專(zhuān)利名稱(chēng)：封裝的抗菌斑口腔組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于含有抗菌斑的抗菌劑，如2′，4，4′-三氯-2-羥基-二苯醚(THDE)作為抗菌斑有效成分的封裝抗菌斑口腔組合物，該組合物封裝在與口腔組合物接觸的、適合于組合物中抗菌劑的、由聚合塑料制造的容器內(nèi)。雖然多種塑料可以降低上述抗菌劑的抗菌斑作用，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些塑料，如聚氟乙烯和聚氯乙烯適合于THDE，并發(fā)現(xiàn)在貯存中于室溫或高溫下，它們不會(huì)引起貯存的口腔組合物中抗菌和抗菌斑活性的過(guò)份損失。即使當(dāng)與容器接觸的塑料部分本身并不完全適合于抗菌化合物時(shí)，在口腔組合物中加入一定比例對(duì)抗菌化合物具有穩(wěn)定作用的穩(wěn)定劑，例如萜烯(如苧烯)或香精油(天然的或合成的)，它們可以存在于口腔組合物的芳香物質(zhì)中，那么適合性可以得到改進(jìn)。上述穩(wěn)定劑以足夠的比例存在，以便使封裝和供給的口腔組合物成為有效的抗菌斑組合物，它們的生產(chǎn)是本發(fā)明的目的。使口腔表面與含有有效比例抗菌斑劑的口腔組合物接觸的方法，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在硬毛上具有有效比例的抗菌斑潔牙劑的牙刷，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
牙齒上的菌斑被認(rèn)為是負(fù)牙周膜(negativeperiod-ontal)疾病的致病因素，并且牙齒菌斑是牙垢的前體。菌斑可以在牙齒表面的任何部分(包括齦緣)形成。菌斑使得牙齒看起來(lái)無(wú)光澤，并且還促使牙垢發(fā)展，它還與齦炎的發(fā)生有關(guān)。因此，含有抗菌斑成分的、可以予防或抑制牙齒上菌斑發(fā)展的口腔組合物是重要的保護(hù)牙齒的藥劑。
雖然已知口腔組合物中的抗菌劑可以減少菌斑(與其他物質(zhì)并用往往特別有效)，但是各種不同的抗菌化合物均具有一定的妨礙它們?cè)诳谇唤M合物中應(yīng)用的缺點(diǎn)。例如陽(yáng)離子抗菌劑，如季銨鹵化物往往會(huì)使牙齒變色，但是在口腔組合物中由于存在陰離子物質(zhì)(在口腔組合物中經(jīng)常需要應(yīng)用陰離子表面活性劑或洗滌劑)，可以使陰離子抗菌劑失去活性。
基本上水不溶的鹵代(或羥基化)二苯醚，如THDE(三氯生)和2，2′-二羥基-5，5′-二溴-二苯醚(DDDE)是有效的抗菌斑抗菌劑，但是正如申請(qǐng)人所發(fā)現(xiàn)的，它們可以由于非離子表面活性劑和許多塑料的存在而失去活性。因此，本發(fā)明的目的是在口腔組合物中加入抗菌的抗菌斑劑，如鹵代二苯醚，尤其是THDE和DDDE及其類(lèi)似的抗菌斑劑，以便在應(yīng)用前貯存時(shí)以及從包裝或容器中應(yīng)用時(shí)，抗菌劑不會(huì)過(guò)份地喪失其活性。在先有技術(shù)中由藥劑師提供的三氯生潔牙劑，當(dāng)每天應(yīng)用1次或2次，每次應(yīng)用1.5g，刷牙1分鐘時(shí)(這被認(rèn)為是大致正常的刷牙操作)，三氯生供給量不足以有效地減少菌斑。就效果而言，按上述方法應(yīng)用3周后至少導(dǎo)致菌斑減少25%，這相當(dāng)于按同樣方法應(yīng)用對(duì)照牙膏3周的結(jié)果。
目前封裝的口腔組合物中最好的抗菌斑成分為T(mén)HDE，它也稱(chēng)之為三氯生。三氯生作為抗菌劑與抗牙垢劑(提供鋅離子)并用，這在美國(guó)專(zhuān)利4，022，880中已經(jīng)公開(kāi);與銅化合物并用，在德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)(OLS)3532860中已經(jīng)公開(kāi)。三氯生與聚乙二醇和以油為基質(zhì)的芳香劑一起用作潔牙劑，在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0161898、0161899和0220890中已經(jīng)公開(kāi)。
已知有各種不同的口腔組合物或牙用制劑，其中包括糊劑、凝膠劑、粉劑、液體制劑、片劑、錠劑、香囊劑和封裝的潔牙劑，液體的和片狀的漱口劑;專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)用的牙齒處理劑(例如牙齒硬化組合物，如氟化物溶液)。將上述產(chǎn)物封裝在可變形管、抽吸式供給器、加壓供給管、袋、瓶、罐或其他容器中。雖然可變形的或軟管最初是由金屬(如鉛和鋁)制造，瓶子是用玻璃制造，但是近年來(lái)這些容器通常是用合成的有機(jī)聚合塑料制造，或者是上述塑料的薄片制品。容器材料與所裝的口腔組合物之間相互反應(yīng)是已知的，例如牙膏與鋁容器之間有反應(yīng)，為了防止該反應(yīng)，容器應(yīng)專(zhuān)門(mén)進(jìn)行處理，或者應(yīng)用不同的容器材料。但是，在發(fā)明以前許多申請(qǐng)人不相信先有技術(shù)中敘述的一些塑料包裝材料對(duì)口腔組合物(封裝在容器中，并與上述塑料接觸)中鹵代二苯醚類(lèi)抗菌化合物的抗菌斑作用會(huì)產(chǎn)生不良的影響，也不相信已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些塑料可以用于上述容器而不引起鹵代二苯醚類(lèi)抗菌斑活性的損失，或者也不相信與“反應(yīng)性”的塑料(由于吸收或相反的作用，使口腔組合物的抗菌斑活性降低)接觸的口腔組合物的上述活性損失可以通過(guò)加入萜烯(如苧烯)、口腔制劑的其他芳香劑成分而得到阻止或予防。
按照本發(fā)明的某些內(nèi)容，本發(fā)明涉及封裝在供給容器內(nèi)的、含有有效菌斑特征的口腔組合物，該組合物在配制時(shí)實(shí)際上是不溶于水的非-陽(yáng)離子抗菌劑，供給容器包括與口腔組合物接觸的固體聚合物質(zhì)，如合成的有機(jī)聚合塑料，該固體聚合物質(zhì)適用于口腔組合物中的抗菌劑，并且貯存在容器中(如于20℃～40℃貯存幾周，最好到1年或1年以上)不會(huì)引起口腔組合物抗菌和抗菌斑活性的損失。該封裝的口腔組合物通常是分別裝在可變形供給管、抽吸式供給器或瓶?jī)?nèi)的牙膏、凝膠潔牙劑或漱口液，所用容器的塑料部分對(duì)抗菌劑(最好為鹵代二苯醚，如三氯生)的抗菌斑作用不會(huì)產(chǎn)生不良的影響，或者在口腔組合物中含有能抑制或阻止抗菌劑與容器的塑料部分間任何有害“反應(yīng)”的成份，否則容器對(duì)組合物的抗菌斑作用會(huì)產(chǎn)生不良的影響。
從本發(fā)明申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)的敘述并結(jié)合圖示，可以容易地理解本發(fā)明，本發(fā)明的圖示中

圖1為牙膏管及其可脫離的蓋帽的透視圖，牙膏已從管中擠到牙刷上;
圖2為可壓縮管薄層壁的放大剖面圖，如圖1所示;
圖3為按照需要裝有牙膏或潔牙劑凝膠的抽吸式供給器的垂直剖面圖;
圖4為含有一次用量牙膏的熱封口的香囊或小袋的側(cè)視圖;
圖5為裝漱口液的帶帽瓶的垂直剖面圖。
在圖1中，封裝的抗菌斑牙膏商品11包括可變形牙膏管13，牙膏管中含有抗菌斑牙膏15，通過(guò)擠壓以單位量(為0.8～2g)分配在牙刷17上。管13是不透明的，由合成的有機(jī)聚合塑料，如聚氟乙烯制成，或者用上述塑料的薄片作襯里，所用塑料在貯存中對(duì)牙膏的抗菌斑活性沒(méi)有不良的影響。另一方面，管13也可以用對(duì)牙膏的抗菌斑作用有不利影響(降低牙膏中具有抗菌和抗菌斑作用的鹵代二苯醚成分的抗菌斑作用)的塑料制造，或者用它作襯里，但是在該情況下，對(duì)抗菌斑的不利影響可以由存在于潔牙劑中的穩(wěn)定劑來(lái)阻止或抑制，穩(wěn)定劑可以是萜烯，如苧烯，或者是其他有效的香料成分。最好是牙膏管、牙膏管帽19、與牙膏接觸的牙膏管的任何其他部件(如帽內(nèi)襯)都不用共聚多酯/聚醚彈性材料制造，也不用即使存在抗菌斑成分的穩(wěn)定劑的實(shí)際上仍會(huì)降低口腔制劑中抗菌斑作用的其他塑料制造。還要求避免有其他彈性材料(如異丁二烯、氯丁橡膠、丁二烯橡膠和丁腈橡膠)存在，它們可以與THDE反應(yīng)，或者吸收THDE。合乎要求的是，上述部分由對(duì)抗菌斑活性沒(méi)有不良影響的塑料制造，甚至在潔牙劑中沒(méi)有萜烯或其那穩(wěn)定劑存在，上述塑料仍對(duì)抗菌斑活性沒(méi)有不良影響，但是當(dāng)上述穩(wěn)定劑存在于牙膏中以減少塑料的失活作用時(shí)，可以應(yīng)用上述其他不穩(wěn)定的塑料(只是最好避免使用彈性共聚多酯/聚醚和其他不利的彈性材料)。
在圖2中，21為聚氧乙烯薄膜層，23為鋁片，25為聚乙烯膜，聚氟乙烯是在內(nèi)部管壁上，在這里與牙膏接觸。圖中帽19的內(nèi)襯未畫(huà)出來(lái)，它也可以是聚氟乙烯，這樣，貯存時(shí)所有與牙膏接觸的表面都適合于牙膏中鹵代二苯醚抗菌成分，并且在貯存時(shí)不會(huì)促進(jìn)它的抗菌斑活性過(guò)份的損失?？梢杂镁垡蚁┐婢鄯蚁┍觾?nèi)壁21，內(nèi)壁21可以為聚乙烯或其他合適的聚合物。
在圖3中抽吸式牙膏供給器是意大利的GualaS.P.A出售的型式，它是美國(guó)專(zhuān)利4，776，496的內(nèi)容。當(dāng)準(zhǔn)備應(yīng)用時(shí)，在抽吸式供給器27的分隔間29裝有牙膏，分隔間29由底壁31和膜33所限定。擠壓驅(qū)動(dòng)桿35，可使膜33向下移動(dòng)，迫使牙膏通過(guò)導(dǎo)管37，并且從輸送管39出來(lái)。當(dāng)在驅(qū)動(dòng)桿35上的壓力解除時(shí)，彈性的膜33恢復(fù)原有的形狀，并且導(dǎo)管37和桿35回到原有的位置。同時(shí)大氣壓力將底31向上推動(dòng)。與牙膏接觸的抽吸式供給器其內(nèi)部各部分最好是不會(huì)使鹵代二苯醚抗菌斑劑失活的塑料料。然而，在不同接觸部分具應(yīng)用具有所需物理性質(zhì)并且仍適用于抗菌斑劑的塑料是不可能的，因此可以應(yīng)用其他塑料，條件是牙膏組合物(或凝膠潔牙劑)含有穩(wěn)定劑，如苧烯或其他有效的萜烯或香料成分。但是，最好避免應(yīng)用共聚多酯/聚醚彈性材料，尤其對(duì)于泵膜33，在所述類(lèi)型的口腔組合物中，泵膜33所用的塑料阻止THDE的活性似乎是特別積極的。
在圖4中，香囊或不袋41為熱封口的，加熱密封三邊，以數(shù)字43和45表示。第四邊47只是自身折回，不需加熱封口。封在袋里的是口腔組合物，如牙膏(未畫(huà)出)，在香囊內(nèi)部表面的塑料不會(huì)促進(jìn)口腔組合物抗菌化合物的抗菌斑作用過(guò)分降低。對(duì)于抗菌斑口腔組合物的其他容器，可以應(yīng)用其內(nèi)層對(duì)抗菌劑沒(méi)有不良影響的塑料層，或者如果塑料有上述副作用，可以用存在于口腔組合物中的合適穩(wěn)定劑來(lái)消除，穩(wěn)定劑最好還可用作為芳香劑。
在圖5中，49是不透明的瓶子，51是封口帽。瓶子和瓶帽中的封口墊圈(未畫(huà)出)為適用于THDE的塑料，THDE是瓶中漱口液53的抗菌斑成分。如同在其他已知實(shí)例中一樣，如果應(yīng)用“反應(yīng)性的”塑料作為瓶或封口帽內(nèi)部的材料，那么在漱口液中需有合適的穩(wěn)定劑，以便防止THDE或其他鹵代二苯醚的抗菌斑作用過(guò)份的降低。
存在于所述包裝容器內(nèi)的組合物除了凝膠潔牙劑和稠密的液體(而不是牙膏)之外，還可以加入適用于專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)用的處理牙齒的組合物，如牙齒硬化組合物，它可以包括氯化物和磷酸鹽、復(fù)合的抗菌劑、指示菌斑的染料溶液和其他合適的口腔組合物。同樣，含有上述抗菌斑化合物的加壓或氣溶膠組合物可以封裝在壓力容器(通常用氮?dú)饧訅?內(nèi)，條件是接觸容器的塑料部分應(yīng)是不引起所含牙膏或其他口腔組合物中抗菌斑劑的抗菌斑作用過(guò)份降低的材料。
除了以上圖中所列的各種不同的容器之外，還可以應(yīng)用擠壓瓶、膠囊、罐、象海綿樣的介質(zhì)和不同類(lèi)型的機(jī)械制造的供給容器。由于一些鹵代二苯醚抗菌化合物對(duì)光敏感，因此往往需要應(yīng)用能遮蔽化學(xué)或物理光線的由涂層或疊片材料組成的容器，已知有許多這樣的材料以便阻止能引起失活的光(如紫外線)的照射。同樣，希望上述容器是不透明的，以阻止光化學(xué)的照射，從而避免口腔制劑(例如牙膏)的抗菌斑成分失活。
塑料引起口腔組合物中具有抗菌斑作用的THDE和其他實(shí)質(zhì)上非陽(yáng)離子抗菌劑失活的原因尚不清楚。至今的研究尚未確定降低所需要活性的機(jī)制，該結(jié)果是由于化學(xué)反應(yīng)或由于物理吸收迄今尚未定論。含有THDE的基本漱口液或口腔清潔液配方的試驗(yàn)表明，在容器中于室溫、38℃和49℃下，當(dāng)上述漱口液或口腔清潔液在12周后老化時(shí)，或者當(dāng)口腔清潔液與低密度的聚乙烯、高密度的聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙酯、聚丙烯、尼龍、同質(zhì)異晶聚合物和聚甲基戊烯的容器壁和部件接觸時(shí)，有“過(guò)量”的損失(THDE開(kāi)始濃度的25%以上)。同樣，當(dāng)貯存在用共聚多酯/聚醚彈性材料作為內(nèi)壁或部件的容器中時(shí)，如同前述應(yīng)用于Guala泵膜一樣，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的損失。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，聚氟乙烯類(lèi)(如聚四氟乙烯)、聚乙烯氯類(lèi)、聚碳酸酯類(lèi)和聚砜類(lèi)不與過(guò)量比例的THDE反應(yīng)，也不吸收它。但是，聚碳酸酯和聚砜類(lèi)是脆性的，因此通常是不適于用作供給容器的部件。聚氯乙烯往往賦予口腔組合物(如牙膏)以外來(lái)的味道，因此一般避免用作容器材料，除非該外來(lái)的味道與所應(yīng)用的牙膏芳香劑的味道相一致。因此，所有有用的聚合塑料中，聚氟乙烯尤其適用作為可變形容器或包裝材料，它不會(huì)明顯地降低抗菌斑劑的抗菌斑活性。但是，正如以前所述，在口腔組合物中加入使抗菌斑劑穩(wěn)定的化合物，如萜烯(其中貯烯是具有代表性的)、香精油(通常含有萜烯)和具有類(lèi)似穩(wěn)定作用的其香料成分，當(dāng)組合物與上述可使抗菌斑活性過(guò)分損失的各種不同聚合塑料制造的容器或容器部件接觸時(shí)，上述穩(wěn)定劑可以減少抗菌斑劑的活性損失。因此，如果口腔組合物中還含有穩(wěn)定作用的萜烯或其他合適的“穩(wěn)定劑”時(shí)，人們無(wú)須依靠用聚氟乙烯作為容器材料。當(dāng)上述穩(wěn)定劑存在于口腔組合物中或當(dāng)聚氟乙烯(或聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜)是唯一的與口腔組合物接觸的聚合塑料時(shí)，甚至在環(huán)境溫度或較高的溫度(如20°～40℃)貯存數(shù)周直至1年或1年以上，抗菌斑活性貯存的損失小于25%，最好是小于10%最穩(wěn)定的口腔組合物是其中包括具有穩(wěn)定作用的萜烯或其他合適的穩(wěn)定劑，并且按接觸的容器僅由聚氟乙烯(或任何其他無(wú)活性的塑料)構(gòu)成。根據(jù)本發(fā)明，雖然萜烯和香精油是主要的穩(wěn)定劑，但是其他香料成分也可以用作為穩(wěn)定抗菌斑的物質(zhì)，它們或者抑制塑料對(duì)鹵代二苯醚的吸收，或者干擾不穩(wěn)定的反應(yīng)，或通過(guò)其他未知的機(jī)制。因此，可以推理，能溶解THDE的口腔組合物的某些成分，可以將其保持在口腔組合物中，并用于抑制或阻止THDE移入塑料。另一方面，還可以推理，上述溶解作用能夠促進(jìn)溶解的THDE轉(zhuǎn)移到塑料中。由于上述爭(zhēng)論還未解決，因此本申請(qǐng)人不受以上任一理論的約束。此外，雖然希望萜烯和其他穩(wěn)定劑也是香料成分，但這不是必需的，穩(wěn)定劑可以?xún)H用于穩(wěn)定目的。
雖然本發(fā)明的包裝容器最好是用合成的有機(jī)固體聚合塑料制成的內(nèi)壁(與組合物接觸)或襯里，但是應(yīng)用其他固體(和/或膜形式)聚合材料(不論它們是合成的、有機(jī)的、甚至是塑膠的)，這也屬于本發(fā)明的內(nèi)容。因此也可以應(yīng)用聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇，例如“聚乙二醇”類(lèi)型，如聚乙二醇4，000和聚乙二醇6，000，通常用它們作為所述組合物包裝容器的襯里材料。無(wú)機(jī)的硅聚合物(如硅氧硅)和非合成的有機(jī)形成膜的材料(例如樹(shù)脂，如角叉菜膠、黃蓍膠、刺梧桐樹(shù)膠)也可用作為容器的襯里。此外，固體聚合材料，例如纖維素和淀粉及它們的衍生物也可用作為與封裝的口腔組合物中抗菌劑和抗菌斑成分接觸的容器材料。
本發(fā)明各種不同封裝的口腔組合物中最常配制的形式為牙膏、潔牙劑凝膠和漱口劑(往往稱(chēng)為口腔清潔液)。前兩種這里稱(chēng)之為潔牙劑，最后一種通常稱(chēng)之為漱口液。潔牙劑包括三種主要的成分，載體、磨光物和表面活性劑(或洗滌劑)?？咕鷦?例如鹵代二苯醚)一般存在于載體中，載體通常約占潔牙劑的10～80%(含量均以最終組合物為基礎(chǔ))。載體中約3～40%為水，約7～77%為濕潤(rùn)劑(如甘油、山梨醇、丙二醇或它們的混合物)，0.5%～10%為膠凝劑(例如羧甲基纖維素鈉、愛(ài)爾蘭蘚、微小角叉菜膠或羥乙基纖維素以及它們的混合物)。在凝膠潔牙劑或牙膏中，磨光物一般占潔牙劑的10～75%，或者在粉狀物中一般為50～99%該磨光物質(zhì)可以是膠態(tài)二氧化硅、沉降二氧化硅、硅酸鹽鋁鈉、不可溶的偏磷酸鈉、水合氧化鋁、焙燒過(guò)的氧化鋁、磷酸二鈣二水合物，無(wú)水磷酸二鈣或碳酸鈣、其他已知的物質(zhì)或它們的混合物。表面活性劑包括陰離子型、非離子型、陽(yáng)離子型和兩性離子型表面活性劑，但是通常避免使用非離子型表面活性劑，因?yàn)樗鼘?duì)抗菌成分(如THDE有不良的影響，并且通常也避免使用陽(yáng)離子型和兩性離子型表面活性劑，因?yàn)樗鼈儠?huì)使牙齒著色或變暗。因此，在潔牙劑中有機(jī)的合成陰離子表面活性劑(它們也是洗滌劑)是優(yōu)先選用的清潔劑，其中十二烷基硫酸鈉和在烷基部分有10～18個(gè)碳原子的較高烷基硫酸鈉是較好的，不過(guò)也可以用其他已知的硫酸化或磺酸化洗滌劑代替它們，至少可以部分地代替它們。也可以有其他有效的成分，如提供氟化物的化合物，例如氟化鈉或單氟磷酸鈉存在，以使牙齒硬化，氟化物的量通常為組合物的0.001～1%，也可以應(yīng)用輔助劑(如芳香劑和甜味劑)，其用量為0.1～10%。此外，希望應(yīng)用聚羧化物，例如聚乙烯基甲基醚馬來(lái)酐(PVM/MA)共聚物(Gantrez＊)其用量相當(dāng)于潔牙劑的0.5～4%。已發(fā)現(xiàn)上述聚羧化物實(shí)質(zhì)上可以提高抗菌化合物的抗菌斑作用。在口腔組合物中應(yīng)用聚羧化物已在美國(guó)專(zhuān)利4，627，977中敘述，將其收編在本申請(qǐng)書(shū)中作為參考。
在漱口液中，其媒介物最好是水和醇(如乙醇或異丙醇)。媒介物一般占組合物的90～99.9%，其中乙醇占組合物的5～30%，丙二醇通常占2～10%(根據(jù)最終產(chǎn)物計(jì)算)。組合物的其余部分占0.1～10%，按具體的目的，它們可以包括香料、表面活性劑、甜味劑、著色劑、抗菌斑劑和其他的輔助劑。在潔牙劑和漱口液組合物中，抗菌的抗菌斑化合物有效量通常為0.02～0.2%，在漱口液中為0.03～0.1%更好，在潔牙劑中通常為0.25～1%，為0.25～0.5或0.6%更好，在牙膏中THDE的范圍不超過(guò)0.8%，在漱口液中THDE不超過(guò)0.2%(因?yàn)樵谳^高濃度下口可能麻木)，為了避免在低濃度下抗菌斑無(wú)效，THDE不應(yīng)低于所述百分比。組合物含有的抗菌斑劑和THDE的量在所述范圍內(nèi)較好，但是如果其開(kāi)始濃度在給定的范圍內(nèi)，那么直至損失25%是可以接受的，這樣的組合物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
為了使封裝在容器(有塑料壁或其他部件)內(nèi)的口腔組合物穩(wěn)定(其中所用的塑料與抗菌化合物是“反應(yīng)性的”)，在口腔組合物中需要有0.01～2%萜烯或穩(wěn)定劑，以0.05～1%較好，為0.1～0.5%更好。這樣的穩(wěn)定劑可以存在于潔牙劑的合適芳香劑中，如果需要(通常是需要的)，至少有5%的香料，至少以10%較好，為25%更好，最好至少為50%。
雖然以上述所述主要是關(guān)于潔牙劑和漱口液，本發(fā)明的其他口腔組合物(例如口香糖)可含有相同比例的成分，根據(jù)組合物的形式(例如在口腔清潔液中含量較低，在較稠組合物牙膏中含量較高)，通常加入特定的成分，以便達(dá)到上述組合物的目的。因此，在潔牙劑或漱口液中硬化牙齒的組合物可以包括氟化物和磷酸鹽，例如氟化鈉、氟化鉀和氟磷酸鈉，其用量通常為1～5%。菌斑指示染色溶液可以包括合適的染料(紅色顯然是該類(lèi)產(chǎn)品最滿(mǎn)意的顏色)，在漱口液中其濃度通常為0.001～0.1%。因此，其他產(chǎn)品組合物，熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。
抗菌劑是水不溶或基本上水不溶的非陽(yáng)離子物質(zhì)(于25℃在水中的溶解度小于10g/l，有時(shí)小于1或0.1g/l)。這樣的物質(zhì)可以溶解或分散在含有甘油、山梨醇和/或丙二醇的潔牙劑媒介物中，得到以上述介質(zhì)為基礎(chǔ)的最終產(chǎn)物。它們也可以溶解或分散在漱口液的稀醇介質(zhì)中。
在抗菌劑中，鹵代二苯醚通常含有溴和/或氯，其中以氯較好。在鹵代二苯醚中，有1～3個(gè)羥基和1～4個(gè)鹵原子取代較好，有1或2個(gè)羥基和2或3個(gè)鹵素取代更好，最好在每個(gè)環(huán)上各有2個(gè)取代基總共有4個(gè)取代基。在以上所述化合物中，以2，2′-羥基-5，5′-二溴-二苯基醚和2′，4，4′-三氯-2-羥基-二苯醚較好，后一個(gè)化合物(THDE)為最好。實(shí)質(zhì)上水不溶的各種不同取代的鹵代酚，非一陽(yáng)性抗菌的抗菌斑化合物已在S.N專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?7/398，566(申請(qǐng)日期1989年8月25日)中詳細(xì)說(shuō)明，將該申請(qǐng)收編在本申請(qǐng)中作為參考，如果認(rèn)為合適，可以全部或部分地用上述化合物替代鹵代二苯酚醚。
本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)萜烯包括萜烯烴及其氧化衍生物，包括的化合物有例如dl-苧烯、薄荷醇、雙萜、多萜烯及其衍生物，其中有許多是在不同的香精油或其他香料中被發(fā)現(xiàn)的。除了用作為鹵代二苯醚的穩(wěn)定劑之外，它們通常還作為本發(fā)明口腔組合物的香料。萜烯及其衍生物中，雖然也可以用其他萜烯(包括不屬香料的萜烯)，例如含有穩(wěn)定劑成分的芳香劑和可乳化的親脂性香精油，但是苧烯被認(rèn)為是最符合以上要求的。
用先前所述的各種不同塑料作為容器和/或容器部件的成分是因?yàn)檫@些塑料的化學(xué)性質(zhì)和聚合作用的情況是已知的，這樣在本申請(qǐng)說(shuō)明中無(wú)需再詳細(xì)敘述，如果需要進(jìn)一步的詳細(xì)情況，可參考ModernPlasticsEncyClopedia，該書(shū)每年由MCGraw-Hill公司(紐約)出版。
如收編的S.N.07/398566所述，本發(fā)明的組合物可以含有在口腔中能提供25～5，000ppm氟化物離子的氟化物離子源，能提供300～2，000ppm較好，最好提供800～1，500ppm。關(guān)于合適的氟化物、比例及制備方面的進(jìn)一步詳細(xì)情況，可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4，627，977。氟化物主要可用作為牙齒硬化劑，也可以用于使存在的多磷酸鹽抗牙垢化合物穩(wěn)定。所述多磷酸鹽最好為焦磷酸鈉和鉀的混合物，也可以用聚乙烯基甲基醚馬來(lái)酐共聚物(Gautrez-S97)使其穩(wěn)定。所用的比例范圍見(jiàn)U.S.S.N.07/398605(申請(qǐng)日期1989年8月25日)、美國(guó)專(zhuān)利4，627，977和4，806，340，它們均收編在本申請(qǐng)中作為參考。
關(guān)于配方、成分、輔助劑、制備和應(yīng)用的其他詳細(xì)情況，請(qǐng)參考本申請(qǐng)中以上所述的專(zhuān)利、說(shuō)明書(shū)或申請(qǐng)書(shū)，它們均收編在本申請(qǐng)中作為參考。
可以用各種不同的一般技術(shù)配制以上所述各類(lèi)口腔組合物。為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，可參照具體的實(shí)例。將THDE分散和/或溶解在潔牙劑的媒介物中，萜烯存在于芳香劑中。為了制備潔牙劑，制備含有甘油、山梨醇和丙二醇的媒介物，將凝膠劑、合適的輔助劑(包括Gautrez S-97和三氯生)、媒介物、陰離子洗滌劑(最好為十二烷基硫酸鈉，或?yàn)槭榛蛩徕c與Sodium methyl Cocoyl taurate的混合物)的水溶液混合，接著與預(yù)混合料和磨光劑成分混合，并混勻。最后與溶于乙醇中的芳香劑(包括萜烯)混合，并調(diào)節(jié)pH。為了配制漱口液，將各種不同的成分混合到醇或烯醇介質(zhì)中，攪拌，直至溶解。最好應(yīng)用十二烷基硫酸鈉(SLS)和Sodium methyl Cocoyl taurate的混合物(其比例范圍為1∶4～4∶1)作為漱口液的陰離子表面活性劑成分，如存在taurate，可允許SLS含量相當(dāng)減少?？砂从嘘P(guān)類(lèi)似的方法制備其他口腔組合物。
將口腔組合物封裝到供給容器中，要求避免組合物與共聚多酯/聚醚彈性材料的塑料接觸，并且還要求避免任何不含穩(wěn)定劑(如萜烯或含萜烯的香料)的組合物與本申請(qǐng)書(shū)中以上所述的塑料接觸，這些塑料可與THDE、其他上述抗菌和抗菌斑化合物反應(yīng)。特別重要的是避免使口腔組合物長(zhǎng)時(shí)間或者在升高的溫度下短時(shí)間存儲(chǔ)在用所述塑料制成的桶、任何其他容器、管子、泵或設(shè)備中。
即使當(dāng)制備本發(fā)明封裝的組合物時(shí)，和當(dāng)含有THDE或其他鹵代二苯醚抗菌劑的口腔組合物與具有反應(yīng)性的塑料避免接觸時(shí)，還要求使封裝的組合物與熱和光的接觸減至最小，已發(fā)現(xiàn)熱與光可促進(jìn)抗菌斑活性的損失。因此，本發(fā)明的組合物最好于10℃～38℃貯存和封裝在不透明的容器和供給器中。另外，封裝的組合物可以按普通的方式貯存和應(yīng)用。這樣可以得到所需要的抗菌斑效果?？咕咝Ч梢酝ㄟ^(guò)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)和志愿受試人群牙試驗(yàn)的效果來(lái)證明，受試者應(yīng)用了各種不同的封裝組合物，并設(shè)對(duì)照組比較。與對(duì)照的封裝組合物進(jìn)行對(duì)比，已觀察到本發(fā)明封裝組合物在抗菌斑方面的顯著作用，對(duì)照的封裝組合物中，封裝容器的塑料是與鹵代二苯醚抗菌化合物具有反應(yīng)性的，并且在口腔組合物中不含有穩(wěn)定劑。當(dāng)應(yīng)用的封裝容器是由“活性的”塑料(但不是共聚多酯/聚醚彈性材料)所制成，并與含有萜烯的口腔組合物接觸時(shí)，與不含萜烯和芳香劑的對(duì)照口腔組合物對(duì)比，同樣發(fā)現(xiàn)抗菌斑活性明顯改進(jìn)。
以下述實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，實(shí)例、申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所有的百分比和比例均是按重量計(jì)算，并且所沒(méi)的溫度為攝氏度。
實(shí)例1成分%去離子水47.84山梨醇(70%水溶液)20.00乙醇(95%水溶液)12.50甘油10.00丙二醇7.00＊Gantrez S-97(13%溶液) 1.92氫氧化鈉(50%水溶液)0.12十二烷基硫酸鈉0.25＊＊Tauranol WSHD0.20＊＊＊香料混合物 0.12＊＊＊＊三氯生(IrgasanRDP300，0.05CIBAGEIGY生產(chǎn))100.0＊聚乙烯基·甲基醚/馬來(lái)酐共聚物＊＊Sodium methyl Cocoyl taurate＊＊＊含有至少25%萜烯，包括至少25%苧烯＊＊＊＊THDE(2′，4，4′-三氯-2-羥基-二苯醚)按照標(biāo)準(zhǔn)方法，將列出的各種成分按任意合適的順序混合在一起制得本發(fā)明的口腔清潔液(或漱口液)，但是最好首先將三氯生溶于丙三醇和乙醇混合液中，然后將其和山梨醇水溶液、甘油和陰離子表面活性劑混合，最后加入香料混合物。用氫氧化鈉溶液中和所得的酸性混合物，中和至pH6.84(在中性或接近中性pH時(shí)制得的產(chǎn)物是最理想的)。
制得的口腔清潔液具有良好的化妝品的穩(wěn)定性和可接受的香味，香料和三氯生很好地被溶解，這至少部分地歸因于Tauranol WSHP的存在。當(dāng)僅僅應(yīng)用0.25%SLS作為陰離子表面活性劑時(shí)，芳香劑和三氯生的溶解作用是不令人滿(mǎn)意的。雖然應(yīng)用較多的SLS可以增加這種溶解作用，但在口腔清潔劑中這種化合物的可接受的最大限量通常約為0.25%，TauranolRWSHP和SLS按應(yīng)用的比例是安全和可接受的。比較下面二種情況下三氯生的生物有效度一種情況為省略Tauranol WSHP的口腔清潔液配方;另一種情況為用一半量的非離子表面活性劑(Pluronic F-127)代替Tauranol WSHP的口腔清潔液配方，將所述口腔清潔液配方進(jìn)行體外試驗(yàn)。通過(guò)三氯生的吸收試驗(yàn)以測(cè)量三氯生被涂有唾液的羥基磷灰石園片的吸收程度，同時(shí)通過(guò)“抑制區(qū)”蛋白質(zhì)吸收試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與僅僅含有SLS的處方的生物有效度相比，混合的陰離子表面活性劑的存在，可使三氯生具有類(lèi)似的生物有效度，不含非離子洗滌的處方其生物有效度顯著地高于其中含有非離子洗滌劑(PluronicRF-127)的處方。
本實(shí)例的口腔清潔液處方在高溫(41℃)時(shí)于3～5周老化，該結(jié)果與室溫下至少約6個(gè)月和1年的實(shí)際老化程度相當(dāng)，這種老化試驗(yàn)在用玻璃、聚氯乙烯和聚對(duì)苯二甲酸乙酯制成的供給容器(或用塑料物質(zhì)襯里)中進(jìn)行。當(dāng)容器是玻璃制品時(shí)，雖然在上述老化期以后對(duì)口腔清潔液進(jìn)行化學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)三氯生損失。但是當(dāng)容器為聚對(duì)苯二甲酸乙酯或聚氯乙烯制品時(shí)，口腔清潔液中的三氯生有損失，但是損失的量明顯少于容許的25%(原濃度的)，為5%或10%以下。
用0.1、0.2和0.4%dl苧烯代替香料混合物時(shí)，可使本發(fā)明上述包裝的潔牙劑中三氯生具有更好的穩(wěn)定性，當(dāng)從各種不同香精油的任何一種中得到的其他萜烯和芳香劑以類(lèi)似比例存在時(shí)，也可得到該穩(wěn)定作用。如果容器材料或容器襯里為聚甲基戊烯、同質(zhì)異晶聚合物、聚丙烯、高和低密度聚乙烯和尼龍，雖然這些物質(zhì)在香料混合物(和含有的萜烯)不存在下貯存時(shí)，會(huì)引起口腔清潔液中三氯生明顯和極大的損失(特別在升高溫度情況下)，但是也可以得到上述好的穩(wěn)定的結(jié)果。
實(shí)例2成分%去離子水84.42乙醇(95%)10.0丙二醇5.0十二烷基硫酸鈉0.50三氯生0.06糖精鈉0.02100.00上述處方的口腔清潔液在用各種塑料制造的或用其襯里的供給容器中貯存3周后進(jìn)行試驗(yàn)，以確定三氯生的有效度。試驗(yàn)在室溫，38℃和49℃下進(jìn)行，用升溫貯存以模擬較長(zhǎng)的貯存時(shí)間(直至在室溫下貯存1年或更長(zhǎng)時(shí)間)。如容器材料為聚甲基戊烯、同質(zhì)異晶聚合物、聚丙烯、高和低密度聚乙烯和尼龍時(shí)，貯存的口腔清潔液中三氯生的損失超過(guò)25%，當(dāng)容器材料為聚丙烯、聚乙烯和尼龍時(shí)，得到了不可接受的結(jié)果(過(guò)大的損失)(以尼龍最差)當(dāng)容器材料或襯里為聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜或聚氟乙烯(如聚四氟乙烯或TeflonR)時(shí)，三氯生基本上沒(méi)有損失。按實(shí)例1所述相同的方法，將苧烯、另一萜烯或香精油(其中它們是可以存在的)加到口腔清潔液中，萜烯較好的比例至少為0.1%，最好更多些，如為0.2%或0.4%(以最終組合物為基礎(chǔ))，那么貯存在用上述聚合物(聚甲基戊烯等)制造的容器或其襯里中的口腔清潔液其三氯生的損失可以減少。在這種情況下，甚至應(yīng)用不含任何明顯比例萜烯的香料物質(zhì)也會(huì)產(chǎn)生積極的效應(yīng)，不過(guò)這種效應(yīng)不象配方中含萜烯所予期的那樣好。
實(shí)例3成分%丙二醇10.00微小角叉菜膠0.75氟化鈉0.33山梨醇(70%)30.00糖精鈉0.30二氧化鈦0.50氫氧化鈉(50%水溶液)0.80去離子水27.71+LuviformTM(35%溶液) 4.76++ZeodentTM113 20.00+++SidentTM22S 2.00十二烷基硫酸鈉(94%活性)1.60
香料0.95三氯生0.30100.00+聚乙烯基·甲基醚/馬來(lái)酐共聚物(BASF公司)++二氧化硅磨光劑(J.M.Huber公司)+++二氧化硅增稠劑(Degussa公司)按普通的方法制備上述處方的潔牙劑，上述潔牙劑貯存在供給容器中，并由該供給容器給藥，而所用容器或部件系由各種不同塑料所制造，如果含三氯生的潔牙劑與它們接觸時(shí)，應(yīng)用潔牙劑作為試驗(yàn)三氯生穩(wěn)定性的介質(zhì)。試驗(yàn)用的塑料是由Inmont生產(chǎn)的PibiflexTM46，由AKZO生產(chǎn)的ArnitelTM460EM，用它們制成薄膜或抽吸式供給器的軟管(如圖3所示)。試驗(yàn)6個(gè)塑料樣品，用上述塑料各制3個(gè)，3個(gè)中的每1個(gè)帶有不同類(lèi)型的釋放劑，然后進(jìn)行試驗(yàn)(以確定貯存期間和塑料接觸的三氯生穩(wěn)定性是否與釋放劑的種類(lèi)有關(guān))。該釋放劑分別為Silicone MasterTM(5%硅氧烷油和95%聚丙烯)、Silicone Master加硅氧烷油(用另外的硅氧烷油)和Armido MasterTM(5%油酰胺和95%聚丙烯)。與潔牙劑接觸的試驗(yàn)樣品在不同溫度(室溫，38℃和49℃)貯存2周后，從塑料容器中取出潔牙劑，塑料用水洗滌并浸入甲醇中，以溶解在貯存期間被它們吸收的三氯生。合并甲醇洗滌液，并用高效液相色譜分析。發(fā)現(xiàn)不同的薄膜材料對(duì)于三氯生的吸收作用基本上相同，雖然吸收作用之間有差異，但是這種差異往往與所用的釋放劑有關(guān)，該結(jié)果在所有情況下基本上是相同的。發(fā)現(xiàn)共聚多酯/聚醚彈性材料對(duì)潔牙劑中三氮生的吸收百分比顯著，當(dāng)共聚多酯/聚醚彈性材料用作為裝有本發(fā)明范圍所述潔牙劑和其他潔牙劑的抽吸式供給器的軟管材料時(shí)，上述結(jié)果是確定的。因此，即使?jié)嵮绖┖褪谝汉邪ㄝ葡?存在于潔牙劑配方的香料中)的芳香物質(zhì)(至少為潔牙劑的0.1%)，也不希望應(yīng)用共聚多酯/聚醚彈性材料與本發(fā)明的潔牙劑或漱口液接觸。
當(dāng)重復(fù)試驗(yàn)時(shí)，用ArnitelTM的共聚多酯/聚醚彈性材料薄膜制成現(xiàn)行的Guala抽吸式供給器作為潔牙劑容器，三氯生的損失也是不能接受的，但是如果用其他可接受的塑料，如聚氟乙烯代替共聚多酯/聚醚彈性材料時(shí)，三氯生的活性得到改善，達(dá)到可接受的限度。此外，未發(fā)現(xiàn)上述抽吸式供給器的其他塑料部分(如聚丙烯內(nèi)壁)會(huì)過(guò)分地吸收三氯生，因此，潔牙劑的抗菌斑活性不會(huì)顯著降低，顯然這是由于潔牙劑的芳香劑中存在萜烯的原因。
進(jìn)行分組試驗(yàn)，其中至少包括10人應(yīng)用裝在涂有聚對(duì)苯二甲酸乙酯和聚乙烯襯里管內(nèi)的本實(shí)例潔牙劑，一個(gè)月內(nèi)每天刷牙2次，在此期間進(jìn)行序列觀察，對(duì)受試者牙斑進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果證明本實(shí)例的潔牙劑組合物具有肯定的抗菌斑活性，其效果與用實(shí)例1和2的口腔清潔液試驗(yàn)所觀察到的結(jié)果相類(lèi)似，也證實(shí)了三氯生沒(méi)有不合格的失活活性，三氯生在潔牙劑中仍具有有效的抗菌和抗菌斑的比例。
實(shí)例4成分%甘油7.00丙二醇3.00微小角叉菜膠0.75山梨醇(70%)30.00
糖精鈉0.30氟化鈉0.33二氧化鈦0.50GantrezRS-97(13%溶液) 15.00去離子水16.07氫氧化鈉(50%水溶液)0.80ZeodentR113(J.M.Huber公司) 20.00SylodentR15(硅增稠劑;W.R.
Grace公司)3.00芳香劑0.95十二烷基硫酸鈉2.00三氯生0.30100.00按上述配方配制牙膏，并貯存在Arnitel類(lèi)型薄膜的抽吸式供給器軟管內(nèi)。將該潔牙劑裝入在薄片內(nèi)部涂有聚對(duì)苯二甲酸乙酯的薄片管內(nèi)，管內(nèi)壁與潔牙劑接觸。將該潔牙劑于5℃、25℃和39℃進(jìn)行2，4和6周的老化試驗(yàn)。在老化期后，以大約每天1.5g供給該潔牙劑，間隔一周分析測(cè)定所供給的潔牙劑中三氯生的含量。在Guala抽吸式供給器的情況下，所供給的潔牙劑大約損失27%三氯生，損失過(guò)大，并且是不合適的。這種損失大致恒定，而與貯存溫度或貯存時(shí)間無(wú)關(guān)，這種現(xiàn)象可以用抽吸式薄膜吸收三氯生來(lái)解釋?zhuān)驗(yàn)樵诠┙o之前就產(chǎn)生了接觸。這種薄膜是由共聚多酯/聚醚彈性材料制成的，應(yīng)該避免用這類(lèi)塑料作為含三氯生潔牙劑的容器或供給容器或作為它們的部件。但是如果用先前提到的任何所接受的塑料，例如聚對(duì)苯二甲酸乙酯制成的薄膜代替彈性的共聚多酯/聚醚薄膜時(shí)，它可用作改進(jìn)的抽吸式供給器的薄膜材料(補(bǔ)充不同比例的該種塑料，進(jìn)行改進(jìn))可提高三氯生的穩(wěn)定性，將該組合物用作為抗菌斑牙膏是滿(mǎn)意和有效的。
在貯存后和供給中，上述包裝的凝膠牙膏配方的三氯生的穩(wěn)定性具有相似的情況。
類(lèi)似試驗(yàn)中，用聚對(duì)苯二甲酸乙酯襯里管其三氯生的損失不大(＜5%)，表明芳香劑中(或芳香劑本身)存在的萜烯(組合物的0.1%或更多)、苧烯，可防止三氯生的損失或其失活。如果應(yīng)用聚氟乙烯襯里管，即使?jié)嵮绖┙M合物中省去芳香劑，三氯生的損失也不大，當(dāng)應(yīng)用聚氯乙烯作為襯里材料與潔牙劑接觸時(shí)，或應(yīng)用聚砜或聚碳酸酯作為包裝部件與潔牙劑接觸時(shí)，也是同樣的情況。然而如上述表明，通常不應(yīng)用后3種名稱(chēng)的塑料制品。
在所報(bào)導(dǎo)的試驗(yàn)中，其中用Guala調(diào)劑容器調(diào)配潔牙劑，用4.76份Luviform(35%)代替GantrezS-97，并且用去離子水配制時(shí)，2個(gè)配方之間在三氯生的穩(wěn)定性方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的差別。
上述配方中磨光物是含硅的物質(zhì)而不是以氧化鋁為基礎(chǔ)的物質(zhì)。當(dāng)磨光劑改變成氧化鋁時(shí)，前面提到的一些塑料制品的問(wèn)題會(huì)減少，但仍然存在。此外，潔牙劑中萜烯的存在有利于三氯生的穩(wěn)定性，就這一點(diǎn)而論，類(lèi)似的潔牙劑組合物中含硅磨光劑的存在也有利于三氯生的穩(wěn)定。
實(shí)例5上述實(shí)例的口腔清潔液和潔牙劑中各個(gè)成分在組合物中所占比例可在±10%和±25%范圍內(nèi)加以改變，條件是該百分比不能超過(guò)本說(shuō)明書(shū)中在別處給出的范圍，這樣可得到有效的抗菌和抗菌斑的產(chǎn)物，這樣，產(chǎn)物可以從可適用的塑料制造的上述供給容器中以抗菌斑有效的狀態(tài)進(jìn)行供給。還可以將上述產(chǎn)物變成本說(shuō)明書(shū)中上面所提到的潔牙劑凝膠、口腔用凝膠、糊劑、液體劑、錠劑、膠囊劑、片劑和小香囊劑。在聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯和聚砜包裝材料或包裝成分的材料存在下，即使口服組合物中沒(méi)有芳香劑和萜烯時(shí)，含有三氯生或其他鹵代二苯醚或抗菌的抗菌斑劑的上述產(chǎn)物仍可按同樣方式十分穩(wěn)定，此外，當(dāng)作為包裝材料或包裝成分材料的聚乙烯、聚丙烯聚對(duì)苯二甲酸乙酯、同質(zhì)異晶聚合物、尼龍和聚甲基戊烯存在時(shí)，只要萜烯(如苧烯)或起穩(wěn)定作用的香料成分存在于口服組合物中，則該產(chǎn)物也是穩(wěn)定的。正如前面討論的其他潔牙劑和漱口液的情況一樣，由于共聚多酯/聚醚和其他彈性材料對(duì)三氯生有過(guò)量吸收作用或其他不利作用，因此最好避免應(yīng)用這類(lèi)材料。
實(shí)例6配制實(shí)例3和4配方的潔牙劑，于30℃在用聚乙烯襯里(一種情況)和聚對(duì)苯二甲酸乙酯襯里的(另一種情況)軟牙膏管內(nèi)貯存1個(gè)月后，按圖1所示擠在硬毛牙刷上使用。擠在牙刷上的牙膏量在0.8～2.0g范圍內(nèi)，以1～1.5g較好。當(dāng)使用1.5g牙膏時(shí)，在牙刷上潔牙劑中有效三氯生約為4mg(僅有10%三氯生失去活性)。在較長(zhǎng)時(shí)間或較高溫度下貯存時(shí)，或者貯存期間較不穩(wěn)定的塑料制品與潔牙劑接觸，在牙刷上使用的1.5g封裝的組合物中可含約3mg三氯生。因此牙刷上用1g潔牙劑時(shí)三氯生的量分別約為2.7mg和2mg。對(duì)于含有0.25%～0.6%三氯生的潔牙劑，如果三氯生失去活性是在10%～25%范圍，則三氯生為2.2～8mg，如果沒(méi)有三氯生失去活性，則三氯生可達(dá)約9mg。
將上述封裝的潔牙劑應(yīng)用在牙刷上刷牙，一般每次用約0.8～2g。每天刷牙2次，早上和晚上各1次，每次1分鐘，進(jìn)行4周，與不含三氯生的對(duì)照潔牙劑相比，4周后抗菌斑作用明顯地得到改善。與包裝在聚乙烯和聚對(duì)苯二甲酸乙酯襯里管內(nèi)的含有三氯生而不含香料(不含萜烯)的對(duì)照組相比，抗菌斑作用也得到了改善。
本發(fā)明敘述了有關(guān)的具體實(shí)例，但是本發(fā)明并不受它們的限制，很顯然，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人員在本說(shuō)明之前可以利用替代物或相當(dāng)物，而又不能脫離本發(fā)明的精神。
權(quán)利要求
1.含有實(shí)質(zhì)上不溶于水的非-陽(yáng)離子型抗菌劑的抗菌斑有效量的口腔組合物，該組合物封裝在與口腔組合物接觸的、由固體聚合物制造的供給容器內(nèi)，該固體聚合物適合于口腔組合物中的抗菌劑，并且在該容器中貯存時(shí)不會(huì)引起口腔組合物抗菌活性和抗菌斑活性明顯地?fù)p失。
2.按照權(quán)利要求1所述封裝的口腔組合物，其中在與口腔組合物接觸的固體聚合物包括合成的有機(jī)固體聚合塑料。
3.按照權(quán)利要求2所述封裝的口腔組合物，該組合物為牙膏、凝膠、液體潔牙劑、液體漱口劑，或?yàn)楹隣睢⒛z狀、或液體的處理牙齒劑，抗菌劑包括鹵代二苯醚，裝有牙膏、凝膠潔牙劑、糊狀物或凝膠狀處理牙齒劑的容器為可變形管、抽吸式供給器、壓力供給器或香囊，或者為裝有液體潔牙劑、漱口液或處理牙齒劑的瓶子或其他的容器。
4.權(quán)利要求3所述封裝的口腔組合物，其中抗菌劑包括由1～3個(gè)羥基和選自氯和溴的1～4個(gè)鹵素取代的鹵代二苯醚。
5.按照權(quán)利要求4所述封裝的口腔組合物，該組合物為牙膏、凝膠潔牙劑或液體漱口劑，其中鹵代二苯醚抗菌劑包括由1或2個(gè)羥基和選自氯或溴的2或3個(gè)鹵素取代的二苯醚，容器為裝有牙膏或凝膠潔牙劑的可變形管、抽吸式供給器或小香囊，或者為裝有液體漱口劑的瓶子或供給容器。
6.按照權(quán)利要求5所述封裝的口腔組合物，其中鹵代二苯醚抗菌劑為2′，4，4′-三氯-2-羥基二苯醚(THDE)，其量約為0.02～1%(按重量計(jì))。
7.按照權(quán)利要求6所述封裝的口腔組合物，該組合物為含有0.03～0.1%THDE的液體漱口劑，其中與口腔組合物接觸的固體聚合物包括聚氟乙烯或聚氯乙烯。
8.按照權(quán)利要求6所述組合物，該組合物為裝在可變形管、抽吸式供給器或小香囊中的含有0.25～0.5%THDE的牙膏或凝膠潔牙劑，并且與口腔組合物接觸的容器系由固體聚合物包括聚氟乙烯或聚氯乙烯制造。
9.按照權(quán)利要求6所述封裝的口腔組合物，該組合物為約含有0.3%THDE的牙膏或凝膠潔牙劑，容器為可變形供給管或抽吸式供給器。
10.按照權(quán)利要求8所述封裝的口腔組合物，其中該容器為可變形供給管，與口腔組合物接觸的管其內(nèi)部表面有聚氟乙烯。
11.按照權(quán)利要求6所述封裝的口腔組合物，其中與口腔組合物接觸的固體聚合物包括合成的有機(jī)非彈性塑料。
12.按照權(quán)利要求1所述封裝的口腔組合物，該組合物含有穩(wěn)定比例的萜烯或芳香劑，它們可使用上述固體聚合物存在下的抗菌劑穩(wěn)定。
13.按照權(quán)利要求7所述封裝的口腔組合物，該組合物為含有穩(wěn)定比例的萜烯或芳香劑的液體漱口劑，萜烯或芳香劑可以在與口腔組合物接觸的有機(jī)合成的非彈性聚合塑料存在下使THDE穩(wěn)定。
14.按照權(quán)利要求8所述封裝的口腔組合物，該組合物為牙膏，牙膏中含有穩(wěn)定比例的萜烯或芳香劑，萜烯或芳香劑可以在與口腔組合物接觸的有機(jī)合成的非彈性聚合塑料存在下使THDE穩(wěn)定。
15.按照權(quán)利要求14所述封裝的牙膏，其中作牙膏穩(wěn)定劑用的萜烯和/或芳香劑的含量范圍為0.01～2%，所用塑料系選自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、同質(zhì)異晶聚合物、尼龍、聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯類(lèi)或聚砜類(lèi)。
16.按照權(quán)利要求13所述封裝的液體漱口劑，其中作漱口劑穩(wěn)定劑用的萜烯和/或芳香劑的含量范圍為0.01～2%，所用塑料系選自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、同質(zhì)異晶聚合物、尼龍、聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯類(lèi)和聚砜類(lèi)。
17.按照權(quán)利要求12所述封裝的口腔組合物，其中作組合物穩(wěn)定劑的萜烯為芳香劑的成分，其含量范圍為0.01～2%。
18.按照權(quán)利要求17所述封裝的口腔組合物，其中萜烯為苧烯。
19.按照權(quán)利要求11所述封裝的口腔組合物、該組合物包括0.5～4%聚乙烯基甲基醚馬來(lái)酐共聚物。
20.按照權(quán)利要求1所述封裝的口腔組合物，該組合物包括0.5～4%聚乙烯基甲基醚馬來(lái)酐共聚物。
21.在牙刷的硬毛上刷牙用的、從容器中供給的權(quán)利要求2所述牙膏或凝膠潔牙劑的用量范圍為0.8～2g，該量的牙膏或凝膠潔牙劑含有抗菌斑有效量的THDE。
22.抑制牙齒上菌斑發(fā)展的方法，其中該口腔組合物為牙膏或凝膠潔牙劑，并且該方法還包括從以上權(quán)利要求所述容器中將牙膏或凝膠潔牙劑應(yīng)用到有菌斑的牙齒上，并且其用量中含有抗菌斑有效量的上述組合物。
23.按照權(quán)利要求22所述的方法，其中組合物是牙膏或凝膠潔牙劑，至少每天用它們刷牙，其用量范圍為0.8～2g，并且其中含有THDE作為抗菌化合物。
24.含有實(shí)質(zhì)上不溶于水的非陽(yáng)離子型抗菌劑的抗菌斑有效量的口腔組合物，該組合物被封裝在不透明的供給容器的，該容器系數(shù)由有機(jī)合成的固體聚合塑料制造，并且該容器與口腔組合物接觸，貯存中，該有機(jī)合成的固體聚合塑料在口腔組合物存在下不會(huì)引起容器中口腔組合物有效抗菌活性和抗菌斑活性的損失。
全文摘要
本申請(qǐng)敘述了口腔組合物，例如糊狀或凝膠潔牙劑、液體漱口劑，組合物中含有實(shí)質(zhì)上不溶于水的非陽(yáng)離子抗菌劑，例如三氯生，當(dāng)用于清潔牙齒或清洗口腔時(shí)，組合物可減少牙齒的牙斑，組合物封裝在供給容器或瓶中，供給容器是由適用于抗菌劑的固體聚合物質(zhì)(例如聚氟乙烯)制造。此外，本申請(qǐng)還敘述了抑制牙齒上牙斑發(fā)展的方法。
文檔編號(hào)A61K8/97GK1044223SQ89106899
公開(kāi)日1990年8月1日 申請(qǐng)日期1989年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月29日
發(fā)明者努蘭·納比, 阿布爾·加發(fā), 約翰·阿弗雷托, 奧魯姆·斯特林格, 邁克爾·普倫辛波, 理查德·S·魯比森, 杰弗里·米勒, 奇姆皮拉瑪·波蒂諾, 邁克爾·阿倫·科林斯, 特里薩·加布里埃爾·沙克爾 申請(qǐng)人:科爾加特-帕爾莫利弗公司