專利名稱:喹諾酮變力劑的制備方法
本發(fā)明涉及通常選擇性增強心肌收縮作用而使心率不產(chǎn)生明顯增加的取代喹諾酮(2-羥基喹啉)心臟興奮劑。這些化合物用于治療或者預防心臟疾病，尤其是心力衰竭。
因此，本發(fā)明提出了一些取代的2-(1H)-喹諾酮及其藥學上可接受的鹽，該取代喹諾酮結構式為
其中“Het”是任意取代的五元單環(huán)芳雜環(huán)基團，在此芳環(huán)上至少含有一個氮原子，由一個氮原子將其連接在所說喹諾酮的5、6、7或者8位上;連接在5、6、7或者8位上的R是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥其、CF3、鹵、氰基或者羥甲基;在3和4位之間虛線表示一個可選擇的價鍵。
“Het”優(yōu)先選用在該芳環(huán)上含有1、2、3或者4個氮原子(無其它雜原子)的基團。
所說基團“Het”的實例有吡咯基、味唑基、吡唑基、噻唑基和四唑基，這些基團是由高達三個(最好為一或二個)取代基任意取代的，所說的取代基團各自獨立地選自下述基團，例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、鹵、CF3、氰基、羥甲基、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、-CONR1R2和-NR1R2，其中R1和R2各自獨立地是氫或者C1-C4烷基。
“鹵”指的是F、Cl、Br或者I。C3和C4烷基和烷氧基可以是支鏈或者直鏈基團。優(yōu)選的烷基或者烷氧基是甲基和甲氧基。
雖然(Ⅰ)式化合物被寫成2-(1H)-喹諾酮，但是應當知道存在下列互變異構現(xiàn)象
然而，由于據(jù)認為酮型化合物是更穩(wěn)定的互變異構體，所以在這里將此最終產(chǎn)品叫作喹諾酮，并且以喹諾酮的形式加以說明，雖然本領域中熟練技術人員會知道可能存在兩種互變異構體或者稱作喹諾酮的具體化合物中羥基型互變異構體可能占優(yōu)勢。因此，以下公開的將認為是包括了全部互變異構體型式。
最好在3位和4位上存在雙鍵。
“Het”最好連接在喹諾酮的6位上。
R最好連接在8位上。
R可選用H、C1-C4烷基、CF3或者鹵。R是H、CH3、CF3或者Br較好，R最好是H或者CH3。
“Het”優(yōu)先選用咪唑基、吡唑基、噻唑基或者四唑基，這些基團被高達三個取代基(各自由C1-C4烷基、CF3、NO2、NH2、CN和鹵之中擇出)任意取代。
“Het”上優(yōu)選的取代基是CH3、CF3、NO2、NH2、CN、Br或者I。更優(yōu)先選用的“Het”是咪唑基〔1〕、2-甲基咪唑基〔1〕、4-甲基咪唑基〔1〕、5-甲基咪唑基〔1〕、1，2，4-噻唑基〔1〕、2，4-二甲基咪唑基〔1〕、吡唑基〔1〕、4-三氟甲基咪唑基〔1〕、四唑基〔1〕、3，5-二甲基-1，2，4-噻唑基〔1〕、3，5-二甲基-1，2，4-噻唑基〔4〕、四唑基〔2〕、1，2，4-噻唑基〔4〕、2，4-二甲基-5-硝基咪唑基〔1〕、5-硝基-4-甲基咪唑基〔1〕、5-氨基-2，4-二甲基咪唑基〔1〕、5-溴-2，4-二甲基咪唑基〔1〕、5-碘-2，4-二甲基咪唑基〔1〕或者5-氰基-2，4-二甲基咪唑基〔1〕。
最優(yōu)先選用的“Het”是2，4-二甲基-5-硝基咪唑基〔1〕、2，4-二甲基咪唑基〔1〕、四唑基〔1〕或者1，2，4-噻唑基〔4〕。
最優(yōu)先選用的(Ⅰ)式的具體化合物，其結構式為
式中Het是2，4-二甲基咪唑基〔1〕、2，4-二甲基-5-硝基咪唑基〔1〕、四唑基〔1〕或者1，2，4-噻唑基〔4〕。
藥學上可接受的(Ⅰ)式化合物的鹽是生成無毒的酸加成鹽、含有藥學上可接受的陰離子的酸所形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或者是酸式硫酸鹽、磷酸鹽或者磷酸氫鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽;或者是金屬鹽，尤其是堿士金屬鹽或者堿金屬鹽，優(yōu)選的金屬鹽是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都可以用傳統(tǒng)方法制備。
(Ⅰ)式化合物的心臟興奮活性，用其在下列一項或者幾項試驗中的效果加以證明(a)經(jīng)由左室導管測量“斯塔林”(“Starling”)狗心-肺標本的收縮力增加試驗;
(b)經(jīng)由左室導管測量被麻醉狗心肌收縮力增加(左室dP/dt最大值)試驗;
(C)用神智清醒狗體內(nèi)植入的左室測量敏感器所做的心肌收縮力增加(dP/dt最大值)試驗，或者用外置頸動脈上動脈袢做的心肌收縮力增加(收縮期的時間間隔)試驗。
在試驗(a)中，于“斯塔林”狗心-肺標本上測量下藥大丸劑之后的該試驗化合物增強收縮力的效果。得到了該試驗化合物引起的收縮力增加與收縮頻率之間關系的選擇性。
在試驗(b)中，在被麻醉的狗體上測量了靜脈下藥之后該試驗化合物引起的增強收縮力的作用。得到了這種作用的數(shù)值大小和延續(xù)時間，以及由該試驗化合物引起的收縮力增加與收縮頻率之間關系的選擇性，這些是外部影響，例如對血壓的外部影響。
在試驗(C)中，用在神智清醒的狗體上植入左心室的測量敏感器或者外置頸動脈上的動脈袢，在靜脈注射或者口服試驗化合物之后，測量了dP/dt最大值和收縮期的時間間隔，確定了該試驗化合物增加肌收縮力的作用。得到了該試驗化合物改變肌收縮力的數(shù)值、改變肌收縮力作用的持續(xù)時間、以及收縮力增加與收縮頻率之間關系的選擇性。
(Ⅰ)式化合物可以單獨下藥，但是通常采用與醫(yī)藥載體配成混合物的形式下藥，所用的醫(yī)藥載體是按照打算采用的下藥方式和標準醫(yī)藥實踐選擇的。例如，它們可以采用含有淀粉或者乳糖等賦形劑的片劑形式口服，或者只含(Ⅰ)式化合物及醫(yī)藥載體的囊劑或者還含有賦形劑的混合物囊劑形式口服，或者以含有加香劑或者著色劑的酏劑或者懸浮液形式口服。它們也可以經(jīng)非腸道的方式注射，例如靜脈注射、肌內(nèi)注射或者皮下注射。對于非腸道下藥來說，最好采用可能含有其它溶質(zhì)(例如足夠的鹽或者葡萄糖)以便使溶液成為等滲性的消毒水溶液形式。
在治療或者預防例如充血性心力衰竭等心臟疾病而給人下藥時，平均成年病人(70公斤)服用本發(fā)明化合物的口服劑量，最好每日在10mg至1g之間，每日分2至4劑服用。靜脈注射方式下藥劑量，在需要時，例如在醫(yī)治急性心力衰竭時，每個單劑最好在0.5至100mg范圍之內(nèi)。因此，對于典型成年病人來說，含有適當?shù)?，在藥學上可接受的賦形劑或者載體的單個藥片或膠囊，可以含有2.5至100mg活性化合物。正如醫(yī)療工作者所知道的那樣，可以根據(jù)被治療病體的重量和狀況改變下藥的劑量。
因此，本發(fā)明提供了某種醫(yī)藥組合物，其中含有上述定義的(Ⅰ)式化合物或者其醫(yī)學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了刺激人心臟的方法，其中包括給所說的人使用(Ⅰ)式化合物或者其藥學上可接受的鹽或者按上述定義的醫(yī)藥組合物，其用量足以使所說人的心臟興奮。
本發(fā)明又進一步提供了醫(yī)藥中使用的，尤其是用于刺激身患充血性心力衰竭的病人心臟使用的(Ⅰ)式化合物或者其藥學上可接受的鹽。
(Ⅰ)式化合物可以通過許多途徑制備，這些制備途徑包括途徑A這個方法說明如下
Q是C1-C4烷氧基等離去基團。
在室溫下，優(yōu)先選用濃硫酸、最好是無水硫酸(98%)，處理此丙烯酰胺(Ⅱ)的方法進行此環(huán)化作用，直至反應完全為止，典型情況下需要6-48小時。必要時，可以在加熱至100℃的條件下進行，以便加速此反應。然后，可以用傳統(tǒng)方法分離和提純反應產(chǎn)物。在此丙烯酰胺(Ⅱ)中，Q最好是乙氧基或者甲氧基。
此丙烯酰胺(Ⅱ)也可以使用其酸加成鹽(例如鹽酸鹽)的形式。
典型的反應說明如下
可以用傳統(tǒng)的方法制備(Ⅱ)式的原料物質(zhì)。制備這些原料的典型方法(其中許多將在下述制備例中詳細說明)如下
途徑B這種方法可以概括說明如下
這個反應典型也是在100-125℃溫度下加熱熔融狀態(tài)反應物的條件下進行的，直至反應完全為止。
一個典型反應說明如下
可以采用傳統(tǒng)的方法制備此原料(Ⅲ)。制備原料物質(zhì)的一個典
途徑C這個方法可以概括地說明如下
在適當有機溶劑(例如乙醇)中，過渡金屬催化劑(例如在木炭或者氧化鉑上含有5-10%鈀)存在下，于1-330大氣壓和高達100℃溫度下，使原料物質(zhì)(ⅠA)氫化，用這種方法進行此反應是比較典型的。
一個典型的反應說明如下
途徑D這個方法可以概括地說明如下
進行此脫甲基反應的優(yōu)選條件為在高達回流溫度下，于礦物酸水溶液中，最好在鹽酸或氫溴酸水溶液中，比較典型的是5M鹽酸水溶液或者48%氫溴酸水溶液，一般加熱此甲氧基喹啉(1V)達0.5-4小時。然后，可以采用傳統(tǒng)的方法分離及純化此產(chǎn)物。
這種類型的典型反應說明如下
(1V)式原料物質(zhì)也可以用傳統(tǒng)方法制備。制備這些材料的許多方法將在下列制備中詳細說明，其中比較典型的說明如下例
