-1.
3-異構(gòu)體從20克得到9克;
C18H15F3O3計(jì)算值C，64.29;H，4.50%.
實(shí)驗(yàn)值C，64.37;H，4.42%.
實(shí)例2906-羥基-3-(2-和3-(三氟甲基)芐基-4，6-苯并二氫吡喃二醇類按照實(shí)例3的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物2-異構(gòu)體由21克得到16.5克;從環(huán)己烷中分離出來;m.p.115-116℃;MS 332(M+)，136(基峰);IR(KBr)1683，1624，1610，1587cm-1。
C17H13F3O3計(jì)算值C，63.36;H，4.07%。
實(shí)驗(yàn)值C，63.35;H，4.08%。
3-異構(gòu)體由9克得到6.4克;以固體形式從丙酮/己烷中分離出來;TLCRf 0.23(己烷∶乙酸乙酯∶異丙醚＝8∶2∶1)實(shí)例291順式-和反式-3-(2-和3-(三氟甲基)芐基-4，6-苯并二氫吡喃二醇類按照實(shí)例4的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物2-異構(gòu)體由8克制得7.5克;順∶反(2∶3)混合物;MS 324(M+);IR(KBr)1647，1621，1608cm-1;1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)包括δ(ppm)4.24(dd，J＝6，6Hz)和4.39(bS)，CH-OH，積分表明順∶反(2∶3)比率。
3-異構(gòu)體由6克制得6克;9∶8順∶反混合物;1H-NMR(相同條件)包括δ(ppm)4.26(d，J＝6Hz和4.33(d，J＝3Hz)，CH-OH，積分表明9∶8順∶反比率。
實(shí)例292(±)-順式-和(±)-反式-6-(2-喹啉基)甲氧基-3-(2-和3-(三氟甲基)芐基)-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例5的方法，將上例中每一種順-反混合物轉(zhuǎn)化得到色譜分離的本標(biāo)題產(chǎn)物自6克的順/反2-異構(gòu)體制得1.3克的(±)-順式異構(gòu)體，m.p.119-120.5℃。MS 465(M+)。IR(KBr)1621，1600，1584，1570cm-1;3克適于再循環(huán)處理的順-反混合物;以及0.4克(±)-反式異構(gòu)體，m.p.110-112℃(來自CHCl3/己烷)。MS 465(M+)。IR(KBr)1607，1583，1569cm-1。
自5.3克的順/反3-異構(gòu)體制得0.6克(±)-順式異構(gòu)體，m.p.149-150℃(自CH2Cl2/己烷).IR(KBr)1670，1617，1602，1565cm-1;3.7克適合于再循環(huán)處理的順-反混合物;以及0.4克反式異構(gòu)體，m.p.147-148℃(來自CH2Cl2/己烷)。IR(KBr)1617，1597，1584和1564cm-1。
實(shí)例2933-(6-甲基和6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮類按照實(shí)例1的方法，將6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮和合適的6-(取代的)-3-吡啶甲醛轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物6-甲基類似物由4.20克苯并二氫吡喃酮得到3.38克，m.p.185-186℃(用CH3OH/CH2Cl2重結(jié)晶)。
6-甲氧基類似物由7.0克苯并二氫吡喃酮化合物得到6.23克，m.p.155-158℃(用CH3OH/二異丙醚重結(jié)晶)。
實(shí)例2943-(6-甲基-和6-甲氧基-3-吡啶基)芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮類按照實(shí)例2的方法，將上例中的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物6-甲基類似物由3.28克得到2.78克，m.p.108-110℃(自CH2Cl2∶異丙醚重結(jié)晶);MS 410(M+);IR(KBr)1680，1637，1614，1601，1584，1560cm-1。
6-甲氧基類似物由5.90克得到3.71克，m.p.98-99℃(自CH2Cl2∶異丙醚重結(jié)晶);MS 426(M+);IR(KBr)1686，1639，1611，1571cm-1。
實(shí)例295(±)-順式-和(±)-反式-3-(6-甲基-和6-甲氧基-3-吡啶基)芐基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇類按照實(shí)例5的方法，上例中的每一種標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到本例層析分離的順式-和反式-異構(gòu)體，二者都是用CH2Cl2/異丙醚分離的從2.0克6-甲基類似物，得到了0.516克順式異構(gòu)體;m.p.121-123℃;MS 412(M+);和0.48克反式異構(gòu)體;m.p.164-165℃;MS 412(M+)。
從2.48克甲氧基類似物，得到了1.08克順式異構(gòu)體;m.p.132-133℃;MS 428(M+);IR(CHCl3)3589，3388，1610，1571cm-1;和0.75克反式異構(gòu)體;m.p.144-145℃;MS
實(shí)例3013-(3-吡啶甲基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例5的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(3.0克，11.7毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，依次地用CH2Cl2、乙醚和CH3OH∶乙醚(1∶19)作為層析洗脫劑進(jìn)行層析，得到了本例的、純化了的標(biāo)題產(chǎn)物，2.17克;m.p.111-114℃;IR(液體石蠟)2950，2921，2851，1677，1611，1243，1173，834，267cm-1。
用類似的方法，將上例中的另一種、酯化了的產(chǎn)物(700毫克，2.24毫摩爾)轉(zhuǎn)化成色譜純化的3-(3-甲氧羰基)芐基-7-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮，394毫克。
MS 453(M+)，142(基峰);IR(CHCl3)2947，1721，1607，1466，1436，1287，1256，1237，1163，822，218cm-1.
