專利名稱：具有抗病毒和抗腫瘤作用的用于獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)的藥品及包括其使用的藥物形式的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗病毒和抗腫瘤作用的用于獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)的藥品的制備方法。
按本發(fā)明的制劑是2，6-二氨基-3-苯基-偶氮-吡啶無機鹽(參見式Ⅰ)。
該鹽的堿基其本身作為紡織工業(yè)中的一種偶氮染料化合物是已知的，而有關(guān)它作為預(yù)防和治療的化合物對家禽和哺乳動物感染作用的抗菌特性人們已進行了研究，但是僅僅是與氯霉素和土霉素一起研究的。而當(dāng)前對這些化合物的其它作用僅僅是推測而已?，F(xiàn)在本發(fā)明提出了該原有化合物的硼酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽和鹽酸鹽等無機鹽。
Guépin，Jason，Kruimel和Lorenzen在“ArchivfürHygiene和Bakteriologie(1961)，nr.145，88頁a.f.”中提出該堿基的鹽酸鹽對于病毒甚至對于同DNA和RNA有相似結(jié)構(gòu)的病毒均具有化學(xué)治療和預(yù)防作用。然而，文章中僅僅說明抗流行性感冒的結(jié)果。
Guépin進行了大量的實驗，但未曾在這個方面公開其結(jié)果。
在Guépin去世之后，本申請人繼續(xù)進行這些研究，他們用代謝物的微生物學(xué)和化學(xué)治療研究擴大了該實驗的范圍。結(jié)果表明在身體中施用該藥品后形成的堿的代謝物具有相當(dāng)廣的效用，尤其在溫血動物中結(jié)果形成抗擊病毒破壞的成功。從藥理和分析結(jié)果證明準(zhǔn)許該藥對人類使用，將會產(chǎn)生同樣良好的結(jié)果。體外實驗后證實其與體內(nèi)的結(jié)果相同。此外，用動物實驗意外地表明其還顯現(xiàn)了抗病毒引發(fā)的肉瘤的顯著抗腫瘤作用，這從早期階段的血原性轉(zhuǎn)移可以了解。
在尿和糞便中測得的代謝物是由偶氮鍵還原裂解的產(chǎn)物，特別是在下列具有按式Ⅱ一般結(jié)構(gòu)的N-雜環(huán)分子，如胸苷，嘧啶和疊氮胸苷。在所述式中R1和R2分別表示糖，氨基和/或嘌呤基。
所述的N-雜環(huán)化合物被認(rèn)為是抗不同病毒結(jié)構(gòu)受體的活性成分。
所述化合物的另一些代謝物是N-乙酰氨基苯酚，對氨基苯酚和苯胺，推測它們有協(xié)同作用，但還未證明。
正如Ashwell在“TreudsofBiochemicalScience”，(1977)，nr.2，76頁a.f.一文中敘述的那樣，因線粒體細(xì)胞壁是重要的信息載體，并由于大部分危險的病毒化合物帶有受體，而它們幾乎只能通過體內(nèi)形成的化合物即主要通過代謝得到的產(chǎn)物來抑制，所以曾想到若采用適當(dāng)形式和濃度的2.6-二氨基-3-苯基-偶氮吡啶堿認(rèn)為對于抑制人類和動物的病毒感染是極其重要的，同時，認(rèn)為在對付HIV-Ⅱ-病毒，愛滋病的病源和抗病毒性肝炎(傳染性和血清性肝炎)的斗爭中實際應(yīng)用對抗早期病毒腫瘤和其轉(zhuǎn)移可能是有利的。
由于本發(fā)明的化合物僅有極為溫和的肝臟毒性，因此它在人類的藥物治療中可以低濃度使用于輕度細(xì)菌性發(fā)炎，臨床應(yīng)用于病毒引發(fā)的肉瘤的病例已初見成效。最近這些病例已顯示出其病癥有了相當(dāng)大的改善，該化合物必定有助于所述代謝物的作用或至少有助于上述三種基團的化合物之一的作用。
考慮到本發(fā)明化合物先前已知的抗菌作用，其還可以歸為廣譜藥品，因此它可以規(guī)定為治療極難診斷的疾病如目前在熱帶地區(qū)蔓延的疾病。
按本發(fā)明的具有抗菌的、抗病毒的抗腫瘤作用的用于曾醫(yī)和人類治療的藥物制劑，其特征在于用于口服治療時，2，6-二氨基-3-苯基偶氮-吡啶鹽是以0.5-10.0%(重量/重要%)溶于水的濃度給藥。
合適的鹽是鹽酸鹽，硼酸鹽和碳酸鹽。
用于肌肉注射的是采用制備成一定濃度并灌裝在50毫升安瓿中的2，6-二氨基-3-苯基-偶氮吡啶硼酸鹽的有機溶劑或水溶液。
用于局部治療是制備成5.0%(重量/重量%)的2，6-二氨基-3-苯基-偶氮吡啶鹽的凡士林(石油凝膠)軟膏。
該制劑對于哺乳動物和家禽是每天以每公斤重0.5-10mg之間給藥。
治療能連續(xù)進行2至6天無需中斷。在診查這種藥物的效能時顯示這種藥物對患有由病毒引起疾病的或明顯地將發(fā)生這種疾病的動物有顯著的良好結(jié)果。還可以觀察到，該制劑對于有肉瘤傾向的雄性Wistar白鼠給以預(yù)防的處理和治療有良好結(jié)果。
牛和豬的病毒性腳和嘴的疾病以及雞的Newcastle疾病到目前為止還認(rèn)為是不能治愈的，但是現(xiàn)在應(yīng)用按本發(fā)明的化合物是能治療這些疾病的。
藥用的本發(fā)明化合物的性質(zhì)如下表Ⅰ形狀紅色無味的結(jié)晶態(tài)粉末熔點范圍235-239℃溶解度乙醇3.5mg/ml氯仿0.4mg/ml乙醚0.2mg/ml2-丙醇2.1mg/ml
甲醇2.7mg/ml石油醚0.1mg/ml水3.2mg/ml本發(fā)明化合物的制備可以通過吩嗪與吡啶稠合或通過氯化苯基重氮物與α-α′-二氨基吡啶在水浴中回流冷卻下偶合，再將得到的產(chǎn)物溶于硼酸、乙酸或稀鹽酸。該化合物通過UV-光譜可以鑒定取0.5mg化合物在100ml酸化乙醇中的溶液在210-450nm范圍測得兩個峰值238-240nm(ε＝2.2×104)及390-392nm(ε＝2.4×104)和三個顯示較弱的峰220nm，272nm和296nm。
鹽酸鹽的分子式為C11H11N5·HCl分子量為249.7在MartindalesExtraPharmacopoeia(Pharmacluticalpress，london)，26，Ed.，1972，251頁中曾報導(dǎo)除了超過劑量使用之外，該化合物不發(fā)生溶血性貧血，并應(yīng)用于抗尿道和前列腺細(xì)菌性炎癥。當(dāng)以每天按每公斤高至20mg的劑量給患有細(xì)菌性感染的貓施用該化合物時不會發(fā)生貧血。
在JournaloftheAmericanVeterinaryMedicalAssociation，Vol.169(1976)，no.3，327-331頁中曾報導(dǎo)了該化合物在抗細(xì)菌感染期中的毒理學(xué)資料，但是它的抗病毒和抗腫瘤活性還未同時認(rèn)可，因此尚未在此文中作公開報導(dǎo)。
下列表Ⅱ中僅重述了在動物治療中抗病毒性疾病的結(jié)果
表Ⅱ疾病治療治愈恢復(fù)%預(yù)防有效%A.豬肺炎2300227099156398腳和嘴疾病100095896124100豬疫病3553459850100豬痘泡10010010045100腸炎974974100400098B.牛腳和嘴疾病32003072964096C.狗Carre狗病癥5858100……家犬肝炎感染1717100……Kennels咳嗽1616100……鼻炎1010100……D.貓貓疾病14012792……E.家禽烏疫20520010050100Bleu冠毛病200200100……雞痘孢1313100……腸炎100100100感冒48004300881200100C.R.D.1700016000942470100
疾病治療治愈恢復(fù)%預(yù)防有效%新城病2020100……Marek病67366599……F.嚙齒類動物(兔)感冒5050100……C.馬流行性感冒22100……
權(quán)利要求
1.一種具有抗病毒和抗腫瘤作用的用于獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)的藥品的制備方法，其特征在于將無機鹽形式的2，6-二氨基-3-苯基-偶氮吡啶溶于有機溶劑和水配制成0.5-10.0%(重量/重量)的濃度。
2.一種具有抗病毒和抗腫瘤作用的用于獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)的藥品的制備方法，其特征在于當(dāng)2，6-二氨基-3-苯基-偶氮吡啶于腸胃外使用時，將其無機鹽于有機溶劑和水中制成5.0%(重量/重量)的濃度裝于無菌小瓶中。
3.一種具有抗病毒和抗腫瘤作用的用于獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)的藥品的制備方法，其特征在于當(dāng)2，6-二氨基-3-苯基-偶氮吡啶于口服使用時，將其無機鹽與乳糖、直鏈淀粉混合制成濃度為2.0-10.0%(重量/重量)的混合物再轉(zhuǎn)制成片劑、膠囊和/或糖漿。
4.一種具有抗病毒和抗腫瘤作用的用于獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)的藥品的制備方法，其特征在于當(dāng)2，6-二氨基-3-苯基-偶氮吡啶于局部使用時，將其無機鹽與凡士林混合制成2.0-10.0%(重量/重量)濃度的軟膏。
5.按權(quán)利要求1-5之任一項所述的方法，其特征在于作為無機硼酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽和/或鹽酸鹽而進行制備的。
6.按權(quán)利要求1-4之任一項所述方法制備的藥劑。
全文摘要
本文敘述了用于人類和獸醫(yī)使用的藥物的制備方法，該藥物具有作為抗病毒和抗腫瘤化合物的治療活性。
文檔編號A61P31/12GK1041695SQ8810720
公開日1990年5月2日 申請日期1988年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月14日
發(fā)明者巴倫德·威廉·赫克, 埃里斯·范杜倫 申請人:巴倫德·威廉·赫克, 埃里斯·范杜倫