專利名稱:新型那多克羅眠耳鈉鹽及其藥劑的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于新型藥物那多克羅眠耳鈉鹽及其藥劑的制備方法。
在英國專利No 2，022，078說明書中，敘述了大量的吡喃喹啉衍生物，其中包括有用的稱作防喘哮病的吸入法預(yù)防劑，是以單位劑量從0.01到10毫克的用量與粗乳糖混合而配成。該專利也揭示了這種9-乙基6，9-二氫-4，6-二氧代-10-丙基-4H-吡喃-〔3，2-g〕-喹啉-2，8-二羧酸的二鈉鹽。已知這種鹽通常稱作那多克羅眠耳鈉鹽，或者稱作TILADE(TILADE是注冊的商標(biāo))。
人所共知，制備醫(yī)藥上用的吸入法藥物須要制成精細(xì)的顆粒，這些精細(xì)的顆粒通常是把較大尺寸的藥物顆粒經(jīng)過粉碎或者磨細(xì)而成。一般用來粉碎和磨細(xì)的機(jī)器就很有效，并且用一次性磨碎粉細(xì)處理即可達(dá)到降低物質(zhì)的顆粒尺寸的目的。
的確，在二次通過研磨機(jī)之后，由于最細(xì)的顆粒在體系中消耗，則產(chǎn)品的總的平均直徑會增加，我們也試圖把那多克羅眠耳的鈉鹽，用空氣分級的方法來產(chǎn)生很細(xì)的顆粒尺寸。不過產(chǎn)品的平均顆粒尺寸要比起始原料大。因此，我們發(fā)現(xiàn)，想把那多克羅眠耳的鈉鹽作成通常所得到的很細(xì)的適宜顆粒尺寸是極為困難的。
目前，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)那多克羅眠耳的鈉鹽特別適用于作為一種加壓的懸浮微粒組成，我們也發(fā)現(xiàn)了這種化合物的新型水合物及其精細(xì)顆粒狀的存在形式。
按照本發(fā)明，我們提供了一種含有那多克羅眠耳鈉鹽的藥物組成，和一種藥物上適用的液化的氣體溶液噴射藥。
這種那多克羅眠耳鈉鹽最好是能分成很細(xì)的顆粒，例如，其總平均直徑在0.01到10微米之間。最好是那多克羅眠耳鈉鹽的總平均直徑要小于4微米，特殊的要小于3微米，最好是達(dá)到2.8微米。我們也推薦，其直徑大于10微米的粗顆粒，按重量計算不要大于50%，并且最好是直徑小于6微米的顆粒按重計算不小于90%，那多克羅眠耳鈉鹽的水合物形式，最適宜的含水量為3～8%W/W水(與通常的氣溶膠的作法相反。最好是3～6%W/W水(譯者注W/W表示有效組份在100克溶劑中的總數(shù))。
本發(fā)明中，新型的和具有特征的那多克羅眠耳鈉鹽含有水量小于50%W/W，最好是3～4%，特別好的是大約3.5%w/w。這種水含量的產(chǎn)品可以通過把含水量較高的物質(zhì)用干燥的方法來作到。例如在溫度為80°～150℃，干燥8～15個小時，最好是在100℃到120℃，特別以105℃為最好。
我們推薦組成中所含有的磨成細(xì)粉的那多克羅眠耳鈉鹽含量以0.5～12%為宜，最好是0.5到10%，特別以0.5到5%為宜，例如1到3.5%。
我們還發(fā)現(xiàn)，那多克羅眠耳鈉鹽以兩種不同形式存在，其A型物是最穩(wěn)定和須要的存在形式。其顏色為淡黃色，該那多克羅眠耳鈉鹽的A型物，其粉末狀物含有總水量為10w/w時，用羅維邦德色調(diào)器測定其黃色讀數(shù)低于2.0%，最好是0.8到1.8，A型物具有較低的讀數(shù)如在羅維邦德色調(diào)器中的藍(lán)色和紅色的標(biāo)度中，其讀數(shù)小于0.2，最好是零。
A型物質(zhì)也含有結(jié)合水(即含量在3到4之間如大約為3.5%w/w的水)，其所含有的結(jié)合水的量，在不破壞化合物組成的情況下在大氣壓力下即使用充分的干燥過程也不易很快的去除，在A型物中含有結(jié)合水，是其最大的特征。
對A型物中所含的結(jié)合水的量，其量好的鑒定方法是利用熱解重量分析法，在該方法中，對于被試驗的樣品以穩(wěn)定的速率增加溫度，并相對于時間，記錄樣品重量的變化，含有結(jié)合水的樣品，其熱解重量分析圖形是不連續(xù)的，例如當(dāng)5毫克樣品，在溫度以每分鐘增加20度的速率增加時，在100℃到160℃，其重量不變，在圖形上顯示出一個平穩(wěn)段。
A型物也可以用粉末X-射線衍射圖形來進(jìn)行鑒定，該圖形在27°和34°衍射角度顯示出明顯的和分開的波峰。其典型波峰在28.5，在29.5°到30°(重合)和32°到33°(重合)，這些峰表示該物質(zhì)是成結(jié)晶狀的。
A型物，在紅外光譜測定中，其總的含水量為10%w/w時，在3500cm-1處有一凸峰。
除A型物之外，還含有不受歡迎的B型物，其顏色成為暗黃色，即其總的含水量為10%w/w時，用羅維邦德色調(diào)器進(jìn)行測定，給出黃色讀數(shù)2或大于2。B型物不含有結(jié)合水，用熱解重量分析方法給出一個基本上連續(xù)的圖形。在粉末X-射衍射圖形中，B型物不顯示明顯的波峰，從而表明，該B型物是非晶態(tài)的。
當(dāng)物質(zhì)的總的含水量為10%w/w時，B型物在紅外光譜圖形波數(shù)為3500cm-1處，不顯出凸出的波峰。
B型物是組成中不受歡迎的成分，在組成中，它有可能自身轉(zhuǎn)化成A型物(有時，是在相當(dāng)長的時間之后)，不過也不一定發(fā)生這種轉(zhuǎn)化如果發(fā)生這種轉(zhuǎn)化，則會結(jié)合而產(chǎn)生堅硬的，難以加工的，其顆粒尺寸大于起始物料的塊狀物，即當(dāng)那多克羅眠耳鈉鹽用于藥物組成中，如作為氣溶膠的藥物組成，如果發(fā)生上述變化，則會產(chǎn)生較高的有害雜質(zhì)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不論是A型物還是B型物的制備那多克羅眠耳鈉鹽的方法。特別是A型物的派生物，很適于用研磨方法制備出非常細(xì)的顆粒物質(zhì)。
按照本發(fā)明，我們進(jìn)一步提供制備那多克羅眠耳鈉鹽的方法，特別是適于研磨或磨細(xì)的A型物的派生物。該成分包括那多克羅眠耳鈉鹽與水形成的水溶液及可以溶混的導(dǎo)致生成沉淀的溶劑的混合物，其中那多克羅眠耳鈉鹽(按重量計算)∶水(按體積計算)∶導(dǎo)致生成沉淀的溶劑(按體積計算)分別為1份∶2到5份(最好是3份)∶10到25份(最好是10到20份，特別適宜的份數(shù)是18份)。
在開始的水溶液中，(在混合之前)，其導(dǎo)致生成沉淀的溶劑用量相對于每份按重量計算的那多克羅眠耳鈉鹽，按體積計算最多可達(dá)到10份，最好是3到8份，例如用6份，該導(dǎo)致生成沉淀的溶劑中的存留物可以用來沉淀那多克羅眠耳的鈉鹽。
對于那多克羅眠耳鈉鹽，所用的導(dǎo)致沉淀的溶劑應(yīng)該是只能允許少量的那多克羅眠耳鈉鹽溶解在含有該溶劑的最后生成的水溶液混合物中適宜的導(dǎo)致生成沉淀的溶劑包括低分子的烷基酮，及含有2個碳原子的烷基醇，例如乙醇，或者最好是丙醇，尤以異丙醇為最好。異丙醇作為溶劑，其最有利之處在于，那多克羅眠耳鈉鹽在其中不易溶解。
水溶液，其PH值最好在5.0到7.5之間。
那多克羅眠耳鈉鹽在其最后形成的混合物中的濃度必須足夠低，以適于對該混合物進(jìn)行充分的攪拌，但是不能低于有關(guān)的體積所應(yīng)該包含的量及通過溶解過程所損失的那多克羅眠耳鈉鹽的量，而變的不經(jīng)濟(jì)了。
我們的特別推薦，在溫度為55℃到85℃使用那多克羅眠耳鈉鹽水溶液，最好是溫度大約為65℃到75℃，在混合之前，所用的導(dǎo)致生成沉淀的溶劑的溫度為25℃，或者低于25℃。
把導(dǎo)致沉淀的溶劑與水溶液混合時，例如把溶劑加入到水溶液中最好能盡可能快的加入，即時間最多為20分鐘。最好用5分鐘。混合過程也可以是一個連續(xù)進(jìn)行的方式，一旦發(fā)生混合，則立即攪動總體混合物，如進(jìn)行攪拌。最好對混合物加以冷卻，使其溫度保持在25°到45℃。例如大約為25℃，為了盡可能使沉淀作用完全，進(jìn)行混合的時間為1到5個小時，最好是1.5到2.5個小時，利用較低的溫度，例如最后混合物的溫度低于25℃。
溶劑相對于水的組份越低，則攪拌所需要的時間越長，并趨向于產(chǎn)生難于加工的膏狀物和含有那多克羅眠耳鈉鹽的B型物。因此，最好控制這一過程，以便使其最后混合物的粘度小于2，000厘泊，最好不大于500厘泊。
可以把那多克羅眠耳的鈉鹽從水溶液中分離出來，例如，利用過濾的方法，接著用導(dǎo)致生成沉淀的溶劑洗滌，在50°到60℃干燥至恒重干燥時間例如可以從12個小時到48個小時。
導(dǎo)致生成沉淀的溶劑和任何溶解的或者殘留的那多克羅眠耳鈉鹽，如果需要，可以從濾液中加以回收。另外，津液也可以再循環(huán)使用。所產(chǎn)生的任何B型物，也可以再循環(huán)，或者可以放置在高潤濕溫度的大氣中，令其轉(zhuǎn)變成A型物，例如濕度可以是50%到80%，然后再除去任何多余的水份，這一過程可以在環(huán)境溫度為15℃到20℃的溫度下進(jìn)行。經(jīng)過一定的時間，例如5到24小時，其任何多余的水分皆可利用方便的干燥技術(shù)來去除。
由沉淀過程產(chǎn)生的經(jīng)過干燥的產(chǎn)品，含有那多克羅眠耳鈉鹽A型物的針狀結(jié)晶，其寬度為1.5到3.5微米，最好是1.5到2.5微米，其長度和寬度的比最多為1°比1，以針狀物存在的那多克羅眠耳鈉鹽是本發(fā)明中新型的和具有特性的存在形式。
這種新的結(jié)晶的針狀物，可以很方便的利用磨碎或研細(xì)技術(shù)提供總的平均直徑小于4個微米的那多克羅眠耳鈉鹽，例如可以是2到3微米。
此處，總的平均直徑是指有一半是較小直徑的顆粒，一半是較大直徑的顆粒，總的平均直徑基本上是斯托克斯直徑，可以用joyceloebl盤離心沉淀為二層，或者用線型起動光度法進(jìn)行測量。(班尼斯·j和奧托魏·A，分析化學(xué)學(xué)報，4部·9卷·1972年83頁到86頁)。
總的平均直徑小于4微米的那多克羅眠耳的鈉鹽在作為懸浮單元組成物和用單級液體氣霧捕集器進(jìn)行鑒定時(藥物和制劑雜志。1973年、25補編、32頁到36頁，對其中所敘述的方法進(jìn)行修正)，與含有相類似的具有較大的平均直徑的那多克羅眠耳鈉鹽相比較，總平均直徑小于4微米時，產(chǎn)生較大的分散作用。該單級液體氣霧捕集器，從懸浮微粒所抽取出來用了輸送的正個云霧狀物，通過惰性撞擊作用分成二個部分，較小部分的顆粒，在氣動過程中的直徑要小于10微米，以這種形式存在的物品，有希望滲透到人體通氣道的較深的部位。
本發(fā)明通過提供其精細(xì)顆粒占有較大比例的那多克羅眠耳鈉鹽，可以提供較低的藥物配量和/或提供當(dāng)量藥物，以產(chǎn)生較大的和持續(xù)的藥效。
此外，上述所說的沉淀過程產(chǎn)生的適于研磨的那多克羅眠耳鈉鹽，還必須從其粗制品中除去水，除去導(dǎo)致生成沉淀的溶劑及其所溶解的不純物。
最好對生成精細(xì)顆粒的那多克羅眠耳鈉鹽產(chǎn)品進(jìn)行徹底的干燥，例如在其進(jìn)入液體發(fā)射藥介質(zhì)之前，最好盡可能的使其水含量不大于3.5%w/w。
該液化的噴射藥介質(zhì)，其總的組成量最好配制成使那多克羅眠耳鈉鹽在其中不發(fā)生任何明顯的溶解作用。該液化的噴射藥，最好是在室溫和大氣壓力下是一種氣體，即它的沸點在大氣壓力下，要低于20℃這種液化的噴射藥應(yīng)該沒有毒性。這些可以使用的適于液化的噴射藥，是二甲基醚和最多含有多到5個碳原子的烷烴，例如丁烷、戊烷，或者低分子的鹵代烷烴，如氯代甲烷、氯代乙烷、氯代丙烷，最適合的液化的噴射藥是低分子的烷烴的氟化物和氟氯化物，像以注冊商標(biāo)為“氟利昂”所銷售的產(chǎn)品，上述提到的噴射藥也可以作成混合物來使用這些發(fā)射藥的例子是
二氟二氯甲烷(噴射藥12′)
1，2-二氯四氟乙烷 (噴射藥114′)
一氟三氯甲烷 (噴射藥11′)
一氟三氯乙烷 (噴射藥21′)
二氟一氯甲烷 (噴射藥22′)
三氟三氯乙烷 (噴射藥113′)
三氟一氯甲烷 (噴射藥13′)
通過使用這些化合物中的某些混合物，可以得到具有以改進(jìn)蒸氣壓為特征的噴射藥，例如用噴射藥11′與發(fā)射藥12′，或者用噴射藥12′與噴射藥114′。例如發(fā)射藥12′，在20℃，其蒸氣壓力為570k巴(絕對值)。噴射藥114′，在20℃，其蒸氣壓為180k巴(絕對值)。可以把上述兩種組分按不同的比例進(jìn)行混合以形成一種所需要的具有中間蒸氣壓值的噴射藥。我們所推薦的這些組分不包括一氟三氯甲烷。
所使用的噴射藥的蒸氣壓在380和500k巴(20℃)比較理想，最好是在410和470k巴(絕對值)(20℃)像這樣的噴射藥混合物使用金屬容器是安全的和適用的。另外，像噴射藥12′與噴射藥114′，或者噴射藥12′噴射藥11′的混合物，或者用噴射藥12′與噴射藥11′和噴射藥114′的混合物，在20℃，其絕對蒸氣壓值在230到280k巴的范圍內(nèi)，使用特殊的強(qiáng)化的玻璃容器是適用和安全的。
組成中還可以含有表面活性劑，這種活性劑可以是一種液體或者固體的非離子型表面活性劑或者可以是固體的陰離子表面活性劑，最好是以鈉鹽形式存在的固體陰離子表面活性劑。
最好的固體的陰離子表面活性劑是二辛基一磺酸琥珀酸鈉。
所需要的表面活性劑的用量與懸浮物的固體含量和固體的顆粒尺寸有關(guān)。一般，按懸浮體固體含量的重量來計算，僅須5～15%，最好用5%到8%，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，當(dāng)組成物由加壓容器釋放出來時，使用固體的陰離子表面活性劑比使用液體的非離子型的表面活性劑，其藥物的分散性要好的多。
當(dāng)使用液體的非離子的表面活性劑時，其親水-親油平衡值(HLB)須小于10，該HLB比值是一個經(jīng)驗數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)提供了某種表面活性的標(biāo)準(zhǔn)，HLB越低，表面活性劑的親油性越大，相反，HLB越高表面活性劑的親水性越大。通過WC Griffin在化妝品化學(xué)雜志，卷1，No5，311頁到326頁(1949)中所敘述的膠體化學(xué)及其鑒定方法，是人所共知的了。最好使用HLB為1～5的表面活性劑。
也可以使用表面活性劑的混合物，只要這些混合物的HLB比值符合上述范圍就可以用。
那些在發(fā)射藥中能夠溶解或有分散性的表面活性劑是有效的表面活性劑。噴射藥中的表面活性劑的溶解越好，則其效果越好。
按照總組成的重量計算，我們推薦液體的離子表面活性劑的用量為0.1到2%，最好是0.2到1%。這樣的組成在貯存時有較大的物理穩(wěn)定性。
可以使用的液體非離子表面活性劑是酯，或者是含有6到22個碳原子的脂肪酸的部分的酯。像己酸、辛酸、月桂酸，十六烷酸，十八烷酸，亞油酸、亞麻酸、油硬脂、和油酸與脂肪族的多元醇，或者它的環(huán)酐，像這樣的如1，2-亞乙基二醇、甘油、赤蘚醇、阿糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇生成的己糖醇酐，(出售的脫水山梨糖酯，其商標(biāo)為‘span’，稱作山梨糖醇酯)，及這些酯的聚氧乙烯和聚氧丙烯的衍生物。也可以用混合的酯類，像天然的廿油酯。最好的液體非離子表面活性劑是脫水山梨糖醇的油酸酯，例如，用于出售的商標(biāo)為Arlacdc′(稱作脫水山梨糖醇倍半油酸酯)‘Span’80(脫水山梨糖醇單油酸酯)，和Span 85′，(脫水山梨糖醇三油酸酯)。其它可以使用的特殊的液體表面活性劑的例子是
脫水山梨糖醇單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇四油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇五油酸酯，和聚氧丙烯甘露糖醇二油酸酯。
可以提一下的一種液體非離子表面活性劑是卵鱗酸酯，如大豆中卵鱗脂，是從大豆中萃取出來的植物卵鱗酯，但是卵鱗酯并不是理想的表面活性劑。
我們特別推薦在噴射藥12和114中，含有脫水山梨糖醇或山梨糖醇酯，如山梨糖醇三油酸酯。
噴發(fā)射藥12與噴射藥114之間的比，最好在2∶1到1∶1的范圍內(nèi)，尤以按重量計算為1.5∶1為好，即最好噴發(fā)射藥12的量大于噴發(fā)射藥114的量。
與上述所說的醫(yī)學(xué)上通常用的懸浮技術(shù)相反，我們推薦使用那多克羅眠耳鈉鹽的水合物形式。也推薦組成中水的含量在500ppm到3，500ppm的范圍內(nèi)。開始制備的組成中，最好是使其水含量在較低的范圍內(nèi)，因為在貯存時，其水含量會趨向于增大。
與所說的那多克羅眠耳鈉鹽的干燥粉末組成(包括乳糖)相比較，用那多克羅眠耳鈉鹽的加壓氣溶膠組成，其優(yōu)越性在于可便于患者使用和可以用較低的劑量。(從而可以避免任何可能的副反應(yīng))。
我們推薦含大約8毫升到30毫升的密封裝置，例如，用通常的10毫升的懸浮壓力裝置，該裝置最好裝有閥門，能輸送單位劑量在0.025毫升和0.25毫升之間的組成物，最好是0.05到0.1毫升，我們推薦所輸送出的那多克羅眠耳鈉鹽的含量是1，2或者4毫克，用這些藥物的量作為單位劑量。
本發(fā)明中的組成可以由不同的組分混合而制備。其制備是在一定的溫度和壓力下，在該溫度和壓力下，要使其噴射藥為液相，而那多克羅眠耳鈉鹽為固體相。
制備本發(fā)明的組成和密封裝置時，裝有閥門的容器裝滿含有以懸浮狀態(tài)存在的精細(xì)顆粒狀的那多克羅眠耳的噴射藥。
容器首先裝入稱量的干燥的那多克羅眠耳鈉鹽，該那多克羅眠耳鈉鹽已經(jīng)研細(xì)到予定的顆粒尺寸，或者是裝入在冷卻的液體噴射藥中的粉末懸浮體，容器也可以用通常的冷卻裝入方法把粉末和噴射藥入容器中或者是把粉末狀物懸浮在噴射藥組成中，噴射藥在容器中，在高于室溫的情況下沸騰，容器的閥門在適當(dāng)?shù)奈恢梅忾]。并且可用壓力通過閥門噴咀裝入配重的發(fā)射藥。
另外，也可以制備大量的組分，該大量組分可以通過閥門裝到容器中，整個制備過程最好小心進(jìn)行，不要吸入水分。在操作閥門時，粉末會在推進(jìn)劑的氣流中分散，噴射藥汽化，從而使干燥粉末成為氣溶膠。
本發(fā)明的組成可用來處理大多數(shù)哺乳動物中的過敏性情況，如用于通氣障礙的吸入處理上，象哮喘病，或過敏性鼻炎(枯草熱)。最好是口服或鼻吸入法，最適宜于對人的治療。
本發(fā)明通過下列實例進(jìn)行說明，但并不限于下述內(nèi)容的方法。
實施例1
方法
在溫度為-40℃，在帶有高分散性的攪拌器攪拌情況下，把脫水山梨糖醇酯懸浮于噴射藥12中(噴射藥12此時的用量最多是其本身用量的一半)，然后把那多克羅眠耳鈉鹽加入到上述分散體系中，并很快的分散，然后在-50℃加入剩余的噴射藥12，接著在-50℃冷卻條件下，加入噴射藥114，把所生成的混合物裝入有閥門的管形瓶中，例如所用的閥門是計量閥，以作為限制用量用。
配料
那多克羅眠耳鈉鹽(A型物)含有3.5%的結(jié)合水，
總平均直徑小于3微米 0.270
脫水的山梨糖醇三油酸酯 0.091
噴射藥114 7.099
噴射藥12 10.649
18.109
穩(wěn)定性
帶有計量閥和含有上述組分的一次配料的小瓶，依次在5℃，25℃27℃放置18個月，觀察
(a)每一噴射范圍內(nèi)所懸浮的那多克羅眠耳鈉鹽的量
(b)在噴霧狀中，其精細(xì)顆粒的含量
(c)那多克羅眠耳鈉鹽的結(jié)晶尺寸。
結(jié)果，在觀測時間內(nèi)，所觀測到的上述內(nèi)容沒有變化。
實施例2
20克那多克羅眠耳鈉鹽溶解在60毫升去離子水和180毫升異丙醇中，在81℃加熱回流然后進(jìn)一步加入190毫升異丙醇(溫度為25℃)進(jìn)行攪拌。然后把晶體的膏狀物在空氣中冷卻，并攪拌，直到達(dá)到25℃，然后把此晶體用特麗綸濾布在瓷漏斗上進(jìn)行過濾，濾餅用相同體積的異丙醇洗滌，再進(jìn)行過濾，濾餅在烘箱中在溫度為60℃，在大氣壓下，干燥至恒重。
實施例3
1000克的那多克羅眠耳鈉鹽溶于3升去離子水和6升異丙醇中溫度為30℃，然后把混合物加熱到回流溫度。進(jìn)行攪拌，使其全部溶解，把所得到的溶液稍微冷卻到75℃，然后盡快加入12.5升冷卻到-8℃的異丙醇，大多數(shù)那多克羅眠耳析出并產(chǎn)生淤漿，把淤漿攪拌使其冷卻到25℃大約一小時左右，沉淀進(jìn)一步析出，淤漿的溫度保持在25℃，把淤漿過濾，盡可能去除母液，然后在60℃干燥至恒重。
實施例4
20克那多克羅眠耳鈉鹽，與60毫升去離子水，180毫升異丙醇，在700毫升反應(yīng)燒瓶中進(jìn)行混合，混合物用錨式攪拌，(為每分鐘120轉(zhuǎn)數(shù))燒瓶裝有水冷凝器，以防止異丙醇蒸汽逸出，這樣得到的溶液回流10分鐘，使其它全溶解，然后把那多克羅眠耳鈉鹽熱溶液冷卻到75℃，接著大約20秒鐘內(nèi)加入190毫升溫度為8℃的異丙醇，把所得到的淤漿用錨式攪拌器進(jìn)行攪拌，在反應(yīng)燒瓶中冷卻到20℃冷卻時間為45分鐘，在整個時間內(nèi)，該結(jié)晶淤漿物呈淡黃色，為自由流動狀態(tài)。把此淤漿用特麗綸濾布在瓷漏斗中進(jìn)行過濾，用50毫升的異丙醇洗滌，在溫度60℃的烘箱中干燥至恒重。
把這樣得到的干燥物被Apex研磨，在流體能量研磨下以降低其顆粒尺寸，這樣得到的有一定顆粒尺寸的那多克羅眠耳鈉鹽，用Joyce-Loebl盤離心方法進(jìn)行分析。
