專(zhuān)利名稱(chēng)：雙氫吡啶-3，5-雙羧酸酯衍生物右旋光異構(gòu)物的制備方法及用途的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)人于1985年4月17日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?5103418中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，說(shuō)明書(shū)內(nèi)容一致，權(quán)利要求各異。
本發(fā)明是關(guān)于YM-09730的非對(duì)映立體異構(gòu)物A、它的右旋光異構(gòu)物、及其適于藥用的酸加成鹽的制備方法，以及進(jìn)一步關(guān)于以這些化合物作為藥物有效成份的用途。
YM-09730是一種雙氫吡啶-3，5-雙羧酸酯衍生物，以下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示，它的化學(xué)名稱(chēng)是2，6-雙甲基-4-(3-硝基苯)-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-(1-芐基吡咯烷-3-酰基)酯5-甲酯。
YM-09730是作為本申請(qǐng)的申請(qǐng)人的本公司的研究工作者們首先合成的化合物。據(jù)報(bào)道該化合物有血管擴(kuò)張作用和降血壓作用，該化合物也顯示這些作用有良好的持續(xù)性(美國(guó)專(zhuān)利N.4,220,649，聯(lián)合王國(guó)專(zhuān)利N.2,014,134，等等)。
YM-09730有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)的碳原子，從立體化學(xué)觀點(diǎn)上設(shè)想，應(yīng)存在基于這些不對(duì)稱(chēng)碳原子的異構(gòu)物，但是在上述專(zhuān)利中并沒(méi)有述及這些異構(gòu)物，而且這些異構(gòu)物的存在也未被肯定過(guò)。
發(fā)明人首次把YM-09730的非對(duì)映立體異構(gòu)物A和B及它們的旋光異構(gòu)物分離，發(fā)現(xiàn)了，異構(gòu)物A(除了特別指出以外，非對(duì)映立體異構(gòu)物A和它的右旋光異構(gòu)物一起，下稱(chēng)為異構(gòu)物A)與異構(gòu)物B(除了特別指出以外，非對(duì)映立體異構(gòu)物B和它的旋光異構(gòu)物一起，下稱(chēng)為異構(gòu)物B)或異構(gòu)物A及B的混合物(YM-09730)比較，具有極為良好的特殊藥效。基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人成功地完成了現(xiàn)在的發(fā)明。在本案中，非對(duì)映異構(gòu)物A的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為200至206℃(分解)，而它的右旋光異構(gòu)物的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為223至230℃(分解)。相應(yīng)地，本發(fā)明化合物的研究課題是YM-09730異構(gòu)物A，以它的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為特征，及其適于藥用的酸加成鹽類(lèi)。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了2，6-雙甲基-4-(3-硝基苯)-1，4雙氫吡啶-3，5-雙羥酸3-(1-芐基吡咯烷-3-?；?酯5-甲基酯的異構(gòu)物A，非對(duì)映異構(gòu)物A的鹽酸鹽的熔點(diǎn)是200至206℃(分解)，以及可用于藥用的它的酸加成鹽類(lèi)。
現(xiàn)在，本發(fā)明中可用于藥用的酸加成鹽類(lèi)包括丙二酸鹽，草酸鹽，對(duì)位-硝基苯甲酸鹽，2-氧代戊二酸鹽，馬來(lái)酸鹽，1-蘋(píng)果酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，對(duì)位一甲苯磺酸鹽，磷酸鹽和琥珀酸鹽。
如下述的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果所顯示，本發(fā)明的異構(gòu)物A或它的可用于藥用的酸加成鹽類(lèi)，直接施加于冠狀動(dòng)脈中，在冠狀動(dòng)脈血流量的增加率中，它的面積比是非對(duì)映異構(gòu)物B的15至38倍，是這些非對(duì)映立體異構(gòu)物的等價(jià)混合物的14至35倍，這說(shuō)明本發(fā)明的異構(gòu)物A對(duì)冠狀動(dòng)脈有高度親和性。
另一方面，異構(gòu)物B顯示出與異構(gòu)物等價(jià)混合物幾乎相同的效應(yīng)。這意味著YM-09730的藥理學(xué)作用不是這些異構(gòu)物的物理混合比的簡(jiǎn)單平均值。同樣，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的一條新的藥理學(xué)知識(shí)，即是異構(gòu)物A和它的可用于藥用的酸加成鹽類(lèi)，具有對(duì)冠狀動(dòng)脈高度的親和性。它增加了利用本發(fā)明的化合物作為藥物的可能性。
本發(fā)明的異構(gòu)物A或它的可用作藥用的酸加成鹽類(lèi)的制造方法，可闡明如下。
I.非對(duì)映異構(gòu)物A的制造如上所述，在前述4,220,649號(hào)美國(guó)專(zhuān)利和2,014,134號(hào)聯(lián)合王國(guó)專(zhuān)利中，沒(méi)有說(shuō)明關(guān)于YM-09730的異構(gòu)物，其后出版的任何報(bào)告中也未見(jiàn)制造這些異構(gòu)物的報(bào)道。一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)物在旋光度絕對(duì)值上以及在不同于一般旋光對(duì)映體的全部物理和化學(xué)性質(zhì)上是有差別的，因此，如果不搞清這些性質(zhì)，就不可能根據(jù)這些性質(zhì)不同而制造每種異構(gòu)物。
