專(zhuān)利名稱(chēng)：化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝的制作方法
本項(xiàng)發(fā)明旨在研制出具有通式Ⅰ的新的黃嘌呤衍生物及其藥理上可接受的鹽類(lèi)，并提出了它們的制備工藝和以通式Ⅰ作為活性組份的化合物的藥物組合物。
具有通式Ⅰ的化合物適合于治療呼吸系統(tǒng)的疾病，尤其是可用作為止咳劑。在通式Ⅰ中A和B代表氧原子或-CH2-基，限制條件是當(dāng)A代表氧時(shí)，B則代表-CH2-基，R代表氫原子;若A代表-CH2-基時(shí)，B就代表氧，R代表-CH2-Q基，其中Q代表氫、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基。
據(jù)知茶葉堿衍生物在第7位被二氧戊環(huán)-甲基取代時(shí)則具有止咳活性。這一結(jié)果系由DOSNO.2827497和法國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)NO.8107075所披露。
上述專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中所提到的2-/(茶葉堿-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)的藥理性質(zhì)亦有詳細(xì)披露(I1Farmaco，Ed.Sci.36.Vol.3，2011981;醫(yī)藥展望(DrugsoftheFature)，1982，301)。
我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，具有通式Ⅰ的化合物較之上述的二氧戊環(huán)-甲基-茶葉堿具有更強(qiáng)的止咳活性。具有通式Ⅰ的化合物與上述專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)或科學(xué)文獻(xiàn)中所披露的類(lèi)似的茶葉堿衍生物之間的化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差別在于，嘌呤環(huán)上的N1原子被氫原子所取代。
通式Ⅰ所表示的化合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們的毒性低。
采用可待因鹽酸和2-/(茶葉堿-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)為對(duì)照物進(jìn)行了生物學(xué)試驗(yàn)、鎮(zhèn)咳活性的測(cè)定是按ArzneimittelForschung1966，617所介紹的方法進(jìn)行的噴灑15%的檸檬酸使豚鼠誘發(fā)咳嗽，再計(jì)量口服喂藥后的咳嗽減輕程度。
將體重為300～350克的雌、雄豚鼠置于容積為3，000立方厘米的有機(jī)玻璃吸入室中，再將15%的檸檬酸溶液噴灑到室內(nèi)(液滴直徑為0.4～5微米)。測(cè)量的基準(zhǔn)為計(jì)量十分鐘之內(nèi)的咳嗽次數(shù)。試驗(yàn)藥物溶于0.5%的甲基纖維素懸膠液中，用胃管喂入。根據(jù)參考文獻(xiàn)(I1FarmacoEd.Sc.36，201/1981)，用作止咳劑的對(duì)照藥物的口服劑量為100毫克/千克體重，因此篩選試驗(yàn)每亦用同一劑量。
篩選試驗(yàn)的結(jié)果示于表Ⅰ。
表Ⅰ具有結(jié)構(gòu)式Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc，Ⅰd和Ⅰe的3-甲基-黃嘌呤-7-基-二氧戊環(huán)及參考藥物2-/(茶葉堿-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)、可待因鹽酸的止咳活性-以15%的檸檬酸進(jìn)行噴灑使豚鼠誘發(fā)咳嗽，口服喂藥100mg/kg，計(jì)量喂藥后的咳嗽數(shù)，以百分?jǐn)?shù)表示
表Ⅰ表明，在此試驗(yàn)過(guò)程中，預(yù)處理1小時(shí)后可待因鹽酸具有最強(qiáng)的減咳效果，其次是結(jié)構(gòu)Ⅰa所表示的二氧戊環(huán)，而其它的二氧戊環(huán)衍生物的止咳活性均較弱。
預(yù)處理4小時(shí)后，具有通式Ⅰ的所有化合物都表現(xiàn)出比參考藥物強(qiáng)得多的止咳活性，其中以2-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)的止咳活性最為突出。對(duì)這種化合物的止咳效果以不同劑量、不同時(shí)間間隔進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)即使口服以25mg/kg的小劑量亦可維持很長(zhǎng)時(shí)間的止咳活性。經(jīng)過(guò)對(duì)豚鼠和家兔進(jìn)行呼吸功能檢查，發(fā)現(xiàn)與可待因鹽酸相反，式Ⅰa所表示的化合物不具有抑制呼吸作用，反之，Ⅰa對(duì)于肺支氣管功能還具有好的作用。由可待因、組胺及乙酰膽堿所誘發(fā)的呼吸抑制及支氣管抑制可由改用不同劑量的式Ⅰa化合物而成比例地減弱。
根據(jù)本發(fā)明，由通式Ⅰ表示的化合物的毒性很低。以鼠類(lèi)進(jìn)行毒性檢驗(yàn)表明，當(dāng)服用Ⅰa化合物和2-/(茶葉堿-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)時(shí)，12只口服1，000mg/kg劑量的老鼠無(wú)一死亡，而服用同樣劑量的可待因鹽酸時(shí)12只老鼠則全部喪命。
通式Ⅰ表示的化合物最好是采用下述方法之一進(jìn)行制備a.
結(jié)構(gòu)式Ⅱ的3-甲基-黃嘌呤在堿存在下
與通式Ⅲ表示的二氧戊環(huán)(其中A，B，R如前所述，X表示溴或氯)進(jìn)行反應(yīng)。
b，結(jié)構(gòu)式Ⅳ表示的2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙醛
與結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的1，2-二羥基乙烷進(jìn)行反應(yīng)。
或c，式Ⅵ表示的7-(2，3-二羥基-丙烷-1-基)-3-甲基黃嘌呤(最好按USPS2517410制備)
與式Ⅶ表示的乙醛-二乙縮醛進(jìn)行反應(yīng)。
-當(dāng)其中Y代表氫時(shí)得到式Ⅰb的化合物;當(dāng)Y代表鹵素(最好是溴或氯)時(shí)得到式Ⅰf表示的化合物
-其中X表示氯或溴-后者與吡咯烷、哌啶或嗎啉反應(yīng)，如果需要可生成鹽，得到Ⅰc-Ⅰe所表示的化合物。
當(dāng)采用上述生產(chǎn)工藝a時(shí)，根據(jù)本發(fā)明，最好使用有機(jī)溶劑和/或稀釋劑。反應(yīng)最好加熱到50～150℃下進(jìn)行，并以在溶劑或稀釋劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行為最好。
最好是采用C1-4醇、N-烷基-酰胺，尤其是二甲基甲酰胺作為有機(jī)溶劑和/或稀釋劑。堿則最好選用堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、醇化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。按照所推薦的生產(chǎn)方法，式Ⅱa所表示的3-甲基-黃嘌呤的堿金屬鹽
-其中M代表鉀或鈉原子-與通式Ⅲ所表示的二氧戊環(huán)進(jìn)行反應(yīng)。在催化用量的碘化物(最好是碘化鉀或碘化鈉)存在下，該反應(yīng)可以加速進(jìn)行。
本發(fā)明的生產(chǎn)工藝方法b可在加熱條件下，將反應(yīng)物在下述物質(zhì)存在下進(jìn)行從非極性的有機(jī)溶劑和/或稀釋劑(最好是苯、氯苯，特別是甲苯或二甲苯更好)，酸性催化劑(推薦用苯磺酸、甲苯磺酸，磺基水楊酸，最好是酸性合成樹(shù)脂，例如DOWEX50W，NafionH)。反應(yīng)亦可在加壓下加熱進(jìn)行。如果反應(yīng)不在加壓下進(jìn)行，生成的水可利用適當(dāng)設(shè)備連續(xù)除去。
方法c可在與方法b類(lèi)似的條件下進(jìn)行。
如果Y代表鹵素，則在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，在有機(jī)溶劑和/或稀釋劑中反應(yīng)可完成鹵素和胺的交換。溶劑可采用非極性溶劑(最好是苯、甲苯和氯苯)或惰性溶劑(最好是C2-4醇類(lèi))。
反應(yīng)最好在加熱至70～150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。加壓和加熱可促進(jìn)反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方法，可在偶極性惰性溶劑(最好是二甲基酰胺)中實(shí)現(xiàn)鹵素胺的交換。無(wú)機(jī)堿最好采用碳酸鉀。有機(jī)堿可選用叔胺類(lèi)，最好是三乙胺，或者可用反應(yīng)生成物環(huán)狀的仲胺本身，但此時(shí)堿要過(guò)量。
如果通式Ⅰ表示的化合物含有一個(gè)胺基，則可由無(wú)機(jī)或有機(jī)的生理可容許的酸制成酸性加成鹽。無(wú)機(jī)酸推薦用鹽酸或硫酸，有機(jī)酸推薦用酒石酸、馬來(lái)酸、乳酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯甲酸和羥基苯甲酸。
鹽亦可由通式Ⅰ表示的化合物與堿反應(yīng)而生成。堿可為堿金屬或堿土金屬，最好是鈉、鉀、鈣、鎂等。也可以使用復(fù)合鹽類(lèi)，例如乙二胺。
通式Ⅰ表示的化合物可以就這樣直接使用，亦可與藥用載體混合后以藥用成份形式使用。藥用成份可含有0.1～100%的活性組分，最好為1～40%。
視給藥途徑和患者的年令及體重，日服量可在5～2000mg范圍。我們的本項(xiàng)發(fā)明的細(xì)節(jié)將在下文的非限制性實(shí)例中說(shuō)明。
例116.6g的3-甲基-黃嘌呤(Chem.Ber.83，209/1950)和32.6cm310%的氫氧化鈉溶液混合搖勻，該混合溶液迅速形成結(jié)晶。在減壓下將水蒸餾出去，微量水再用甲苯共沸蒸餾法除去。將殘余物懸浮于250cm3二甲基甲酰胺中，此后再加入16.7g2-溴-甲基-1，3-二氧戊環(huán)(Chem.Ber.97，827(1964))和0.5g碘化鉀，將該混合物在110～118℃下保持12個(gè)小時(shí)。在減壓下將溶劑餾出，剩余物與100cm3水混合，進(jìn)行負(fù)壓蒸餾后以水洗滌。用丙醇結(jié)晶后即可得到17.0g(68%)的2-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)，其化學(xué)式為Ⅰa，熔點(diǎn)為277～279℃，質(zhì)量M+＝252。
1H-核磁共振(DMSO d6)3，4 ppm S3HNCH33，85 ppm
4，4-4，45 ppm d 2H -CH2-5，1-5，25ppmt1H-CH＝8，0ppms1H8CH11，15ppms1HNH例220.8g2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙醛(式Ⅳ)-其制備方法類(lèi)似于7-茶葉堿基乙醛(見(jiàn)I1Farmaco，Ed.Sc.17，73(1962))，40.0g乙二醇(式Ⅴ)，2.5g磺化聚苯乙烯陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(DOWEX 50 W)以及1，000.0cm3甲苯混合后在帶有水冷凝器和冷卻器的長(zhǎng)頸瓶中攪拌加熱，直至水冷凝停止。反應(yīng)后的混合物進(jìn)行熱過(guò)濾，沉積物以熱甲苯洗滌，濾液冷卻后以5%的碳酸氫鈉洗滌，干燥后將有機(jī)層進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物從丙醇中進(jìn)行三次結(jié)晶，最后得到2-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)，產(chǎn)率為55%，熔點(diǎn)為276～278℃。
例3將12.0g7-(2，3-二羥基-丙烷-1-基)-3-甲基-黃嘌呤(USPS2517410)，12.0g二乙縮醛，0.5g磺基水楊酸酐混合后研成粉末狀，置于帶有蒸餾裝置的長(zhǎng)頸瓶中加熱維持135℃，直至乙醇的蒸餾完成為止。冷卻后，混合物以5%的碳酸氫鈉溶液充分洗滌，不斷傾去上層液體，再將所得到的物質(zhì)在萃取袋置中用氯仿進(jìn)行萃取，直至不再有有機(jī)物溶解為止。干燥后將氯仿餾出。用乙醇將殘余物結(jié)晶出來(lái)。最后得到7.2g(54%)的2-甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)。熔點(diǎn)為255～260℃。
例4將粉狀的24.0g7-(2，3-二羥基-丙烷-1-基)-3-甲基-黃嘌呤，30.4g氯乙醛-二乙縮醛，1.0g磺基水楊酸酐在帶有蒸餾裝置的設(shè)備中于140℃下加熱，直至乙醇蒸餾完畢?；旌衔镉锰妓釟溻c溶液中和，再置于循環(huán)萃取設(shè)備中用氯仿進(jìn)行萃取。干燥后將氯仿溶液蒸發(fā)，殘余物用真空蒸餾充分餾出，再溶于300cm3二甲基甲酰胺中，然后與100.0g吡咯烷在100℃下于密封長(zhǎng)頸瓶中一起加熱24小時(shí)。過(guò)量的吡咯烷和溶劑在減壓下餾出，殘余物用水充分洗滌、干燥、與500cm3乙醇一起煮沸10分鐘，過(guò)濾后在冷態(tài)下以含鹽酸的乙醇進(jìn)行酸化?；旌衔锟梢栽诒渲斜４?。結(jié)晶體用真空法析出，再以乙醇反復(fù)洗滌、結(jié)晶三次。在100℃下干燥后可得到15.6g(42%)2-吡咯烷基-甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)的鹽酸化物(結(jié)構(gòu)式為Ⅰc)。
例5采用與例4類(lèi)似的起始物料，但以甲苯代替二甲基甲酰胺。最后得到式Ⅰc所示的2-吡咯烷甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)的鹽酸化物，產(chǎn)率為35%。
例6粉末狀的12g7-(2，3-二羥基-丙烷-1-基)-3-甲基-黃嘌呤、15.2g氯乙醛二乙縮醛和0.5gNAFION-H催化劑在120℃下加熱，直至乙醇全部餾出，然后進(jìn)行與例4相同的程序步驟，蒸發(fā)后混合物在150cm3二甲基甲酰胺中和7.0g磷酸鉀、7.2g吡咯烷在80℃下一道加熱48小時(shí)，混合物再蒸發(fā)，以水洗滌，在形成乙醇鹽后即得到2-吡咯烷甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)的鹽酸化物，其化學(xué)式為Ⅰc，產(chǎn)率為25%。
例7方法同于例4，但以相同重量比的哌啶代替吡咯烷。最后得到式Ⅰd所示的2-哌啶-甲基-4/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)的鹽酸化物。
例8方法同于例4，但以相同重量比的嗎啉代替吡咯烷。最后得到以Ⅰe表示的2-嗎啉-甲基-4/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán)的鹽酸化物，產(chǎn)率為31%。
例9藥物組成a)片劑2-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)15.0g甲基/-1，3-二氧戊環(huán)小麥淀粉125.0g磷酸鈣199.0g硬脂酸鎂1.0g總計(jì)340.0g將研成粉狀的混合物壓制成1000片藥片，每片重340mg，含活性組份15mg。
b)水劑2-/(3-甲基-黃嘌呤)甲基/7.5g-1，3-二氧戊環(huán)檸檬汁 200.0cm3苯甲酸溶液 20.0cm3水 100.0cm3糖漿 1，000.0cm3將活性組份溶在水中，再加入熱的糖漿500毫升，再加入其他組份，最后再用糖漿補(bǔ)充到1000毫升。
每毫升糖漿含活性組份7.5mg。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)所表示的化合物及其生理上可接受的鹽類(lèi)的生產(chǎn)工藝
-式中A和B代表氧或-CH2基團(tuán)，限制條件是若A代表氧，則B代表-CH2基團(tuán)，R代表氫；若A代表-CH2基，則B代表氧，R代表-CH2-Q基，其中Q代表氫、吡咯烷基、哌啶子基和嗎啉代基，該方法包括a)將式Ⅱ表示的3-甲基-黃嘌呤
與通式Ⅲ表示的二氧戊環(huán)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，
式中A，B和R如前定義，X代表溴或氯，或者b)將式Ⅳ所表示的2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙醛
與式Ⅴ表示的乙二醇在酸性催化劑存在下反應(yīng)，或者
c)將式Ⅵ表示的7-(2，3-二羥基-丙烷-1-基)-3-甲基-黃嘌呤
與通式Ⅶ表示的乙醛-二乙縮醛進(jìn)行反應(yīng)，
式中Y表示氫、氯或溴。當(dāng)Y代表鹵素時(shí)，它可被吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基取代。當(dāng)需要時(shí)，可將通式Ⅰ表示的化合物轉(zhuǎn)化為鹽和/或由其鹽釋放出該化合物；
2.通式Ⅰ表示的化合物及其經(jīng)生理上可接受的鹽，其中A，B和R在權(quán)利要求1中給出;3、2-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-甲基/-1，3-二氧戊環(huán);4、2-甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán);5、2-吡咯烷基-甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán);6、2-哌啶子基-甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán);7、2-嗎啉代基-甲基-4-/(3-甲基-黃嘌呤-7-基)甲基/-1，3-二氧戊環(huán);8、藥物組合物，它包括以通式Ⅰ表示的化合物或其生理可接受的鹽為活性組份，其中A，B和R如在權(quán)利要求1給出的。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為I的新化合物及其生理檢驗(yàn)合格的鹽類(lèi)，其中A和B代表氧或-CH
文檔編號(hào)A61P11/14GK1032939SQ8810750
公開(kāi)日1989年5月17日 申請(qǐng)日期1988年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月2日
發(fā)明者德佐斯·科布尼斯, 格根利·赫杰, 瑪麗亞·索姆爾, 埃米爾·明克爾 申請(qǐng)人:奇諾莫藥物化學(xué)工廠有限公司