專利名稱：哌啶類化合物和它們的制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療活性的哌啶類化合物及其制備方法，并涉及包括該類化合物的藥物組合物。該類新化合物在對(duì)于缺氧癥、局部缺血、偏頭痛和癲癇的治療中是有效的。
眾所周知當(dāng)腦在不可控制的機(jī)能亢進(jìn)如發(fā)生驚厥、偏頭痛、缺氧病和局部缺血階段后，可以檢查到在腦細(xì)胞中產(chǎn)生了鈣的積累(鈣超負(fù)載)。由于腦細(xì)胞中鈣的濃度對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞功能是極其重要的，因而當(dāng)該鈣細(xì)胞濃度為不可控制的高濃度時(shí)將會(huì)導(dǎo)致或者直接引起上述病癥，并還可能發(fā)生與上述病狀結(jié)合的變性改變。因此，選擇性地阻斷腦細(xì)胞中鈣的超載負(fù)將在缺氧病、局部缺血、偏頭痛和癲癇的治療中是有用的。
已知鈣拮抗藥如硝苯吡啶、異搏定和硫氮酮具有抗pberipheral鈣吸收的活性，如抗血管和心臟中鈣吸收的活性，然而，這些拮抗藥只顯示了極低的抗腦細(xì)胞中鈣超載負(fù)的活性。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有抗腦細(xì)胞中鈣超負(fù)載活性的新化合物。
本發(fā)明的新化合物是具有通式I的哌啶類化合物及其與藥物上可接受的酸形成的鹽
其中R是可選擇地被取代基團(tuán)取代的3，4-亞甲基二氧苯基、芳基或雜芳基，這些取代基團(tuán)是一個(gè)或多個(gè)鹵素，C1-6-烷氧基，可選擇地被取代的芳氧基或芳基-C1-6烷氧基，氰基，單或多鹵代的C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6烷基，C3-5亞烷基或三氟甲基；R1是被有一個(gè)或多個(gè)氰基、酯、二烷氨基、羥基、酰氨基、鹵素、被取代的或被未取代的哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、二(四氫呋喃基)、四氫呋喃基、C1-8烷氧基或C3-8環(huán)烷基取代的或未被取代的直鏈或支鏈的C1-8烷基；X是氫、鹵素、三氟甲基、羥基、氰基或C1-8烷氧基；Y是O或S；其附帶條件是當(dāng)R3是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基C1-6烷氧基、C3-5鏈烯基、C3-8-環(huán)烷基或芳氧基取代的3，4-亞甲基二氧苯基、芳基或雜芳基時(shí)，R1不可以是未被取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基-C1-8烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基，并且同時(shí)X是氫或鹵素。
優(yōu)選的式I化合物是其中R3是可選擇地被鹵素或C1-6烷氧基取代的3，4-亞甲基二氧苯基或被C3-5亞烷基取代的苯基和/或R1是直鏈或支鏈的C1-8烷基和/或X是氫、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基的化合物。
芳基用以指羧基芳環(huán)，最好是苯基。
雜芳基用以指包括一個(gè)或多個(gè)雜原子的最高具有12個(gè)碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)。
這類鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽。
本發(fā)明還涉及制備上述化合物的方法。這些方法包括(a)將具有通式II的化合物與具有通式R1-Z的化合物反應(yīng)，其中Z是離去基團(tuán)如鹵素并且R1具有上述定義
其中R3、X和Y具有上述定義，或(b)將具有通式III的化合物與具有通式R3-YH-YH反應(yīng)，其中Y是O或S和R3具有上述定義
其中R1和X具有上述定義，或(c)將具有通式I的化合物與溴反應(yīng)，然后可選擇地與一個(gè)藥物上可接受的酸形成鹽
其中X、R1、R3和Y具有上述定義。
本發(fā)明化合物的藥理特性能夠通過測(cè)定它們對(duì)于抑制鈣吸收進(jìn)入腦突觸體的能力來說明。
原理神經(jīng)膜的去極化作用導(dǎo)致膜中稱為“電壓操作的鈣管道”(VOC)打開，使鈣從細(xì)胞外區(qū)大量進(jìn)入。取一個(gè)被神經(jīng)膜包裹的含有小囊泡的粗制的突觸體標(biāo)本(稱為P2部分)并可以用這樣的標(biāo)本來研究去極化作用導(dǎo)致VOC的打開現(xiàn)象。在該模型中，45Ca的進(jìn)入是通過用升高鉀濃度去極化而引進(jìn)突觸體的，并研究試驗(yàn)物質(zhì)在這樣刺激吸收上的作用(Nachshen，D.A.and Blaustein，M.P.，Mol.Pharmcol.，16，579(1979))。
測(cè)定取一只雄性Wistar大鼠進(jìn)行斷頭，除去大腦皮層，將剩余的腦部放入10ml冰冷的0.32M蔗糖中，用帶有特氟隆研杵的玻璃均化器進(jìn)行均化。所有后面用于分離突觸體的步驟均在0-4℃進(jìn)行。將此均化物在1000Xg離心10分鐘，所得到的上層液再在18000Xg離心20分鐘。用特氟隆研杵將顆粒(P2)懸浮于0.32M蔗糖(每克原始組織用5ml蔗糖)中。
將上述粗制的突觸體懸浮液的等分試樣(0.050ml)加至含有0.625ml NaCl緩沖液(136mM NaCl，4mM KCl，0.35mM CaCl，1.2mM MgCl，20mM Tris HCl，12mM葡萄糖，pH7.4)和0.025ml不同藥物的48％乙醇溶液的試管中。該試管先在冰中孵化30分鐘，然后在37℃水浴中孵化6分鐘。
通過加入0.4ml45CaCl2(特定活性-29-39Ci/g；0.5Ci/測(cè)定)立即開始吸收，用145mM NaCl作為非-去極化樣品，用145mM KCl作為去極化樣品。繼續(xù)孵化15秒鐘。
通過GF-C玻璃過濾器快速過濾而終止吸收，用5ml含有145mM KCl、7mM EGTA和20mM Tris HCl，pH7.4的冷溶液將過濾器洗滌三次。留于濾片上的少量放射活性物質(zhì)通過液體閃爍譜進(jìn)行測(cè)定。
試驗(yàn)方法將試驗(yàn)物質(zhì)溶于10ml 48％乙醇濃度為0.44mg/ml。用48％乙醇進(jìn)行稀釋。以重復(fù)四次的方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在本試驗(yàn)中包括作為去極化和非去極化樣品的對(duì)照物，而試驗(yàn)物僅以去極化的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。
結(jié)果以MEC(最低有效濃度mg/ml)表示試驗(yàn)值，可以看到45Ca的抑制刺激吸收與對(duì)照物有明顯不同(P＜0.05，Student′st-試驗(yàn))。
通過測(cè)試本發(fā)明的一些化合物所得到的試驗(yàn)結(jié)果列于下列表1。表1
表I(續(xù))
本發(fā)明的化合物如果有需要可以以它們的在藥物上可接受的酸加成鹽的形式與常規(guī)的賦形劑、載體或稀釋劑一起做成藥物組合物的形式和它們的單位劑量的形式。在這些形式中，它們可以固體形式如片劑或填充膠囊，或以液體形式如溶液、懸浮液、乳劑、劑的形式或裝有這些液體的膠囊的形式使用，這些制劑均能用于口服；它們還可以用于直腸給藥的栓劑形式使用；或以用于胃腸外(包括皮下的)給藥的滅菌注射液形式使用。這類藥物組合物和其單位劑量形式可以包括以常規(guī)比率的常規(guī)組分，并可含有或者不含另外的活性化合物或要素，而且這類單位劑量型可以含有與施用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏文茏钄噔}超載負(fù)的合適有效量的活性成分。因此合適的典型的單位劑量形式中片劑含有的活性成分為10mg/每片或更大的為10-100mg/每片。
因而本發(fā)明化合物能按蓋倫氏制藥的常規(guī)方法用作藥物制劑的配方，例如用于對(duì)包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的口服和胃腸道外給藥的配方。
常規(guī)的賦形劑是這類能適用于胃腸外或腸內(nèi)使用的但不會(huì)與活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)的藥物上可接受的有機(jī)或無機(jī)載體物。這類載體的實(shí)例是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥乙氧基化蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸、脂肪酸-甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
該藥物制劑能進(jìn)行滅菌，并如有需要能與不會(huì)同活性化合物起有害反應(yīng)的輔助劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖液和/或著色物質(zhì)等一起混合。
特別適于胃腸外使用的懸注射液或懸浮液，最好是伴有活性化合物溶于多羥化蓖麻油中的水溶液。安瓿是常規(guī)的單位劑量形式。
含有滑石粉和/或碳水化合物載體或粘結(jié)劑或其它類似物(優(yōu)選的載體是乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉)的片劑、糖衣藥丸或膠囊特別適于口服。在使用糖漿、劑或類似劑型的場合中可以采用甜味賦形劑。
通常，將本發(fā)明化合物配制成在每單位劑量的藥物上可接受的載體中含有0.05-100mg的單位形式。
將本發(fā)明的化合物作為藥物在給患者如人類使用時(shí)的劑量為0.1-300mg/每天，最好是10-100mg/每天。
通過常規(guī)的制片技術(shù)可以制備的典型片劑含有下列成分活性化合物 5.0mg乳糖 67.8mg歐洲藥典醫(yī)用微晶纖維素 31.4mg(苯酚甲醛)離子交換樹脂IRP881.0mg硬脂酸鎂 0.25mg歐洲藥典由于本發(fā)明的化合物具有高的阻斷鈣超載負(fù)活性，因此當(dāng)將它以對(duì)阻斷腦細(xì)胞鈣超載負(fù)的有效量給藥時(shí)，在治療有關(guān)哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣積累的病癥中是極有效的。本發(fā)明化合物的阻斷鈣超載負(fù)的重要活性包括抗缺氧癥、局部缺血、偏頭痛和抗癲癇的兩種活性。因此，可以對(duì)治療對(duì)象例如需要阻斷鈣超載負(fù)的包括人類在內(nèi)的生存動(dòng)物體使用本發(fā)明化合物，并如需要時(shí)，同時(shí)可以常規(guī)地以其藥物上可接受的酸加成鹽的形式給藥(例如不論是用普通方法或常規(guī)方法如將該游離堿在溶液中與酸一起蒸干的方法制備的氫溴酸鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽)，或者特別是與藥物上可接受的載體或稀釋劑一起并最好以其藥物組合物的形式給藥無論通過口服、直腸或胃腸外(包括皮下)途徑，以阻斷鈣超載負(fù)的有效量給藥；并且在任何情況下其給藥量是對(duì)于治療缺氧癥、局部缺血、偏頭痛或癲癲、頭部外傷性創(chuàng)傷和神經(jīng)變性疾病時(shí)能由于它的阻斷鈣超載負(fù)活性而發(fā)生有效作用的量。合適的劑量范圍是每天1-200mg、10-100mg并最好是每天30-70mg，通常該劑量取決于正確的給藥方式，給藥的藥物形式，指導(dǎo)用藥的指示，有關(guān)的受治療者和受治療者的體重，主管醫(yī)生或獸醫(yī)的選擇和經(jīng)驗(yàn)。
參照下列實(shí)施例下文將進(jìn)一步詳述本發(fā)明。
實(shí)施例1(-)-反式-1-(2-氰乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶鹽酸鹽將在50ml 99.9％乙醇中的1g(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶鹽酸鹽與3-溴丙腈(7ml)及2g碳酸鉀混合。該混合物回流70小時(shí)，在加入冷的25ml丙酮和25ml乙醚后，濾去沉淀，濾液于真空蒸發(fā)。剩余物用1N NaOH/醚萃取，用硫酸鎂干燥醚層并蒸干。剩余物溶于丙酮并加入過量濃HCl。蒸發(fā)后得到硬質(zhì)玻璃狀物，經(jīng)硅膠柱純化，用99.5％乙醇作洗脫液，分離得到標(biāo)題化合物，并通過IR和NMR確定其結(jié)構(gòu)，熔點(diǎn)156℃。
按上述方法從(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶鹽酸鹽和相關(guān)的鹵代化合物(指定實(shí)際的鹵素)制備下列化合物。從該游離堿通過與等摩爾量的胺和草酸(無水)在丙酮溶液中進(jìn)行混合制備草酸鹽，該草酸鹽在室溫或于冰箱內(nèi)放置幾分鐘后就發(fā)生沉淀從等摩爾量的“哌啶”和氯代化合物回流190小時(shí)后制得(-)-反式-1-(3-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-丙基)-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶鹽酸鹽。熔點(diǎn)267℃。
從氯代化合物并加入少許碘的結(jié)晶回流50小時(shí)，制得(-)-反式-1-(3-二甲氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)295℃。
從等摩爾量的“哌啶”和氯代化合物以及加入少許碘結(jié)晶，回流3小時(shí)，制得(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧基甲基)-1-(3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基)-哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)250℃。
從溴代化合物回流2小時(shí)，制得(-)-反式(2-乙氧羰基乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)51℃，通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇9∶1作洗脫液。
從等摩爾量的“哌啶”和氯代化合物并且加入少許結(jié)晶碘，回流3小時(shí)后制得(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-(3-硫代嗎啉基丙基)-哌啶二鹽酸鹽，熔點(diǎn)267℃。
從碘代化合物回流2小時(shí)，制得(-)-反式-1-氨基甲?；谆?4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)104℃。
從等摩爾量的“哌啶”和氯代化合物，并加入少許結(jié)晶碘，回流30小時(shí)，制得(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-(3-嗎啉代丙基)-哌啶二鹽酸鹽，熔點(diǎn)108℃。
從溴代化合物，通過加入少許結(jié)晶碘并回流1小時(shí)，制得(-)-反式-1-(4-氰丁基)-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶草酸鹽，該游離堿經(jīng)硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇9∶1作為洗脫液，熔點(diǎn)89℃。
從溴代化合物并加入少許結(jié)晶碘回流120小時(shí)，制得(-)-反式-1-(1，3-二草?；?2-甲基)-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-吡啶草酸鹽，熔點(diǎn)；53℃。
從溴代化合物回流7小時(shí)，制得(-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-四氫呋喃基-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧基甲基)哌啶草酸鹽，經(jīng)硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇9∶1作洗脫液得到硬質(zhì)玻璃狀物，通過NMR和MS數(shù)據(jù)鑒定。
MS(m/e，基峰％)413，5；343，38；342，100；204，25；137，28；109，38；83，42；58，100；57，55。
從氯代化合物并加入少許結(jié)晶碘回流24小時(shí)，制得(-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-(6-羥己基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶草酸鹽，通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇9∶1作洗脫液，得到硬質(zhì)玻璃狀物。通過IR，NMR鑒定。
MS(m/e，基峰％)429，3；343，15；342，55；204，10；171，10；137，12；109，15；58，100。
從溴代化合物回流7小時(shí)，制得(-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-(3-羥丙基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶草酸鹽，分離得到硬質(zhì)玻璃狀物，通過IR和NMR鑒定。
實(shí)施例2(+-)-反式-1-甲基-3-(6-溴-2-萘氧基甲基)-4-苯基哌啶鹽酸鹽將6-溴-2-萘酚(2.45g)溶于MIBC(甲基異丁基甲醇)(40ml)，加入NaOH(0.52g)，混合物攪拌半小時(shí)，另將溶于MIBC(50ml)的(+-)-反式-1-甲基-4-苯基-3-苯基-磺酰氧基甲基哌啶(3.5g)加到上述酚鹽溶液中，加熱至110℃維持6小時(shí)。該反應(yīng)混合物蒸干，剩余物用OH/醚萃取，醚層用硫酸鈉干燥過濾并蒸干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化，用石油醚/甲醇1∶1作洗脫液，純化產(chǎn)物溶于乙醚，加入過量濃HCl溶液發(fā)生沉淀，從丙酮/乙醚中再沉淀得到0.7g化合物，熔點(diǎn)225℃。
按上述方法，從(+-)-反式-1-甲基-4-苯基-3-苯磺酰氧基甲基哌啶和合適的取代的酚或萘酚制備下列化合物。通過將等摩爾量的“哌啶堿”和無水草酸在丙酮溶液中混合制備草酸鹽。
(+-)-反式-1-甲基-3-(3-三氟甲基苯氧甲基)-4-苯基哌啶草酸鹽。在130℃加熱并通過TLC觀察直至硫酯已反應(yīng)為止，熔點(diǎn)92℃。
(+-)-反式-3-(4-氯-1-萘氧甲基)-1-甲基-4-苯基-哌啶草酸鹽。加熱至110℃維持14小時(shí)，熔點(diǎn)88℃。
(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基甲基)-4-苯基哌啶草酸鹽。在110℃反應(yīng)40小時(shí)，熔點(diǎn)137℃。
(+-)-反式-1-甲基-3-(3-苯氧基苯氧甲基)-4-苯基哌啶草酸鹽。熔點(diǎn)166℃。
(+-)-反式-3-(2-氰苯氧基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)108-110℃。
實(shí)施例3(+-)-反式-3-(3-三氟甲基苯氧甲基)-4-苯基哌啶鹽酸鹽用在J.Org.Chem.49(1984)2081中敘述的方法(R.A.Olofson，J.T.Martz，J.P.Senel，M.Piteauand T.Malfroot)，通過氯甲酯α-氯乙酯來制備上述化合物。在本反應(yīng)中，以用Na干燥過的甲苯代替1，2-二氯乙烷作溶劑。熔點(diǎn)171℃。
完全按照上述方法通過將相應(yīng)的N-甲基化合物進(jìn)行N-去烷基化反應(yīng)制備下列化合物。
(+-)-反式-4-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶。該鹽酸鹽用NaOH/乙醚萃取，上述化合物從丙酮/乙醚沉淀，熔點(diǎn)184℃。
(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-4-苯基哌啶草酸鹽。該鹽酸鹽用OH-/乙醚萃取，蒸干醚萃取液，剩余物溶于丙酮并用等摩爾量的無水草酸在丙酮溶液中沉淀，熔點(diǎn)101℃。
(+-)-反式-3-(3-苯氧基苯氧甲基)-4-苯基哌啶草酸鹽。該鹽酸鹽用OH/乙醚萃取，醚萃取液蒸干，剩余物溶于丙酮，通過加入等摩爾量的無水草酸在丙酮溶液中沉淀，熔點(diǎn)138-142℃。
實(shí)施例4使用實(shí)施例1敘述的烷基化方法制備下列化合物從(+-)-反式-3-(3-三氟甲基苯氧甲基)-4-苯基哌啶和戊基溴回流10小時(shí)制備(+-)-反式-3-(3-三氟甲基苯氧甲基)-1-戊基-4-苯基哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)130℃。
從相應(yīng)的未取代的哌啶和1-溴戊烷回流12小時(shí)，制得(+-)-反式-4-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)213℃。
將相應(yīng)的未取代的哌啶與戊基溴回流16小時(shí)，制得(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-戊基-4-苯基哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)116℃。
從相應(yīng)的未取代的哌啶與戊基溴回流1小時(shí)制得(+-)-反式-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)166.6℃。
從相應(yīng)的未取代的哌啶和戊基溴回流2小時(shí)后制得(+-)-反式-1-戊基-3-(3-苯氧基苯氧甲基)-4-苯基哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)77℃。
從1-溴戊烷和3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶回流10小時(shí)制得(+-)-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-戊基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)130.4℃。
從相應(yīng)的未取代的哌啶草酸鹽和戊基溴制得(+-)-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基-1-戊基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶草酸鹽，經(jīng)硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇9/1作洗脫液，熔點(diǎn)141.2℃。
從1-溴丁烷和未取代的哌啶回流5.5小時(shí)，制得(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-丁基-4-苯基哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)74.9℃。
從環(huán)丙基甲基溴和未取代的哌啶回流2小時(shí)，制得(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-環(huán)丙基甲基)-4-苯基吡啶草酸鹽，熔點(diǎn)80.1℃。
將1-溴丙烷和未被取代的哌啶回流6小時(shí)制得(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-4-苯基-1-丙基哌啶甲酸鹽，熔點(diǎn)81℃。
從相應(yīng)的未取代的哌啶和1-溴己烷回流144小時(shí)，制得(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-己基-4-苯基哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)114℃。
實(shí)施例5(+-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶鹽酸鹽從檳榔堿和4-溴茴香醚按Plati等(J.Org.Chem.22(1957)261)敘述的方法制得(+-)-反式-3-甲氧羰基-4-(4-甲氧苯基)-1-甲基哌啶。將該化合物9.6g在無水乙醚(150ml)中用氫化鋁鋰(2.8g)還原，回流6小時(shí)，制得(+-)-反式-3-羥甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶(6.5g)，當(dāng)使用常規(guī)的清洗處理方法時(shí)得到的是油狀物。將粗產(chǎn)物溶于甲苯(300ml)，加入三乙胺(7.7ml)，攪拌半小時(shí)后加入苯磺酰氯(4.3ml)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水洗滌該甲苯相，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并蒸干得到7.9g(+-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-苯磺酰氧甲基哌啶的黃色油狀物。
將上述油狀物4.1g溶于MIBC(200ml)，加至芝麻酚(1.7g)和NaOH(0.5g)在MIBC(200ml)的溶液中。該混合物于回流溫度攪拌1.5小時(shí)，接著用水萃取，分離MIBC相，蒸干。該生成物用NaOH/乙醚萃取，分離醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸干。產(chǎn)生的油狀物溶于丙酮，通過加入過量濃HCl溶液沉淀其鹽酸鹽。得到1.7g(+-)-反式-4-(4-甲氧苯基)-1-甲基-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)212.2℃。通過IR，NMR和MS-數(shù)據(jù)證實(shí)為此化合物。
用上述反應(yīng)方法，從檳榔堿和1-溴-3-三氟甲基苯起始制得(+-)-反式-1-甲基-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶，熔點(diǎn)93.6℃。
實(shí)施例6(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-丁基-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽將(-)-反式-1-丁基-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶鹽酸鹽(1g)溶于二氯甲烷(50ml)，在室溫條件下滴加溴(0.124ml)，攪拌2小時(shí)后加入NaOH水溶液，分離二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸干。剩余物溶于丙酮，加入過量濃HCl，通過加入乙醚沉淀上述溴化合物，熔點(diǎn)116℃。
按與上述完全相同方法，從相應(yīng)的未溴代化合物制得下列化合物。
(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基-4-苯基哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)156℃。
(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)105℃。
(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-(3-二甲氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-哌啶二鹽酸鹽，熔點(diǎn)250℃(分解)。
(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)65℃(硬的玻璃狀物)。
(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-環(huán)丙基甲基-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)60℃(硬的玻璃狀物)。
(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-(2，3-二溴丙基)-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化，用二氯甲烷/甲醇9/1作洗脫液，熔點(diǎn)108℃。
(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶二鹽酸鹽。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠炕?，用二氯?烷/甲醇9/1作洗脫液，熔點(diǎn)241℃。
(+-)-反式-3-(2-溴-4-(2，3-二溴丙基)-6-甲氧苯氧基甲基)-4-苯基哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)98.9℃(硬質(zhì)玻璃狀物)。
(+)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)112.3-113.3℃。
實(shí)施例7(+-)-1-甲基-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按J.Org.Chem.22(1957)261敘述的方法，從檳榔堿和3-溴-三氟甲基苯制得3-甲氧羰基-1-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶的順式/反式混合物。該產(chǎn)物通過真空蒸餾純化，B.P.90-110℃/0.7mmHg。將該化合物19.2g在氮?dú)夥障掠跓o水乙醚(325ml)中通過氫化鋁鋰(4.85g)還原，在氮?dú)夥罩谢亓?小時(shí)，在常規(guī)清洗方法處理后再通過硅膠柱純化，用甲醇/二氯甲烷(1/1)作洗脫液，分離出13.2g油狀物。通過1H-NMR鑒定為3-羥甲基-1-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶的順/反式混合物。
將上述化合物溶于甲苯(300ml)，加入三乙胺(13.5ml)，混合物攪拌1小時(shí)，再加入苯磺酰氯(7.5ml)，混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。該甲苯相用水萃取，并用乙醚萃取分離的水相，合并醚與甲苯相，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸干得10.3g油狀物。
上述油狀物通過1H-NMR鑒定為1-甲基-3-苯磺酰氧基甲基-4-(3-三氟甲基)哌啶。取該油狀物5g溶于MIBC(50ml)，將其加至芝麻酚(1.9g)和NaOH(0.5g)的MIBC(150ml)溶液中?；旌衔锘亓?小時(shí)，室溫?cái)嚢柽^夜，用水萃取。將MIBC相蒸干，剩余物用NaOH/乙醚萃取，分離醚層并加入丙酮和濃HCl(2ml)產(chǎn)生沉淀物。通過硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇9/1作洗脫液，得到1.1g(+-)-反式-1-甲基-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶，熔點(diǎn)93.5℃和0.1g(+-)-順式-1-甲基-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶，以草酸鹽形式分離并通過1H-NMR和質(zhì)譜鑒定。
按上述方法從1-甲基-3-苯磺酰氧基甲基-4-(3-三氟甲基)哌啶和丁子香酚回流1.5小時(shí)，制得(+-)-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶草酸鹽，熔點(diǎn)43.5℃。
實(shí)施例8(+-)-反式-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基-4-(4-戊氧苯基)哌啶鹽酸鹽將4-(4-羥苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)哌啶鹽酸鹽(0.35g)和1-溴戊烷(1.8ml)以及碳酸鉀(1g)在無水乙醇(25ml)中回流2小時(shí)。按實(shí)施例1敘述的方法清洗處理后得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)148.2℃。
實(shí)施例9(+-)-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶草酸鹽按與實(shí)施例7敘述的完全相同反應(yīng)程序，用檳榔堿和4-溴三氟苯作起始物制備標(biāo)題化合物。這些中間體通過1H-NMR鑒定因而確定該產(chǎn)物為上述化合物。
實(shí)施例10(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(2-碘-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基哌啶(1.2g)溶于二氯甲烷(50ml)。加入三氟乙酸銀(0.66g)，再干歷時(shí)10分鐘內(nèi)加入碘(0.76g)的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過濾該混合物，用OH-萃取，該二氯甲烷相經(jīng)干燥(硫酸鈉)再蒸干。剩余物經(jīng)硅膠純化，在丙酮溶液中沉淀得到草酸鹽，熔點(diǎn)93.6-94.0℃。
實(shí)施例11(+-)-反式-3-(4-丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶草酸鹽3-氯甲基-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶(1g)溶于無水DMF中，將其加至丁子香酚(0.6g)和鈉(0.09g)。在無水乙醇(50ml)的溶液里。混合物加熱至100℃，維持5天，在4天后向混合物內(nèi)加入NaH。該反應(yīng)混合物用OH/乙醚萃取，醚層經(jīng)干燥(硫酸鎂)，蒸干，通過硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇作洗脫液，從丙酮溶液中沉淀出其草酸鹽。通過1H和13CNMR鑒定，熔點(diǎn)128.0-128.4℃。
權(quán)利要求
1.具有通式I的哌啶化合物及其藥物上可接受的酸形成的鹽
其中R3是有選擇地被取代基團(tuán)取代的3，4-亞甲二氧苯基、芳基或雜芳基，這些基團(tuán)是一個(gè)或多個(gè)鹵素，C1-6烷氧基，有選擇地被取代的芳氧基或芳基-C1-6烷氧基，氰基，由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6烷基，C3-5鏈烯基或三氟甲基R1是未被取代的或被基團(tuán)取代的C1-8烷基，這些取代基團(tuán)是一個(gè)或多個(gè)氰基，酯，二烷氨基，羥基，酰氨基，鹵素，被取代或未被取代的哌啶子基，嗎啉代，硫代碼啉代，二(四氫呋喃基)，四氫呋喃基，C1-8烷氧基或C3-8環(huán)烷基等，X是氫、鹵素、三氟甲基、羥基、氰基或C1-8烷氧基；Y是O或S；其附帶條件是當(dāng)R3是有選擇地由一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-5鏈烯基、C3-8環(huán)烷基或芳氧基取代的3，4-亞甲基二氧苯基、芳基或雜芳基時(shí)，R1不能是未被取代的C1-8烷基，并且同時(shí)X是氫或鹵素。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中R3是有選擇地由鹵素或C1-6烷氧基取代的3，4-亞甲基二氧苯基或由C3-5亞烷基取代的苯基。
3.按權(quán)利要求1的化合物，其中R是直鏈或支鏈的C1-8烷基。
4.按權(quán)利要求1的化合物，其中X是氫、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基。
5.按權(quán)利要求1的化合物，其中R3是有選擇地由鹵素或C1-6烷氧基取代的3，4-亞甲基二氧苯基或由C3-5亞烷基取代的苯基，并且R1是直鏈或支鏈的C1-8烷基，和X是氫、鹵素、三氟甲基或C1-6烷氧基。
6.按權(quán)利要求1的化合物是(-)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)1-丁基-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽。
7.按權(quán)利要求1的化合物是(-)-反式-4-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽。
8.按權(quán)利要求1的化合物是(+)-反式-4-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基-哌啶草酸鹽。
9.按權(quán)利要求1的化合物是(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶二鹽酸鹽。
10.一種制備按權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于(a)將具有通式II的化合物與具有通式R1-Z的化合物反應(yīng)，其中Z是離去基如鹵素和R1具有上述定義，
式中R3、X和Y具有上述定義，或(b)將具有通式III的化合物與具有通式R3-YH的化合物反應(yīng)，其中Y是O或S和R3具有上述定義，
其中R1和X具有上述定義，或(c)將具有通式I的化合物與溴反應(yīng)，然后有選擇地與一個(gè)酸形成藥物上可接受的鹽，
式中X、R1、R3和Y具有上述定義。
11.一種藥物組合物包括權(quán)利要求1的化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑。
12.一種按權(quán)利要求11的藥物組合物，其中它是以含有1-100mg活性化合物的口服劑量單位形式。
13.一種治療涉及包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中需要受治療者的腦細(xì)胞中鈣超載的適應(yīng)證的方法，該方法包括向所述受治療者施用可阻斷鈣超載負(fù)量的具有式I的哌啶化合物，
其中R3是有選擇地被取代基團(tuán)取代的3，4-亞甲基二氧苯基、芳基或雜芳基，這些取代基團(tuán)是一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6烷氧基，有選擇地被取代的芳氧基或芳基-C1-6烷氧基，氰基，單或多鹵代的C1-6烷基、C1-6鏈烯基，C1-6烷基，C3-5亞烷基或三氟甲基；R1是未被取代的或由一個(gè)或多個(gè)氰基、酯、二烷氨基、羥基、酰氨基、鹵素，被取代的或未被取代的哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、二(四氫呋喃基)、四氫呋喃基、C1-8烷氧基或C3-8環(huán)烷基 取代的 鏈的或支鏈的C1-8烷基；X是氫、鹵素、三氟甲基、羥基、氰基或C1-8烷氧基；Y是O或S；其附帶條件是當(dāng)R3是有選擇地由一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-5亞烷基、C3-8環(huán)烷基或芳氧基取代的3，4-亞甲基二氧苯基、芳基或雜芳基時(shí)，R1不能是未被取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基-C1-8烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基，并且同時(shí)X是氫或鹵素。
14.按權(quán)利要求13的方法，其中該對(duì)于治療局部缺血或頭部傷害的治療方法是直接用藥的。
15.按權(quán)利要求1的化合物在治療哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣超載負(fù)的用途。
16.具有式I的化合物或其與藥物上可接受的酸形成的鹽對(duì)于制備用于治療局部缺血或頭部傷害的藥劑的用途，
其中R3是有選擇地被取代基團(tuán)取代的3，4-亞甲基二氧苯基、芳基或雜芳基，這是取代基團(tuán)是一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6烷氧基，有選擇地被取代的芳氧基或芳基-C1-6烷氧基、氰基，單或多鹵代的C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷基，C3-5亞烷基或三氟甲基；R1是未被取代的或由一個(gè)或多個(gè)氰基、酯、二烷氨基、羥基、酰氨基、鹵素、被取代的或未被取代的哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、二(四氫呋喃基)、四氫呋喃基、C1-8烷氧基或C3-8環(huán)烷基取代的直鏈的或支鏈的C1-8烷基；X是氫、鹵素、三氟甲基、羥基、氰基或C1-8烷氧基；Y是O或S；其附帶條件是當(dāng)R3是有選擇地由一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-5亞烷基、C3-8環(huán)烷基或芳氧基取代的3，4-亞甲基二氧苯基、芳基或雜芳基時(shí)，R1不能是未被取代的C1-8烷基，并且同時(shí)X是氫或鹵素。
17.按權(quán)利要求1的化合物是(+-)-反式-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽。
18.按權(quán)利要求1的化合物是(+)-反式-3-(2-溴-4，5-亞甲基二氧苯氧甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶鹽酸鹽。
19.按權(quán)利要求1的化合物是(+-)反式-3-(3，4-亞甲基二氧苯氧甲基)-1-戊基-4-(4-戊基氧苯基)哌啶鹽酸鹽。
20.按權(quán)利要求1的化合物是(+-)-反式-3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧甲基)-1-丁基-4-苯基哌啶草酸鹽。
全文摘要
具有通式(I)的新的哌啶類化合物及其與藥物上可接受的酸形成的鹽。該類新化合物在治療缺氧癥、偏頭痛、局部缺血和癲癇病中是有效的。
文檔編號(hào)A61P25/08GK1037332SQ8910292
公開日1989年11月22日 申請(qǐng)日期1989年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月28日
發(fā)明者帕利·雅各布森, 于爾根·德雷雅 申請(qǐng)人:費(fèi)洛桑有限公司