本發(fā)明人等用漢區(qū)氏(Hantzeh′s)雙氫吡啶的合成方法[Ann.Chim.，215，1(1882)]制造YM-09730(見(jiàn)下述參考例子)；并能知道YM-09730是非對(duì)映異構(gòu)物A和非對(duì)映異構(gòu)物B的等價(jià)混合物。同樣，作為對(duì)從基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)的異構(gòu)物混合物中制取非對(duì)映異構(gòu)物A的方法，進(jìn)行各種研究的結(jié)果，非對(duì)映異構(gòu)物A能以下述方式制取。
(a)非對(duì)映異構(gòu)物混合物經(jīng)柱型色層分離法處理，以硅膠作載體，以醋酸乙酯和醋酸混合液為洗提液，從初始洗出液取得非對(duì)映異構(gòu)物A而從后面的洗出液取得非對(duì)映異構(gòu)物B。這兩種異構(gòu)物是屬于本發(fā)明人等首先搞清楚的新型化合物。
任何通常用于柱型色層分離法的硅膠均可不受限制地用作生產(chǎn)過(guò)程中作為柱形色層分離法的載體的硅膠。同樣，作為洗提液的醋酸乙酯和醋酸在混合溶劑中的混合比也不受特殊限制，但通常應(yīng)用含少量醋酸的溶劑。醋酸乙酯的混合比例是30至50V/V，而醋酸則是約1至10V/V，而如果醋酸的含量降低，則洗提所需化合物的時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)。洗提率和加工溫度可作適當(dāng)選擇。
(b)用不同于上述方法的方法，本發(fā)明人將非對(duì)映異構(gòu)物引進(jìn)特殊的酸加成鹽類(lèi)，制取非對(duì)映異構(gòu)物A的酸加成鹽，并使鹽類(lèi)的混合物分部再結(jié)晶。
在制造方法中用的酸加成鹽類(lèi)是丙二酸鹽、對(duì)位硝基苯甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽，等等。
這些酸加成鹽類(lèi)是結(jié)晶式鹽類(lèi)，而非對(duì)映異構(gòu)物A在有機(jī)溶劑中的溶解度與非對(duì)映異構(gòu)物B的溶解度是不同的。因此，能利用這些性質(zhì)以分部再結(jié)晶法制造非對(duì)映異構(gòu)物A。特別合適的酸加成鹽是丙二酸鹽。如果用丙二酸鹽，則含量非常高的非對(duì)映異構(gòu)物A的結(jié)晶體能以一次再結(jié)晶取得。作為用于制造方法的溶劑，有甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，等等。
用上述方法取得的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的酸加成鹽，可被酸一交換成為所需的酸加成鹽，只要把鹽變?yōu)樽杂尚问讲⑴c其他酸起反應(yīng)即可。
II.右旋光異構(gòu)物A的制造(a)非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物能以非對(duì)映異構(gòu)物A和B的混合自由基，或以上述制造方法I取得的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A酸加成鹽的自由基與L-(-)-蘋(píng)果酸反應(yīng)制得，再把它如下述通常的方式作光學(xué)解析。
(b)同樣，在更可取的非對(duì)映異構(gòu)物右旋光異構(gòu)物的制造方法中，該右旋光異構(gòu)物從YM-09730(非對(duì)映異物A的右旋光異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物的混合物)分離出來(lái)，(式I所示)
(其中波狀鍵代表一個(gè)α-鍵或β-鍵，而粗箭頭鍵是代表一個(gè)β-鍵)，其中在吡咯烷環(huán)的第3-位置上的鍵是一個(gè)特殊的β-鍵。
原料化合物(I)能從下列各項(xiàng)制得(i)用m-硝基苯甲酸醛(如式II所示)
(s)-3-乙酰醋酸-1-芐基吡咯烷(如式III所示)
和3-氨基丁烯酸甲酯(如式IV所示)反應(yīng)。
(ii)用m-硝基苯甲酸醛(如式II所示)，乙酰醋酸甲酯(如式V所示)CH3COCH2COOCH3(V)和(S)-3-(3-氨基丁烯酰氧)-1-芐基吡咯烷(如式VI所示)反應(yīng)
(iii)用(S)-1-芐基-3-[2-(m-硝基苯亞甲基)-乙酰醋酸]吡咯烷(如式VII所示)
即由前述m-硝基苯甲酸醛(上述式II)及(S)-3-乙酰醋酸-1-芐基吡咯烷(上述式III)反應(yīng)所得與3-氨基丁烯酸甲酯(上述式IV)反應(yīng)；或(iv)用2-(m-硝基苯亞甲基)乙酰醋酸甲酯(如式VIII所示)
即由前m-硝基苯甲酸醛(上述式II)，與乙酰醋酸甲酯(上述式V)反應(yīng)所得再與(S)-3-(3-氨基丁烯酰氧)-1-芐基吡咯烷(上述式VI)反應(yīng)。
這些反應(yīng)進(jìn)行不用溶劑，但最好是在不參加反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，例如，乙醇、二噁烷，二甲替甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，水，等等。將幾乎等克分子量的各種成份混合加熱以進(jìn)行反應(yīng)。
此外，上述式(IV)的化合物或式(VI)的化合物能得自把式(V)的化合物或式(III)的化合物與醋酸氨和醋酸在苯中反應(yīng)，然而使產(chǎn)品共沸脫水。同樣，這樣得到的式(IV)的化合物或式(VI)的化合物，在與反應(yīng)混合物分離后或未分離地，供反應(yīng)(i)或(ii)用。
同樣，式(VII)的化合物或式(VIII)的化合物—它是方法(iii)或方法(iv)的第一步反應(yīng)過(guò)程中的反應(yīng)產(chǎn)物，能在一次被分離后或未分離地提供最后一步過(guò)程。
這樣得到的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物和非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物的混合物，經(jīng)柱型色層分離法處理，以硅膠為載體，乙酰醋酸鹽和醋酸為洗提液，分離出YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物；或上述的混合物與L-(-)-蘋(píng)果酸反應(yīng)，形成非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物L(fēng)-(-)-蘋(píng)果酸鹽和非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物的L-(-)-蘋(píng)果酸鹽的混合物，再使這混合物分部再結(jié)晶，就能得到非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-蘋(píng)果酸鹽。
在以柱型色層分離法作分離時(shí)，從初始洗出液可得到非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物，而從后面的洗出液可得到非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物。
任何通常用于柱型色層分離法的硅膠都能用來(lái)作為載體的硅膠而無(wú)特別的限制。乙酰醋酸鹽和醋酸用作洗提液，混合比例也無(wú)特別的限制，但是最好該混合溶劑只含少量的醋酸。乙酰醋酸鹽的混合比例最好是30至50V/V，而醋酸的混合比例最好是約1至10V/V，如果醋酸的含量再降低，則所用的化合物的洗出時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)。
洗出時(shí)間和加工溫度都可以適當(dāng)選擇。
另一方面，L-(-)-蘋(píng)果酸法亦可用于非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物通過(guò)再結(jié)晶分離，因?yàn)閅M-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-蘋(píng)果酸鹽是結(jié)晶體。可用作分部再結(jié)晶法的溶劑有甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，等等。
這樣得到的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-蘋(píng)果酸鹽能以這樣的方式用作藥物，但如果有必要它也能被引入醋酸鹽或其他合適的鹽，用鹽基處理L-(-)-蘋(píng)果酸鹽以形成一自由形式，再用合適的酸處理這產(chǎn)品。
此外，在上述方法中分離出的非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物，經(jīng)水解后可回收(S)-(-)-1-芐基-3-羥吡咯烷，從而吡咯烷可再被用作原料以生產(chǎn)式(I)的化合物。
異構(gòu)物A的藥理學(xué)作用，急性毒性，和臨床劑量闡述如下。
(1)麻醉狗身上的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張效用在以戊巴比土鈉30毫克/公斤靜脈注射麻醉下開(kāi)胸的狗身上，把動(dòng)脈血從頸動(dòng)脈經(jīng)體外線路輸?shù)阶蠊跔顒?dòng)脈的回旋枝。把一只伺服控制泵(1215D型，哈佛儀器Harvard Apparatus)并入回路通過(guò)泵控制器[SCS-22，數(shù)據(jù)圖象公司(Data Graph Co.)，Tokuya Tukada et al.日本藥理學(xué)通報(bào)74，59頁(yè)，1978]維持恒定灌注壓力120毫米汞柱。一只體外型的電磁流量探測(cè)儀(M F25，Nihon Koden)也被插進(jìn)回路，以記錄冠狀動(dòng)脈血流量。把劑量為1微克的化合物直接注入冠狀動(dòng)脈，再監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈血流量，直到血流量回到處理前的數(shù)值。然后，在冠狀動(dòng)脈由注射1微克這化合物后，計(jì)算冠狀動(dòng)脈血流量百分比增加的地區(qū)，以此作為冠狀動(dòng)脈血流量總增加的指標(biāo)。結(jié)果如表1所示。
表1麻醉狗身上的冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張作用注射1微克時(shí)作用持冠狀動(dòng)脈血流量的 續(xù)時(shí)間總增加(％ 分鐘)非對(duì)映異構(gòu)物A(dl型)鹽酸鹽 1816±377 60非對(duì)映異構(gòu)物A(d型)鹽酸鹽 4559±894 120非對(duì)映異構(gòu)物A(l型)鹽酸鹽 120±21 5非對(duì)映異構(gòu)物B(dl型)鹽酸鹽 120±28 5非對(duì)映異構(gòu)物A(dl型)和B(dl型)等價(jià)混合物的鹽酸鹽129+47 10當(dāng)直接注射入冠狀動(dòng)脈時(shí)，在注入異構(gòu)物A鹽酸鹽1微克后的冠狀動(dòng)脈血流總增加量，約比注入等量的異構(gòu)物B鹽酸鹽及這些異構(gòu)物的等價(jià)混合后的增加量高約15至38倍，這說(shuō)明異構(gòu)物A鹽酸鹽對(duì)冠狀動(dòng)脈有高度親和性。而且，在注入異構(gòu)物A鹽酸鹽后，冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張作用的持久性，也明顯地比注入異構(gòu)物B鹽酸鹽及這些異構(gòu)物的等價(jià)混合物為長(zhǎng)。這種對(duì)冠狀動(dòng)脈的高度親和性和長(zhǎng)期持久性，說(shuō)明異構(gòu)物A鹽酸鹽可用于對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病，如心絞痛的治療。
(2)在麻醉大鼠身上的降血壓效用測(cè)量用氨基甲酸乙酯麻醉的大鼠的血壓。以每20分鐘為間隔，逐步增加本化合物注入靜脈的劑量。從劑量一反應(yīng)曲線上求出降低平均血壓30毫米汞柱(E D30毫米汞柱)所需的本化合物劑量，計(jì)算結(jié)果摘要于表2。
表2在麻醉鼠身上的降血壓效用E D30毫米汞柱(毫克/公斤，靜注)非對(duì)映異構(gòu)物A(dl型)鹽酸鹽 0.002非對(duì)映異構(gòu)物B(dl型)鹽酸鹽 0.14從表2可看出，非對(duì)映異構(gòu)物A鹽酸鹽的降血壓效用，比非對(duì)映異構(gòu)物B鹽酸鹽的效用強(qiáng)約70倍。
(3)在小鼠身上的急性毒性用鼠齡七星期、體重27至29克的雄性ICR小鼠。以本化合物懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中，給小鼠口服。本化合物的LD50值是以里區(qū)菲爾德和韋爾考松法(Method of Litchfield Wilcoxon)(藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)療法雜志，96，99-113，1949)計(jì)算，結(jié)果摘要于表3。
表3在小鼠身上的急性毒性L D50(毫克/公斤口服)
非對(duì)映異構(gòu)物A(dl型)鹽酸鹽 295(242-360)非對(duì)映異構(gòu)物A(d)鹽酸鹽190(158-228)(4)臨床劑量本發(fā)明的化合物的臨床劑量，要視患者體重及疾病情況而定。最佳劑量通常是靜脈注射0.1至2毫克，口服則為5-20毫克，每日一次或兩次。
本發(fā)明的化合物，它的制造方法，含這些化合物的藥品，可由以下的示例及配方示例來(lái)說(shuō)明。此外，作為原料用的非對(duì)映異構(gòu)物A和非對(duì)映異構(gòu)物B的混合物的制造例子，是以參考例1來(lái)說(shuō)明；示例中也當(dāng)原料用的(S)-(-)-1-芐基-3-羥吡咯烷的制造例子，是以參考例2-4來(lái)說(shuō)明。
參考例1把1.51克(0.01克分子量)的3-硝基苯醛，2.61克(0.01克分子量)的1-芐基-3-乙酰醋酸氧吡咯烷，和1.15克(0.01克分子量)的3-氨基丁烯酸甲酯，溶解于5毫升的異丙醇中，所得的溶液回流加熱8小時(shí)。然后，減壓蒸餾去除溶劑，所形成的剩余物溶于氯仿中，再依次用稀釋鹽酸、水、磷酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后，減壓蒸餾去除溶劑，提出呈焦糖狀的4.91克的2，6-雙甲基-4-(3-硝基苯)-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-(1-芐基吡咯烷-3?；?酯5-甲酯。
這樣得到的作為粗制基的非對(duì)映異構(gòu)物的構(gòu)成比，在下述的條件下，用逆相離子對(duì)高效液態(tài)色層分離法(HPLC)分析。非對(duì)映異構(gòu)物A(潴留時(shí)間28分鐘)和非對(duì)映異構(gòu)物B(潴留時(shí)間29分鐘)的比例是1∶1。
柱型4.6毫米×300毫米，以鈕克遼西(Nucleosil)5 C18充填；柱溫30℃；流動(dòng)相乙腈-0.05克分子量雙氫磷酸鉀(PH3)(20∶80V/V)含四-n-戊烷基氨的溴化物(3毫克分子量)作為平衡離子；流速0.9毫升/分鐘；監(jiān)測(cè)器紫外線檢波器(λ254微微米)此外，用核磁共振分析，非對(duì)映異構(gòu)物A和非對(duì)映異構(gòu)物B均被肯定分別對(duì)YM-09730的N-芐基組的甲叉質(zhì)子有不同的化學(xué)移動(dòng)。用Jeol NMR-光譜儀FX-90Q，測(cè)量重甲醇d4(CD3OD)，異構(gòu)物A和異構(gòu)物B顯示各對(duì)應(yīng)于兩個(gè)質(zhì)子在4.40PPm及4.30PPm的單線信號(hào)。
參考例2(1)在66毫升的丙酮中溶解17.7克的dl-1芐基-3-羥吡咯烷和15.2克的D-(-)-苯乙醇酸，加熱，再把溶液放置于4℃過(guò)夜沉淀結(jié)晶。然后，收集8.5克這樣沉淀的結(jié)晶體，從26毫升丙酮中，再結(jié)晶提取5.1克(S)-(-)-1-芐基-3-羥吡咯烷的D-(-)-苯乙醇酸鹽。旋光率[α]D20是-45.5℃(C＝1，甲醇)。再重復(fù)再結(jié)晶時(shí)，旋光率不變。熔點(diǎn)為101-102℃。
用核磁共振分析，所得的(S)-(-)-形式化合物N-CH2-PH苯乙醇酸鹽信號(hào)(單線，2H)在4.03PPm處觀察到。在(R)-(-)形式的4.01PPm沒(méi)有觀察到AB型四重物(J＝12.5Hz)的信號(hào)。
(2)在50毫升的氯仿中，溶解22克(S)-(-)-1芐基-3-羥吡咯烷的D-(-)-苯乙醇酸鹽，所形成的氯仿溶液，用14，4克碳酸鈉溶于90毫升水洗滌，再以無(wú)水硫酸鎂干燥。然后蒸餾去除氯仿之后，減壓蒸餾剩余物，提取11.5克的S-(-)-1-芐基-3-羥吡咯烷。沸點(diǎn)是109℃/0.65毫米汞柱，而[α]D20是-3.77℃(C＝5，甲醇)。
參考例3以75克(S)-(-)-蘋(píng)果酸與75毫升芐胺在170℃下反應(yīng)3小時(shí)，得到的52.7克的(S)-(-)-1-芐基-3-羥基丁二酰亞胺[熔點(diǎn)99-101℃，旋光率[α]-51.1°，(C＝1，甲醇)]。在340毫升的無(wú)水四氫呋喃中，懸浮9.73克的氫化鋁鋰，在冰冷卻下，把20.5克的上述亞胺加進(jìn)200毫升無(wú)水四氫呋喃的溶液中，-滴滴地加進(jìn)該懸浮液?；亓骷訜徇@混合物3小時(shí)后，在冰冷卻下加100克的硫酸鈉癸水合物到該混合物，再攪拌所得混合物，在冰冷卻下過(guò)夜。濾去不溶解的固體，把溶劑在減壓下從濾出液蒸發(fā)掉，減壓蒸餾該剩余物，得13.8克(S)-(-)-1芐基-3-羥吡咯烷，沸點(diǎn)為109至115℃/0.8毫米汞柱，旋光率[α]D20為-3.0°(C＝5，甲醇)。
用移動(dòng)試劑Eu-TFMC(III)作3-位上的質(zhì)子核磁共振分析，肯定上述所得的(S)-(-)-形式含有10％R-(+)-1-芐基-3-羥吡咯烷。該產(chǎn)物象在參考例2那樣被引到D-(-)-苯乙醇酸鹽。從3倍容積的乙醇和此后從6倍容積的乙醇一甲苯(1∶5V/V)再結(jié)晶所得的苯乙醇酸鹽[α]D20-45.2°(C＝1，MeOH)，象參考例2那樣，用氯仿和碳酸鈉水溶捍恚 .6克的(S)-(-)-1-芐基-3-羥吡咯烷；沸點(diǎn)115至120℃/1.2至1.5毫米汞柱，[α]D20-3.77°(C＝5，甲醇)。
參考例450毫升的9-硼雙環(huán)[3，3，1]壬烷(0.5M四氫呋喃溶液)加上3.4克的α-(-)-蒎烯，再把該混合物在60℃攪拌5小時(shí)。待該混合物冷卻至室溫后，加上1.75克的1-芐基-3-吡咯烷酮。室溫下攪拌該混合物4天后，再向它，在0℃下，加入1.3毫升的乙醛。然后，減壓，該反應(yīng)混合物蒸餾去除溶劑，并向剩余物加入20毫升的乙醚。將該混合物冷卻至0℃后，加入1.5毫升的2-氨基乙醇，攪拌所得的混合物。把所形成的沉淀物過(guò)濾去掉?；厥盏囊颐讶芤鹤鳛闉V出液，用1N鹽酸萃取，這樣形成的鹽酸層用碳酸鈉堿化，再用二氯甲烷萃取。所形成的提取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，再溶縮成為1.1克的粗制品。然后，該粗制品在減壓下蒸餾，得0.6克的純凈制品。它的沸點(diǎn)是106℃/0.9毫米汞柱。用移動(dòng)試劑Eu-TFMC(III)對(duì)3一位置上質(zhì)子作核磁共振譜分析，所得的(S)-(-)-1-芐基-3-羥吡咯烷是30％e.e。
非對(duì)映異構(gòu)物A的制造示例示例1把參考例1中得到的YM-09730的粗制自由基4.91克溶于25毫升的氯仿中，加入15毫升的10％鹽酸，充分?jǐn)嚢韬螅@樣形成的有機(jī)相便分離開(kāi)了。該有機(jī)層用10毫升的10％鹽酸，以上述同樣方式再予處理，用無(wú)水硫酸鈉使該處理產(chǎn)品干燥后，在減壓下蒸餾去除溶劑。把所得的剩余物溶解于10.4毫升的丙酮中，讓該溶液靜置以取得3.5克的YM-09730鹽酸鹽結(jié)晶。把該產(chǎn)品溶解于1.8毫升的甲醇中，加入8毫升丙酮使再結(jié)晶。再重復(fù)一次，制得2.38克的YM-09730鹽酸鹽。在該鹽酸鹽中，非對(duì)映異構(gòu)物A與非對(duì)映異構(gòu)物B的比例是65.6∶34.4HPLC。把上述鹽2.15克溶解在25毫升的氯仿中，所得的溶液洗滌兩次，每次用15毫升的碳酸氫鈉飽和溶液，把這樣形成的有機(jī)層收集起來(lái)，用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后，減壓蒸餾去除溶劑，把這樣得到的自由基2克，經(jīng)硅膠柱型色層分離法(柱型里克羅普里普R硅60(Li ChroprepRSi60)，C號(hào)，洗提液醋酸乙酯-醋酸＝30∶5V/V)制得油性的非對(duì)映異構(gòu)物A的醋酸鹽。
把該產(chǎn)品溶解于10毫升的氯仿中，所形成的溶液依次用10毫升的碳酸氫鈉飽和溶液、10毫升水、和10毫升10％鹽酸洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下蒸餾去除溶劑，所得到的剩余物經(jīng)0.8毫升的丙酮處理，制取0.4克的非對(duì)映異構(gòu)物A鹽酸鹽。
示例2把參考例1中制取的YM-09730的粗制自由基4.91克和1.04克的丙二酸溶解在15毫升的乙腈中，把所得到的溶液，在0℃至5℃下放置過(guò)夜。以濾過(guò)法收集所形成的結(jié)晶體，用少量冷乙腈洗滌，制得2.03克的YM-09730丙二酸鹽(非對(duì)映異構(gòu)物A∶B的比例是89.1∶10.9)。該產(chǎn)品經(jīng)兩次，每次從25倍容積的甲醇再結(jié)晶，制得1.0克YM-09730的100％非對(duì)映異構(gòu)物A的丙二酸鹽。
示例3把在參考例1中得到的YM-09730的粗制自由基4.91克和1.04克的丙二酸溶解于15毫升的甲醇中，加熱，再把所形成的溶液在0℃至5℃下放置過(guò)夜。用濾過(guò)法收集所沉積的結(jié)晶體，用甲醇洗滌，再在減壓下干燥，取得1.88克的YM-09730的丙二酸鹽。這樣得到的結(jié)晶體的非對(duì)映異構(gòu)物A∶B的比例，是90.7∶9.3。該結(jié)晶體從甲醇兩次再結(jié)晶，提取不含非對(duì)映異構(gòu)物B的非對(duì)映異構(gòu)物A丙二酸鹽。
示例4采用示例3中相同的步驟，但用乙腈代替甲醇，得到2.03克的丙二酸鹽。非對(duì)映異構(gòu)物A∶B的比例是89.1∶10.9。該產(chǎn)品從25倍容積的甲醇再結(jié)晶，得1.57克的非對(duì)映異構(gòu)物A和B的丙二酸鹽，其A與B之比例為99.5∶0.5。還有，本產(chǎn)品從25倍容積的甲醇再結(jié)晶，得到1.27克的YM-09730丙二酸鹽，其中存在的非對(duì)映異構(gòu)物B未被高效液態(tài)色層分離法檢測(cè)出。在5毫升的氯仿中懸浮1.27克的丙二酸鹽，處理該氯仿懸浮液，依次每次用碳酸鈉飽和水溶液處理兩次，再每次用2.5毫升的水處理兩次，再每次用2.5毫升的10％鹽酸處理兩次；洗滌過(guò)的氯仿溶液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再在減壓下蒸發(fā)到干燥。所形成的剩余物，溶解于2毫升的丙酮中，再讓該溶液放置沉淀出1.09克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A鹽酸鹽。
示例5
在5毫升的氯仿中懸浮595毫克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的丙二酸鹽，所得到的懸浮液經(jīng)兩次處理，每次用2.5毫升的碳酸氫鈉飽和溶液，再經(jīng)每次用5毫升的水處理兩次。這樣得到的氯仿溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸發(fā)到干燥，得到491毫克的焦糖狀非對(duì)映異構(gòu)物A的自由基。把該產(chǎn)品和126毫克的草酸二水合物均溶解于3毫升的丙酮中，讓所形成的溶液在4℃下放置，沉淀出的結(jié)晶以濾過(guò)法收集，制得400毫克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的草酸鹽。
示例6依照示例5中同樣的步驟，但用146毫克的2-氧代戊二酸代替草酸，得到250毫克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的2-氧代戊二酸鹽。
示例7依照示例5中同樣的步驟，但用167毫克的對(duì)位一硝基苯甲酸代替草酸，得到530毫克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的對(duì)位-硝基苯甲酸鹽。
示例8依照示例5中同樣的步驟，但用116毫克的馬來(lái)酸代替草酸，得到300毫克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的馬來(lái)酸鹽。
示例9把491毫克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A，溶解于2毫升的丙酮中，再加上1克分子量磷酸的甲醇溶液1毫升后，讓該溶液在4℃下放置。所沉淀出的結(jié)晶體經(jīng)濾過(guò)法收集，得480毫克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的磷酸鹽。
以示例1至9制得的所需化合物的性質(zhì)，列于下表。目標(biāo)化合物成份公式性質(zhì)熔點(diǎn)元素分析C(％) H(％) N(％)Cl(％)磷酸鹽C27H29N3O6216-218 54.39 5.56 6.96·H3PO4·1/2H2O 54.18 5.56 7.02鹽酸鹽C27H29N3O6203-205 61.59 5.71 8.08 6.90·HCl (分解)61.42 5.73 7.96 6.71對(duì)位一硝 C27H29N3O6150-151 61.58 5.20 8.32基苯甲酸鹽 ·C7H5NO4·1/2H2O61.58 5.24 8.32馬來(lái)酸鹽 C27H29N3O6168-169 61.40 5.49 6.85·C4H4O461.28 5.47 6.922-氧代戊 C27H29N3O6160-161 60.36 5.48 6.52二酸鹽 ·C5H4O360.28 5.53 6.59草酸鹽C27H29N3O6179-180 60.14 5.62 6.93·C2H2O460.36 5.70 6.88丙二酸鹽 C27H29N3O6181.5- 59.89 5.37 7.23·C3H4O4182.5 60.50 5.58 7.06(分解)上排實(shí)測(cè)值下排計(jì)算值鹽酸鹽核磁共振(NMR)(于CD3OD，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)δppm)
1.80-2.70(2H，寬m，C4′-H2)2.32，2.34(6H，s，C2，6-CH3)3.0-4.0(4H，m，C2′，5′-H2)3.63(3H，s-COOCH3)4.40(2H，s，-CH2-φ)5.08(1H，s，C4-H)5.30(1H，m，C3′-H)7.30-8.20(9H，m，苯環(huán)的H)
示例10把在示例3或4中得到的非對(duì)映異構(gòu)物A的丙二酸鹽1.5克懸浮于5毫升的氯仿中，再處理該懸浮液，依次，經(jīng)兩次每次3毫升的碳酸氫鈉飽和水溶液，再經(jīng)兩次每次用3毫升的水該氯仿溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾去除溶劑。在所得到的剩余物中加上6毫升的乙醇，讓該混合物放置在5℃下過(guò)夜，以得到0.86克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的自由基的結(jié)晶體。
熔點(diǎn)145至148℃(C27H29N3O6)的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算所得65.98 5.95 8.55實(shí)測(cè)所得66.04 6.00 8.53核磁共振(于CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)δppm)1.40至2.96(6H，m，C2′，4′，5′-H2)2.34，2.36(6H，s，C2，6-CH3)3.65(5H，s，-COOCH3和-CH2φ)5.10(1H，s，C4-H)5.12(1H，m，C3′-H)5.78(1H，寬s，NH)7.18 to 8.25(9H，m，苯環(huán)的H)
右旋異構(gòu)物A的制造示例11(1)把上述參考例1中得到的粗制自由基4.91克和丙二酸1.04克，溶解在15毫升的乙腈中，讓該溶液在0至5℃下放置過(guò)夜。用濾過(guò)法收集這樣沉淀下的結(jié)晶體(2.03克)，經(jīng)兩次再結(jié)晶，每次用25倍容積的甲醇，提取出不含非對(duì)映異構(gòu)物B的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A丙二酸鹽1.27克。它的熔點(diǎn)是181.5℃至182.5℃(分解)。在5毫升氯仿中懸浮1.27克的丙二酸鹽，洗滌所得的懸浮液，再依次洗滌經(jīng)兩次，每次用2.5毫升的碳酸氫鈉飽和水溶液，一次用2.5毫升的水，然后再經(jīng)兩次每次用2.5毫升的10％鹽酸水溶液。該氯仿溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸發(fā)至干燥。這樣形成的剩余物溶解在2毫升的丙酮中，讓該溶液放置.收集所沉淀的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A鹽酸鹽1.09克。
(2)把在上一步得到的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A鹽酸鹽4.67克，用碳酸氫鈉飽和水溶液處理，可得到它的自由基4.35?，染忬邦佲样得到?.35克自由基和1.18克的L-(-)-丙二酸溶解于28毫升的乙醇中加熱，該溶液放置在0°至5℃過(guò)夜。用濾過(guò)法收集這樣沉淀的結(jié)晶體，加以干燥，制得2.43克YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)體的L-(-)-丙二酸鹽。，從85毫升的乙醇，經(jīng)再結(jié)晶得到結(jié)晶體，制得2.21克的L-(-)-丙二酸鹽。旋光率[α]D20為+82.2°(C＝0.5，甲醇)。當(dāng)產(chǎn)品從乙醇再結(jié)晶時(shí)，未觀察到旋光率變化。
熔點(diǎn)190到191℃(分解)元素分析(對(duì)C27H29N3O6·C4H6O5)C(％) H(％) N(％)實(shí)測(cè)所得59.725.806.73計(jì)算所得59.515.646.72示例12把在參考例1中得到的YM-09730的粗制自由基4.91克和L-(-)-丙二酸1.34克，溶解在25毫升的丙酮中，所形成的溶液在0°至5℃下攪拌48小時(shí)。用濾過(guò)法收集所沉淀的結(jié)晶體，用少量冷丙酮洗滌，制得YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-丙二酸鹽0.57克。旋光率[α]D20為+78.3°(C＝0.5，甲醇)。從50倍容積的乙醇，產(chǎn)品再結(jié)晶后得到的0.44克結(jié)晶體，其旋光率[α]D20為+82.2°(C＝0.5，甲醇)。
熔點(diǎn)190至191℃(分解)。
示例13在示例11中得到的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)體的L-(-)-丙二酸鹽2.21克，懸浮于8毫升的氯仿中，再處理該懸浮液，連續(xù)地經(jīng)每次用4.3毫升的碳酸氫鈉飽和溶液兩次，經(jīng)4.3毫升的水，然后再經(jīng)兩次每次用4.3毫升的10％鹽酸處理。該氯仿溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，再經(jīng)過(guò)濾后，該溶液在減壓下蒸發(fā)至干燥。所形成的剩余物溶解在3.5毫升的丙酮中，讓所形成的溶液放置，得YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物鹽酸鹽的沉淀物1.64克。
旋光率[α]D20是116.5°(C＝0.5，甲醇)熔點(diǎn)223至225℃(分解)元素分析(對(duì)C27H29N3O6·HCl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)實(shí)測(cè)所得61.355.55 8.01 6.96計(jì)算所得61.425.73 7.96 6.71核磁共振(于CD3OD，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，δppm)1.80-2.70(2H，寬m，C4′-H2)2.32，2.34(6H，s，C2，6-CH3)3.0-4.0(4H，m，C2′，5′-H2)
3.64(3H，s，-COOCH3)4.42(2H，s，-CH2φ)5.08(1H，sC4-H)5.30(1H，m，C3′-H)7.30-8.20(9H，m，苯環(huán)的H)示例14把1.77克的(S)-(-)-1-芐基-3-羥吡咯烷([α]D20-3.77°，C＝5，甲醇)和0.84克的雙烯酮在70至80℃下已反應(yīng)3小時(shí)所得的(S)-3-乙酰醋酸-1-芐基吡咯烷，1.51克的m-硝基苯醛和1.15克的3-氨基丁烯酸甲酯，溶解于5毫升的異丙醇中，再回流加熱該溶液8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在減壓下再蒸餾去除溶劑。把所形成的剩余物，溶解于氯仿中，洗滌這樣形成的溶液，連續(xù)地用稀鹽酸、水、然后是碳酸氫鈉飽和溶液，再經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下蒸餾去掉溶劑，提取焦糖狀的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物和非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物的混合物4.91克。這樣得到的粗制自由基，經(jīng)硅膠柱型色層分離法(柱型瓦柯膠(Wakogel)C-200，2,000克；洗提液醋酸乙酯-醋酸＝6∶1V/V)分離，于此YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物油狀醋酸鹽，在高效液態(tài)色層分離法，顯示有28分鐘的潴留時(shí)間。
該產(chǎn)品在氯仿中先用碳酸氫鈉飽和水溶液，然后用稀鹽酸加以處理，提取1.68克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物鹽酸鹽。旋光率[α]D20是+116.5°(C＝0.5，甲醇)
示例15把在示例14中的得到的粗制自由基4.9克，溶解于25毫升的氯仿中，再加進(jìn)15毫升的10％鹽酸，把所得的混合物充分?jǐn)嚢?。然后，分離所形成的有機(jī)層，再以10毫升的10％鹽酸洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。此外，在減壓下蒸餾去除溶劑，所形成的剩余物，溶解于10毫升的丙酮中，再讓該溶液在4℃放置兩天，收集所沉淀出的結(jié)晶體，取得2.7克的鹽酸鹽。為了從中移去非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物，所得的產(chǎn)品在氯仿中經(jīng)碳酸氫鈉飽和水溶液處理，以形成自由基；把0.68克的L-(-)-丙二酸加入15毫升的乙醇之后，讓所得的混合物在4℃放置兩天。用濾過(guò)法收集這樣沉淀下來(lái)的結(jié)晶體，從乙醇再結(jié)晶，提取1.33克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-丙二酸鹽，在高效液態(tài)色層分離法上顯示有28分鐘的潴留時(shí)間。旋光率[α]D20是+82.1°(C＝0.5，甲醇)。
示例16把1.25克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-丙二酸鹽，懸浮于5毫升的氯仿，這樣得到的懸浮液，經(jīng)連續(xù)地處理兩次，每次用3毫升的碳酸氫鈉飽和水溶液，然后再經(jīng)兩次每次用3毫升的水。該氯仿溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾去掉溶劑。加6毫升的乙醇到這樣形成的剩余物上，再讓該混合物在5℃放置過(guò)夜，制得0.84克的YM-09730的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的自由基結(jié)晶體。
熔點(diǎn)138至140℃
元素分析(對(duì)C27H29N3O6)C(5) H(％) N(％)計(jì)算所得65.985.95 8.55實(shí)測(cè)所得66.045.96 8.51核磁共振(于CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，δppm)1.40至3.0 (6H，m，C2′，4′5′-H2)2.34，2.36 (6H.s，C2，6-CH3)3.65(5H，s，-COOCH3和-CH2φ)5.10(1H，s，C4-H)5.12(1H，m，C3′-H)5.78(1H，寬s，-NH)7.16 to 8.24(9H，m，苯環(huán)的H).
配方例1(片劑)1片 5,000片異構(gòu)物A鹽酸鹽 10.0 毫克 50 克乳糖 101.0 毫克 502 克玉米淀粉 25.3 毫克 126.5克羥基丙酸纖維素 3.0 毫克 15 克硬酯酸鎂 0.7 毫克 3.5 克140 毫克 700 克把150克的液體10％羥基丙酸纖維素加進(jìn)勻齊的混合物，它們是50克的異構(gòu)物A的鹽酸鹽、502克的乳糖、126.5克的玉米淀粉，再把這混合物搓揉成小顆粒。待干后，把3.5克的硬脂酸鎂加進(jìn)到小顆粒中去，再混勻，然后壓成片劑，每片含140毫克。
配方例2(膠囊劑)一顆膠囊 1000顆膠囊異構(gòu)物A鹽酸鹽10.0 毫克10 克結(jié)晶乳糖 189.0 毫克189 克硬脂酸鎂 1.0 毫克1 克200 毫克200 克以上成份混合勻齊，每個(gè)膠囊充入200毫克，成為膠囊劑藥品。
配方例3(注射劑)異構(gòu)物A鹽酸鹽1毫克D-山梨醇 100毫克以上成份溶解于注射用蒸餾水，加進(jìn)鹽酸以校正它的PH至4，加上注射用蒸餾水，使成總量為2毫升。
權(quán)利要求
1.制造非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物或其適于藥用的酸加成鹽的制備方法，包括經(jīng)柱型色層分離法處理2，6-雙甲基-4-(3-硝基苯)-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-(1-芐基吡咯烷-3-?；?酯5-甲基酯的非對(duì)映異構(gòu)物A和B的混合物，以硅膠作為載體及以醋酸乙酯和醋酸的混合物為洗提液，從洗出液得到非對(duì)映異構(gòu)物A的醋酸鹽，或把上述異構(gòu)物的混合物的丙二酸鹽，經(jīng)分部再結(jié)晶法處理，以得到非對(duì)映異構(gòu)物A的丙二酸鹽，和用一種鹽基處理這鹽后，把這產(chǎn)品與L-(-)-蘋(píng)果酸反應(yīng)，以沉淀出非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物L(fēng)-(-)-蘋(píng)果酸鹽，或用-種鹽基處理L-(-)-蘋(píng)果酸鹽，或用一種可作為藥用的酸進(jìn)一步處理所得到的右旋光異構(gòu)物。
2.同權(quán)利要求1中所要求的方法，其中的酸加成鹽是L-(-)-蘋(píng)果酸鹽或鹽酸鹽。
3.生產(chǎn)非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物或其一種可作為藥用的酸加成鹽的方法，包括經(jīng)柱型色層分離法處理以結(jié)構(gòu)式(I)表示的2，6-雙甲基-4-(m-硝基苯)-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-(1-芐基吡咯烷-3-?；?酯5-甲基酯的非對(duì)映異構(gòu)物A右旋光異構(gòu)物和非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物的混合物，以硅膠為載體，及以醋酸乙酯和醋酸的混合物作為洗提液，得以分離出非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的醋酸鹽，或把上述異構(gòu)物的混合物與L-(-)-蘋(píng)果酸反應(yīng)，以沉淀出非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-蘋(píng)果酸鹽，或用鹽基處理所得的鹽，或用一利可作為藥用的酸進(jìn)一步處理所得的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物。
(其中波狀線的鍵代表α或β鍵，而粗箭頭狀的鍵代表一個(gè)β鍵)
4.生產(chǎn)非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物，或其一種可作 藥用的酸加成鹽的方法，包括(i)用m-硝基苯甲酸醛(如式II所示)
(S)-3-乙酰醋酸-1-芐基吡咯烷(如式III所示)
(其中粗箭頭代表β鍵)，和3-氨基丁烯酸甲基酯)(如式IV所示)反應(yīng)
或(ii)用m-硝基苯甲酸醛(如式II所示)，乙酰醋酸甲酯(如式V所示)CH3COCH2COOCH3(V)和(S)-3-(3-氨基丁烯酰氧)-1-芐基吡咯烷(式VI)反應(yīng)
或(iii)用(S)-1-芐基-3-[2-(m-硝基苯亞甲基)乙酰醋酸)吡咯烷(如式VII所示)
即由前述m-硝基苯甲酸醛(式II)與(S)-3-乙酰醋酸-1-芐基吡咯烷(式III)，反應(yīng)所得，再與3-氨基丁烯酸甲酯(式IV)反應(yīng)，或(iv)用2-(m-硝基苯亞甲基)乙酰醋酸甲酯(如式VIII所示)
即由前m-硝基苯甲酸醛(式II)和乙酰醋酸甲酯(式V)反應(yīng)所得，再與(S)-3-(3-氨基丁烯酰氧)-1-芐基吡咯烷(式VI)反應(yīng)，制取2，6-雙甲基-4-(m-硝基苯)-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-(1-芐基吡咯烷-3-酰基)酯5-甲酯(式I)的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物和非對(duì)映異構(gòu)物B的左旋光異構(gòu)物的混合物，
(其中，波狀線代表α或β鍵，而粗箭頭代表β鍵)，把該混合物經(jīng)柱型色層分離法，以硅膠為載體，以醋酸乙酯和醋酸為洗提液，得到非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的醋酸鹽，或用上述異構(gòu)物的混合物與L-(-)-蘋(píng)果酸反應(yīng)，得到沉淀的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物的L-(-)-蘋(píng)果酸鹽，或用一種鹽基處理所得的鹽，或用可作藥用的酸進(jìn)一步處理所得的非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物。
5.非對(duì)映異構(gòu)物A的右旋光異構(gòu)物或其可作藥用的酸加成鹽用作生產(chǎn)一種血管擴(kuò)張劑的有效成份，其特征在于該血管擴(kuò)張劑包括非對(duì)映異構(gòu)物A(±)2，6-雙甲基-4-(3-硝基苯)-1，4-雙氫吡啶3，5-雙羧酸3-(1-芐基吡咯烷-3-?；?酯5-甲酯右旋光異構(gòu)物或其一種可作藥用的酸加成鹽，和一種可作藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于YM-09730的非對(duì)映立體異構(gòu)物A、它的右旋光異構(gòu)物及其適于藥用的酸加成鹽的制備方法，以及進(jìn)一步關(guān)于這些化合物作為血管擴(kuò)張劑有效成份的用途。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了2，6-雙甲基-4-(3-硝基苯)-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-(1-芐基吡咯烷-3-?；?酯5-甲基酯的異構(gòu)物A用其右旋光異構(gòu)物，以及可用于藥用的它們的酸加成鹽類(lèi)及它們的用途；非對(duì)映異構(gòu)物A的鹽酸鹽的熔點(diǎn)是200℃至206℃。
文檔編號(hào)A61K31/455GK1037512SQ8810717
公開(kāi)日1989年11月29日 申請(qǐng)日期1988年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1984年4月16日
發(fā)明者玉澤一治 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社