用此方法，在實驗室進(jìn)行沉淀的反應(yīng)中，可以得到四種其總平均直徑為2.5，2.5，2.8，2.8微米的顆粒產(chǎn)物，這些產(chǎn)品用例1所說明的方法，從50微升的閥門，可以給出大約26%到33%的氣溶膠。其分散作用可以由單程液體氣霧捕集器進(jìn)行測定。
實施例5
20克粗那多克羅眠耳鈉鹽與60毫升去離子水，和120毫升異丙醇在700毫升的燒瓶中進(jìn)行混合?；旌衔镉妹糠昼娹D(zhuǎn)數(shù)為120的錨式攪拌器進(jìn)行攪拌，并加熱到沸點。溶液回流10分鐘以保證其完全溶解，然后冷卻到75℃。在此溫度下，加入250毫升溫度為-8℃的異丙醇。把所得到的淤漿按例4的方法，用錨式攪拌器進(jìn)行攪拌，并在空氣中冷卻至25℃，在此溫度下把淡黃色和自由流動的淤漿在瓷漏斗上進(jìn)行過濾，濾滌和干燥。
實施例6
20克粗的那多克羅眠耳鈉鹽與60毫升去離子水和180毫升異丙醇在700毫升的反應(yīng)燒瓶中進(jìn)行混合?；旌衔镉妹糠昼娹D(zhuǎn)數(shù)為120的錨式攪拌器進(jìn)行攪拌，并加熱到大約80℃的沸點溫度。溶液回流10分鐘，然后冷卻到75℃，進(jìn)一步把溫度為15℃的140毫升的異丙醇加入到上述溶液中，所得到的混合物的溫度為66℃，然后按照例4的方法把得到的淤漿進(jìn)行攪拌，并在一個冰/鹽/異丙醇中冷卻到22℃冷卻時間30分鐘，得到一種厚的、亮黃色的淤漿，該產(chǎn)品的粘度大約為20，000厘泊。把此淤漿按例4的方法進(jìn)行過濾，洗滌和干燥，該產(chǎn)品不含有結(jié)晶水，即是B型物。
實施例6說明了不受歡迎的厚的結(jié)晶淤漿的制備過程，即在溶液混合物中用量比較少的異丙醇，在冰浴中很快冷卻到25℃以下。例2到5是制備那多克羅眠耳鈉鹽的A型物的方法。
實施例7
(a)大約5毫克的那多克羅眠耳鈉鹽的兩個樣品，用熱解重量分析方法進(jìn)行測定，以每分鐘20℃的速率記錄其結(jié)果，圖1表示A型物的圖形，圖2表示B型物的圖形。
(b)那多克羅眠耳的A型物和B型物的紅外光譜圖依次由圖3和圖4來表示(該那多克羅眠耳含有10%w/w的水)。
(c)A型物和B型物的粉末X-射線譜線，依次由圖5和圖6來表示。
權(quán)利要求
1、制備那多克羅眠耳鈉鹽的方法，其特征包括把那多克羅眠耳鈉鹽的水溶液和能與水溶混的沉淀劑混合，以便使那多克羅眠耳鈉鹽沉淀，該方法中，那多克羅眠耳(按重量計算)∶水(按體積計算)∶沉淀劑(按體積計算)為1份∶2到5份∶10到25份。
2、制備含有3-10%結(jié)合水的固體那多克羅眠耳鈉鹽的方法，其特征包括把前述的B型那多克羅眠耳鈉鹽轉(zhuǎn)化成含有結(jié)合水的那多克羅眠耳鈉鹽。
3、制備含有那多克羅眠耳鈉鹽的氣溶膠藥劑的方法，其特征包括把那多克羅眠耳鈉鹽和噴射藥以及任何一種表面活性劑混合起來。
4、制備含有結(jié)合水為3-4%的那多克羅眠耳鈉鹽的方法，其特征包括把含水量較高的那多克羅眠耳鈉鹽干燥。
專利摘要
本發(fā)明描述了新型那多克羅眠耳(nadocromil)的鈉鹽、生產(chǎn)這些新型產(chǎn)品的方法及其藥物組成，特別是包括精細(xì)那多克羅眠耳的鈉鹽的升壓吸入法氣溶膠組成，該組成被確認(rèn)可以用來治療通氣道障礙疾病。
文檔編號C07D491/00GK85102915SQ85102915
公開日1986年10月15日 申請日期1985年4月18日
發(fā)明者肯尼思·布朗, 安德魯·雷金納德·克拉克, 里查德·薩利斯 申請人:菲索斯公立有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan