專利名稱:羥基-4-2h-1-苯并噻喃-2-酮衍生物的制備方法
本發(fā)明有關(guān)式(Ⅰ)所示的羥基-4-2H-1-苯-并噻喃-2-酮及它們的制備和含有它們的組合物。
這些化合物用下式表示

其中R可以是與AR′結(jié)合成四氫萘環(huán)基;當(dāng)R1是氫時(shí)，R和R1可以是羰基;當(dāng)R1是氫時(shí)，R可以是一個(gè)羥基;AR可以是一個(gè)被鹵素取代或未取代的聯(lián)二苯或苯氧基苯，AR′是一個(gè)取代或未取代的苯基，它可以與R成為一個(gè)四氫萘環(huán)基或一個(gè)噻吩基。
這些化合物可以根據(jù)下述的一個(gè)或另外的方法制備。
當(dāng)式(Ⅰ)中的RR1＝0時(shí)，產(chǎn)物是由羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)得到

這個(gè)反應(yīng)在有溶劑如乙醇、二噁烷等，與一個(gè)縮合劑哌啶存在下，沸騰若干小時(shí)。
當(dāng)式(Ⅰ)中R＝H、R1＝OH時(shí)，用甲醇、二甲基甲酰胺或二者之一與水混合液作溶劑，借助氫硼化鈉還原而得到這類化合物。其中式(Ⅰ)的化合物RR1＝O。
當(dāng)R與AR′是一個(gè)四氫萘環(huán)基和R1是氫時(shí)，式(Ⅰ)中相應(yīng)的化合物是羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮與下式的化合物反應(yīng)制備的

反應(yīng)在含硫酸的醋酸溶劑中于20℃-150℃間進(jìn)行。
當(dāng)R＝OH或R和AR′是一個(gè)四氫萘環(huán)基，和R1是氫時(shí)，這類化合物以一種非對映異構(gòu)體的混合物形式存在，這在薄層層析或高壓液相層析中顯示出來。
本發(fā)明的產(chǎn)品具有很多令人感興趣的性質(zhì)。特別是作為抗凝固劑的作用，這在殺野生鼠(學(xué)名Rattus Norvegious)試驗(yàn)中充分顯示出來。
為此，含劑量50ppm被研究物的淀粉和面粉混合物作為誘餌測試。每3天喂成年雄的或雌的鼠一次這種誘餌。通過測定其死亡率來檢驗(yàn)其效率。結(jié)果見下面表Ⅰ中。
表 Ⅰ


(殺鼠靈(Coumafēne)＝羥基-4-(苯基-1-氧代-3-丁基)-3-2H-1苯并噻喃-2-酮)
這些化合物只處理一天也導(dǎo)致大鼠100%地死亡。這在下面的表Ⅱ中已示。
另一方面，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明的噻喃衍生物(如式Ⅰ)優(yōu)于相應(yīng)的吡喃衍生物，顯示出意想不到的效果。事實(shí)上，已經(jīng)知通了在3位上被
表 Ⅱ

取代的羥基-4-香豆素衍生物是一類具有很強(qiáng)抗維生素K效能，從而被用來作殺鼠劑。門茨爾(Mentzer)的工作(生化簡報(bào)25期，379-383頁Bull.Soc.Chim.Biol.25.Pages 379-383，1943)從另一個(gè)角度指出敗壞翹搖素(dico-umarol)的雜環(huán)中的氧被硫代替后生成了一個(gè)不活潑的產(chǎn)物。這結(jié)果已為殺鼠靈(coumafēne)和它的含硫同系物硫殺鼠靈所證實(shí)。下面表Ⅲ再匯集其結(jié)果。
表 Ⅲ

根據(jù)例1，與其含氧相等量的(A)比較，(溴-4′-聯(lián)二苯-4)-3，四氫-1-2-3-4-萘基-1)-3，羥基-4，2H-1-苯并噻喃-2-酮有明顯優(yōu)于A的活性。對Rattus rattus(一種能抗殺鼠靈的品系);Mus musculus(一種對殺鼠靈敏感的品系)和另一種Mus musculus(一種抗殺鼠靈的品系)進(jìn)行藥物試驗(yàn)，其結(jié)果見下列三個(gè)表

上述表中的讀數(shù)表明與分子式(Ⅰ)相應(yīng)的化合物，由于有苯并噻喃環(huán)與其它苯并吡喃相比有較高的活性。
另一個(gè)意想不到的效果就是本發(fā)明的化合物與它們含氧的同系物相比毒性要小。特別是對非嚙齒動(dòng)物毒性要小。作為例子，下面敘述一個(gè)在小獵兔犬(Beagle)上的試驗(yàn)
給三只獵犬每日口服50μg/kg的例1化合物，另一組三個(gè)獵犬以同樣方式每日用同樣劑量的化合物A。生物檢查就是與達(dá)到300秒存活時(shí)間之對照的存活時(shí)間(le temps de Quick)。圖1的曲線表示獵犬存活時(shí)間延長的效果。以秒為單位的存活時(shí)間作為縱軸(TQs)，以天為單位的藥物處理時(shí)間作為橫軸(j)。曲線1，2和3為化合物A的效率;4，5，6為化合物1的效率。字母M為動(dòng)物死亡的時(shí)間。
而且，用化合物A處理犬的試驗(yàn)表明，隨著存活時(shí)間的增加，犬死亡也很快，以致于無法解毒搶救。相反對化合物1，存活時(shí)間增加和臨床狀態(tài)的惡化都是逐漸進(jìn)行的。當(dāng)存活時(shí)間達(dá)到300秒時(shí)，我們有時(shí)就用一種古典的治療方法，用維生素K來搶救?？梢杂每诜泶?mg/kg的靜脈注射。三只犬的情況表明經(jīng)過搶救存活時(shí)間又很快地最終回到正常值上來。
本發(fā)明的化合物，特別是例1的化合物組成了殺鼠劑成分中的抗凝結(jié)活性物質(zhì)，而與被嚙齒類可消耗的一種載體物質(zhì)結(jié)合。
下面舉例說明，但本發(fā)明并不受此限制。例1〔(溴-4′-聯(lián)二苯基-4)3-四氫-1，2，3，4-萘基-1〕-3，羥基-4，2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2.C31H23BrO2S(式1)，分子量＝539、34。
把含有14.2克(0.08摩爾)的氫基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮和30.2克(0.08摩爾)的(溴-4′聯(lián)二苯基-4)-3-四氫-1，2，3，4-萘酚-1的溶液在110℃下加到60毫升的醋酸當(dāng)中。然后加2.6毫升濃硫酸，繼續(xù)加熱3個(gè)小時(shí)。冷卻后把反應(yīng)液倒入水中。然后用乙醚萃取。乙醚液用稀蘇打水洗滌;析出不溶性油相來，然后用10N的鹽酸再提取。用乙酸乙酯萃取后，蒸發(fā)濃縮，然后把得到的油相通過一個(gè)硅膠柱層析，再用氯仿洗脫，所得溶液在甲苯中再結(jié)晶?？梢缘玫?.5克(所得率為22%)的白色固體。
rc＝0∶1600-1620cm-1。
重量分析
碳% 氫% 溴% 硫% 氧%
計(jì)算值 69.01 4.30 14.81 5.94 5.93
測定值 68.97 4.15 14.85 5.82
薄層層析的檢測表明兩種異構(gòu)體的比例有變化，而其中一種占大部分。熔點(diǎn)水平是較平緩的。本產(chǎn)品熔點(diǎn)(PFG)為203-227℃。通過純化可以分離兩部分異構(gòu)體。占大部分的異構(gòu)體在甲苯中重結(jié)晶。熔點(diǎn)為227-230℃。占小部分的則熔點(diǎn)為209-221℃。
例2〔(溴-4′-苯氧基)-4-苯基)-3，四氫-1，2，3，4-萘基-1〕-3-羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮。
C31H23BrO3S(見式2)分子量＝555，47。
從6克(0.015摩爾)的〔(溴-4′-苯氧基)-4-苯基，四氫-1，2，3，4-萘酚基-1和2.7克的(0.015摩爾)的羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮制備例1。正己烷處理后得到一種固體。其熔點(diǎn)95-105℃，IRrC＝0∶1595。
重量分析碳% 氫% 氯% 氧% 硫%
計(jì)算值 67.03 4.17 14.39 8.64 5.77
測定值 67.22 4.23 14.09 5.79
例3〔(氯-4′-聯(lián)二苯基-4)-3-四氫-1，2，3，4-萘酚基-1〕-3，羥基-4-2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2見式3) C31H23ClO2S，分子量＝495，01。
按例1，從7克(0.04摩爾)的羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮和13.4克(0.04摩爾)的(氯-4′-聯(lián)二苯-4)-3，四氫-1，2，3，4-萘酚-1制備。在乙酸乙酯中提純后得到一種白色的固體熔點(diǎn)(PFG)為220-222℃，IRrC＝0∶1590。
重量分析
碳% 氫% 氯% 氧% 硫%
計(jì)算值 75.21 4.68 7.16 6.46 6.48
測定值 75.19 4.72 7.02 6.20
例4〔(溴4′-聯(lián)二苯基-4)-3，氧化-3，苯基-1〕丙基-3-羥基-4-2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2(見式4)
C30H21BrO3S，分子量＝541，45。
把5克(0.020摩爾)的羥基-4-2H-1-苯并噻喃-酮-2和9.1克(0.025摩爾)的(溴-4′-聯(lián)二苯基-4)-3，苯基-1-丙烯酮-3加于50毫升含0.4毫升哌啶的乙醇中。使這懸浮液回流，再加入需要量的二噁烷。然后混合液再回流6小時(shí)。冷卻到室溫，再使不溶部分脫水，過濾，充分冷卻不熔物與液濾。形成的沉淀再干燥并經(jīng)過硅膠柱提純，然后在甲苯中重結(jié)晶。最后得到一種透明的固體，熔點(diǎn)(PFG)為169-171℃，IRrC＝0-1580。
重量分析
碳% 氫% 溴% 氧% 硫%
計(jì)算值 66.54 3.91 14.76 8.87 5.92
測定值 66.43 3.82 14.73 5.80
例5〔(溴-4′-聯(lián)二苯基-4)-3，羥基-3，苯基-1〕丙基-3-羥基-4-2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2(見式5)
C30H23BrO3S，分子量＝543，46。
把7.9克(0.0146摩爾)的例4產(chǎn)品，70毫升的乙醇，1.7克(0.043摩爾)的蘇打片置于250毫升的反應(yīng)器中。在30℃下以每次1.1克(0.0292摩爾)的小份額加入氫硼化鈉。將其放在30-35℃下2小時(shí)。將其過濾，濾液倒入水-濃鹽酸混合液(600毫升-30毫升)。然后用硅膠柱提純，用125∶75∶25的環(huán)己烷-氯仿-甲醇混合液洗脫，再使得到的白色沉淀脫水干燥。熔點(diǎn)110-120℃，IRrC＝0∶1600。
重量分析
碳% 氫% 溴% 氧% 硫%
計(jì)算值 66.30 4.27 14.71 8.83 5.90
測定值 66.25 4.28 14.82 5.86
例6〔(氯-4′-聯(lián)二苯基-4)-3，氧代-3，苯基-1〕丙基-3-羥基-4-2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2(見式6)
C30H21ClO3S，分子量＝496，99
根據(jù)例4從8.7克(0.0273摩爾)的氯-4′-聯(lián)二苯基-4)-3，苯基-1-丙烯酮-3和5.3克(0.03摩爾)的羥基-4-2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2制備。在甲苯中純化后得到一種白色固體。熔點(diǎn)為171-173℃，IRrC＝0∶1590。
重量分析
碳% 氫% 氯% 氧% 硫%
計(jì)算值 72.50 4.26 7.13 9.66 6.45
測定值 72.76 4.37 7.25 6.21
例7〔(氯-4′-聯(lián)二苯基-4)-3，羥基-3，苯基-1〕丙基-3，羥基-4-2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2(見式7)
C30H23ClO3S，分子量＝499.
根據(jù)例5從8克(0.0161摩爾)的例6的產(chǎn)品，1.9克(0.0474摩爾)的蘇打片，50毫升二甲基甲酰胺，10毫升的水和1.2克(0.0322摩爾)的氫硼化鈉制備。分離出一種淡灰褐色的產(chǎn)品。其熔點(diǎn)為105-125℃(分解溫度)。IRrC＝0∶1585。
重量分析
碳% 氫% 氯% 硫% 氧%
計(jì)算值 72.20 4.65 7.11 6.42 9.62
測定值 72.24 5.01 7.17 6.21
例8〔(溴-4′-聯(lián)二苯基-4)-3，氧代-3(噻吩基-2)-1〕丙基-3，羥基-4-2H-〔1〕-苯并噻喃-酮-2(見式8)C23H19BrO3S2，分子量＝547，47。
根據(jù)例4從11克(0.03摩爾)的(溴-4-聯(lián)二苯基-4)3-(噻吩基-2)-1-丙烯酮-3和5.8克(0.033摩爾)的羥基-4-2H-〔1〕苯并噻喃-酮-2制備的。在乙酸中重結(jié)晶得到一種白色的固體。其熔點(diǎn)為140-145℃。IRrC＝0∶1600。
重量分析
碳% 氫% 溴% 硫% 氧%
計(jì)算值 61.42 3.50 14.60 11.71 8.77
測定值 61.65 3.52 12.00
權(quán)利要求
1、一種制造羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮衍生物的方法，該衍生物具有下列分子式
式中R1是氫，R和AR′可以是一個(gè)四氫萘基環(huán)；R和R1可以是一個(gè)羰基；當(dāng)R是氫時(shí)，R1可以是羥基；AR是一個(gè)聯(lián)二苯基或苯氧基苯基或一個(gè)被鹵素取代的苯氧基苯基；AR′是一個(gè)苯基或一個(gè)噻吩基或當(dāng)R1為氫時(shí)可以與R形成一個(gè)四氫萘環(huán)基，其特征是它是由羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮與含有下式的化合物反應(yīng)得到的，
其中AR′和R形成四氫萘基；當(dāng)RR1是羰基時(shí)它與具下列通式的一個(gè)化合物
反應(yīng)；當(dāng)R=H和R1=OH時(shí)這些化合物是通過具有分子式
的化合物還原得來的。
專利摘要
本發(fā)明有關(guān)羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮，用下式表示 其中當(dāng)R1是氫時(shí)，R與AR′可以形成一個(gè)四氫萘環(huán)基；當(dāng)R1是氫時(shí)，R是一個(gè)羥基；AR是一個(gè)被鹵素取代或未取代的聯(lián)二苯基或苯氧基苯基，而AR′是一個(gè)被取代或未取代的苯基，它可以與R形成一個(gè)四氫萘環(huán)基或一個(gè)噻吩基。 這些化合物具有一系列有趣的性質(zhì)，特別是可以利用來作殺鼠劑。
文檔編號A61K31/38GK85103105SQ85103105
公開日1986年10月22日 申請日期1985年4月25日
發(fā)明者讓·雅克·貝特朗 申請人:里昂利發(fā)制藥廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan