專利名稱：藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有通式Ⅰ所表示的具有免疫抑制活性的化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及在生理鹽水、葡萄糖注射液、水、果汁或其他介質(zhì)中能夠保持穩(wěn)定乳化狀態(tài)的乳劑組合物，因此能夠用于靜脈注射、肌內(nèi)注射、局部施用(例如滴眼)以及各種方式的用藥，包括口服或直腸用藥，本發(fā)明還涉及藥物上可接受的有機(jī)溶劑的溶液組合物，該組合物由于其本身的穩(wěn)定性而處于穩(wěn)定液體狀態(tài)，作為口服劑使用時(shí)沒有抗藥性，具有令人滿意的消化道吸收率。
下式(Ⅰ)代表的化合物及其藥物上可接受的鹽已知是一種具有免疫抑制活性的物質(zhì)(參閱日本待批專利昭和61(1976)-148181和歐洲待批專利03230421，因此在各種醫(yī)藥領(lǐng)域都可期望得到使用，包括器官移植，例如心、肝、腎、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰、小腸、肌肉、神經(jīng)和淋巴等的移植。
通式Ⅰ如下
式中R1和R2、R3和R4、R5和R6每對(duì)鄰位都可各自表示2個(gè)鄰位氫原子或在鄰位碳原子之間形成與之連接的另一鍵;除上述定義外，R2可表示烷基;
R7表示氫，羥基，被護(hù)羥基或烷氧基，或與R連接，可以表示氧基;
R8和R9各自表示氫或羥基;
R10表示氫，烷基，由1個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，由1個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或由氧基取代的烷基;
X 表示氧基，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)或-CH2O-;
Y 表示氧基，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)或N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12各自表示氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；?
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示氫原子或烷基;
R20和R21各自表示氧基，或分別表示(R20a，氫原子)和(R21a，氫原子);R20a和R21a各自表示羥基，烷氧基或OCH2OCH2CH2OCH3，或R21a是被護(hù)羥基;此外，R20a和R21a可一起表示環(huán)氧環(huán)上的氧原子;
n 表示1，2或3;
除上述定義外，Y，R10和R13和與之連接的碳原子一起，可表示含N-，S-或O-的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且可由1個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、被1個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、烷氧基芐基和-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)取代。
這種化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽可按上述兩份專利文件所述之一種方法進(jìn)行制造，特別是編號(hào)為FR-900506，F(xiàn)R-900520，F(xiàn)R-900523和FR-900525的大環(huán)內(nèi)酯化合物是通過發(fā)酵Streptomyces tsukubaensis No.9993(FERM BP-927)或Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis No 7238(FERM BP-928)生產(chǎn)的。這兩株菌種均已于1985年11月4日保藏在中國微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心(CGMCC)。保藏號(hào)分別為CGMCC No.0083和CGMCC No.0082。
化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽(下文簡稱“化合物(Ⅰ)”)不溶于水，因此將它們用作藥物溶液時(shí)，可考慮使用通常所用的可溶于水的增溶劑(例如乙醇或聚乙二醇)將其溶解。
但是，按上述方法制造的藥物溶液，當(dāng)化合物(Ⅰ)由所用部分的體液稀釋時(shí)有時(shí)會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶，從而降低了化合物(Ⅰ)的生物利用度。
基于上述情況，進(jìn)行了本發(fā)明的研究。本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種藥物組合物，特別是提供一種化合物(Ⅰ)與液體接觸時(shí)不會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶的乳劑組合物或有機(jī)溶劑溶液組合物。
按本發(fā)明的藥物組合物，該藥物組合物含有上述化合物(Ⅰ)作為活性組份，藥物上可以接受的乳化劑和油相組份，特別是O/W型乳劑，或該化合物的有機(jī)溶劑溶液組合物。


圖1說明按實(shí)施例5，大鼠口服藥物后血液濃度的變化。
在通式Ⅰ中所用的各種定義以及適當(dāng)?shù)膶?shí)施例詳述如下。
本說明書中所用術(shù)語“低級(jí)”，除了另有說明外，均為1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
“烷基”的最佳實(shí)施例系指直鏈或支鏈的脂族烴殘基，例如低級(jí)烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，新戊基，己基等。
“鏈烯基”的最佳實(shí)施例系指具有1個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴殘基，例如低級(jí)鏈烯基，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等。
“芳基”的最佳實(shí)施例包括例如苯基，甲苯基，二甲苯基，枯烯基，苯基和萘基等。
“被護(hù)羥基”中較佳保護(hù)基團(tuán)系指1-(低級(jí)烷硫基)(低級(jí))烷基，例如低級(jí)烷硫基甲基，如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，異丙硫基甲基，丁硫基甲基，異丁硫基甲基和己硫基甲基，更佳的是C1-C4烷硫基甲基，最佳的是甲硫基甲基;三取代的甲硅烷基，如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基以及三叔丁基甲硅烷基)，或低級(jí)烷基-二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基)，較佳的系指三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最佳的是叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基;或酰基，例如由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂族或芳族?；?，或由芳基取代的脂族酰基。
脂族?；膶?shí)例有可任意具有1個(gè)或多個(gè)適宜取代基(例如羧基)的低級(jí)鏈烷酰基，如甲?；?，乙酰基，丙?；?，丁酰基，異丁酰基，戊酰基，異戊?；?，新戊酰基，己酰基，羧基乙?；然；然?、丁?；汪然乎；?可任意具有1個(gè)或多個(gè)適宜取代基(例如低級(jí)烷基)的環(huán)(低級(jí))烷氧基(低級(jí))鏈烷?；绛h(huán)丙氧基乙?；?，環(huán)丁氧基丙酰基，環(huán)己氧基丁酰基，
氧基乙?；?
氧基丙?；?，
氧基丁酰基，
氧基戊?；?
氧基己酰基;具有1個(gè)或多個(gè)取代基(例如羧基或被護(hù)羧基)的樟腦磺?；虻图?jí)烷基氨基甲?；?，例如羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?，如羧基甲基氨基甲?；?，羧基乙基氨基甲酰基，羧基丙基氨基甲?；?，羧基丁基氨基甲?；?，羧基戊基氨基甲?；汪然夯被柞；蛔o(hù)羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?，如三(低級(jí))烷級(jí)甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基(低級(jí))烷基氨基甲?；?，如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲?；?，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；腿谆坠柰榛趸驶』被柞；取?br> 芳族?；膶?shí)例是可任意具有1個(gè)或多個(gè)適宜的取代基(如硝基)的芳?；绫郊柞；妆锦；?，二甲苯?；良柞；?，硝基苯甲?；趸郊柞；拖趸良柞；?或可任意具有適宜取代基(如囟原子)的芳基磺酰基，例如苯磺酰基，甲苯磺?；?，二甲苯磺?；粱酋；?，氟苯磺?；?，氯苯磺酰基，溴苯磺?；偷獗交酋；?。
由芳基取代的脂族酰基的實(shí)例包括或可任意具有1個(gè)或多個(gè)取代基(例如低級(jí)烷氧基或三囟代(低級(jí))烷基)的芳(低級(jí))鏈烷?；绫交阴；?，苯基丙?；?，苯基丁酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙?；?-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙?；?。
上述酰基中較佳的?；强扇我饩哂恤然腃1-C4鏈烷?；诃h(huán)烷基部分上具有2個(gè)(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)鏈烷?；?，樟腦磺?；?，羧基(C1-C4)烷基氨基甲?；?，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，可任意具有1個(gè)或2個(gè)硝基的苯甲?；?，具有囟原子的苯甲酰基或具有C1-C4烷氧基的苯基(C1-C4)鏈烷?；腿洞?C1-C4)烷基。其中最佳?；缡且阴；?，羧基丙?；?， 氧基乙?；?，樟腦磺酰基，苯甲?；?，硝基苯甲?；?，二硝基苯甲?；?，碘苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?br> 在飽和的或未飽和的含N-，S-和/或O-的5元或6元環(huán)中的“雜環(huán)基”的較佳實(shí)例包括吡咯基或四氫呋喃基。
化合物(Ⅰ)的藥物上可接受的鹽包括通常無毒和藥物上可接受的鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)鹼生成的鹽，如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)，銨鹽或胺鹽(例如三乙胺鹽或N-芐基-N-甲胺鹽)。
關(guān)于本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，由于存在著非對(duì)稱碳原子和雙鍵，所以可以有1個(gè)或多個(gè)構(gòu)象或1對(duì)或多對(duì)立體異構(gòu)體例如旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，這些構(gòu)象或異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明所用的乳化劑說明如下。
乳化劑優(yōu)先使用藥物上可接受的天然乳化劑或合成乳化劑。其中，各種源于動(dòng)植物的乳化劑均可用作天然乳化劑，其典型的實(shí)例包括蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂或其水解產(chǎn)物，磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂，阿拉伯膠和明膠，但并非僅限于此。此外，任何陽離子、陰離子、非離子或其他的表面活性劑均可用作合成乳化劑。優(yōu)選非離子表面活性劑，其典型實(shí)例可以包括蓖麻油類表面活性劑，優(yōu)選HCO(聚氧乙烯硬化的蓖麻油)，基于長期貯藏的考慮，最優(yōu)選的是HCO-60，HCO-50和HCO-40(商標(biāo)名稱，系由Nikko Chemicals Co.生產(chǎn))。除以上所述外，還可使用聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯衍生物，例如多乙氧基醚80，甘油脂肪酸酯衍生物，例如甘油一辛酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯衍生物，例如聚氧乙烯40-硬脂酸酯，中鏈脂肪酸-(或二)甘油酯(例如具有6-12個(gè)碳原子的脂肪酸-(或二)甘油酯，例如辛酸-甘油酯，辛酸二甘油酯，己酸二甘油酯)和聚氧乙烯化甘油酯，例如聚氧乙烯化油酸甘油酯。