在甲醇中，使相應的2-氯代化合物與甲醇鈉回流24小時，用這種方法可以制備6-溴-2-甲氧基-8-甲基喹林。
途徑E這個方法可以概括說明如下
此反應進行的典型條件是在高達回流溫度下，于5M鹽酸水溶液中加熱原料物質(zhì)(Ⅴ)，最好是其甲酯或者乙酯形式的原料物質(zhì)(Ⅴ)，達0.5至4小時。然后用傳統(tǒng)方法分離和提純此反應產(chǎn)物一個典型的反應說明如下
可以用傳統(tǒng)的方法制備原料物質(zhì)(Ⅴ)。制備原料物質(zhì)的一個典型方法如下
制造原料物質(zhì)(Ⅴ)的另一個方法概述于途徑J之中。
途徑F這種方法可以概述如下
在典型情況下此反應分兩步進行。在第一階段，是在適當有機溶劑中過渡金屬催化劑存在下(例如在炭上有5-10的鈀)，于1-4大氣壓和高達70℃溫度下，原料物質(zhì)(Ⅴ)的氫化反應，典型的是如甲酯或者乙酯的氫化反應。然后在適當?shù)挠袡C溶劑中，例如二甲苯中將經(jīng)過氫化的中間體(Ⅵ)在高達200℃溫度下加熱達48小時。
一個典型的反應說明如下
可以像途徑E中概述的那樣，用傳統(tǒng)方法制備原料物質(zhì)(Ⅴ)。
途徑G這種硝基取代雜環(huán)物質(zhì)的制備方法可以概括說明如下
進行這個反應的典型條件是用濃硫酸和濃硝酸混合物，例如通常在低溫(-10℃至+20℃)下硝化此原料物質(zhì)(Ⅰ)達0.5-2小時。然后可以用傳統(tǒng)方法分離和提純反應產(chǎn)物。
一個典型的反應說明如下
途徑H這種制備氨基取代雜環(huán)化合物的方法可以概括地說明如下
進行此還原反應的典型條件是在適當?shù)挠袡C溶劑(例如乙醇)中，阮內(nèi)鎳存在下，1-6個大氣壓和大約達70℃等條件下，使此原料物質(zhì)(Ⅶ)發(fā)生選擇性加氫作用。然后可以按照傳統(tǒng)方法分離和提純反應產(chǎn)物。
一個典型的反應說明如下
途徑I這種制備鹵代雜環(huán)化合物的方法，可以概括地說明如下
進行此鹵代反應的典型條件為在適當有機溶劑中按照傳統(tǒng)方式使喹諾酮(ⅠA)發(fā)生鹵代作用。典型的鹵化劑是N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺和一氯化碘。然后可以采用傳統(tǒng)方法分離和提純反應產(chǎn)物。
一個典型反應說明如下
途徑J這個方法可以概括地說明如下
“M”是堿金屬，最好是鈉。
進行此反應的典型條件為在適當有機溶劑(例如乙醇)中，在高達回流溫度下將此原料醛(Ⅹ)和維弟希試劑一起加熱，通常加熱1-3小時。然后可以用傳統(tǒng)方法分離和提純此反應產(chǎn)物。
可以采用傳統(tǒng)方法制備此原料物質(zhì)(Ⅹ)。制備原料物質(zhì)的一種典型方法如下
制取鹵代喹諾酮的這種方法可以概括地說明如下
(X＝Cl、Br或者I)進行此反應的典型條件是在98%硫酸中和硫酸銀存在下鹵化此原料物質(zhì)(Ⅰ)。然后可以用傳統(tǒng)方法分離和提純此反應產(chǎn)物。
一個典型反應說明如下
途徑L在雜環(huán)基“Het”上有氰基取代基的化合物可以用以下兩種方法之一制備(a)使相應的氨基取代化合物與H2SO4/NaNO2/CuCN反應(Sandmeyer反應)或者(b)使相應的溴代化合物或者碘代化合物與金屬氰化物(例如CuCN或者NaCN)反應，在制備反應中最好存在有例如pd(PPh3)4或者pd(OAC)2等催化劑。
當本發(fā)明的化合物中含有一個或者多個不對稱中心時，本發(fā)明還包括分離各種對映異構體和非對映異構體或者其混合物。用傳統(tǒng)的方法可以得到各種被分離形式的化合物。
下列實施例將說明本發(fā)明(全部溫度均指攝氏溫度)實施例16-(1-咪唑基)-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮的制備
攪拌下，將反式-1-〔4-｛N-(3-乙氧基丙烯酰胺)｝-3-甲基苯基〕-咪唑(2.7克)分批加入0°的98%(W/W)硫酸(20cm3)中。室溫(20℃)下，24小時后，將此混合物小心倒在冰(200克)上，用飽和碳酸鈉溶液將得到的溶液堿化到PH8，用按體積計1∶4的甲醇-氯仿萃取得到的懸浮液(7×200cm3)，將萃取液合并，用硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)，得到一種固體，在二氧化硅(Merck“MK60.9385”)上對之進行色層分離，用按體積計1∶19的甲醇-氯仿洗脫。收集所需的洗脫液，并且蒸發(fā)，得到了一種白色固體。經(jīng)過在乙酸乙酯-甲醇中重結晶之后，制得了6-(1-咪唑基)-8-甲基-2-〔1H〕-喹諾酮(1.71克)，熔點為259-262°。
分析結果(%)測得值C69.2;H4.9;N18.3;
C13H11N3O的計算值C69.3;H4.9;N18.6。
實施例2-11用適當取代的反式-3-乙氧基丙烯酰胺(或者在實施例4和5中為其鹽酸鹽)和98%(W/W)硫酸作原料，按照類似實施例1的方法制備了下列化合物
實施例126-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮的制備
攪拌下，分批將反式-1-｛4-〔N-(3-乙氧基丙烯酰胺)〕-3-3甲基苯基｝-2，4-二甲基咪唑(3.2克)加入0°下、98%(W/W)硫酸(15cm3中·室溫下(20℃)，24小時后，將混合物小心地注入冰(150克)上，用飽和碳酸氫鈉水溶液將所得溶液堿化到PH8。然后用按體積計比例為1∶9的甲醇∶氯仿(6×100cm3)萃取此混合物，將有機萃取液合并，用硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)，得到一固體物質(zhì)，用乙酸乙酯/甲醇重結晶，制得了6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮(1.0克)，熔點為322.5-325°。
分析結果%測得值C71.4;H6.1;N16.7;
C15H15N3O的計算值C71.1;H6.0;N16.6。
實施例13-17用適當?shù)姆词?3-乙氧基丙烯酰胺和98%(W/W)硫酸作原料，用類似實施例12的方法制備了下列化合物
實施例183，4-二氫-8-甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮的制備
在10%披鈀木炭(0.35克)存在下，于60°和60磅/吋2(4.13×105帕)壓力下，使6-(1，2，4-三唑-1-基)
8-甲基-2-(1H)-喹諾酮(見實施例9)(1.7克)的乙醇(450cm3)懸浮液發(fā)生氫化反應72小時。然后使此冷卻后的混合物通過“Solkafloc”(一種纖維素基材過濾劑的商標名稱)過濾，在真空中蒸發(fā)得到一種固體。用硅膠(Merck“MK60.9385”，商標)柱進行色層分離，用氯仿∶甲醇(49∶1)洗脫，然后將所需的洗脫液合并，于真空中蒸發(fā)，得到了一種固體。用乙酸乙酯/甲醇重結晶，制得3，4-二氫-8-甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮(0.266克)，熔點為258-259°。
分析結果%測得值C62.9;H5.2;N24.4;
C12H12N4O的計算值C63.1;H5.3;N24.5。
實施例19-23在披鈀木炭存在下，于乙醇中，氫化適當取代的喹諾酮的方法，類似實施例18制得了下列化合物
實施例24(實施例15的替代法)8-甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基)-2-(1H)-喹諾酮1/4水合物的制備
攪拌6-氨基-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮(0.485克)和1，2-二甲酰肼(0.245克)的混合物，200℃下于熔態(tài)加熱1小時。然后用熱異丙醇研制此殘留物，冰卻，過濾，用三氯甲烷-異丙醇重結晶此固體殘留物，制得了6-(1，2，4-三唑-4-基)-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮0.25水(0.112克)，熔點為369-371°。
分析結果%測得值C62.7;H4.3;N23.8C12H10N4OV4H2O計算值C62.5;H4.6;N24.3實施例256-〔3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基〕-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮0.66水的制備
攪拌下將溶有6-〔3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基〕-2-甲氧基-8-甲基喹啉(0.24克)的5M鹽酸(20cm3)溶液加熱回流1小時。然后用10%的碳酸鈉水溶液將冷卻后的溶液堿化到PH8，用三氯甲烷(5×50cm3)萃取。合并有機相，用MgSO4干燥，在真空中蒸發(fā)。用氧化硅(Merck“MK60.9385”商標名)柱對此殘留物進行色層分離，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫，制得了6-〔3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基〕-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮。0.66H2O(0.17克)，熔點為308-310°。
分析結果%測得值C63.4;H5.4;N21.2;
C14H14N4O·0.66H2O計算值C63.2;H5.8;N21.1。
實施例26(實施例15和24的替代法)8-甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基)-2-(1H)-喹諾酮鹽酸鹽1/4水合物的制備用2-甲氧基-8-甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基)-喹啉和5MHCl作原料，利用和上一實施例相似的方法制備了下列化合物(熔點大于350°)，但是在使該甲氧基原料物質(zhì)與5M HCl回流和冷卻之后，將此鹽酸鹽1/4水合物從溶液中結晶析出，過濾和干燥。
·HCl·1/4H2O分析結果%測得值C54.1;H4.4;N21.2;
C12H10N4O·HCl·0.25H2O計算值C54.0;H4.3;N21.0。
實施例278-甲基-6-(四唑-2-基)-2-(1H)-喹諾酮1/4水合物的制備
將5M鹽酸(20cm3)加至3-(2-氨基-3-甲基-5-〔四唑-2-基〕苯基)丙烯〔2〕酸反式乙酯(0.45克)中，用蒸汽浴加熱此混合物1小時，然后冷卻，用碳酸鈉水溶液將PH調(diào)至7，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)(3×50cm3)萃取。將有機萃取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干。用氧化硅(Merck“MK60.9385”商標)柱對此殘渣進行色層分離，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫，合并所需的洗脫液，蒸去溶劑，制得了8-甲基-6-(四唑〔2〕基)-2-(1H)-奎諾酮·0.25水(0.08克)，熔點為264-266°。
分析結果%測得值C57.0;H4.1;N30.2;
C11H9N5O·0.25H2O計算值C57.3;H4.1;N30.2。
實施例288-三氟甲基-6-(1，2，4-三唑〔4〕基)-2-(1H)-喹諾酮的制備用3-(2-氨基-3-三氟甲基-5-〔1，2，4-三唑〔4〕基〕苯基)丙烯〔2〕酸反式乙酯和5M HCl作原料，采用與前一實施例類似的方法制備了下列化合物(熔點＞320°)
實施例293，4-二氫-8-甲基-6-(四唑〔1〕基)-2-(1H)-喹諾酮的制備
在10%披鈀木炭(1克)存在下，60°和15磅/吋2(1.04×105帕斯卡)壓力條件下，使3-(2-氨基-3-甲基-5-〔四唑〔1〕基〕苯基)丙烯〔2〕酸反乙酯(2.5克)在乙醇(250cm3)中的懸浮液進行氫化反應1.5小時。冷卻此混合物，通過“Solkafloc”(商標)過濾，在真空中蒸發(fā)，得到了一固體。將此固體在二甲苯(100cm3)中的懸浮液回流加熱7小時。冷卻此混合物，濾出產(chǎn)物，用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)洗滌，制得了3，4-二氫-8-甲基-6-(四唑〔1〕基)-2-(1H)-喹諾酮(1.37克)，熔點為271-272°。
分析結果%測得值C57.4;H5.0;N30.2;
C11H11N5O的計算值C57.6;H4.8;N30.6。
實施例30-32使用適當取代的3-苯基丙烯〔2〕酸反乙酯衍生物，氫和披鈀木炭作為原料，按照與實施例29類似的方法，然后在回流的二甲苯中使制成的中間體環(huán)化，以這種方法制得了下列化合物
實施例33制備8-甲基-6-(2，4-二甲基-5-硝基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮
將濃硝酸(1cm3)加到溫度為0°、攪拌下的，溶有8-甲基-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮(0.5g)的濃硫酸(4cm3)中，將此混合物攪拌1小時，小心倒入冰(100g)中，用固體碳酸鈉將此溶液堿化到PH值為8。所得懸浮液用二氯甲烷(3×100cm3)萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾、蒸發(fā)，把得到的泡沫體用乙酸乙酯/乙醚研制，得到8-甲基-6-(2，4-二甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮，熔點為244-247°，重0.52g。
分析%測得值C，60.0;H，4.8;N，19.3;
C15H14N4O3的計算值C，60.4;H，4.7;N，18.8。
實施例34用類似實施例33的方法，把相應的3，4-二氫喹諾酮原料進行硝化以制備3，4-二氫-8-甲基-6-(2，4-二甲基-5-硝基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮-水合物，熔點為198-201°。
分析%測得值C，56.5;H，5.2;N，18.1;
計算值(C15H16N4O3·H2O)C，56.8;H，5.4;N，17.7。
實施例35制備8-甲基-6-(5-氨基-2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮二氫氯化物1/4水合物
于60℃下，60磅/吋2(4.13×105帕)壓力下，用阮內(nèi)鎳(0.2g)作催化劑，將含有8-甲基-6-(2，4-二甲基-5-硝基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮(2.26g)的乙醇懸浮液(50cm3)氫化3小時，用“Solkafloc”(商標名)把冷卻的此混合物過濾，在真空下蒸發(fā)，得到一黑色油狀物，用異丙醇/乙酸乙酯研制后凝固獲得固體產(chǎn)物(2g)。把少量的此固體產(chǎn)物溶解在乙醇中，用含醚的氯化氫進行研制，經(jīng)過濾后，得到8-甲基-6-(5-氨基-2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮二氫氯化物1/4水合物，熔點223°。
分析%測得值C，52.3;H，5.2;N，16.1;
C15H16N4O·0.2HCl·0.25H2OC，52.7;H，5.4;N，16.2。
實施例36制備8-甲基-6-(5-溴-2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮
于室溫下，在攪拌下的，含8-甲基-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮(0.5g)的氯仿懸浮液(10cm3)中，加入N-溴丁二酰亞胺(NBS)(0.374g)。5分鐘后，將此反應混合物蒸發(fā)干燥，用氧化硅作載體(Merck“MK60.9385”〔商標〕)，乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)作洗脫液，將此殘余物進行色層分離。合并洗脫液，把適當?shù)牟糠诌M行蒸發(fā)后，得到一固體用乙酸乙酯/甲醇進行重結晶，得到8-甲基-6-(5-溴-2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮，熔點273°，重0.277g。
分析%測得值C，54.2;H，4.2;N，12.7;
C15H14N3OBr的計算值C，54.2;H，4.3;N，12.7。
實施例37制備8-三氟甲基-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮
把三乙基膦?；宜狨?0.376g)加到在攪拌下的氫化鈉(00.076g)乙醇懸浮液(4cm3)中，30分鐘后，加入溶解有1-(4-氨基-3-甲酰-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(0.375g)的乙醇(6cm3)溶液，回流下加熱1 1/2 小時，冷卻此混合物。用氯仿萃取，其分配于水(100cm3)和氯仿(100cm3)兩相中，水相再用氯仿(100cm3)萃取，用硫酸鎂把合并的有機萃取液進行干燥，過濾、蒸發(fā)得到黃色固體物，用二氧化硅(Merck“MK60.9385”〔商標〕)作載體，乙酸乙酯∶甲醇(100∶8)作洗脫液，把此固體進行色層分離，首先被洗脫出的是3-(2-氨基-3-三氟甲基-5-〔2，4-二甲基咪唑-1-基〕苯基)丙-2-酸及乙酯，熔點181°-182°，重0.268g，在乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)中，RF＝0.36。此中間產(chǎn)物用在實施例31中。
分析%測量值C，57.4;H，5.1;N，11.7;
C17H18F3N3O2的計算值C，57.8;H，5.1;N，11.9。
再進一步洗脫，得到的是8-三氟甲基-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮，為一黃色油狀物，用乙醚進行結晶，熔點230°-233°，重0.05g，在乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)中，RF＝0.1。
分析%測得值C，58.2;H，4.2;N，13.3;
C15H12F3N3O計算值C，58.6;H，3.9;N，13.7。
實施例38制備8-溴-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-3.4-二氫-2-(1H)-喹諾酮
把溴(0.045cm3)和硫酸銀(0.186g)加到在攪拌下的、溶有6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-3，4-二氫-2-(1H)-喹諾酮(0.2g)的濃硫酸(5cm3)溶液中。在室溫下，攪拌此混合物16小時，倒入冰(20g)中，用5M的氫氧化鈉水溶液把此混合物的PH值調(diào)到10，用(二氯甲烷100cm3)萃取，干燥有機苯取液(MgSO4)，過濾，于真空中蒸發(fā)，得到一白色固體，用乙酸乙酯進行重結晶，得到8-溴-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-3，4-二氫-2-(1H)-喹諾酮(0.15g)，熔點242°。
分析%測得值C，52.3;H，4.4;N，12.8;
C14H14BrN3O的計算值C，52.5;H，4.4;N，13.1。
實施例39用類似實施例33的方法，對8-甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮進行硝化，制備8-甲基-6-(-5-硝基-4-甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮·1/4H2O，熔點306°-309°(參看實例6)。
分析%測得值C，58.3;H，4.4;N，19.8;
C14H12N4O31/4H2O的計算值C，58.2;H，4.4;N，19.4。
實施例40制備8-甲基-6-(5-碘-2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮·0.5H2O
在室溫下，把一氯化碘(0.406g)加到攪拌下的、溶解有8-甲基-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮(0.506g)和乙酸鈉(0.328g)的乙酸(10cm3)溶液中。16小時后，于真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，其殘余物分配在2M碳酸鈉水溶液(50cm3)和二氯甲烷(50cm3)中，水相用二氯甲烷(2×50cm3)再進一步萃取，合并萃取液，將經(jīng)干燥(MgSO4)的有有萃取液進行過濾，真空下蒸發(fā)。殘余物用氧化硅(Merck“MK60.9358”〔商標〕)作載體，用乙酸乙酯洗脫進行色層分離，合并所需要的洗脫液，蒸發(fā)，得到從乙酸乙酯-甲醇中重結晶出來的固體，制得該標題所稱的化合物，熔點242°-245°，重0.38g。
分析%測得值C，46.4;H，3.7;N，11.0;
C15H14IN3O·1/2H2O的計算值C，46.4;H，3.9;N，10.8。
實施例41制備8-甲基-6-(2，4-二甲基咪唑酮-1-基-2-(1H)-喹諾酮，甲基磺酸鹽
在60°下，用甲基磺酸(141.9g)把攪拌下的、溶有8-甲基-6-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮(365.7g)的甲醇(914cm3)溶液處理5分鐘以上。加入乙酸乙酯(3.4l)。將此溶液冷卻到室溫1小時，再在冰浴中冷卻2小時。濾出固體，用乙酸乙酯(450cm3)進行洗滌，于50°下，真空中干燥，得到該標題化合物，熔點282°-284°。
分析%測得值C，55.0;H，5.6;N，12.2;
C16H19N3O4S的計算值C，55.0;H，5.5;N，12.0。
實施例42制備8-甲基-6-(5-氰基-2，4-二甲基咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮·1/4H2O
把8-甲基-6-(2，4-二甲基-5-碘咪唑-1-基)-2-(1H)-喹諾酮(0.1g)、氰化亞銅(0.047g)和乙酸鈀(0.01g)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(1cm3)中，將此混合物在175°下加熱攪拌3小時。把冷卻后的此混合物倒在氨水溶液(10cm3，比重0.880)中，用二氯甲烷(50cm3)萃取，其水相再用二氯甲烷(2×50cm3)作進一步萃取，合并萃取液，過濾干燥(MgSO4)后的萃取取液真空下蒸發(fā)，其殘余物用氧化硅(Merck“MK60.9385”〔商標〕)作載體，二氯甲烷∶甲醇(19∶1)作洗脫液進行色層分離，合并所需的洗脫物，蒸發(fā)后，得到油狀物，用乙醚研制時結晶，制得標題化合物，熔點334-337°，重量為0.03g。
分析%測得值C，68.0;H，5.1;N，20.1;
C16H14N4O·1/4H2OC，68.0;H，5.3;N，19.8。
下面的制備例闡述的是前面各實施例中用的新穎原料的合成方法，所有的溫度都是用℃來表示的。
制備1反-1-〔4-｛N-(3-乙氧基丙烯氨基)｝-3-甲基苯基〕
在0°下，把反-3-乙氧基丙烯酰氯(3.685g)滴加到攪拌下的、溶有1-(4-氨基-3-甲基苯基)咪唑(4.325g)的無水吡啶(30cm3)溶液中，在室溫下攪拌4小時以后，于真空下除去吡啶。其殘余物用氯仿萃取，分配在氯仿(150cm3)和飽和碳酸鈉溶液(20cm3)中，水相再用氯仿(2×50cm3)作進一步萃取合并萃取液，干燥(MgSO4)后的萃取物蒸發(fā)得到一油狀物，該油狀物用氯化硅作載體(Merck“MK60.9385”)、甲醇∶氯仿(3∶97體積比)作洗脫液，進行色層分離，收集洗脫物，其適宜部分進行蒸發(fā)后，得到一油狀物，用乙酸乙酯-乙醚研制時結晶得到標題化合物，熔點為141-144°，重2.75g。
分析%測得值C，69.0;H，6.4;N，24.0;
C15H17N3O2的計算值C，69.3;H，6.4;N，24.3。
制備2-11用類似前面的制備方法，用適當被取代的苯胺作原料制備下面的化合物
在制備2，3，8和11中所用的苯胺是已知的化合物。在本文后面的制備中將描述其余苯胺的制備。
＊這些中間產(chǎn)物直接可以進行純化，其方法是于真空下蒸發(fā)除去吡啶溶劑，接著在氧化硅柱上對粗的鹽酸鹽產(chǎn)品進行色層分離。
制備121-(4-氨基-3-甲基苯基)咪唑
在攪拌下把二水合氯亞錫(55.0g)分批加到含有1-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑(10.0g)的無水乙醇(100cm3)懸浮液中，于回流下加熱4小時后，用2.5M的氫氧化鈉水溶液把此冷卻的混合物堿化到pH值為8，過濾。濾液在真空下蒸發(fā)，用氯仿萃取，分配于氯仿(100cm3)和水(50cm3)中，水相再用氯仿(3×50cm3)作進一步萃取。合并萃取液，真空下濃縮干燥過(MgSO4)的萃取液，得到一固體物質(zhì)，用乙酸乙酯進行重結晶，制得1-(4-氨基-3-甲基苯基)咪唑，熔點131-134℃，重為4.7g。
分析%測得值C，69.0;H，6.4;N，24.0;
C10H11N3的計算值C，69.3;H，6.4;N，24.3。
制備13-18采取類似前面的制備方法，用適當取代的硝基苯衍生物和二水合氯化亞錫作原料，制備下述化合物
在制備14中用的硝基苯原料是一已知化合物，在本文后面的制備中將對其余硝基苯的制備加以敘述。
＊此化合物是以與制備15的中間產(chǎn)物的混合物形式制得的。用氧化硅(Merck“Mk60.9385”)作載體，用氯仿∶甲醇(49∶1，體積比)作洗脫液，將此混合物進行色層分離。合并洗脫物，于真空下蒸去適當部分，再進行重結晶，得到純產(chǎn)品。
制備19用類似實施例1的方法，用濃硫酸，借助反-N-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺的閉環(huán)作用制備6-氨基-8-甲基-2-(1H)-喹諾酮，熔點290°(分解)。
分析%測量值C，56.7;H，5.3;N，13.3;
C10H10N2O的計算值C，57.0;H，5.2;N，13.3。
而所說的丙烯酰胺的制備方法是，根據(jù)制備12的方法，用二水合氯化亞錫將相應的4-硝基衍生物還原，熔點140-142°。
分析%測量值C，64.8;H，7.4;N，12.2;
C12H16N2O2·1/8H2O的計算值C，64.8;H，7.3;N，12.6。
4-硝基衍生物，即反-N-(4-硝基-2-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(熔點171-3°)的制備方法是，根據(jù)制備1的步驟，使2-甲基-4-硝基苯胺與反-3-乙氧基丙烯酰氯進行反應。
分析%測量值C，57.9;H，5.8;N，11.3;
C12H13N2O4的計算值C，57.6;H，5.6;N，11.2。
制備201-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑
于100°下，在二甲基甲酰胺(DMF)中，把4-氟-2-甲基硝基苯(15.5g)、咪唑(6.8g)和碳酸鈉(11.1g)的混合物加熱24小時。在真空中濃縮此混合物，用4M的鹽酸把此殘余物的pH值調(diào)到1，所得溶液用氯仿(2×25cm3)萃取，水相用2.5M的氫氧化鈉溶液堿化到pH值為10。用氯仿(3×100cm3)萃取此混合物，蒸發(fā)干燥(MgSO4)過的有機萃取液，得到一固體物質(zhì)用乙酸乙酯進行重結晶，制得1-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑(10.0g)，熔點112-115°。
分析%測量值C，58.9;H，4.4;N，20.7;
C10H9N3O2的計算值C，59.1;H，4.5;N，20.7。
制備21-25采用類似于前面的制備方法，用適當取代的氟硝基苯，合適的雜環(huán)和碳酸鈉作原料制備下述的化合物
制備26反-1-〔4-｛N-(3-乙氧基丙烯酰氨基)｝-3-甲基苯基〕-2，4-二甲基咪唑
在0°下，把反-3-乙氧基丙烯酰氯(4.56g)滴加到在攪拌下的，溶有1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(6.5g)的無水吡啶(40cm3)溶液中，在室溫下攪拌2小時后，于真空下除去吡啶。用氯仿萃取，殘余物分配在氯仿(150cm3)和飽和碳酸鈉水溶液(30cm3)中。水相用氯仿(2×100cm3)再作進一步萃取，合并萃取物，把干燥(MgSO4)過的有機萃取物蒸發(fā)，得到一油狀物，對之進行色層分離，用氧化硅作載體(Merck“Mk60.9385”〔商標〕)，用甲醇∶氯仿(1∶19，體積比)作洗脫液。合并洗脫物，把適當?shù)牟糠诌M行蒸發(fā)后，得到一用乙醚研制劑后結晶的油狀物，制得標題化合物(6.3g)，用乙酸乙酯將一小部分進行重結晶，得到微晶物，熔點142.5-144.5°。
分析%測量值C，68.6;H，7.1;N，13.9;
C17H21N3O2的計算值C，68.2;H，7.1;N，14.0。
制備27-31采用類似于前面的制備方法，用適當取代的苯胺(以制備27和28中用的鹽酸鹽形式)和反-3-乙氧基丙烯酰氯作原料制備下述化合物
制備321-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
把氯化亞錫二水合物(40.7g)分批添加到在攪拌下的，含有1-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑(8.3g)的無水乙醇(100cm3)懸浮液中?；亓飨录訜?小時后，用2.5M的氫氧化鈉水溶液把冷卻后的混合物堿化到pH值為8，過濾。將濾液在真空下蒸發(fā)，用氯仿萃取，分配在氯仿(200cm3)和水(50cm3)中，其水相再用氯仿(2×100cm3)作進一步萃取。合并萃取液，將干燥的(MgSO4)有機萃取液于真空下濃縮，得到固體物質(zhì)(6.8g)，用乙酸乙酯進行重結晶制得1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔點92-96°。
制備33-36用類似前面的制備方法，用適當取代的硝基苯衍生物和氯化亞錫二水合物作原料，制備下面的化合物。
在制備33中，在乙醚中，將游離堿與鹽酸反應來使之轉(zhuǎn)換為鹽酸鹽，該鹽酸鹽用在下面的步驟(制備28)中。
制備374-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑
于25°和60磅/吋2(4.13×105帕斯卡)壓力下，阮內(nèi)鎳(0.2g)上，將溶有4-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑(1.0g)的乙酸(25cm3)溶液氫化2小時。用“Solkafloc”(纖維素基料過濾劑的商標)過濾此混合物，在真空下蒸去溶劑，其殘余物用氯仿萃取，分配在氯仿(100cm3)和碳酸鈉水溶液(20cm3)中，水相用氯仿(3×50cm3)作進一步萃取，合并萃取液。濃縮干燥過的(MgSO4干燥)有機萃取液，得到一油狀物，用氧化硅(Merck“MK60.9385”〔商標〕)作載體，甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)作洗脫液進行色層分離，合并洗脫液，蒸去適當部分后得到一固體，用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，得到4-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑，熔點152-154°，重0.67g。
分析%測量值C，62.0;H，5.6;N，31.8;
C9H10N4的計算值C，62.1;H，5.7;N，32.2。
制備38用1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4-三氟甲基咪唑和阮內(nèi)鎳/H2作原料，用類似前面的制備方法，但溶劑用甲醇而不用乙酸來制備下面的，熔點為230°的化合物。在乙醚中，將此產(chǎn)物與氯化氫反應使之轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。
此鹽酸鹽用于以后階段(制備27)中。
分析%測量值C，47.5;H，4.1;N，15.2;
C11H10F3N3·HCl的計算值C，47.6;H，4.0;N，15.1。
制備391-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑
于攪拌下，在二甲基甲酰胺(40cm3)中，在130°下，將由5-氟-2-硝基甲苯(10.3g)，2，4-二甲基咪唑(6.36g)和碳酸鈉(7.5g)組成的混合物加熱40小時。然后在真空下濃縮經(jīng)冷卻后的此混合物，其殘余物用4M的鹽酸酸化到pH值為1，所得溶液用氯仿(2×25cm3)萃取以除去任何中性物質(zhì)。把合并的水相用2.5M的氫氧化鈉堿化到pH值為10，用氯仿(3×250cm3)萃取，合并萃取液，用MgSO4干燥。在真空下濃縮無水有機萃取液，得到一固體，用氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)作載體，甲醇∶乙酸乙酯(1∶19)作洗脫液進行色層分離，合并洗脫液，蒸去適當?shù)牟糠趾?，得到一固體物質(zhì)，重8.4g。用乙酸乙酯進行重結晶，得到1-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔點135.5-138°。
分析%測量值C，62.0;H，5.7;N，17.9;
C12H12N3O2的計算值C，62.3;H，5.7;N，18.2。
制備40-44用適當取代的氟硝基苯，合適的雜環(huán)和碳酸鈉作原料，按照類似于前面的制備方法制備下面的化合物
制備454-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑
在200°下，氮氣中，將5-氨基-2-硝基甲苯(2.0g)和1，2-二甲酰肼(1.3g)混合物加熱1小時。冷卻此殘余物，用氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)作載體，甲醇∶二氯甲烷(1∶19)作洗脫液進行色層分離。合并適當?shù)南疵撘海舭l(fā)后得到一固體物質(zhì)，重1.03g。用乙醇進行重結晶，得到4-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑，熔點208-210°。
分析%測量值C，52.8;H，4.0;N，27.3;
CaH8N4O2的計算值C，52.9;H，3.9;N，27.4。
制備464-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑其熔點為100°的下述化合物用4-硝基-3-三氟甲基苯胺和1，2-二甲酰肼作原料，用類似前面的制備方法來進行制備。
分析%測量值C，41.9;H，2.0;N，21.7;
C9H5N4F3O2計算值C，41.6;H，2.1;N，22.2。
制備471-(3-甲基-4-硝基苯基)四唑
在0°下，邊攪拌，邊將1-(3-甲基苯基)四唑(11.3g)小心加到發(fā)煙硝酸(100cm3)中。于蒸汽浴上將此溶液加熱5分鐘，冷卻后倒入冰(200g)中，濾出固體，用水(100cm3)洗滌，干燥，用乙酸乙酯進行重結晶，得到1-(3-甲基-4-硝基苯基)四唑，熔點166-168°，重9.4g。
分析%測量值C，47.0;H，3.5;N，34.3;
C18H7N5O2的計算值C，46.8;H，3.4;N，34.2。
1-(3-甲基苯基)四唑是一已知化合物。
制備486-氨基-2-甲氧基-8-甲基喹啉
(3)〔(CH3OCH2CH2O)2AlH2〕Na在氮氣中，-70°下，把正丁基鋰(正己烷中，1.6M的溶液13.75cm3)滴加到在攪拌下的，溶有6-溴-2-甲氧基-8-甲基喹啉(5.04g)的四氫呋喃(THF)(50cm3)溶液中。15分鐘后，在氮氣中，-70°下，通過一個套管把細的懸浮液轉(zhuǎn)移到在攪拌下的，溶解有二苯基磷?；B氮(5.5g)的四氫呋喃(50cm3)溶液中。在-70°下，把此暗色溶液攪拌2小時，在1小時以上將其加熱到-20°，再冷卻到-70°。緩慢加入雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉溶液(3.4M甲苯溶液，23.5cm3)。在1.5小時以上，將其加熱到室溫。冷卻到0°，小心加入冰(100g)，過濾此懸浮液，固體用乙酸乙酯洗滌。水濾液用乙酸乙酯(2×100cm3)再進行萃取，將合并的無水(用MgSO4干燥)有機萃取液在真空下蒸發(fā)，得到一殘余物，用氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)進行色層分離，用甲苯洗脫后，合并所需的洗脫液，蒸發(fā)后，得到一固體，用己烷進行重結晶，制得6-氨基-2-甲氧基-8-甲基喹啉，熔點115-117°，重1.07g。
分析%測量值C，69.8;H，6.5;N，14.8;
C11H12N2O的計算值C，70.2;H，6.4;N，14.9。
制備496-乙酰氨基-2-甲氧基-8-甲基喹啉
在室溫下，將溶有乙酸酐(0.55cm3)的二氯甲烷(20cm3)溶液滴加到在攪拌下的溶有6-氨基-2-甲氧基-8-甲基喹啉(1.0g)的二氯甲烷(30cm3)溶液中。1小時后，用二氯甲烷(50cm3)稀釋此溶液，用飽和碳酸鈉溶液(10cm3)洗滌，干燥(MgSO4)。將此溶液在真空下蒸發(fā)，得到一固體，用二氯甲烷/己烷進行重結晶，制得6-乙酰氨基-2-甲氧基-8-甲基喹啉，熔點為193-196°，重1.143g。
分析%測量值C，67.6;H，6.2;N，12.2;
C13H14N2O2的計算值C，67.8;H，6.1;N，12.2。
制備506-〔3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基〕-2-甲氧基-8-甲基喹啉1/6H2O
把五氯化磷(1.0g)加到在攪拌下的、溶有6-乙酰氨基-2-甲氧基-8-甲基喹啉(1.0g)的甲苯(50cm3)溶液中，在50°下攪拌15分鐘，然后加入乙酰肼(1.35g)，把此混合物在60°下攪拌3小時。于真空下除去甲苯，把殘余物溶在乙醇中，加入氨水溶液(比重0.88)(25cm3)。加入二氯甲烷(100cm3)，分離有機相。水相用二氯甲烷(2×25cm3)再進行萃取。把合并的有機相進行干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到一固體，用氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)作載體，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)作洗脫液進行色層分離。合并適當?shù)南疵撘海舭l(fā)后，制得6-〔3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基〕-2-甲氧基-8-甲基喹啉(0.306g)，用甲苯進行重結晶，制成微晶體，熔點211-213°，重0.066g。
分析%測量值C，66.6;H，5.9;N，20.6;
C15H16N40.1/6H2O的計算值C，66.4;H，6.0;N，20.7。
制備51
2-甲氧基-8-甲基-6-〔1，2，4-三唑-4-基〕-喹啉，0.25H2O
在200°下，把1，2-二甲酰肼(2.93g)和6-氨基-2-甲氧基-8-甲基喹啉(5.4g)的緊密混合物加熱1小時。將冷卻的殘余物進行色層分離，其載體是氧化硅(Merck“MK60.9385”)，洗脫液是二氯甲烷∶甲醇(50∶1)。合并并蒸發(fā)RF為0.44的洗脫液(二氯甲烷∶甲醇，19∶1)，得到作為副產(chǎn)品的6-甲酰胺基-2-甲氧基-8-甲基喹啉(1.35g)，用甲苯進行重結晶，得到白色微晶體，熔點142-143.5°，重0.67g。
分析%測量值C，66.5;H，5.6;N，13.0;
C12H12N2O2的計算值C，66.6;H，5.6;N，13.0。
進一步洗脫柱子，得到第二洗脫液RF(0.3)(二氯甲烷∶甲醇，19∶1)，蒸發(fā)得到固體(1.2g)，用乙酸乙酯進行重結晶，得到2-甲氧基-8-甲基-6-〔1，2，4-三唑-4-基〕-喹啉，0.25H2O，熔點157-159°，重0.73g。
分析%測量值C，64.1;H，5.1;N，22.6;
C13H12N4O·0.25H2O的計算值C，63.8;H，5.1;N，22.9。
制備526-溴-2-甲氧基-8-甲基喹啉
在回流下，把溶解有6-溴-2-氯-8-甲基喹啉(10.7g)的甲醇(80cm3)溶液同甲醇鈉〔鈉(2.76g)溶解在甲醇(50cm3)中制得的〕溶液一道加熱24小時。冷卻后的此溶液在真空下蒸發(fā)，其殘余物用氯仿萃取，分配于氯仿(100cm3)和水(50cm3)中，水相用氯仿(2×50cm3)再作進一步萃取，合并萃取液，無水(MgSO4干燥)有機相于真空下蒸發(fā)，得到一固體用乙酸乙酯∶乙烷(1∶9)進行重結晶，制得6-溴-2-甲氧基-8-甲基喹啉，熔點89-91°，重8.3g。
分析%測量值C，52.2;H，3.9;N，5.7;
C11H10BrNO的計算值C，52.4;H，4.0;N，5.6。
制備536-溴-2-氯-8-甲基喹啉
回流下，將混有6-溴-8-甲基-2-(1H)-喹啉(12.0g)的三氯氧磷(100cm3)混合物加熱2小時。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物溶解在氯仿(200cm3)中，將所得到的溶液倒入冰(200g)中，用氨水溶液(比重0.88)堿化pH值為10，水相用氯仿(2×100cm3)作進一步萃取，合并萃取液。在真空下，將無水的(MgSO4干燥)有機相濃縮，制得一固體(10.7g)，用乙醇進行重結晶得到6-溴-2-氯-8-甲基喹啉，熔點114-116°，分析%測量值C，47.2;H，2.7;N，5.8;
C10H7BrClN的計算值C，46.8;H，2.7;N，5.5。
制備546-溴-8-甲基-2-(1H)-喹啉
在室溫下，邊攪拌，邊將反-N-(4-溴-2-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(2.0g)分批加入98%的硫酸(15cm3)中，16小時后，將此溶液倒入冰(100cm3)中，濾出生成的沉淀，干燥(1.5g)。用乙酸乙酯-甲醇進行重結晶，制得6-溴-8-甲基-2-(1H)-喹啉，熔點272-274°。
分析%測量值C，50.4;H，3.4;N，6.1;
C10H8NOBr的計算值C，50.4;H，3.4;N，5.9。
制備55反-N-(4-溴-2-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
于0°下，將反-3-乙氧基丙烯酰氯(0.74g)加入在攪拌下的，溶解有4-溴-2-甲基苯胺(0.93g)的吡啶(10cm3)溶液中，0.5小時后，加入水(40cm3)，濾出固體物質(zhì)，用水(30cm3)洗滌，干燥。其產(chǎn)物用乙酸乙酯進行重結晶，制得反-N-(4-溴-2-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，熔點163-164°，重1.3g。
分析%
測量值C，50.7;H，5.0;N，5.1;
C12H14NO2Br的計算值C，50.7;H，5.0;N，4.9。
制備561-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
在1-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(29.0g)中，加入乙醇(300cm3)，于50°下，50磅/吋2(3.23×105帕斯卡)壓力下，5%的披鈀木炭(2g)上，將此混合物氫化16小時。用“Solkafloc”(商標)過濾此混合物，在真空下蒸去溶劑，得到一淺黃色固體(25.8g)少部分樣品用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，得到1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔點126-127°。
分析%測量值C，56.5;H，4.8;N，16.6;
C12H12N3F3的計算值C，56.5;H，4.7;N，16.5。
制備57
4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑熔點為196-198°的下述化合物用類似前面的制備方法，用4-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑和5%的披鈀木炭/H2作原料來制備
分析%測量值C，47.7;H，3.2;N，24.9;
C9H7N3F3的計算值C，47.4;H，3.1;N，24.6。
制備58(可替換制備32)1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
用類似制備56的方法，用1-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑和5%的披鈀木炭/H2作原料、乙醇作溶劑來制備下面的化合物。粗固體物在78-82°時熔化，用甲苯進行重結晶，得到1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔點為118-120°。
分析%測量值C，71.0;H，7.6;N，20.8;
C11H5N3的計算值C，71.6;H，7.5;N，20.9。
制備593-(2-氨基-3-三氟甲基-5-〔1，2，4-三唑-4-基〕苯基)丙烯-2-酸反乙酯用類似實施例37的方法，用4-(3-甲酰-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑、膦?；宜崛阴ズ蜌浠c作原料制備熔點為225-227°的下述化合物。
〔在此反應中，只產(chǎn)生了痕量的8-三氟甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基)-2-(1H)喹諾酮〕。
制備601-(4-氨基-3-碘-5-甲基苯基)四唑
將溶有一氯化碘(4.46g)的乙酸(30cm3)溶液滴加到在攪拌下的，溶解有2-甲基-4-(四唑-1-基)苯胺(4g)的乙酸(30cm3)溶液中，2小時后，加入碳酸鈉水溶液，使pH值為6，用二氯甲烷(250cm3)進行萃取。有機相用MgSO4進行干燥，過濾、蒸發(fā)得到一暗棕色的固體物質(zhì)，將此固體物質(zhì)進行色層分離，載體為氧化硅(Merck“MK60.9385”〔商標〕)，洗脫液為二氯甲烷，得到1-(4-氨基-3-碘-5-甲基苯基)四唑，熔點172-175°，重6.2g。
分析%測量值C，32.1;H，2.7;N，23.4;
C8H8N5I的計算值C，31.9;H，2.7;N，23.3。
制備612-(4-氨基-3-碘-5-甲基苯基)四唑
熔點為196-199℃的下述化合物用類似前面的制備方法，用2-(4-氨基-3-甲基苯基)-四唑和一氯化碘作原料進行制備。
分析%測量值C，31.9;H，2.7;N，23.3;
C8H8N5I的計算值C，31.9;H，2.7;N，23.3。
制備623-(2-氨基-3-甲基-5-〔四唑-1-基〕苯基)丙烯-2-酸反乙酯
在溶有1-(4-氨基-3-碘-5-甲基苯基)四吡咯(5g)的乙腈(80cm3)溶液中，加入丙烯酸乙酯(2g)、三乙基胺(2g)和乙酸鈀(0.1g)?；亓飨?，將此混合物加熱1 1/2 小時，冷卻后用二氯甲烷萃取，分配于水(100cm3)和二氯甲烷(100cm3)中，水相再用二氯甲烷(100cm3)進行萃取。合并有機相，用MgSO4將有機相干燥、過濾、在真空下蒸發(fā)。殘余物進行色層分離，其載體為氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)，洗脫液為二氯甲烷∶甲醇(20∶1)。合并所需的洗脫液，蒸發(fā)得到一固體，用乙酸乙酯/甲醇進行重結晶，制得的3-(2-氨基-3-甲基-5-〔四唑-1-基〕苯基)丙烯-2-酸反乙酯，熔點210-211°，重3.45g，呈黃色針狀。
分析%
測量值C，56.9;H，5.6;N，25.7;
C13H15N5O2的計算值C，57.1;H，5.5;N，25.6。
制備63反-乙基3-(2-氨基-3-甲基-5-〔四唑-2-基〕苯基)丙烯-2-酸反乙酯，0.16H2O熔點為162-165°的下述化合物，其制備方法和前的制備方法類似，其原料為2-(4-氨基-3-碘-5-甲基苯基)四唑咯、丙烯酸乙酯、乙酸鈀和三乙基胺
分析%測量值C，56.5;H，5.5;N，25.7;
C13H15N5O2·0.16H2O的計算值C，56.5;H，5.7;N，25.4。
制備644-硝基-3-三氟甲基苯胺
在3-三氟甲基-4-硝基氟苯(5g)中，加入氨水溶液(100cm3，比重0.88)。在150°下，在一高壓氣體貯罐中，將此混合物加熱2小時。于真空下除去溶劑，得到一黃色固體。用己烷/乙酸乙酯把此固體進行重結晶，得到一黃色晶體，為4-硝基-3-三氟甲基苯胺，熔點134°，重3.5g。
分析%測量值C，41.0;H，2.4;N，13.5;
C7H5N2F3的計算值C，40.8;H，2.4;N，13.6。
3-三氟甲基-4-硝基氟苯是一已知化合物。
制備651-(3-溴-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
把1-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(10g)溶解在冰醋酸(70cm3)中。加入溶解有45%(重量/重量)溴化氫的冰醋醒(7.4cm3)溶液，然后滴加入溶有溴(2.1cm3)的冰醋酸(30cm3)溶液。于70°下將此混合物加熱3小時，冷卻，真空蒸發(fā)將其濃縮為一小體積，加入碳酸鈉溶液堿化到pH值為8。水相用氯仿(3×200cm3)萃取，干燥(用MgSO4)合并的有機萃取液，在真空下蒸發(fā)。其殘余物進行色層分離，載體為氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)，洗脫液為乙酸乙酯。合并適當?shù)南疵撘?，蒸發(fā)得到1-(3-溴-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(4.76g)，把其少量樣品用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，熔點為149°。
分析%測量值C，43.0;H，3.5;N，12.5;
C12H11N3F3Br的計算值C，43.1;H，3.3;N，12.6。
制備664-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑熔點為202-203°的下述化合物，其制備方法和前面的制備類似，其原料是4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑咯、溴、乙酸鈉(代替溴化氫和乙酸)
分析%測量值C，35.4;H，2.0;N，18.3;
C9H6N4F3Br的計算值C，35.2;H，2.0;N，18.3。
制備671-(4-氨基-3-氰基-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
在攪拌下的，溶有1-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(4.61g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(50cm3)溶液中，加入氰化亞銅(3.7g)。于150°下，將此混合物加熱2天。冷卻、真空下蒸去溶劑。加入氨水溶液(比重0.88，100cm3)，水相用氯仿∶甲醇，(20∶1，3×100cm3)萃取，把合并的有機物取液進行干燥(用MgSO4)、過濾、蒸發(fā)。其殘余物進行色層分離，其載體為氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)，用氯仿∶甲醇(50∶1)作洗脫液。合并適當洗脫液，蒸發(fā)得到一固體物質(zhì)，用甲醇/乙酸乙酯進行重結晶，其產(chǎn)物為微晶，為1-〔4-氨基-3-氰基-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，重1.1g，熔點208-210°。
分析%測量值C，55.7;H，4.0;N，19.7;
C13H11N4F3的計算值C，55.7;H，4.0;N，20.0。
制備684-(4-氨基-3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑咯-熔點為283°的下述化合物，其制備方法和前面的制備類似，其原料為4-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑、咯氰化亞銅、1-甲基-2-吡咯烷酮
分析%測量值C，47.3;H，2.5;N，27.3;
C10H6N5F3的計算值C，47.4;H，2.4;N，27.7。
制備691-(4-氨基-3-甲酰-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
在攪拌下的，冰冷卻的，溶有1-(4-氨基-3-氰基-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(0.7g)的四氫呋喃(10cm3)溶液中，加入1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(3.5cm3)。于40°下，加熱此混合物2小時，在冰中冷卻，用甲醇(2cm3)處理，真空中蒸發(fā)。殘余物用水(25cm3)和2M的鹽酸(5cm3)處理，于蒸汽浴上加熱5分鐘。將其冷卻，用碳酸鈉水溶液堿化到pH值為8。用氯仿∶甲醇(20∶1，3×30cm3)萃取，把合并的有機萃取液干燥(用MgSO4)，于真空中蒸發(fā)，殘余物進行色層分離，載體為氧化硅(〔商標〕為Merck“MK60.9385”)，洗脫液為乙酸乙酯∶甲醇(50∶1)，得到1-(4-氨基-3-甲酰-5-三氟甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔點為200-202°，重0.391g。
分析%測量值C，54.6;H，4.3;N，14.4;
C13H12F3N3O的計算值C，55.1;H，4.3;N，14.8。
制備704-(4-氨基-3-甲酰-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑咯制備熔點為234-236°的下述化合物，其方法和前面的制備方法類似，所用原料為4-(4-氨基-3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑咯和二異丁基氫化鋁
權利要求
1.制備結構式為
2-(1H)-喹諾酮或其醫(yī)藥上可以接受的鹽的方法，其中“Het”是一可任意取代的5元單環(huán)芳香雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團在芳香環(huán)上至少含一個氮原子，通過一個氮原子連接到所說的喹諾酮的5-、6-、7-或8-位置上，連接到5-、6-、7-或8-位置上的R是氫、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羥基、CF3、鹵、氰基或羥甲基，3-和4-位置之間的虛線代表一個可選擇的鍵，其特征是使結構式為
的化合物(或其酸加成鹽)成環(huán)，其中的“Het”和“R”連結到苯環(huán)的3-、4-、5-或6-的位置上，其定義和上面相同，Q是一離去基團，據(jù)此生產(chǎn)一結構式為
的化合物，在所說的制備方法之后，采用下述任一步驟或多個步驟(a)還原(ⅠA)化合物，以生產(chǎn)相應的3，4-二氫衍生物，(b)硝化(Ⅰ)式化合物，以生產(chǎn)在“Het”基團上有硝基取代基的相應的化合物，(c)還原(Ⅰ)式化合物“Het”基團上的硝基取代基，以生產(chǎn)相應的氨基取代化合物，(d)鹵化(Ⅰ)式化合物，以便在基團“Het”上或在喹諾酮基團的8-位置上引入一鹵代基，(e)用Sandmeyer反應，把“Het”是氨基取代的(Ⅰ)式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)椤癏et”是氰基取代的化合物，(f)借助于與一金屬氰化物反應，把“Het”被溴或碘取代的(Ⅰ)式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)椤癏et”被氰基取代代的化合物，和(g)把(Ⅰ)式的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樵谒帉W上可以接受的鹽。
2.根據(jù)權利要求
1的一個方法，其特征在于成環(huán)作用是用濃硫酸完成的。
3.根據(jù)權利要求
1或2的一個方法，其特征在于Q是C1-C4烷氧基。
4.制備權利要求
1所定義的、“Het”是1，2，4-三唑基〔4〕、R如權利要求
1定義的(Ⅰ)式化合物或其藥學上可接受的鹽的一個方法，其特征在于使結構式為
的化合物與1，2-二甲酰肼反應，據(jù)此生產(chǎn)一結構式為
的化合物，繼所說的方法后為權利要求
1所定義的(a)至(g)步驟中任一個或多個步驟。
5.制備權利要求
1定義的結構式為(Ⅰ)的化合物或其藥學上可以接受的鹽的一個方法，其特征在于使結構式為
的化合物去甲基化，其中“Het”和R與權利要求
1定義的相同，據(jù)此生產(chǎn)一結構式為
的化合物，繼所說的方法后為權利要求
1所定義的(a)至(g)步驟中任一個或多個步驟。
6.根據(jù)權利要求
5的一個方法，其特征在于去甲基化作用是用含水無機酸完成的。
7.根據(jù)權利要求
6的一個方法，其特征在于去甲基化作用是用HCl的水溶液或HBr的水溶液完成的。
8.制備權利要求
1定義的(Ⅰ)式化合物或其藥學上可以接受的鹽的方法，其特征在于用鹽酸使結構式為
的化合物成環(huán)，這里的R和“Het”與權利要求
1定義的相同，據(jù)此生產(chǎn)結構式為
的化合物，繼所說的方法后為權利要求
1所定義的(a)至(g)步驟中任一或多個步驟。
9.制備權利要求
1所定義的(Ⅰ)式的3，4-二氫-2-(1H)喹諾酮的方法，其特征在于氫化結構式為
的化合物，這里的“Het”和R與權利要求
1定義的相同，以生產(chǎn)結構式為
的化合物，接著在有機溶劑中加熱，使(Ⅵ)式化合物成環(huán)，據(jù)此以生產(chǎn)結構式為
的化合物，所說的制備方法之后，采用權利要求
1定義的(b)至(g)中任一或多個步驟。
10.制備權利要求
1所定義的(Ⅰ)式化合物或其藥學上可接受鹽的一個方法，其特征是使結構式為
的化合物與分子式為
的維悌希試劑反應，這里的M為堿金屬，據(jù)此生產(chǎn)結構式為
的化合物，所說的方法后再遵從權利要求
1中定義的(a)至(g)中任一或多個步驟。
11.根據(jù)上述權利要求
中任一權利要求
的一個方法，其特征在于R是H2、C1-C4烷基、CF3或鹵。
12.根據(jù)權利要求
1至3和權利要求
5至10中任一權利要求
的一個方法，其特征在于“Het”是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基基團，所說的基團為任意被直至3個取代基取代的基團，所說的每個取代基都各自獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、鹵、CF3、氰基、羥甲基、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、-CONR1R2和-NR1R2，其中R1和R2各自獨立地是氫或C1-C4烷基。
13.根據(jù)權利要求
12的一個方法，其特征是(a)“Het”連結到喹諾酮6-位置上，而且是-咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基基團，所說基團是任意被直到3個取代基取代的基團，每個取代基團各自獨立地選自C1-C4烷基、CF3、NO2、NH2、CN和鹵，(b)R連結到喹諾酮8-位置上，而且是氫、C1-C4烷基、CF3或鹵。
14.根據(jù)權利要求
13的一個方法，其特征是(a)“Het”是咪唑基〔1〕、2-甲基咪唑基〔1〕、4-甲基咪唑基〔1〕、5-甲基咪唑基〔1〕、1，2，4-三唑基〔1〕、2，4-二甲基咪唑基〔1〕、吡唑基〔1〕、4-三氟甲基咪唑基〔1〕、四唑基〔1〕、3，5-二甲基-1，2，4-三唑基〔1〕、3，5-二甲基-1，2，4-三唑基〔4〕、四唑基〔2〕、1，2，4-三唑基〔4〕、2，4-二甲基-5-硝基咪唑基〔1〕、5-硝基-4-甲基咪唑基〔1〕、5-氨基-2，4-二甲基-咪唑基〔1〕、5-溴-2，4-二甲基咪唑基〔1〕、5-碘-2，4-二甲基咪唑基〔1〕或5-氰基-2，4-二甲基咪唑基〔1〕基團，和(b)R是H、CH3、CF3或Br。
15.根據(jù)上述權利要求
中任一權利要求
的方法，其特征在于生產(chǎn)在3-和4-位置之間有雙鍵的化合物。
16.根據(jù)權利要求
14的一個方法其特征為(a)“Het”是-2，4-二甲基咪唑基〔1〕、2，4-二甲基-5-硝基咪唑基〔1〕、四唑基〔1〕或1，2，4-三唑基〔4〕基團，(b)R是CH3，(c)在喹諾酮的3-、4-位置間有一雙鍵。
17.根據(jù)權利要求
1至3中任一權利要求
的一個方法，其特征為(a)Het是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基基團，所說的基團可任意被直至三個取代基取代，每個取代基各自獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、鹵、CF3、氰基、羥甲基、(C1-C4烷氧基)羰基、-CONR1R2和-NR1R2，其中R1和R2各自獨立地是H或C1-C4烷基和(b)R是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、CF3或鹵，在所說的方法后再任意采用權利要求
1所定義的(a)步驟和/或(g)步驟。
專利摘要
制備結構式(I)的喹諾酮變力劑或其在藥學上可接受的鹽的方法，其中“Het”是一任意取代的5元單環(huán)芳香雜環(huán)基團，在其芳香環(huán)至少含一個氮原子，并通過該環(huán)上的氮原子連結到所說的喹諾酮的5-、6-、7-或8-位置上；連結到5-、6-、7或8-位置上的R是氫、C
文檔編號C07D401/00GK85104392SQ85104392
公開日1986年12月24日 申請日期1985年6月10日
發(fā)明者羅伯茨, 坎貝爾 申請人:輝瑞公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan