專利名稱：藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的鹽，含有它的藥物組合物，尤其是適于鼻內(nèi)給藥的組合物，及其在醫(yī)學中的應用。
英國專利說明書第2162522號已公開了可由式(Ⅰ)
表示的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。式(Ⅰ)化合物具有選擇性血管收縮性并用于治療偏頭痛。英國專利說明書第2162522中公開的具體的生理上可接受的式(Ⅰ)化合物的鹽為琥珀酸鹽，半琥珀酸鹽，富馬酸，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和鹽酸鹽。
我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)落在英國專利說明書第2162522號敘述和要求保護的范圍內(nèi)，但其中并沒有具體公開的式(Ⅰ)化合物的一種特定的鹽有利于制備一些藥物組合物，尤其是用于鼻內(nèi)給藥。
因之，本發(fā)明提供了3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)，及其生理上可接受的溶劑化物，包括其水合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了由作為活性成份的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物以及藥學上可接受的載體組成的藥物組合物。
作為本發(fā)明的又一方面，提供了可用于治療，尤其用于人體醫(yī)學的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)及其生理上可接受的溶劑化物。不難理解，用于治療并不一定僅限于使用3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化合物作為活性治療物質(zhì)。
再一方面，提供了利用3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物制備藥物用于治療與頭痛有關的病癥如串頭痛，慢性陣發(fā)偏頭痛，與血管疾病有關的頭痛，與藥物或它們的停止服用(如停止服藥)有關的頭痛，緊張頭痛和特別是偏頭痛疾病。
我們發(fā)現(xiàn)3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受上的溶劑化物在鼻內(nèi)給藥時具有意想不到的優(yōu)點。
對于治療與頭痛有關的病癥，口服組合物可能與一些不利因素相聯(lián)系，例如，這些病癥，尤其是偏頭痛，常常伴隨有惡心，從而使病人口服組合物比較困難。并且強烈希望的是，尤其在治療急性疾癥時，藥物組合物具有高的生物藥效率以及迅速且相容的藥效作用發(fā)作。迅速吸收可通過腸胃外給藥達到、但這種給藥方式對有些病人不能被接受，尤其是，當藥物需自己給藥時。鼻內(nèi)給藥表示另一種方便的給藥途徑。
從而，本發(fā)明還進一步提供了治療哺乳動物，包括人的方法，尤其在治療與頭痛有關疾病癥和緩和與此相關的癥狀時，包括鼻內(nèi)給藥用有效量的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物。
不難理解，所述的治療也想包括預防以及緩和既定病癥。
因此，在優(yōu)選方面根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，是以適于鼻內(nèi)給藥的形式提供的。
鼻內(nèi)制劑一般以液體或干粉形式提供。良好的鼻內(nèi)制劑必須是足夠的化學和物理穩(wěn)定性，以便能始終如一地以準確計量制劑進行配藥，甚至在0到40℃的勢差溫度變化范圍內(nèi)長期貯藏后也應如此。因此，該活性成份必須與制劑中所用的賦形劑相容，并不能以能導致準確劑量給藥損失的方式，如從液體制劑中沉淀或粉劑成團，聚集。為了最大程度保持鼻內(nèi)制劑尤其是液劑，在施藥后在病人的鼻通道內(nèi)滯留，最好投放單位劑量活性成份在相對較小的投放體積內(nèi)，如50-200μl，優(yōu)選為100μl或更小。這樣就需要使用高濃度藥劑，因而使用高溶性的活性成份較好。很顯然，活性成份也應以能夠通過鼻粘膜迅速吸收且不引起任何副作用如發(fā)炎的方式存在。
我們發(fā)現(xiàn)對于鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的鹽以溶液形式給藥較為有利。
溶液一般為水溶性，例如單獨用水制備(如無菌水或無熱源水)或用水和生理上可接受的共溶劑制備(例如乙醇，丙二醇，聚乙二醇如PEG400)。
這些溶液也可能另外含有其它賦形劑如防腐劑(如氨化芐烷銨和苯乙醇)，緩沖劑，等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉)，增粘劑(viscosity enhancing agents)，吸收增強劑(absorption enharcers)調(diào)味劑(例如芳香性調(diào)味劑如薄荷醇，桉葉油素，樟腦及水楊酸甲酯，其量約為0.001至0.5%w/w)以及香化劑(例如糖精，其量為0.01%w/w至10%w/w，優(yōu)選范圍為1至5%w/w)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的溶液為無菌的及無防腐劑。無菌制劑可按本專業(yè)已知方法制備，例如通過無菌制備或?qū)K狀產(chǎn)品滅菌來制備。
溶液可通過常規(guī)方法，如利用滴管，吸管或噴霧器，直接用于鼻腔內(nèi)。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在后一種情況下，最好提供劑量計量裝置。在使用滴管或吸管情況下，可以通過病人給用合適的預定體積的溶液來完成計量給藥。在使用噴霧器情況下，可以通過例如利用計量霧化噴霧泵完成計量給藥。
鼻內(nèi)給藥也可以利用氣霧劑來完成，其中化合物由配有合適推進劑的壓力容器提供，所述的推進劑如合氯氟烴(CFC)，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，含氫氟烴(hydrofluorocarbon)(HFC)如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，二氧化碳或其它合適氣體。藥物劑量可以通過備置計量閥。加以控制。
優(yōu)選的適于鼻內(nèi)給藥的含有3-[2-(二甲氨基)-乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽的藥物組合物為水溶液形式。
適于鼻內(nèi)給藥可接受的本發(fā)明的鹽的水溶液的pH值優(yōu)選在4至8范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選適于鼻內(nèi)給藥的鹽的水溶液的pH值為5至7，如5.4至5.6。通過加堿，如無機堿，優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選為氫氧化鈉，很容易調(diào)節(jié)式(Ⅰ)化合物的半硫酸鹽的水溶液的pH值至所要的范圍。
因此尤其優(yōu)選的是本發(fā)明提供了適于鼻內(nèi)給藥的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)的水溶液，其中pH值在5至7的范圍內(nèi)。
不難知道本發(fā)明的鹽的水溶液可通過將鹽溶解在水中來制備。但優(yōu)選的是通過在水中混合1摩爾當量的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺和0.5至0.7摩爾當量的濃硫酸，優(yōu)選為0.625摩爾當量濃硫酸來制備這種溶液。
適于鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明鹽的水溶液含鹽的濃度優(yōu)選為20mgml-1至500mgml-1，最優(yōu)選為25mgml-1至400mgml-1。
不難理解，鹽的準確治療劑量依賴于病人的年齡和病癥，以及所治療病癥的程度并由主治醫(yī)生作最后決定。
然而，治療與頭痛有關的病癥，如偏頭痛的急性治療的有效劑量一般為每單位劑量中活性成份為0.5至100mg，優(yōu)選為1至60mg，最優(yōu)選為2至40mg，所述的單位劑量可以一次或分次進行，例如，每天1至4次給藥。
本發(fā)明鹽能很方便地以單位劑量形式存在。合適的用于鼻內(nèi)給藥的單位劑量制劑中含活性成份量為0.5mg至100mg，優(yōu)選為1至60mg，最優(yōu)選為2至40mg，并可以單個或兩個鼻孔給藥。最優(yōu)選為一個鼻孔一次給藥2.5mg至25mg活性成份。
優(yōu)選的單位劑量制劑為單劑量注入在密封容器中，如玻璃瓶或塑料瓶，并采用常規(guī)制備技術注入和密封得到的制劑。或者，塑料密封瓶通過注入密封成形(form-fill-seal)技術生產(chǎn)。最好容器瓶和其中注入的藥物制劑成份是熱穩(wěn)定的。將密封瓶滅菌，例如在121℃高壓滅菌不少于15分鐘，得到無菌單位劑量瓶，該瓶在使用之前可裝入方便的輸送裝置中。最好單位劑量體積為50至200μl，例如100μl。
按照一個通常方法(A)，本發(fā)明化合物或其溶劑化物可通過使3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其鹽或溶劑化物與硫酸反應制備。本方法適宜在水介質(zhì)中進行，并可任意地存在著有機溶劑如醇(像乙醇或異丙醇)。本發(fā)明化合物或其水化合物最好通過在水中混合游離堿和硫酸來制備。
按照另一通常方法(B)，本發(fā)明化合物或其溶劑化物可通過使3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的鹽或其溶劑化物與合適的硫酸鹽，例如金屬硫酸鹽(像硫酸鈉或硫酸銀)或硫酸鹽離子交換樹酯進行反應制備，最好在水介質(zhì)內(nèi)進行。
方法(A)和(B)構(gòu)成了本發(fā)明的又一個方面。
另一方面，本發(fā)明提供了適于鼻內(nèi)給藥形式的藥物組合物，該組合物包括3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的水溶液，溶液的pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
再一方面，本發(fā)明提供了治療患有頭痛或?qū)︻^痛敏感，尤其是偏頭痛的哺乳動物，包括人體的方法，包括鼻內(nèi)給藥藥物組合物含有3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的水溶液，其中溶液的pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
下述非限制性實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例13-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)。
將硫酸溶液(2N，169ml)用水(106ml)稀釋，并迅速滴加到攪拌的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(100g)的乙醇(2.3L)和水(25ml)的回流溶液中。所形成的溶液冷卻至45℃，然后加入晶種，冷卻至4℃并陳化(aged)1小時，反應混合物過濾并將濾液用乙醇(50ml)洗滌，然后在40℃真空干燥，得到溶劑化形式的標題化合物(114g)，m.p.157℃(分解)。
G.C.分析表明含6.16%w/w乙醇。
H.P.L.C.97.3%合格，0.84%w/w水含量。
元素分析實測值C，47.75;H，6.82;N，11.11;S，13.00。C26H44N6O6S，0.99C2H5OH·0.35H2O的計算值C，48.61;
H，6.88;N，11.35;S，12.98%。
下列非限制性實施例用以說明本發(fā)明適于鼻內(nèi)給藥的藥物制劑。
實施例2和3無菌制劑實施例2 實施例3式(Ⅰ)化合物 20mg 400mg硫酸(濃)英國藥典 4.23mg 84.8mg氫氧化鈉英國藥典 適量至pH5.4-5.6適量至pH5.4-5.6
注射用散裝(bulk)水 歐洲藥典 至1ml 至1ml式(Ⅰ)化合物溶于預先用水稀釋過的硫酸中，制成溶液大約90%的體積，溶液pH值用氫氧化鈉溶液調(diào)至5.5，并將溶液最后補償至體積。再次測量溶液pH值，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
包裝溶液適用于鼻內(nèi)給藥，例如，通過注入到容器瓶中，密封并通過在121℃高壓滅菌不少于15分鐘將容器瓶滅菌。
實施例4和5防腐制劑實施例4 實施例5式(Ⅰ)化合物 25mg 400mg硫酸(濃)英國藥典 5.3mg 84.8mg苯乙醇美國藥典 4mg 4mg氯化芐烷胺USNF 0.2mg 0.2mg氫氧化鈉英國藥典 適量至pH5.4-5.6 適量至pH5.4-5.6凈化水 英國藥典 加至1ml 加至1ml式(Ⅰ)化合物溶于預先用水稀釋過的硫酸中，加入苯乙醇和氯化芐烷胺，制成溶液到大約90%的體積。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5，溶液補償至體積。再次測量溶液pH值，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
按類似方法，還可進一步制備含有5，10，50，100和200mgml-1式(Ⅰ)化合物的防腐制劑。
制劑以100μl單位劑量體積給患有中度或嚴重程度偏頭痛發(fā)作的病人一個或兩個鼻孔內(nèi)給藥，給藥劑量為1，5，10，20或40mg式(Ⅰ)化合物，實施例6和7無菌制劑實施例6 實施例7式(Ⅰ)化合物硫酸鹽(2∶1) 23.2mg 465mg氫氧化鈉英國藥典 適量至pH5.4-5.6 適量至pH5.4-5.6注射用散裝水 歐洲藥典 加至1ml 加至1ml式(Ⅰ)化合物的硫酸鹽(2∶1)溶于水中，制成溶液至大約90%的體積。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5，以及溶液補償至體積，再測量溶液pH值，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
包裝溶液用于鼻內(nèi)給藥，例如，通過注入到容器瓶中，密封并通過在121℃高壓滅菌不少于15分鐘把容器瓶滅菌。
實施例8和9防腐制劑實施例8 實施例9式(Ⅰ)化合物硫酸鹽(2∶1) 23.2mg 465mg苯乙醇 美國藥典 4.0mg 4.0mg氯化芐烷胺 0.2mg 0.2mg氫氧化鈉英國藥典 適量至pH5.4-5.6 適量至pH5.4-5.6凈化水 英國藥典 加至1ml 加至1ml
式(Ⅰ)化合物硫酸鹽(2∶1)溶于水中，加入苯乙醇和氯化芐烷胺，制成溶液至約90%的體積。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5，溶液最后補償至體積。再次測量溶液pH，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
實施例10至13無菌制劑實施例10 實施例11 實施例12式(Ⅰ)化合物 25mg 50mg 100mg硫酸(濃)英國藥典 5.3mg 10.6mg 21.2mg注射用散裝水歐洲藥典 至1ml 至1ml 至1ml實施例13式(Ⅰ)化合物 200mg硫酸(濃)英國藥典 42.3mg注射用散裝水歐洲藥典 至1ml式(Ⅰ)化合物溶于預先用水稀釋的硫酸中，溶液補償至約90%體積，用氫氧化鈉(英國藥典)溶液調(diào)節(jié)溶液pH值到pH5.4至5.6，溶液最后補償體積，再測量溶液pH值，如有必要，再調(diào)節(jié)。
制劑注入到容器瓶中，為100μl等分量，密封容器瓶，并通過在121℃高壓滅菌不少于15分鐘滅菌。使用之前，將無菌單位劑量瓶裝入適宜的給藥裝置中。
制劑以100ml單位劑量體積給患有中度或嚴重程度偏頭痛發(fā)作的病人的一個鼻孔內(nèi)給藥，給藥劑量為2.5，5，10或20mg式(Ⅰ)化合物。
實施例14和15無菌制劑實施例14 實施例15式(Ⅰ)化合物 200mg 200mg硫酸(濃)英國藥典 42.3mg 42.3mg糖精鈉 英國藥典 10mg 20mg注射用散裝水 歐洲藥典 至1ml 至1ml式(Ⅰ)化合物溶于預先用水稀釋的硫酸中。溶液補償至約90%體積。并將糖精溶于其中。溶液pH值用氫氧化鈉(英國藥典)溶液調(diào)節(jié)至pH5.4至5.6，溶液最后補償至體積。再測量溶液pH值，如有必要，再調(diào)節(jié)。
制劑注入到容器瓶中，為100μl等分量，密封容器瓶，并通過在121℃高壓滅菌不至少15分鐘滅菌。使用之前，將無菌單位劑量裝入到適宜的給藥裝置中。
制劑以100μl單位劑量體積給患有中度或嚴重程度偏頭痛疾病發(fā)作的病人的一個鼻孔內(nèi)給藥，給藥劑量為20mg式(Ⅰ)化合物。
實施例16和17無菌制劑實施例16 實施例17式(Ⅰ)化合物的琥珀酸鹽(1∶1) 70mg 70mg糖精鈉 英國藥典 - 20mg
注射用散裝水 歐洲藥典 至1ml 至1ml式(Ⅰ)化合物琥珀酸鹽(1∶1)溶于水中。溶液補償至約90%體積，并將糖精溶于其中。溶液pH用氫氧化鈉(英國藥典)溶液調(diào)節(jié)到pH5.4至5.6。溶液最后補償至體積，再次測量溶液pH值，如需要，再調(diào)節(jié)。
包裝溶液用于鼻內(nèi)給藥，例如，通過注入到容器瓶中，密封并在121℃高壓滅菌不少于15分鐘使容器瓶滅菌。
權(quán)利要求
1.3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)和其生理上可接受的溶劑化物。
2.一種藥物組合物，包括作為活性成份的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物以及藥學上可接受的載體在一起。
3.一種按權(quán)利要求2所述的藥物組合物適于鼻內(nèi)給藥。
4.一種按權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中鹽為水溶液形式。
5.一種按權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
6.一種按權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所含鹽的濃度為20mgml-1至500mgml-1。
7.一種按權(quán)利要求2至6中任何一項所述的藥物組合物，被制劑成含有0.5至100mg活性成份的單位劑量形式。
8.一種適于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，包括濃度為20mgml-1至500mgml-1的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物的無菌水溶液，其中溶液的pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
9.3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物在治療中應用。
10.3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物在制備用于治療與頭痛，特別是偏頭痛有關病癥的藥物中的應用。
11.一種治療患有或?qū)︻^痛，尤其是偏頭痛敏感的病人的方法，包括給需要治療的病人，鼻內(nèi)給用有效量3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物。
12.一種制備3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)和其藥學上可接受的溶劑化物的方法，包括(A)3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其鹽或其溶劑化物與硫酸反應;或(B)3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的鹽或其溶劑化物與合適的硫酸鹽反應。
13.一種制備如權(quán)利要求2至8中任一所述的藥物組合物的方法，包括將3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其藥學上可接受的溶劑化物與藥學上可接受的載體混合。
14.一種制備如權(quán)利要求2至8中任一項所述的藥物組合物的方法，包括將1摩爾當量的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺與0.5至0.7摩爾當量的濃硫酸在水中混合。
15.一種適于鼻內(nèi)給藥方式的藥物組合物，包括3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的水溶液，其中溶液的pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
16.一種治療患有或?qū)︻^痛，尤其是偏頭痛敏感的哺乳動物，包括人類的方法，包括鼻內(nèi)給藥的藥物組合物是由3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的水溶液組成物，其中溶液的pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
全文摘要
公開了3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)及其藥學上可接受的溶劑化物。該化合物可用于制備治療與頭痛，尤其是偏頭痛有關病癥的藥物組合物，尤其是用于鼻內(nèi)制劑的藥物組合物。
文檔編號A61K31/40GK1063099SQ9110759
公開日1992年7月29日 申請日期1991年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月12日
發(fā)明者J·克雷格, D·L·克魯克斯, S·J·施基特拉爾 申請人:格拉克索公司