用2-氯甲基-6-氟苯并噻唑代替2-氯甲基喹啉，將上例中的另一種、?；漠a(chǎn)物(1.63克，5.22毫摩爾)轉(zhuǎn)化，得到7-(6-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(3-甲氧羰基)芐基-4-苯并二氫吡喃酮，1.5克，m.p.162-165℃。
IR(液體石蠟)2946，2926，1723，1457，1366，1276，1156，965，800，748，266cm-1.
實(shí)例302(±)-順式-和(±)-反式-3-(3-吡啶甲基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇按照實(shí)例4的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.97克，5.0毫摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上依次用乙醚、CH2OH∶乙醚(1∶19)428(M+);IR(CHCl3)3582，3374，1610，1572cm-1。
實(shí)例2963S，4S-3-(1-氧代-3-吡啶基)甲基-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇將實(shí)例7中的標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克，2.5毫摩爾)和間氯過苯甲酸(0.55克，3.19毫摩爾)在100毫升CH2Cl2中的溶液攪拌12小時(shí)。然后用飽和NaHCO3洗滌反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥后，汽提掉溶劑，并將殘留物在硅膠上用CH2Cl2∶乙酸乙酯∶異丙醇(8∶1∶1)作為洗脫劑進(jìn)行層析，最后經(jīng)乙酸乙酯和異丙醚重結(jié)晶，得到純化了的標(biāo)題產(chǎn)物，0.29克;m.p.163-164℃;精確質(zhì)量計(jì)算414.1487;實(shí)驗(yàn)值414.1579;〔α〕20D＝-65.38°(乙醇)。
按C25H22N2O4·0.5H2O分析計(jì)算值C，70.91;H，5.47;N，6.62%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.01;H，5.39;N，6.37%.
實(shí)例2973S，4S-3-(3-吡啶甲基)-6-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇的酸加成鹽二鹽酸鹽于500毫克(1.26毫摩爾)的實(shí)例7中的標(biāo)題產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液中加入過量的用飽和HCl/CH2Cl2飽和的二氯甲烷。蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙醇-乙醚重結(jié)晶，得到495毫克(84%)的二鹽酸鹽水合物，m.p.135℃(分解)。
C25H24Cl2N2O3·0.5H2O計(jì)算值C，62.51;H，5.24;N，5.83%.
實(shí)驗(yàn)值C，67.63;H，5.04;N，5.22%.
實(shí)例2987-甲氧基-3-(3-吡啶基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例1的方法，將7-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(10克，56毫摩爾)和3-吡啶甲醛(5.2克，73毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到本標(biāo)題產(chǎn)物，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃時(shí)，直接從反應(yīng)混合物中分離，11.9克;m.p.176-178℃;MS 267(M+，基峰)。
C16H13NO3計(jì)算值C，71.90;H，4.90;N，5.24%.
實(shí)驗(yàn)值C，71.94;H，4.93;N，5.05%按照同樣的方法，將7-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(5.0克，28毫摩爾)和3-(甲氧羰基)苯甲醛(2.04克，28.7毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到7-甲氧基-3-(3-(甲氧羰基)苯基)亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮，6.14克，m.p.126-128℃。
MS 324(M+，基峰);IR(液體石蠟)2950，2918，2851，1730，1661，1583，1460，1292，1239，925，817，288cm-1.
實(shí)例2997-甲氧基-3-(3-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(12.85克)在300毫升CH3OH中、在50(磅/平方英寸)氫壓和1.4克10%Pd/C條件下氫化12小時(shí)。過濾回收催化劑。濾液汽提后得油狀物，用200毫升溫?zé)岬漠惐蜒兄朴蜖钗锒箻?biāo)題產(chǎn)物結(jié)晶，9.89克，m.p.95-99℃。MS 269(M+)，122(基峰);IR(CHCl3)2958，1678，1611，1577，1435，1258，837cm-1
實(shí)驗(yàn)值C，62.21;H，5.17;N，5.72%.
單L-酒石酸鹽將398毫克(1.0毫摩爾)實(shí)例7中的標(biāo)題產(chǎn)物和300毫克(2.0毫摩爾)的L-酒石酸在20毫升丙酮中的混合物加熱使之成為溶液，然后冷卻至25℃。加入戊烷(80毫升)使生成沉淀。收集沉淀物，經(jīng)丙酮-戊烷重結(jié)晶后，得到187毫克(34%)的單L-酒石酸鹽水合物，m.p.152-154℃。
C29H28N2O9·1.25H2O計(jì)算值C，61.00;H，5.38;N，4.91%.
實(shí)驗(yàn)值C，60.66;H，5.00;N，4.74%.
二磷酸鹽于500毫克(1.26毫摩爾)的實(shí)例7中的標(biāo)題產(chǎn)物的甲醇溶液中加入0.172毫升(2.51毫摩爾)的85%的磷酸。將混合物加熱得到溶液，然后冷卻至25℃，過濾生成的沉淀物，得到390毫克(45%)的用一當(dāng)量磷酸溶劑化了的二磷酸鹽，m.p.148-150℃。
C25H28N2O11P2·H3PO4分析計(jì)算值C，43.36;H，4.51;N，4.05%.
實(shí)驗(yàn)值C，43.69;H，4.50;N，4.05%.
單富馬酸鹽將500毫克(1.26毫摩爾)的實(shí)例7中的標(biāo)題產(chǎn)物和291毫克(2.51毫摩爾)的富馬酸在丙酮中的混合物加熱，得到溶液，然后冷卻至25℃。收集生成的沉淀物，得到500毫克(77%)的單富馬酸鹽，m.p.165-166℃。
C29H26N2O7計(jì)算值C，67.69;H，5.09;N，5.45%.
C16H15NO3計(jì)算值C，71.13;H，5.57;N，5.12%.
實(shí)驗(yàn)值C，70.94;H，5.54;N，5.06%.
以相同的方式，將在100毫升甲醇∶THF(1∶1)中的上例中的另一產(chǎn)物(6.14克)轉(zhuǎn)化得到7-甲氧基-3-(3-甲氧羰基)芐基-4-苯并二氫吡喃酮，直接地通過汽提濾掉催化劑的濾液而分離，4.50克，MS 326(M+，基峰)。
實(shí)例3007-羥基-3-(3-吡啶甲基)-4-苯并二氫吡喃酮按照實(shí)例3的方法，將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，13.2克，m.p.181-190℃。
按C15H13NO3·0.25H2O分析計(jì)算值C，69.35;H，5.24;N，5.39%.
實(shí)驗(yàn)值C，69.96;H，5.16;N，5.33%.
本方法應(yīng)用于上例中的另一種產(chǎn)物(4.5克，13.8毫摩爾)時(shí)，同時(shí)發(fā)生甲酯水解，得到7-羥基-3-(3-羧芐基)-4-苯并二氫吡喃酮，1.54克;m.p.234-236℃;MS 298(M+)，136(基峰);IR(液體石蠟)3316，2920，2850，1706，1609，1578，1448，1284，848，695，276cm-1。為了重新酯化，將酸溶入34毫升甲醇中，將該溶液用干燥氯化氫飽和，然后加熱回流1小時(shí)。經(jīng)汽提濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用CH2Cl2重結(jié)晶后，得到其相應(yīng)的甲酯，1.39克，m.p.157-159℃。
MS 312(M+)，136(基峰);IR(液體石蠟)2947，2921，2848，1717，1459，1376，1346，1297，1248，1172，753，282cm-1.
作為洗脫劑進(jìn)行層析分離后得到下述標(biāo)題產(chǎn)物(±)-順式產(chǎn)物944mg;m.p.48-65℃.;MS 398(M+)，142(base);IR(CHCl3)2948，1617，1265，1163，723cm-1.
C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36;H，5.56;N，7.03%.
實(shí)驗(yàn)值C，75.08;H，5.41;N，6.81%.
(±)-反式產(chǎn)物680mg;m.p.53-55℃.;MS 398(M+)，131(base);IR(CHCl3)2954，1618，1425，1270，1162，249cm-1.
以類似的方式，將上例中的另一種2-喹啉基取代的產(chǎn)物(396毫克，0.87毫摩爾)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的順-反產(chǎn)物，用己烷∶乙醚(1∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到下述的3-(3-(甲氧羰基)芐基)-7-(2-喹啉基)甲氧基產(chǎn)物(±)-順式產(chǎn)物，175mg;m.p.50-70℃.;MS 455(M+)，142(基峰);IR(CHCl3)2947，1720，1617，1588，1287，1164，250cm-1.
(±)-反式產(chǎn)物，161mg;m.p.60-65℃.;MS 455(M+)，142(基峰);IR(CHCl3)2946，1720，1618，1288，1163，1113，242cm-1.
同樣，不需要進(jìn)行異構(gòu)體分離，將上例中的6-氟-2-噻唑基產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到重結(jié)晶了的7-(6-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-3-(3-甲氧羰基)芐基-4-苯并吡喃醇的經(jīng)醚重結(jié)晶的順式∶反式(3∶1)的混合物，262毫克;m.p.149-151℃。
IR(CHCl3)3405，2947，1720，1615，1588，1288，1163，858，623cm-1;1H-NMR(DMSO-d6)δ包括7.24(d，J＝8.8Hz，0.25H)和7.13(d，J＝8.8Hz，0.75H)6.67(dd，J＝8.8，2.4Hz，0.25H)和6.60(dd，J＝8.8，2.4Hz，0.75H)，6.53(d，J＝2.4Hz，0.25H)和6.49(d，J＝2.4Hz，0.75H).
實(shí)例303(±)-順式-3-(3-羧芐基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇于在2.6毫升THF、2.6毫升CH3OH和0.7毫升H2O中的175毫克(0.38毫摩爾)上例中的(±)-順式-3-(3-甲氧羰基)芐基衍生物中加入355毫克(2.57毫摩爾)新鮮的粉狀K2CO2，在90℃時(shí)將混合物加熱攪拌18小時(shí)，然后冷卻并用水和乙醚各25毫升進(jìn)行稀釋，分出水層，用1NHCl調(diào)pH 2.0，用3×25毫升新鮮乙醚提取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，汽提后，得到本標(biāo)題產(chǎn)物，138毫克，m.p.165-168℃。
MS 423(M+-H2O)，142(基峰);IR(KBr)3415，2955，1692，1451，1170，827，225，215cm-1.
以類似的方式，將上例中相應(yīng)的反式-(2-喹啉基)衍生物(161毫克)轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的(±)-反式-3-(3-羧芐基)-7-(2-喹啉基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇，99毫克，m.p.155-157℃。
MS 423(M+-H2O，基峰);IR(KBr)3414，2918，1713，1619，1502，1322，1253，830，756，246cm-1.
以類似的方式，將上例中的6-氟-2-苯并噻唑基衍生物(262毫克，0.55毫摩爾)轉(zhuǎn)化得到3-(3-羧芐基)-7-(6-氟-2-苯并噻唑基)甲氧基-4-苯并二氫吡喃醇的順式∶反式(3∶2)混合物，203毫克，m.p.122-133℃。
MS 447(M+，基峰);IR(CHCl3)2924，1696，1616，1589，1458，1162，830cm-1;1H-NMR(DMSO-d6).
包括δ 7.28(d，J＝8.8Hz，0.6H)和7.17(d，J＝8.8Hz，0.4H)，6.70(dd，J＝8.8，2.4，0.6H)和6.63(dd，J＝8.8，2.4，0.4H)和6.56(d，J＝2.4Hz，0.6H)，6.56(d，J＝2.4Hz，0.6H)和6.52(d，J＝2.4Hz，0.4H).
制備14-(2-氰乙氧基)苯甲醚將4-甲氧基苯酚(248克)、KOH(5.6克)和丙烯腈(397毫升)溶解于1升叔丁醇中并在75℃加熱攪拌5小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，真空汽提后得到固體殘留物，將之再漿化于乙醚中，過濾回收不溶物。將不溶物溶解于2升乙酸乙酯中，依次用H2O，飽和NaHCO3和飽和NaCl各1升洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并重新汽提后，得到純化的標(biāo)題產(chǎn)物，199.4克，m.p.62-64℃。
制備26-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(199克)與240毫升水和480毫升濃HCl合并，并加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過濾回收固體物。將固體物溶解于2升乙酸乙酯中，用200毫升水洗滌，MgSO4干燥并真空下汽提后得到中間體3-(4-甲氧苯氧基)丙酸，195克，m.p.105-107℃。將之加到保持在75℃的熱的攪拌的600毫升多磷酸中并攪拌混合物2小時(shí)。在前半小時(shí)內(nèi)溫度最高可達(dá)89℃，然后降至75℃浴溫。將反應(yīng)混合物倒入3.2升冰水中驟冷，并用1.2升乙酸乙酯提取。有機(jī)層依次用H2O，飽和NaHCO3和飽和NaCl各600毫升洗滌，MgSO4干燥并汽提后，得到180克固體物。將之溶解于400毫升CH2Cl2中，用活性炭處理，汽提后得到相同量的固體物。用異丙醚重結(jié)晶后得到純化了的標(biāo)題產(chǎn)物，120克，m.p.46-48℃，與商品相同。
制備36-羥基-4-苯并二氫吡喃酮將36克上一制備中的產(chǎn)物在290毫升乙酸和290毫升48%氫溴酸中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，并真空下汽提，得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用水(6升)稀釋，冷卻至0-5℃，過濾回收標(biāo)題產(chǎn)物，25.7克(80%)，m.p.133-136℃?？蛇x擇地 使產(chǎn)物進(jìn)一步地在硅膠上以乙酸乙酯/己烷為洗脫劑進(jìn)行層析純化。
制備46-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮將25克上一制備中的產(chǎn)物、26.5克芐基溴和28克碳酸鉀在150毫升丙酮中的混合物加熱回流過夜。冷卻反應(yīng)物并濾除碳酸鉀。濾液蒸發(fā)后將殘留物溶解于乙酸乙酯并用水洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)后，得到粗產(chǎn)物，用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶純化后，得到29克標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.107-108℃。1H-NMR(丙酮-d6)δ(ppm)2.7(t，2H)，4.4(t，2H)，5.08(S，2H)，7.2-7.5(m，3H)。
制備53-羥亞甲基-6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮于含有168毫升甲酸乙酯和3.5毫升乙醇的172.5克上一制備中的產(chǎn)物在1.7升甲苯中的溶液中分批地加入66克50%氫化鈉。在室溫下使反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后倒入1.5升冰水中，并用稀鹽酸酸化至pH4。水層用乙酸乙酯提取數(shù)次。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，用己烷研制以除去氫化物油，生成的產(chǎn)物放置析晶，m.p.82-85℃。
制備63-重氮基-6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮于含有25.2克的三乙胺的35.3克上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物在250毫升二氯甲烷中的-10℃的溶液中滴加24.4克甲苯磺酰基疊氮化物在100毫升二氯甲烷中的溶液，加完后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。用水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)Na2SO4干燥和真空蒸發(fā)后，得到粗產(chǎn)物，在硅膠上用CH2Cl2為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，得到21克產(chǎn)物，m.p.100-103℃。
1H-NMR(CDCl2)δ(ppm)5.02(d，J＝4，2H)，6.7-7.5(m，10H)。
制備74-(4-甲氧苯氧基)丁酸將4-甲氧基苯酚加到通過溶解2.3克Na于50毫升乙醇中制得的NaOC2H5溶液中。5分鐘后，加入γ-丁內(nèi)酯，并將混合物加熱回流過夜。蒸除乙醇，將殘留物在155℃加熱過夜，然后冷卻，用水稀釋，用稀鹽酸酸化至pH 3。濾集產(chǎn)物，19.5克，m.p.103-104℃。
制備83，4-二氫-7-甲氧基-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮將上一制備中的產(chǎn)物，34克，溶解于300毫升多磷酸中，并于100℃加熱小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，倒入水中用乙醚提取，得到粗產(chǎn)物，蒸餾純化，b.p.100℃/0.5mm。
制備93，4-二氫-7-羥基-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮將19.23克上一制備中的產(chǎn)物、95毫升48%氫溴酸和95毫升乙酸的混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，在硅膠上以二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析純化，得到8.3克產(chǎn)物，m.p.116-120℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.0-2.45(m，2H)，2.95(t，J＝7，2H)，4.20(t，J＝7，2H)，6.8-7.1(m，3H)，7.4(s，1H).
制備107-芐氧基-3，4-二氫-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮將6.5克上一制備中的產(chǎn)物，4.3毫升芐基溴，6.3克碳酸鉀和40毫升丙酮的混合物加熱攪拌回流過夜。冷卻反應(yīng)物，過濾除去無機(jī)物。真空下蒸發(fā)濾液，并將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)Na2SO4干燥及真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)異丙醚重結(jié)晶純化，得到8.4克標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.62-63℃。
制備117-芐氧基-4-溴-3，4-二氫-1-苯并氧雜七環(huán)-5(2H)-酮于6.3克上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物在25毫升乙酸中的溶液中加入3.76克溴在25毫升乙酸中的溶液。將反應(yīng)物攪拌3分鐘，真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)后，得到殘留物。將之溶于乙酸乙酯中用水洗滌。乙酸乙酯層干燥蒸發(fā)后，得到8.2克產(chǎn)物，不需純化，將該產(chǎn)物用于下一步中。
制備123-溴-6-甲氧基-4-喹諾酮于6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(35克)在乙醚(1.6升)中的5-10℃的溶液中，在30分鐘內(nèi)滴加10.6毫升溴。在5-10℃時(shí)將混合物攪拌30分鐘，然后使之溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，TLC(CH2Cl2)表明形成了極性較小的產(chǎn)物并且只剩下痕跡量的起始原料。將反應(yīng)混合物用水(1升)、飽和NaHCO2(500毫升)和鹽水(500毫升)洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到黃色固體。粗產(chǎn)物在2.4千克細(xì)硅膠上進(jìn)行硅膠閃式柱層析純化，洗脫劑采用己烷/二氯甲烷(3∶1)、己烷/二氯甲烷(2∶1)和30%己烷/二氯甲烷組成的梯度洗脫系統(tǒng)。由此得到黃色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率80%。
制備131-氨基-5-甲基環(huán)己-1-烯-3-酮于70℃時(shí)，將5-甲基-1，3-環(huán)己二酮(40克，0.32摩爾)溶解于500毫升苯中。將該溶液加熱回流2小時(shí)，在此期間，向該反應(yīng)混合物中鼓入NH3，并用迪安-斯達(dá)克榻分水器收集形成的水。然后將混合物冷卻至0℃，濾集標(biāo)題產(chǎn)物，得到39.8克m.p.165-169℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.98(s，3H)，1.6-1.88(2H)，2.14-2.38(2H)，3.14-3.6(1H)，4.93(s，1H)，6.2-7.2(m，2H).
制備147，8-二氫-7-甲基-3-硝基-5(6H)-喹諾酮將硝基丙二醛鈉(Org.Synth.Coll.，Vol.4，p.844;42.4克，0.269摩爾)溶解于200毫升的二甲基甲酰胺中，并將得到的溶液用4A型分子篩干燥，過濾回收分子篩并用100毫升反應(yīng)溶劑洗滌之。于合并的濾液和洗滌液中加入吡啶(91毫升，89克，1.13摩爾)并將混合物冷卻至-5℃。將溫度維持在-5～-8℃，滴加甲苯磺酰基氯(53克，0.277摩爾)在200毫升二甲基甲酰胺中的溶液，再使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｍㄟ^溫?zé)崾股弦恢苽渲械臉?biāo)題產(chǎn)物(33.6克，0.270摩爾)溶解于200毫升二甲基甲酰胺中，并以穩(wěn)流的方式加到反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌18小時(shí)，再倒入2升冰水中用2×1升的乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥和汽提后，得到本標(biāo)題產(chǎn)物，33克(61%)，m.p.64-67℃。
制備153-氨基-7，8-二氫-7-甲基-5(6H)-喹諾酮將上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物(27克)置于裝有830毫升無水乙醇和9.0克10%Pd/C的250毫升帕爾瓶中。然后于室溫時(shí)在50磅/平方英寸H2壓下在帕爾裝置上攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾回收催化劑，濾液濃縮至干。將得到的棕色固體進(jìn)行閃式層析先將棕色固體溶解于甲醇，再加入50毫升干的32-63微米大小的硅膠并濃縮至干。然后將此干燥物加到裝有新硅膠的30厘米×15厘米的柱中，柱中的硅膠是用含1%三乙胺的CH2Cl2∶異丙醇(19∶1)濕裝進(jìn)去的。用相同的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行洗脫，合并中間的含有產(chǎn)物的部分，汽提后得到本標(biāo)題產(chǎn)物，MS(m/e)計(jì)算值176.0950，實(shí)驗(yàn)值176.0944;TLC(CH2Cl2∶C2H5OH＝19∶1)Rf 0.32。
制備167，8-二氫-7-甲基-5(6H)-喹諾酮-6-重氮六氟磷酸鹽在室溫下，將上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物(15.26克)置于裝有機(jī)械攪拌器、滴液漏斗和接到通風(fēng)廚出口的排氣管線的500毫升三頸瓶中。然后加入6.93毫升冰乙酸。再加入159毫升3.48N HCl后，反應(yīng)混合物立即變成澄清的深紅色溶液。將該溶液冷卻至0℃，此時(shí)，有固體從溶液中沉淀出來。然后于這個(gè)淤漿(仍在0℃)中經(jīng)過5-10分鐘滴加5.98克NaNO2在35毫升水中的溶液，再將得到的混合物于0℃攪拌30分鐘。仍在0℃下，經(jīng)過5分鐘加入15.24毫升HPF6(60%重量的水溶液)。立即有淺棕色沉淀生成。當(dāng)加完后，再劇烈攪拌10-15分鐘。過濾得到的固體物，用2×25毫升冷水、2×25毫升乙醚洗滌，再在高真空下用P2O5干燥過夜，得到25.62克本標(biāo)題產(chǎn)物(89%)m.p.175-176.5℃。
制備177，8-二氫-3-羥基-7-甲基-5(6H)-喹諾酮將上例中的標(biāo)題產(chǎn)物(25.62克)按每份0.5克經(jīng)過一段時(shí)間(本例為2.5小時(shí))加到500毫升沸騰的5%H2SO4中，以避免由于N2放出而過量發(fā)泡。將反應(yīng)混合物再加熱回流40分鐘，然后冷卻至0℃并用6N NaOH(本例中需用160毫升)調(diào)節(jié)pH值至7。將反應(yīng)混合物用3×250毫升乙酸乙酯提取。第一份提取物通過在硅藻土上過濾而破乳。合并有機(jī)提取物，經(jīng)MgSO4干燥，汽提后得到固體，將殘留物溶于甲醇中，用硅膠拌漿，汽提，并以CH2Cl2∶異丙醇(19∶1)為洗脫劑，如上例進(jìn)行閃式層析，得到本標(biāo)題產(chǎn)物，9.2克(67%)，m.p.210.5-212℃。
制備183-芐氧基-7，8-二氫-7-甲基-5(6H)-喹諾酮按照制備4的方法，將上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物以78%產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.80.5-81.5℃，MS(m/e)計(jì)算值267.1259;實(shí)驗(yàn)值267.1261。
制備192-氯甲基喹喔啉將2-甲基喹喔啉(8.94克)與50毫升CCl4和6.5克Na2CO3一起合并于125毫升燒杯中，將之加熱到68℃，然后經(jīng)過一個(gè)倒著的漏斗引入Cl2，以便使Cl2非常慢地鼓泡、持續(xù)1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻至20℃，再在乙醚和飽和NaHCO3溶液之間進(jìn)行分配。分出乙醚層，經(jīng)MgSO4干燥后，濃縮至干。將殘留物直接地在裝有20厘米高的32-63微米的硅膠的柱(柱徑8厘米)上用乙醚∶己烷(1∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析。初餾1升后，每份收集250毫升，合并3-5份，濃縮后得到2.58克(23%)的黃色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物;TLC(乙酸乙酯∶CH2Cl2＝3∶7)Rf 0.65。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.86(s，2H)，7.74-7.78(m，2H)，8.02-8.16(m，2H)，9.0(m，1H).
制備203-溴-3，4-二氫-7-甲氧基-1(2H)-萘酮于25克(0.142摩爾)的7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮在1升乙醚中的10℃的溶液中滴加(溫度維持在10℃)37.9克(0.237摩爾)的溴。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙醚結(jié)晶后得到31.6克(87%)本標(biāo)題化合物，m.p.79-80℃。
MS(m/e)256和254(M+)，174，173，148，131，120，115和103.Ir(CHCl3)1680，1610cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.2-2.7(m，2H)，2.9-3.5(m，2H)，3.95(s，OCH3)，4.78(t，J＝4Hz，CHBr)，7.0-7.4(m，2ArH)和7.58(bs，ArH).
C11H11BrO2·1H2O計(jì)算值C，50.89;H，4.46%.
實(shí)驗(yàn)值C，50.71;H，4.36%.
制備216-芐氧基-3-亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮將9.2克6-芐氧基-4-苯并二氫吡喃酮，二甲胺鹽酸鹽和1.3克多聚甲醛在100毫升乙酸中的溶液在水浴上加熱5小時(shí)。真空蒸發(fā)易揮發(fā)物，將殘留物在硅膠上用CH2Cl2洗脫純化，得到3.7克產(chǎn)物，Rf (CH2Cl2)＝0.5。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.95(s，2H)，5.05(s，2H)，5.55(s，1H)，6.30(s，1H)，6.80-7.60(m，8H).
制備223-溴-2-溴甲基-6-甲基吡啶和3-溴-6-(溴甲基)-2-甲基吡啶在惰性氣體保護(hù)下，于裝有攪拌和冷凝器的25毫升圓底燒瓶中加入1.4克(7.35毫摩爾)的3-溴-2，6-二甲基吡啶，1.21克(6.77毫摩爾)的N-溴代琥珀酰亞胺，4.5毫升CCl4和10毫克(0.04毫摩爾)過氧化苯甲酰。將生成的混合物回流過夜。此時(shí)TLC結(jié)果表明仍然存在有起始原料，所以加入0.7克(3.9毫摩爾)N-溴代琥珀酰亞胺并將反應(yīng)混合物再回流4小時(shí)。濾掉沉淀物，用2×50毫升熱CCl4洗滌。濾液濃縮后得到油狀物，將粗產(chǎn)物在200克硅膠上以己烷∶CH2Cl2(3∶1)為洗脫劑進(jìn)行閃式層析純化，得到兩種標(biāo)題產(chǎn)物，218毫克(11%)產(chǎn)率的2-溴甲基衍生物和285毫克(14%)產(chǎn)率的6-溴甲基衍生物，TLC(己烷∶CH2Cl2＝3∶1)Rf 分別為0.07和0.13。
2-溴甲基衍生物.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.71(s，2H)，2.46(s，3H).
6-溴甲基衍生物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，4.63(s，2Hz)，2.56(s，3H).
制備234-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物在攪拌和N2保護(hù)下，將保存于干燥的己烷中的鈉片(3.95克，0.172摩爾)加到540毫升干燥的甲醇中，溶解后，將混合物用900毫升甲醇稀釋，再加入4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物(26.0克，0.169摩爾)，并將混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，用18毫升冰乙酸酸化。攪拌15分鐘后，汽提掉溶劑，將橙色的殘留物溶解于300毫升水中，用飽和NaHCO3中和，重新濃縮至干，殘留物用5×50毫升乙醇研制，合并乙醇研制液，汽提至干，殘留物用3×50毫升甲苯重新汽提，得到固體物(36.1克)，將之在硅膠上用CH2Cl2∶CH3OH(6∶1)為洗脫劑進(jìn)行層析，得到純化標(biāo)題產(chǎn)物，21.14克;MS 139(M+)。
制備242-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶將上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物(21.14克)在100毫升乙酸酐中回流45分鐘，然后真空汽提。將殘留物溶解于100毫升水中，并用4×100毫升CHCl3提取。合并有機(jī)層，Na2SO4干燥，汽提，將殘留的油狀物在硅膠上以乙酸乙酯∶甲苯(3∶2，7∶1，和2∶1)為洗脫劑進(jìn)行梯度層析，得到油狀的純化標(biāo)題產(chǎn)物，20.76克;TLC Rf 0.9(CH2Cl2∶CH3OH＝6∶1);MS 181(M+)。
制備252-羥甲基-4-甲氧基吡啶將上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物(20.75克，0.114摩爾)和甲醇鈉(9.23克，0.171摩爾)合并于110毫升中并加熱回流65分鐘。將混合物冷卻，真空汽提，再將殘留物溶解于100毫升水中，用1NHCl中和，并用3×70毫升乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，汽提后得到固狀標(biāo)題產(chǎn)物，14.2克。
制備264-甲氧基-2-吡啶甲基氯在攪拌和N2保護(hù)下，于上一制備中的標(biāo)題產(chǎn)物(500毫克，3.6毫摩爾)在6毫升CH2Cl2中，經(jīng)過5分鐘滴加0.26毫升(3.6毫摩爾)SOCl2，然后攪拌20分鐘，與20毫升水合并，用飽和NaHCO3中和，并用25毫升CHCl3提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，低溫下汽提后，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物，494毫克，將之直接用于下一步化學(xué)反應(yīng)中。
制備276-芐氧基-3-溴-4-苯并二氫吡喃酮按照制備12的方法，將6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮(200克，0.79摩爾)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題產(chǎn)物，在硅膠上以CH2Cl2∶己烷(1∶1，2∶1，3∶1及1∶0)為梯度洗脫劑進(jìn)行層析純化，經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，得到41.4克，TLC Rf 0.4(CH2Cl2)。
制備283-羥基-2-甲基吡啶將2-乙?；秽?21.2克)、濃NH4OH(325毫升)和H2O(175毫升)合并并在150℃的高壓釜(觀測(cè)壓力262磅/平方英寸)中加熱22分鐘。將混合物冷卻，汽提，將殘留物在硅膠上依次以CH3OH∶CH2Cl2(1∶19)、(1∶9)為洗脫劑進(jìn)行層析，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶，兩批共得到9.68克純化的標(biāo)題產(chǎn)物;TLC Rf 0.3(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶9)。
權(quán)利要求
1.一種制備具有下述結(jié)構(gòu)式的外消旋的或旋光活性化合物、它們的可藥用的酸加成鹽或者當(dāng)化合物含有羧基時(shí)，它們的可藥用的陽離子鹽的方法
式中n為0或1；m為O或1-3的整數(shù)；X為CH2；X1為CH2、O、S、SO或SO2；Y和Y1共同形成一個(gè)羰基，或Y和Y1分開，Y為氫原子而Y1為羥基或在生理?xiàng)l件下可水解形成羥基的酰氧基；Z為CH2、CHCH3、CH2CH2或CH2CH2CH2；Z1為CH；R為2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-或8-喹啉基、1-，3-或4-異喹啉基、3-或4-噠嗪基、3-或4-噌啉基、1-(2，3-二氮雜萘)基、2-或4-嘧啶基、2-或4-喹唑啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、1-，2-或3-中氮茚基、2-，4-或5-噁唑基、2-苯并噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、5-苯并[c]異噁唑基、3-苯并[d]異噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、2-苯并噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、5-苯并[c]異噻唑基、3-苯并[d]異噻唑基、1-[(C1-C4)烷基]-2-，4-或5-咪唑基、1-[(C1-C4)烷基]-2-苯并咪唑基、1-[(C1-C4)烷基]-3-，4-或5-吡唑基、2-[(C1-C4)烷基]-3(2H)-吲唑基、或1-[(C1-C4)烷基]-3(1H)-吲唑基；或者在碳原子上單取代或被相同或不同的取代基雙取代的上述基團(tuán)之一，所述取代基為溴、氯、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、羥甲基或(C1-C4)烷氧基；或者在相鄰碳原子間被1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-取代上述基團(tuán)之一；R1通過芳碳原子或雜芳碳原子連接，可以為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、嘧啶基、1，5-二氮雜萘基、吡咯基、N-[(C1-C4)烷基]吡咯基、吲哚基、1，5-二氮雜萘基、吡咯基、N-[(C1-C4)烷基]吲哚基、異吲哚基、N-[(C1-C4)烷基]異吲哚基、中氮茚基、吡唑基、1-[(C1-C4)烷基]吡唑基、吲唑基、1-[(C1-C4)烷基]-1H-吲唑基、2-[(C1-C4)烷基]-2H-吲唑基、咪唑基、1-[(C1-C4)烷基]咪唑基、苯并咪唑基、1-[(C1-C4)烷基]苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并[d]異噁唑基、噻吩基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并[c]異噻唑基、或苯并[d]異噻唑基；或者，僅當(dāng)或X1為CH2或m至少為2時(shí)，R1通過雜環(huán)氮原子連接，可以為1-吡咯基、1-吲哚基、2-異吲哚基、1-吡唑基、1(1H)-吲唑基、2(2H)-吲唑基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基；或者R1為在碳原子上單取代或被相同或不同基團(tuán)雙取代的上述基團(tuán)之一，所述取代基可為溴、氯、氟、羥基、羥甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、[(C1-C4)烷氧基]羰基；或在相鄰碳原子上被1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-取代的上述基團(tuán)之一；或在三級(jí)氮上取代形成N-氧化物的上述基團(tuán)之一；本方法的特征在于(a)在堿存在下，使下式化合物
與下式化合物反應(yīng)其中X2為可新核取代的基團(tuán)；(b)當(dāng)Y和Y11分開，Y為氫原子，Y1為羥基時(shí)，將預(yù)先制備的、其中Y和Y1一起形成羰基的式(Ⅰ)化合物進(jìn)行還原；(c)當(dāng)Y和Y1一起形成羰基而X1為O或S時(shí)，(i)在乙酸銠(Ⅱ)二聚體存在下，使下式化合物，
與下式化合物反應(yīng)(ii)在堿存在下，使下式化合物
與下式化合物反應(yīng)(d)當(dāng)Y和Y1一起形成羰基而X1為CH2時(shí)，將下式化合物氫化，
(e)當(dāng)X1為SO或SO2時(shí)，使預(yù)先制備的、其中X1為S的式(Ⅰ)化合物氧化；(f)當(dāng)Y和Y1分開，Y為氫原子而Y1為酰氧基時(shí)，使預(yù)先制備的、其中Y和Y1分開，Y為氫原子而Y1為羥基的式(Ⅰ)化合物酰化；并且若需要，(g)將預(yù)先制備的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成它的可藥用的酸加成鹽，或者當(dāng)它含有羧基時(shí)，將它轉(zhuǎn)化成其可藥用的陽離子鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備的化合物中Y和Y1一起形成羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備的化合物中Y和Y1是分開的，Y為氫原子而Y1為酰氧基，其中?；糠譃樘烊淮嬖诘腖-α-氨基酸的α-氨基?；?br> R2和R3是分開的，每一個(gè)獨(dú)立地選自氫原子或(C1-C4)烷基，或R2和R3以及與它們聯(lián)接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、全氫氮雜
或嗎啉環(huán);P為1-4的整數(shù);q為1-3的整數(shù);r為2-3的整數(shù);及s為1-3的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于化合物中Y和Y1是分開的，Y為氫原子而Y1為羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于制備的化合物中，n為1，m為0，X和X1分別獨(dú)立地為CH2或O，Z為CH2，Z1為CH，R為2-，3-或4-吡啶基、2-喹啉基、6-氟-2-喹啉基、5-氟-2-苯并噻唑基或2-吡嗪基，而R1為苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-吡啶基或3-吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于制備的外消旋或光學(xué)活性化合物具有下述相對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)式
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于所制備的化合物中，X為O，X1為CH2，R為2-喹啉基或5-氟-2-苯并噻唑基，而R1為3-吡啶基或3-羧基苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所制備的化合物為具有下下式絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)式的光學(xué)活性化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于制備的化合物中，X為O，X1為CH2，R為2-喹啉基或5-氟-2-苯并噻唑基，而R1為3-吡啶基或3-羧基苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的1，2，3，4-四氫化萘及有關(guān)化合物的制備方法，這些化合物由于抑制5-脂氧合酶和/或阻斷白三烯受體而可用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍、心肌梗塞及有關(guān)疾??；本發(fā)明還涉及這些化合物的藥物組合物，用這些組合物治療疾病的方法；以及這些化合物的合成中所用的中間體。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1064864SQ9210151
公開日1992年9月30日 申請(qǐng)日期1992年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月19日
發(fā)明者詹姆斯·弗雷德里克·埃格勒, 安東尼·馬發(fā)特, 小勞倫斯·舍曼·梅爾文 申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司