上述乳化劑可用作所謂主要乳化劑，但可任意使用輔助乳化劑，這也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。對(duì)輔助乳化劑并無特別限制其種類，其典型的實(shí)例可以包括例如膽甾醇，瓊脂，氫氧化鎂，甲基纖維素和果膠。在主要乳化劑和輔助乳化劑中，例舉的各個(gè)乳化劑均可分別結(jié)合使用。
關(guān)于本發(fā)明所用的油相組份，所有藥物上可接受的組份都可使用，其典型的例子可以包括(但非限制)植物油(例如豆油，芝麻油，棉籽油，橄欖油，紅花油，玉米油，菜油，花生油等)，中鏈脂肪酸甘油三酯(例如具有6-12個(gè)碳原子的脂肪酸甘油三酯(例如辛酸，己酸和月桂酸)，如由Nippon Yushi Co.制造的Panasate 800，810，1000，1200，液烴(例如液體石蠟，角鯊烯和角鯊?fù)?，可以結(jié)合使用。
本發(fā)明的藥物組合物包括上述各個(gè)組份，尤其按實(shí)施例所述方法，用蛋黃卵磷脂作為乳化劑和用豆油作為油相組份可制備精乳劑，從而得到含化合物(Ⅰ)的高度穩(wěn)定的藥物組合物。
另一方面，作為本發(fā)明的藥物組合物，在制備有機(jī)溶劑溶液組合物時(shí)，凡是能將化合物(Ⅰ)溶解并且是藥物上可接受的任何有機(jī)溶劑都可使用，但以乙醇為最佳。在這種情況下，較佳的乳化劑可以包括聚氧乙烯硬化的蓖麻油，例如HCO-60或合成乳化劑，例如聚氧乙烯化甘油酯(如聚氧乙烯化油酸甘油酯)。較佳油相組份可以用中鏈脂肪酸甘油三酯。在這種情況下，將化合物(Ⅰ)溶解于含有有機(jī)溶劑和中鏈脂肪酸甘油三酯的混合溶劑中，或先將化合物(Ⅰ)溶解于有機(jī)溶劑中，然后加中鏈脂肪酸甘油三酯，再加合成乳化劑，均勻混合。與消化溶液接觸，乳化中鏈脂肪酸甘油三酯的合成乳化劑，可望提高化合物(Ⅰ)的吸收。與長鏈脂肪酸甘油三酯(例如橄欖油)相比較，中鏈脂肪酸甘油三酯尤其能溶解化合物(Ⅰ)，但不能與合成乳化劑相混合，而且不能提供均勻的藥物溶液?；谏鲜鲈?，有機(jī)溶劑，尤其是乙醇，可與中鏈脂肪酸甘油三酯和合成乳化劑一起使用，混合均勻，并且降低了整個(gè)溶液的粘度，提高藥物組合物的使用效果(易于利用)。
除了上述各組份外，滲透壓控制劑可與用藥的活體相應(yīng)部分一起使用，這樣的一種實(shí)施例方式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類滲透壓控制劑可以包括糖醇，例如甘油，山梨醇，肌醇和甘露醇。此外，如果需要時(shí)，還可與防腐劑(例如潔爾滅，各種對(duì)氧苯甲酸，氯化芐乙氧銨鹽和三氯叔丁醇)。
如上所述，本發(fā)明的組合物是一種含有化合物(Ⅰ)、乳化劑和油相組份用作主要成份的藥物組合物，現(xiàn)就主要成份的含量予以說明?；衔?Ⅰ)的用量按用藥的不同部位而有很大差異?；居昧繛?.05-50mg/ml(靜脈注射)，1-50mg/ml肌內(nèi)注射，0.1-50mg/ml(滴眼)和0.1-50mg/ml(口服)。組份可用水介質(zhì)稀釋，使?jié)舛鹊陀谏鲜鏊剑鼋橘|(zhì)例如可用水，生理鹽水，葡萄注射液，果汁或牛奶，按用藥部位而定。
對(duì)藥物組合物中的油相組份的混合比并無特殊限制，但油相組份的混合最好能形成5-50%(W/W)的乳劑組合物，優(yōu)選5-20%(W/W)。
此外，關(guān)于乳化劑的用量，用于注射或滴眼的組合物時(shí)，用量可為0.5-50份(重量)，1-30份(重量)較好，2-20份(重量)最好。以上均以100份(重量)油相組份計(jì)。
用于口服組合物時(shí)，用量可為10-400份(重量)，50-200份(重量)較好，80-120份(重量)最好，以上均以100份(重量)油相組份計(jì)。
此外，在有機(jī)溶劑溶液組合物中，有機(jī)溶劑的使用量為0.002-2ml，0.01-1ml較好，0.02-0.5ml最好，以上均以1mg化合物(Ⅰ)計(jì)。
當(dāng)使用下列文件中所公開的化合物時(shí)，也可得到本發(fā)明的藥物組合物。這些文件例如有EP-A-353678，日本專利申請(qǐng)HEI2(1990)-74330，PCT/GB90/01262，EP-A-413532，PC/JP91/00314，英國專利申請(qǐng)9012963.6，9014136.7，英國專利申請(qǐng)9014681.2，英國專利申請(qǐng)9014880.0，英國專利申請(qǐng)9014881.8，英國專利申請(qǐng)9015098.8，英國專利申請(qǐng)9016115.9，英國專利申請(qǐng)9016693.5，EP-A-323865，EP-A-349061，E-A-358508，EP-A-364031，EP-A-364032，EP-A-378317，EP-A-378320，EP-A-378321，EP-A-388153，EP-A-396399，EP-A-396400，EP-A-399579，EP-A-403242，EP-A-428365，EP-A-356399，GB2225576A，EP-A-402931和EP-A-427680。
實(shí)施例1化合物(Ⅰ)是以下述取代基定義的化合物R1，R2，R8，R22＝氫R7，R9＝羥基R10＝烯丙基R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22＝甲基R20＝R20a，H(R20a＝甲氧基)R21＝R21a，H(R21a＝羥基)X，Y＝氧 n＝2R3，R4＝在與之連接的鄰位碳原子之間形成另一鍵R5，R6＝在與之連接的鄰位碳原子之間形成另一鍵用實(shí)線和虛線表示的符號(hào)＝單鍵，并且以游離形式使用。該化合物具有極好的免疫抑制活性，以下簡稱為FK506。
將FK506(0.5g)與豆油(200g)和蛋黃卵磷脂(24g)混合，加熱至80℃左右，得到均勻的溶液。
實(shí)施例2將2.5%甘油水溶液(1.6升)在70-80℃加熱條件下加到實(shí)施例1制取的均勻溶液中，用6000rpm的TK均化混合器(日本Tokushu Kika Kogyo Co.制造)攪拌30分鐘乳化，同時(shí)保持溫度在70-80℃。乳化后用Manton Gaurin勻化器(美國Manton Gaurin Co.制造)保持在75-80℃下，壓力為4500psi，程數(shù)10次。將乳劑冷卻至室溫，加蒸餾水，制得總量為2升的乳劑。
實(shí)施例3在100ml市售的靜脈注射用脂肪乳劑(商品名稱Intralipid 10%，沒Ohtsuka Seiyaku制造)中加入0.5g的FK506，用0.45μm濾器(Milipore CO.)過濾，在室溫下攪拌過夜后，制取含F(xiàn)K506的靜脈注射用脂肪乳劑(FK506的含量為0.293mg/ml)。
實(shí)施例4制備溶液(對(duì)比例)，懸浮液(對(duì)比例)和乳劑(實(shí)施例3)，用于對(duì)比大鼠眼中的輸送能力，所得結(jié)果示于表1。如表中所示，乳劑(實(shí)施例3)在大鼠眼中顯示極好的輸送能力?？梢哉J(rèn)為本發(fā)明的乳劑與體液接觸時(shí)，不會(huì)引起活性組份的沉積。施用量為5滴，共10μl。表1中的數(shù)據(jù)表示用藥后1小時(shí)各組織中的含量(n＝4，平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)。
表1種類 溶液 懸浮液 乳劑(粒徑6.5μm) (靜脈注射用脂肪乳劑)制劑FK506 0.05mg 1mg 0.293mgHPMC 3.5 3.5 -D-甘露糖 - - -多乙氧基醚80 10 - -磷酸氫二鈉 0.184 0.184 -磷酸二氫鈉 15.47 15.47 -磷酸 0.0032 0.0032 -氯化鈉 2.88 2.88 -潔爾滅 0.2 0.2 -豆油 - - 100蛋黃卵磷脂 - - 12甘油 - - 25蒸餾水(加至) 1ml 1ml 1ml大鼠眼中 角膜 192.9±48.5 141.3±21.7762.8±60.6的傳送能 視網(wǎng)膜 2.6±1.8 2.5±0.7 26.2±3.2為(ng/g 脈絡(luò)膜(重量)) 眼球晶體n.dn.d1.9±0.7實(shí)施例5制備實(shí)施例3的各個(gè)乳劑，另外將30mg FK506細(xì)粉末懸浮于100ml生理鹽水中(FK506懸浮液中粒徑10.3μm)，制取溶液。給每個(gè)大鼠口服，評(píng)估FK506的口服吸收量。
吸收試驗(yàn)采用下述方法。
將試驗(yàn)前一天禁食的大鼠(雄性，SD系，8周令，300g體重)的背部固定，用針給大鼠口服1mg/kg試樣(每個(gè)試樣喂4只大鼠)。從連接插管的主動(dòng)脈采血(0.2ml)，采血間隔時(shí)間為1/2，1，2，4，8和24小時(shí)，然后加1%肝素，貯藏在冰箱中。將血樣解凍后，用酶免疫測定方法測定全血中FK506的濃度。
結(jié)果示于圖1。如圖中所示，與施用懸浮液相比，在血液中本發(fā)明乳劑的FK506吸收峰值升得較高而且迅速。
實(shí)施例6FK506 2mgHCO-60 100mg乙醇 6.2mg中鏈脂肪酸甘油三酯(加至) 1ml(商品名稱Migriol 812，由Huls AG制造)實(shí)施例7對(duì)實(shí)施例6的乙醇溶液組合物的貯藏穩(wěn)定性進(jìn)行了測定，結(jié)果示于表2。
表2組合物種類乙醇溶液組合物組合物例號(hào)實(shí)施例6制劑FK506 2mgHCO-60 100mg無水乙醇 0.2ml中鏈脂肪酸甘油三酯(加至) 1ml
貯藏條件 FK506的百分比(%)貯藏開始時(shí) 100.0(4.87)80℃ 3天 89.25天 84.310天 75.9(4.42)60℃ 10天 95.317天 94.21個(gè)月 88.8(4.45)40℃ 1個(gè)月 99.2(4.47)3個(gè)月 96.4(4.54)活化能(kcal/mol) 22.9在25℃下的T90%的預(yù)測時(shí)間 4.4年括號(hào)中的值表示用水稀釋5倍后溶液的pH值。
如表2所示，可以確信，實(shí)施例6的乙醇溶液組合物可以長期貯藏。
實(shí)施例8FK506 2mg聚氧乙烯化油酸 420mg甘油酯(商品名稱Labrafil，M1944CS，Gatte fasse Co.制造)中鏈脂肪酸甘油酯 400mg乙醇 (加至) 1ml含有上述各組份的組合物是按常規(guī)方法制備的，使用時(shí)可形成乳劑。
實(shí)施例9FK506 1mg辛酸甘油一酯 0.2ml中鏈脂肪酸甘油三酯 0.6ml乙醇 (加至) 1ml含有上述各組份的組合物是按常規(guī)方法制備的，使用時(shí)可形成乳劑。
本發(fā)明藥物組合物的藥效由于本發(fā)明的藥物組合物與體液接觸時(shí)，并不產(chǎn)生活性組份的結(jié)晶，所以業(yè)已證明該組合物具有極佳的生物利用度和穩(wěn)定性。此外，本發(fā)明的藥物組合物還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，在于它施用于兒童時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一種良好的味覺，而且劑量也很容易調(diào)整。
由于三環(huán)化合物(Ⅰ)所具有的藥物活性，本發(fā)明的藥物配制劑可用于防治免疫中介病，例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰、小腸、淋巴、肌肉、神經(jīng)等器官或組織移植時(shí)的排斥性;骨髓移植出現(xiàn)的移植物抗受體病;自身免疫病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡，Hashimoto甲狀腺炎，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無力，Ⅰ型糖尿病等;以及由病原菌引起的傳染病。
此外，三環(huán)化合物(Ⅰ)也可用于治療和預(yù)防發(fā)炎和增生性皮膚病和免疫中介病的皮膚表現(xiàn)癥，例如牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎和濕疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔蘚，天皰瘡，大類天皰瘡，大皰性表皮松解，蕁麻癥，血管性水腫，脈管炎，紅斑，紅斑狼瘡，痤瘡和斑形脫發(fā);各種眼病，例如各種自身免疫病等(如角膜結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，與Behcet病有關(guān)的眼色素層炎，角膜炎，皰疹性角膜炎，圓椎形角膜，營養(yǎng)障礙性上皮角膜，角膜白斑，眼天皰瘡;角膜侵蝕性潰瘍，鞏膜炎，Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada綜合癥，肉樣瘤病等);導(dǎo)氣管可逆性梗阻癥，包括的疾病有氣喘(例如支氣管性氣喘，變應(yīng)性氣喘，內(nèi)因性氣喘，外因性氣喘和塵埃性氣喘)，尤其是慢性或慢性頑固性氣喘(如晚期氣喘和導(dǎo)氣管過敏反應(yīng))，支氣管炎等;
粘膜和血管炎癥，如胃潰瘍，由局部缺血癥和血栓造成的脈管損傷，局部缺血的腸疾病，腸炎，引起壞死的小腸結(jié)腸炎，與熱灼傷有關(guān)的腸損傷，白三烯B4中介病;
腸炎變應(yīng)性，例如腹腔病，直腸炎，嗜曙紅胃腸炎，肥大細(xì)胞缺乏癥，Crohn氏癥和潰瘍性結(jié)腸炎;與食物有關(guān)的變應(yīng)癥(由腸胃道蠕動(dòng)引起的癥狀表現(xiàn)，例如偏頭痛，鼻，濕疹;
腎病;例如慢性間質(zhì)性腎炎，Goodpastuse綜合癥，溶血性尿毒綜合癥和糖尿病腎炎;
神經(jīng)病，例如多發(fā)性肌炎，Guillain-Barre綜合癥，Meniere癥和神經(jīng)根病;
內(nèi)分泌病，例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和Basedow病;
血液病，例如純紅細(xì)胞發(fā)育不全癥，再生障礙性貧血，再生不良性貧血，特發(fā)性血小板減少性紫癜，自身溶血性貧血，粒細(xì)胞缺乏癥和紅細(xì)胞發(fā)生不能癥;
骨骼病;例如骨質(zhì)疏松癥;
呼吸病，例如內(nèi)樣瘤病，纖維瘤肺病和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎;
皮膚病，例如皮膚肌炎，普通白斑病，普通鱗癬，光變應(yīng)過敏癥，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤;
循環(huán)病，例如動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，主動(dòng)脈炎綜合癥，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和非炎性心肌病;
膠原病，例如硬皮病，Wegener肉芽腫和Sjogren綜合癥;
肥胖癥;
嗜曙紅筋膜炎;
牙周病，例如齦損傷，牙周組織病，牙槽骨病，牙骨質(zhì)病;
腎病綜合癥，例如腎小球性腎炎;
男性脫發(fā)或老年脫發(fā);
肌肉營養(yǎng)不良癥;
膿皮病和Sezary綜合癥;
活潑氧中介病，例如器官損傷，如器官(例如心，肝，腎，消化道)在保藏、移植或局部性缺血時(shí)發(fā)生的局部性缺血再灌注損傷癥或局部缺血癥(例如形成血栓，心肌梗塞)腸病，例如內(nèi)毒素休克，假膜性結(jié)腸炎，由藥物或輻射引起的結(jié)腸炎腎病，例如局部缺血性急性腎機(jī)能不全，慢性腎機(jī)能不全;肺病，例如由肺氧或藥物(如強(qiáng)的松，博萊霉素)引起的毒素病，肺癌，肺氣腫;眼病，例如白內(nèi)障，鐵質(zhì)沉著，視網(wǎng)膜炎，色素病，老年黃斑變性，玻璃體癜痕形成，角膜堿灼傷;皮炎，例如多形紅斑，線狀I(lǐng)gA皮炎，水泥皮炎;以及其他疾病，例如齦炎，牙周炎，膿毒病，胰腺炎，由環(huán)境污染(例如空氣污染)引起的各種疾病，衰老，癌癥，癌轉(zhuǎn)移，低氣壓病;由組胺或白三烯C4釋放引起的各種疾病;等等。
此外，三環(huán)化合物(Ⅰ)具有肝再生的活性和/或刺激肝肥大和肝細(xì)胞增生的活性。因此，該類化合物可用于防治肝病，例如免疫原疾病(如慢性自身免疫性肝病，例如自身免疫性肝炎，早期膽汁性肝硬變和致硬化膽管炎)，肝部分切除，急性肝壞死(例如由毒物、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的肝壞死)，B型病毒肝炎，非A/非B型肝炎，肝硬變和肝衰竭，例如暴發(fā)性肝衰竭，晚期肝衰竭和急性轉(zhuǎn)慢性肝衰竭(急性肝衰竭轉(zhuǎn)慢性肝衰竭)。
此外，三環(huán)化合物(Ⅰ)還可用于治療各種疾病，因其具有有用的藥物活性，例如化療的增效作用，巨大細(xì)胞病毒感染的防治作用，消炎作用，等等。
權(quán)利要求
1.含有通式(Ⅰ)的三環(huán)化合物或其藥物上可接受的鹽、藥物上可接受的乳化劑和藥物上可接受的油相組份的藥物組合物
式中R1和R2、R3和R4、R5和R6每對(duì)鄰位都可各自表示2個(gè)鄰位氫原子或在鄰位碳原子之間形成與之連接的另一鍵；除上述定義外，R2可表示烷基；R7表示氫，羥基，被護(hù)羥基或烷氧基，或與R1連接，可以表示氧基；R8和R9各自表示氫或羥基；R10表示氫，烷基，由1個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，由1個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基，或由氧基取代的烷基；X表示氧基，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)或-CH2O-；Y表示氧基，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)或N-NR11R12或N-OR13；R11和R12各自表示氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；籖13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示氫原子或烷基；R20和R21各自表示氧基，或分別表示(R20a，氫原子)和(R21a，氫原子)；R20a和R21a各自表示羥基，烷氧基或OCH2OCH2CH2OCH3，或R21a是被護(hù)羥基；此外，R20a和R21a可一起表示環(huán)氧環(huán)上的氧原子；n表示1，2或3；除上述定義外，Y，R10和R23和與之連接的碳原子一起，可表示含N-，S-或O-的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且可由1個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、被1個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、烷氧基芐基和-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)取代。
2.含有權(quán)利要求1的藥物組合物的O/W型乳劑組合物。
3.按權(quán)利要求2的組合物，其中所述藥物上可接受的乳化劑是天然乳化劑。
4.按權(quán)利要求2或3的組合物，其中所述藥物上可接受的油相組份是植物油。
5.含有權(quán)利要求1的藥物組合物的藥物上可接受的有機(jī)溶劑溶液組合物。
6.按權(quán)利要求5的溶液組合物，其中所述藥物上可接受的油相組份是中鏈脂肪酸甘油三酯。
7.含有權(quán)利要求5的溶液組合物的O/W型乳劑組合物。
8.按權(quán)利要求5至7的組合物，其中所述藥物上可接受的有機(jī)溶劑是乙醇。
9.按權(quán)利要求8的組合物，其中所述藥物上可接受的乳化劑是合成乳化劑。
10.按權(quán)利要求9的組合物，其中所述合成乳化劑是聚氧乙烯化的甘油酯。
11.按權(quán)利要求1至10的組合物，其中所述三環(huán)化合物(Ⅰ)是按下列定義的各對(duì)鄰位取代基的化合物R3和R4，R5和R6可以在與之連接的碳原子之間形成另一個(gè)鍵;R8和R23各自為氫原子;R9表示羥基;R10表示甲基，乙基，丙基或烯丙基;X 表示(氫原子，氫原子)或氧基;Y 表示氧基;R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22各表示甲基;R20和R21各自表示(R20a，氫原子)或(R21a，氫原子)(其中R20a和R21a分別表示羥基或烷氧基，或R21a表示被護(hù)羥基)，n表示1或2。
12.按權(quán)利要求1至11的組合物，其中所述三環(huán)化合物(Ⅰ)是具有下列取代基定義的化合物R7表示氫原子，羥基或被護(hù)羥基，X表示氧基，R20a表示甲氧基，R21a表示羥基或被護(hù)羥基。
13.按權(quán)利要求1至12的組合物，其中所述三環(huán)化合物(Ⅰ)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-(2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-二甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)(22，3，1，04.9)二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或17-乙基-1，14-二羥基-12-(2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)(22，3，1，04.9)二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
14.生產(chǎn)藥物組合物的方法，該方法是將權(quán)利要求1的三環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的乳化劑和藥物上可接受的油相組份相混合。
15.生產(chǎn)溶液組合物的方法，該方法是將權(quán)利要求1的三環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽，藥物上可接受的乳化劑和藥物上可接受的油相組份溶解于藥物上可接受的有機(jī)溶劑中。
16.生產(chǎn)O/W型乳劑組合物的方法，該方法是將水介質(zhì)加到權(quán)利要求14得到的藥物組合物或權(quán)利要求15得到的溶液組合物中。
全文摘要
本文公開了含有免疫抑制活性的下式化合物的藥物乳劑組合物或有機(jī)溶劑的藥物溶液組合物
文檔編號(hào)A61K31/351GK1061153SQ9111054
公開日1992年5月20日 申請(qǐng)日期1991年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月2日
發(fā)明者朝倉外雄, 深江美智代, 中西茂雄, 小山靖人, 清田洋平 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社